ES2675074T3 - Aryl-phenyl-sulfonamide-phenylene compounds and their use - Google Patents

Aryl-phenyl-sulfonamide-phenylene compounds and their use Download PDF

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Iain Robert Greig
Rose Mary Sheridan
Raymond Fisher
Matthew John Tozer
Juha Andrew Clase
Andrew Smith
Andrew Robert Tuffnell
Robert Jurgen Van 't Hof
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables: **Fórmula** en donde: -A es independientemente: -Ar es independientemente fenilo, piridinilo o pirimidinilo; y p es independientemente un número entero de 0 a 3; y en donde: q es independientemente un número entero de 0 a 3; y en donde: -RSN es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde: -RS1 es independientemente -H; -RS2 es independientemente -H; -RS3 es independientemente -H; y -RS4 es independientemente -H; y en donde -Q se selecciona independientemente entre: **Fórmula** en donde: cada -R1N es independientemente -H o -RCN; cada -R2N es independientemente -H o -RCN; cada -RCN es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; -NR1NR2N es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado; -R1A es independientemente -H, -RC o -RF; y -R2A es independientemente -H, -RC o -RF; o -R1A y -R2A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado; -R3A es independientemente -RC, -RF o -RJ; y -R4A es independientemente -H, -RC o -RF; o -R3A y -R4A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado; -R5A es independientemente -RC o -RF; y -R6A es independientemente -H, -RC o -RF; o -R5A y -R6A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado; -R1B es independientemente -H, -RC o -RF; y -R2B es independientemente -H, -RC o -RF; o -R1B y -R2B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado; 25 -R3B es independientemente -H, -RC, -RF, -OH u -ORO; y -R4B es independientemente -H, -RC o -RF; o -R3B y -R4B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado; 30 -R5B es independientemente -H, -RC o -RF; y -R6B es independientemente -H, -RC o -RF; o -R5B y -R6B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado; cada -RC es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; 35 cada -RF es independientemente fluoroalquilo C1-4 alifático saturado; -RO es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ es independientemente -NH2, -NHRJN1, -NRJN12 o -NRJN2RJN3; cada -RJN1 es independientemente -RJ1, -RJ2-OH, -RJ2-O-RJ1; cada -RJ1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RJ2- es independientemente alquileno C2-4 alifático saturado; -NRJN2RJN3 es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, 45 morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde cada -RX es independientemente: -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SH, -SRXX, -CF3, -OCF3, -SCF3, - NH2, -NHRXX, -NRxx2, -NRyyRzz, -C(>=O)Rxx, -OC(>=O)Rxx, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORxx, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRxx, - 50 C(>=O)NRxx2, -C(>=O)NRyyRzz, -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHRxx, -OC(>=O)NRxx2, -OC(>=O)NRyyRzz, -NHC(>=O)Rxx, - NRxxC(>=O)Rxx, -NHC(>=O)ORxx, -NRxxC(>=O)ORxx, -NHC(>=O)NH2, -NHC(>=O)NHRxx, -NHC(>=O)NRxx2, - NHC(>=O)NRyyRzz, -NRxxC(>=O)NH2, -NRxxC(>=O)NHRxx, -NRxxC(>=O)NRxx2, -NRxxC(>=O)NRyyRzz, -CN, -NO2, - S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHRxx, -S(>=O)2NRxx2, -S(>=O)2NRyyRzz, -S(>=O)RXX, -S(>=O)2Rxx, -OS(>=O)2Rxx, -S(>=O)2OH o - S(>=O)2ORxx; en donde: cada -RXX es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o bencilo, en donde dichos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, - OCF3, -RXXX, -OH, -ORXXX o -SRXXX, en donde cada -RXXX es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y cada -NRYYRZZ es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado.A compound selected from the compounds of the following formula and its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates: ** Formula ** wherein: -A is independently: -Ar is independently phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl; and p is independently an integer from 0 to 3; and where: q is independently an integer from 0 to 3; and wherein: -RSN is independently -H or saturated aliphatic C1-4 alkyl; and wherein: -RS1 is independently -H; -RS2 is independently -H; -RS3 is independently -H; and -RS4 is independently -H; and wherein -Q is independently selected from: ** Formula ** wherein: each -R1N is independently -H or -RCN; each -R2N is independently -H or -RCN; each -RCN is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; -NR1NR2N is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl; -R1A is independently -H, -RC or -RF; and -R2A is independently -H, -RC or -RF; or -R1A and -R2A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R3A is independently -RC, -RF or -RJ; and -R4A is independently -H, -RC or -RF; or -R3A and -R4A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R5A is independently -RC or -RF; and -R6A is independently -H, -RC or -RF; or -R5A and -R6A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R1B is independently -H, -RC or -RF; and -R2B is independently -H, -RC or -RF; or -R1B and -R2B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R3B is independently -H, -RC, -RF, -OH or -ORO; and -R4B is independently -H, -RC or -RF; or -R3B and -R4B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R5B is independently -H, -RC or -RF; and -R6B is independently -H, -RC or -RF; or -R5B and -R6B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; each -RC is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; Each -RF is independently saturated aliphatic C1-4 fluoroalkyl; -RO is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; -RJ is independently -NH2, -NHRJN1, -NRJN12 or -NRJN2RJN3; each -RJN1 is independently -RJ1, -RJ2-OH, -RJ2-O-RJ1; each -RJ1 is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; each -RJ2- is independently saturated aliphatic C2-4 alkylene; -NRJN2RJN3 is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morpholino, tiomorfolino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl; and where each -RX is independently: -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SH, -SRXX, -CF3, -OCF3, -SCF3, - NH2, -NHRXX , -NRxx2, -NRyyRzz, -C (> = O) Rxx, -OC (> = O) Rxx, -C (> = O) OH, -C (> = O) ORxx, -C (> = O) NH2, -C (> = O) NHRxx, - 50 C (> = O) NRxx2, -C (> = O) NRyyRzz, -OC (> = O) NH2, -OC (> = O) NHRxx, -OC (> = O) NRxx2, -OC (> = O) NRyyRzz, -NHC (> = O) Rxx, - NRxxC (> = O) Rxx, -NHC (> = O) ORxx, -NRxxC (> = O) ORxx, -NHC (> = O) NH2, -NHC (> = O) NHRxx, -NHC (> = O) NRxx2, - NHC (> = O) NRyyRzz, -NRxxC (> = O) NH2, -NRxxC ( > = O) NHRxx, -NRxxC (> = O) NRxx2, -NRxxC (> = O) NRyyRzz, -CN, -NO2, - S (> = O) 2NH2, -S (> = O) 2NHRxx, -S (> = O) 2NRxx2, -S (> = O) 2NRyyRzz, -S (> = O) RXX, -S (> = O) 2Rxx, -OS (> = O) 2Rxx, -S (> = O) 2OH or - S (> = O) 2ORxx; wherein: each -RXX is independently saturated aliphatic C1-6 alkyl, phenyl, or benzyl, wherein said phenyl and benzyl are optionally substituted with one or more groups selected from: -F, -CI, -Br, -I, -CF3 , - OCF3, -RXXX, -OH, -ORXXX or -SRXXX, wherein each -RXXX is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; and each -NRYYRZZ is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl.

Description

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DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Compuestos de aril-fenil-sulfonamida-fenileno y su uso Campo técnicoAryl-phenyl-sulfonamide-phenylene compounds and their use Technical field

La presente invención se refiere en general al campo de compuestos terapéuticos y más específicamente a ciertos compuestos de aril-fenil-sulfonamido-fenileno (colectivamente denominados en el presente documento "compuestos de AFSF"). La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y la utilización de dichos compuestos y composiciones, in vitro e in vivo, en tratamiento, por ejemplo, de inflamación y/o destrucción articular y/o pérdida ósea; de trastornos mediados por excesiva y/o inapropiada y/o prolongada activación del sistema inmune; de trastornos inflamatorios y autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante y similares; de trastornos asociados a pérdida ósea, tales como pérdida ósea asociada a actividad osteoclástica excesiva en artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea asociada a cáncer, enfermedad de Paget y similares, etc.; y de cáncer, tal como una malignancia hematológica, un tumor sólido, etc.The present invention relates generally to the field of therapeutic compounds and more specifically to certain aryl-phenyl-sulfonamido-phenylene compounds (collectively referred to herein as "AFSF compounds"). The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds and the use of said compounds and compositions, in vitro and in vivo, in treatment, for example, of inflammation and / or joint destruction and / or bone loss; of disorders mediated by excessive and / or inappropriate and / or prolonged activation of the immune system; of inflammatory and autoimmune disorders, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atherosclerosis, inflammatory bowel disease, ankylosing spondylitis and the like; of disorders associated with bone loss, such as bone loss associated with excessive osteoclastic activity in rheumatoid arthritis, osteoporosis, bone disease associated with cancer, Paget's disease and the like, etc .; and cancer, such as a hematological malignancy, a solid tumor, etc.

AntecedentesBackground

En el presente documento se citan varias patentes y publicaciones a fin de describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la técnica a la que se refiere la invención.Several patents and publications are cited herein to describe and more fully disclose the invention and the state of the art to which the invention relates.

A lo largo de esta memoria descriptiva, que incluye las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderán que implican la inclusión de un entero o paso indicado o grupo de enteros o pasos pero no la exclusión de ningún otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.Throughout this specification, which includes the following claims, unless the context requires otherwise, the word "understand", and variations such as "comprises" and "comprising", will be understood to imply the inclusion of an indicated integer or step or group of integers or steps but not the exclusion of any other integer or step or group of integers or steps.

Debe notarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos y similares.It should be noted that, as used in the specification and in the appended claims, the singular forms "a", "a", and "the" include plural referents unless the context clearly indicates otherwise. Therefore, for example, the reference to "a pharmaceutical vehicle" includes mixtures of two or more of said vehicles and the like.

En el presente documento a menudo se expresan intervalos como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho rango, otra realización incluye desde el valor particular y/o hasta el otro valor particular. De forma similar, cuando se expresan valores como aproximaciones, mediante la utilización del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.In this document, intervals are often expressed as from "about" a particular value and / or "about" another particular value. When said range is expressed, another embodiment includes from the particular value and / or to the other particular value. Similarly, when values are expressed as approximations, by using the antecedent "approximately", it will be understood that the particular value forms another embodiment.

Esta divulgación incluye información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. No es una admisión que ninguna de la información proporcionada en el presente documento sea técnica anterior o relevante para la presente invención reivindicada o que cualquier publicación referenciada específicamente o implícitamente sea técnica anterior.This disclosure includes information that may be useful in understanding the present invention. It is not an admission that none of the information provided herein is prior art or relevant to the claimed invention or that any publication specifically or implicitly referenced is prior art.

Artritis reumatoideRheumatoid arthritis

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por hinchazón dolorosa, rigidez, pérdida de movimiento y la destrucción de cartílago y hueso. La AR se caracteriza por una inflamación del revestimiento sinovial de múltiples articulaciones y afecta comúnmente a las articulaciones de la muñeca y las manos y también puede afectar los codos, hombros, caderas, cuello y rodillas; el sello definitivo de AR es la destrucción articular. La AR es una enfermedad común, que se estima que afecta hasta al 1 % de adultos en el mundo desarrollado, con una probabilidad dos veces mayor de que las mujeres se vean afectadas y más del 30 % de los pacientes con una discapacidad grave en 20 años (véase, por ejemplo, Feldmann et al., 2006). La AR es una de las causas más importantes de discapacidad en el mundo occidental y se asocia a una reducción significativa de la calidad de vida así como con una mortalidad aumentada si no se trata. La enfermedad puede empezar a cualquier edad, con personas de entre 40 y 70 años con mayor frecuencia.Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease characterized by painful swelling, stiffness, loss of movement and destruction of cartilage and bone. RA is characterized by an inflammation of the synovial lining of multiple joints and commonly affects the joints of the wrist and hands and can also affect the elbows, shoulders, hips, neck and knees; The ultimate hallmark of AR is joint destruction. RA is a common disease, estimated to affect up to 1% of adults in the developed world, with a two-fold probability of women being affected and more than 30% of patients with a severe disability in 20 years (see, for example, Feldmann et al., 2006). RA is one of the most important causes of disability in the western world and is associated with a significant reduction in quality of life as well as increased mortality if left untreated. The disease can start at any age, with people between 40 and 70 years old more frequently.

La causa exacta de la AR sigue siendo poco clara, pero es altamente compleja y puede implicar la combinación de una serie de factores que conducen al desarrollo de autoanticuerpos, formación de complejos inmunes, producción de citoquinas proinflamatorias, angiogénesis y pérdida ocasional de hueso y cartílago (véase, por ejemplo, Klareskog et al, 2006; Ziff et al, 1990; Weissmann et al, 2006; Firestein et al, 2005). Estos factores incluyen una respuesta inmune anormal causada por autotolerancia reducida o un desencadenante biológico tal como reacción a factores ambientales, agentes infecciosos o estímulos hormonales (véase, por ejemplo, Klareskog et al, 2006); anticuerpos del fragmento Fc de IgG, conocido como factor reumatoide, están presentes en el 60-80 % de adultos con AR (véase, por ejemplo, Weissmann et al, 2006) pero no se sabe si este factor es responsable de iniciar la cascada inflamatoria o se genera en un estado posterior y propaga el proceso (véase, por ejemplo, Weissmann et al, 2006);The exact cause of RA remains unclear, but it is highly complex and may involve the combination of a number of factors that lead to the development of autoantibodies, formation of immune complexes, production of proinflammatory cytokines, angiogenesis and occasional loss of bone and cartilage. (see, for example, Klareskog et al, 2006; Ziff et al, 1990; Weissmann et al, 2006; Firestein et al, 2005). These factors include an abnormal immune response caused by reduced self-tolerance or a biological trigger such as reaction to environmental factors, infectious agents or hormonal stimuli (see, for example, Klareskog et al, 2006); IgG Fc fragment antibodies, known as rheumatoid factor, are present in 60-80% of adults with RA (see, for example, Weissmann et al, 2006) but it is not known if this factor is responsible for initiating the inflammatory cascade or it is generated in a later state and propagates the process (see, for example, Weissmann et al, 2006);

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también existe una notable predisposición genética para la enfermedad, como se muestra por la presencia de anticuerpo HLA-DR4 en el 70 % de los pacientes (véase, por ejemplo, Klareskog et al, 2006).There is also a notable genetic predisposition for the disease, as shown by the presence of HLA-DR4 antibody in 70% of patients (see, for example, Klareskog et al, 2006).

A nivel celular, el desarrollo de AR generalmente comienza con células T que se infiltran en la membrana sinovial que recubre la articulación afectada; esto conduce a la activación de macrófagos, monocitos y fibroblastos sinoviales (véase, por ejemplo, Firestein, 1996) por medio del contacto célula-célula y la liberación de diversas citoquinas, incluyendo TNFa e IL-1 (véase, por ejemplo, Feldmann, 1996). La activación de estas células conduce a la sobreproducción de una gama de citoquinas proinflamatorias, de las que las más importantes son TNFa, IL-1 e IL-6 (véase, por ejemplo, Brennan et al, 1996; Mclnnes et al, 2005). Estas citoquinas proinflamatorias son instrumentales en la orquestación de varias cascadas complejas de transducción de señales, incluyendo las rutas NPkB, MAPK y Jak/STAT (véase, por ejemplo, Firestein et al, 1999) que conducen a la inducción de genes que codifican para diversos productos que propagan la respuesta inflamatoria y también promueven la destrucción tisular. Estos productos incluyen enzimas degradadoras de tejido tales como colagenasas, metaloproteasas de matriz, catepsinas y otros factores proinflamatorios tales como selectinas, integrinas, leucotrienos, prostaglandinas, quimiocinas y otras citoquinas. Además, TNFa e IL-1 también inducen la expresión de RANKL.At the cellular level, the development of RA generally begins with T cells that infiltrate the synovial membrane that lines the affected joint; this leads to the activation of macrophages, monocytes and synovial fibroblasts (see, for example, Firestein, 1996) by means of cell-cell contact and the release of various cytokines, including TNFa and IL-1 (see, for example, Feldmann, nineteen ninety six). The activation of these cells leads to the overproduction of a range of proinflammatory cytokines, of which the most important are TNFa, IL-1 and IL-6 (see, for example, Brennan et al, 1996; Mclnnes et al, 2005) . These proinflammatory cytokines are instrumental in the orchestration of several complex signal transduction cascades, including the NPkB, MAPK and Jak / STAT pathways (see, for example, Firestein et al, 1999) that lead to the induction of genes encoding various products that propagate the inflammatory response and also promote tissue destruction. These products include tissue degrading enzymes such as collagenases, matrix metalloproteases, cathepsins and other pro-inflammatory factors such as selectins, integrins, leukotrienes, prostaglandins, chemokines and other cytokines. In addition, TNFa and IL-1 also induce RANKL expression.

RANKL es un factor esencial para la generación de osteoclastos (véase, por ejemplo, Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006), y la producción de RANKL regulada al alza conduce a una diferenciación de osteoclastos aumentada y, en última instancia, a destrucción ósea (véase, por ejemplo, Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006). La respuesta inflamatoria conduce a la acumulación de muchas poblaciones de factores inmunes y leucocitos dentro de la articulación afectada y también a hiperplasia de los sinoviocitos tipo A y tipo B (véase, por ejemplo, Firestein et al, 2005), que conducen al engrosamiento y vascularización de la membrana sinovial en un tejido destructivo y agresivo conocido como pannus. El pannus contiene osteoclastos, que destruyen el hueso, y metaloproteasas, que continúan la destrucción del cartílago.RANKL is an essential factor for the generation of osteoclasts (see, for example, Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006), and the up-regulated production of RANKL leads to increased osteoclast differentiation and, ultimately, destruction bone (see, for example, Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006). The inflammatory response leads to the accumulation of many populations of immune factors and leukocytes within the affected joint and also to hyperplasia of type A and type B synoviocytes (see, for example, Firestein et al, 2005), which lead to thickening and vascularization of the synovial membrane in a destructive and aggressive tissue known as pannus. Pannus contains osteoclasts, which destroy the bone, and metalloproteases, which continue the destruction of cartilage.

Tratamiento de artritis reumatoideRheumatoid Arthritis Treatment

Las primeras terapias para AR se centraron en el control de los síntomas de la enfermedad, principalmente mediante la reducción de la inflamación, en lugar de retrasar la progresión de la enfermedad. Estos fármacos incluían AINE tales como aspirina, diclofenaco y naproxeno y, hasta hace poco, también se utilizaron ampliamente los fármacos selectivos de COX-2 Celebrex® y Vioxx®. La inflamación se controlaba, además, mediante glucocorticoides y su combinación con AINE proporcionaba control de la inflamación razonablemente eficaz a corto plazo. Más recientemente, se ha introducido un enfoque más agresivo para el tratamiento de AR que comienza en el inicio de la enfermedad, utilizando los llamados fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DMARD), que actúan para ralentizar o incluso prevenir la progresión de la enfermedad. Estos incluyen una serie de fármacos más antiguos, que incluyen sales de oro; sulfasalazina; antimaláricos tales como hidroxicloroquina; D-penicilamina; inmunosupresores tales como ácido micofenólico, azatioprina, ciclosporina A, tacrolimus y sirolimus; minociclina; leflunomida; y más importante, metotrexato (véase, por ejemplo, Smolen et al, 2003).The first therapies for RA focused on controlling disease symptoms, primarily by reducing inflammation, rather than delaying disease progression. These drugs included NSAIDs such as aspirin, diclofenac and naproxen and, until recently, the selective COX-2 Celebrex® and Vioxx® selective drugs were also widely used. Inflammation was also controlled by glucocorticoids and its combination with NSAIDs provided reasonably effective control of inflammation in the short term. More recently, a more aggressive approach to the treatment of RA that begins at the onset of the disease has been introduced, using so-called disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), which act to slow down or even prevent disease progression. These include a number of older drugs, which include gold salts; sulfasalazine; antimalarials such as hydroxychloroquine; D-penicillamine; immunosuppressants such as mycophenolic acid, azathioprine, cyclosporin A, tacrolimus and sirolimus; minocycline; leflunomide; and more importantly, methotrexate (see, for example, Smolen et al, 2003).

El metotrexato es ahora la terapia estándar de referencia para las comparaciones de ensayos clínicos y, generalmente, se utiliza en combinación con terapias más nuevas. Es eficaz en la mayoría de los pacientes pero, en común con todos los agentes anteriores, tiene efectos secundarios gastrointestinales significativos, que conducen a que aproximadamente el 50 % de los pacientes, con el tiempo, tengan que suspender el tratamiento con metotrexato (véase, por ejemplo, Mount et al, 2005). Un inconveniente adicional de estos DMARD más antiguos es el tiempo que tarda el fármaco en comenzar a actuar, desde semanas con metotrexato, hasta meses con sales de oro. Mientras que las remisiones completas solo ocurren en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes, para aquellos que no muestran ningún efecto, generalmente, no es posible detener la terapia sin padecer el riesgo de un rebote más violento de la enfermedad (véase, por ejemplo, Smolen et al, 2003). En los últimos años, el tratamiento de AR se ha revolucionado por la llegada de agentes biológicos que se dirigen a rutas inflamatorias específicas. Los primeros y más importantes de estos son los agentes anti factor de necrosis tumoral (anti TNF) (véase, por ejemplo, Elliott et al, 1994).Methotrexate is now the standard reference therapy for clinical trial comparisons and is generally used in combination with newer therapies. It is effective in most patients but, in common with all the above agents, it has significant gastrointestinal side effects, which lead to approximately 50% of patients, over time, having to discontinue methotrexate treatment (see, for example, Mount et al, 2005). An additional drawback of these older DMARDs is the time it takes for the drug to start working, from weeks with methotrexate, to months with gold salts. While complete remissions only occur in about a quarter of patients, for those who show no effect, it is generally not possible to stop therapy without suffering the risk of a more violent rebound of the disease (see, for example, Smolen et al, 2003). In recent years, the treatment of RA has been revolutionized by the arrival of biological agents that target specific inflammatory pathways. The first and most important of these are anti-tumor necrosis factor (anti TNF) agents (see, for example, Elliott et al, 1994).

El papel de TNFa en ARThe role of TNFa in AR

Tal como se ha tratado anteriormente, la superfamilia de receptores y ligandos de TNF juega un papel clave en la causalidad de la inflamación y pérdida ósea local y sistémica asociada. La producción de TNFa dentro de la articulación puede jugar, de hecho, un papel fundamental en la orquestación de la producción de otros factores que conducen a la persistencia de la inflamación y el daño tisular (véase, por ejemplo, Feldmann et al, 2001; Brennan et al, 1999; Brennan, 1992). La importancia de TNFa en AR se pone de manifiesto mediante el descubrimiento de que los anticuerpos que bloquean TNFa pueden prevenir la inflamación en modelos animales de AR y que la terapia antiTNFa es actualmente el tratamiento más eficaz para AR (véase, por ejemplo, Elliott et al, 1994; Feldmann et al, 1994; Joosten et al 1996, Klareskog et al, 2006). Por lo tanto, existe evidencia de que hay algunos efectos independientes de TNFa de IL-1 en AR, especialmente la destrucción ósea (véase, por ejemplo, van den Berg et al, 1999; van den Berg et al, 2002).As discussed above, the TNF receptor and ligand superfamily plays a key role in the causation of inflammation and associated local and systemic bone loss. The production of TNFa within the joint can, in fact, play a fundamental role in the orchestration of the production of other factors that lead to the persistence of inflammation and tissue damage (see, for example, Feldmann et al, 2001; Brennan et al, 1999; Brennan, 1992). The importance of TNFa in RA is revealed by the discovery that antibodies that block TNFa can prevent inflammation in animal models of RA and that anti-TNF therapy is currently the most effective treatment for RA (see, for example, Elliott et al, 1994; Feldmann et al, 1994; Joosten et al 1996, Klareskog et al, 2006). Therefore, there is evidence that there are some independent effects of TNFa from IL-1 in RA, especially bone destruction (see, for example, van den Berg et al, 1999; van den Berg et al, 2002).

TNFa es una citoquina que realiza muchas funciones diferentes, incluyendo la alteración de la remodelación tisular,TNFa is a cytokine that performs many different functions, including altering tissue remodeling,

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cambios en la permeabilidad de la barrera de células epiteliales, activación de macrófagos, regulación positiva de moléculas de adhesión, reclutamiento de otros efectores de respuesta inmune y, lo más importante en AR, instiga la cascada de señalización que conduce a la activación de los factores de transcripción NPkB y AP-1 (véase, por ejemplo, Liu, 2005; Baud et al, 1999). La unión de TNFa y IL-1 a sus respectivos receptores conduce al reclutamiento de transductores de señal cadena abajo llamados TRAF. Se reclutan quinasas adicionales mediante los TRAF y el complejo de quinasas resultante activa la ruta MAP-quinasa, que conduce, en última instancia, a la activación de AP-1 y la fosforilación de la quinasa IkB. IkB es el inhibidor de NPkB, que actúa impidiendo la translocación de NFkB al núcleo. La fosforilación de IkB mediante quinasa IkB conduce a la degradación de lkB. Una vez que se ha degradado IkB, NFkB migra al núcleo, donde promueve la transcripción de genes antiapoptóticos, que promueven la supervivencia de células T y B, por lo tanto, prolonga la respuesta inmune. Esta prolongación de la respuesta inflamatoria es fundamental para la naturaleza crónica de la AR. La importancia de la activación de NFkB se demuestra por el hecho de que la inhibición de la actividad de NFkB mediante péptidos inhibidores puede prevenir la artritis en modelos animales de AR (véase, por ejemplo, Jimi et al, 2004).changes in the permeability of the epithelial cell barrier, macrophage activation, positive regulation of adhesion molecules, recruitment of other immune response effectors and, most importantly in RA, instigates the signaling cascade that leads to factor activation NPkB and AP-1 transcription (see, for example, Liu, 2005; Baud et al, 1999). The binding of TNFa and IL-1 to their respective receptors leads to the recruitment of downstream signal transducers called TRAF. Additional kinases are recruited by TRAF and the resulting kinase complex activates the MAP-kinase pathway, which ultimately leads to the activation of AP-1 and phosphorylation of the IkB kinase. IkB is the NPkB inhibitor, which acts by preventing the translocation of NFkB to the nucleus. Phosphorylation of IkB by IkB kinase leads to degradation of lkB. Once IkB has been degraded, NFkB migrates to the nucleus, where it promotes the transcription of antiapoptotic genes, which promote the survival of T and B cells, thus prolonging the immune response. This prolongation of the inflammatory response is fundamental to the chronic nature of RA. The importance of NFkB activation is demonstrated by the fact that inhibition of NFkB activity by inhibitory peptides can prevent arthritis in animal models of RA (see, for example, Jimi et al, 2004).

Terapia anti-TNFaAnti-TNFa therapy

La terapia anti-TNFa representa las terapias líderes en el mercado para la AR y se realiza con anticuerpos neutralizantes tales como infliximab (Remicade® J&J y Schering Plough) y adalimumab (Humira®, Abbott) o receptores señuelo tales como etanercept (Enbrel® Amgen y Wyeth), que representan tratamientos válidos y altamente eficaces para la AR. Los biológicos anti-TNFa ya tienen licencia para AR, enfermedad de Crohn y psoriasis. También se están investigando otros posibles trastornos inflamatorios y autoinmunes como posibles objetivos. Otros enfoques para bloquear la acción de TNFa incluyen el fragmento pegilado anti-TNFa certolizumab (Cimzia®, UCB); inhibición de intermediarios de señalización proximal tales como quinasa MAP; interferencia con la síntesis de TNFa a través de la inhibición de la enzima convertidora de TNFa (TACE); e inhibición de las metaloproteasas responsables de la escisión de TNFa de la superficie celular (véase, por ejemplo, Smolen et al, 2003; Mount et al, 2005):Anti-TNFa therapy represents the market-leading therapies for RA and is performed with neutralizing antibodies such as infliximab (Remicade® J&J and Schering Plow) and adalimumab (Humira®, Abbott) or decoy receptors such as etanercept (Enbrel® Amgen and Wyeth), which represent valid and highly effective treatments for RA. Biological anti-TNFa are already licensed for RA, Crohn's disease and psoriasis. Other possible inflammatory and autoimmune disorders are also being investigated as possible targets. Other approaches to block the action of TNFa include the pegylated anti-TNFa fragment certolizumab (Cimzia®, UCB); inhibition of proximal signaling intermediates such as MAP kinase; interference with the synthesis of TNFa through the inhibition of the TNFa converting enzyme (TACE); and inhibition of metalloproteases responsible for cleavage of TNFa from the cell surface (see, for example, Smolen et al, 2003; Mount et al, 2005):

Otros inhibidores de la activación de NFkBOther NFkB activation inhibitors

Como se ha descrito anteriormente, la unión de IL-1 y RANKL a sus receptores también inicia una cascada de señalización, que, con el tiempo, conduce a la activación de NFkB y a la respuesta inflamatoria posterior. La eficacia de los inhibidores de estos ligandos se ha validado mediante la utilización del antagonista del receptor de IL-1 anakinra (Kineret® Amgen) para el tratamiento de la AR y la finalización de los ensayos clínicos para el anticuerpo monoclonal contra RANKL AMG-162 (Denosumab® Amgen) para la osteoporosis (también está en los ensayos clínicos para AR y psoriasis).As described above, the binding of IL-1 and RANKL to their receptors also initiates a signaling cascade, which, over time, leads to the activation of NFkB and the subsequent inflammatory response. The efficacy of these ligand inhibitors has been validated by the use of the anakinra IL-1 receptor antagonist (Kineret® Amgen) for the treatment of RA and termination of clinical trials for the monoclonal antibody against RANKL AMG-162 (Denosumab® Amgen) for osteoporosis (also in clinical trials for RA and psoriasis).

Otras enfermedades inflamatorias comunes mediadas por TNFaOther common inflammatory diseases mediated by TNFa

Existen muchas otras enfermedades inflamatorias comunes en las que se ha demostrado que TNFa juega un papel importante y en las que los inhibidores de TNFa han encontrado un uso terapéutico. Éstas incluyen la enfermedad inflamatoria del intestino (EII) y psoriasis.There are many other common inflammatory diseases in which TNFa has been shown to play an important role and in which TNFa inhibitors have found therapeutic use. These include inflammatory bowel disease (IBD) and psoriasis.

La EII es un trastorno inflamatorio del intestino que afecta a aproximadamente el 0,25 % de la población en el mundo occidental, de la que las dos formas principales son: colitis ulcerosa (CU), en la que el revestimiento del colon se inflama y se ulcera; y enfermedad de Crohn (EC), que puede ocurrir en cualquier lugar dentro del tracto gastrointestinal, pero más a menudo en el íleon y, comúnmente, implica la inflamación de toda la pared intestinal. Los síntomas comunes de la EII son diarrea con sangre y dolor abdominal.IBD is an inflammatory disorder of the intestine that affects approximately 0.25% of the population in the western world, of which the two main forms are: ulcerative colitis (UC), in which the lining of the colon becomes inflamed and it ulcerates; and Crohn's disease (CD), which can occur anywhere within the gastrointestinal tract, but more often in the ileum and, commonly, involves inflammation of the entire intestinal wall. Common symptoms of IBD are bloody diarrhea and abdominal pain.

La psoriasis es una respuesta inflamatoria en la piel que afecta al 1-3 % de la población en el mundo occidental. La enfermedad se caracteriza por placas elevadas, rojas y escamosas en la piel, que pueden causar picazón y también causar dificultad psicológica significativa por su naturaleza antiestética. Una complicación adicional de la psoriasis es el desarrollo de artritis psoriásica, una artritis inflamatoria de las articulaciones, en hasta un 40 % de pacientes, que desarrollan, en promedio, 10 años después de que se vean los primeros síntomas de la enfermedad de la piel (véase, por ejemplo, Gottlieb, 2005).Psoriasis is an inflammatory response in the skin that affects 1-3% of the population in the western world. The disease is characterized by raised, red and scaly plaques on the skin, which can cause itching and also cause significant psychological difficulty due to its unsightly nature. An additional complication of psoriasis is the development of psoriatic arthritis, an inflammatory arthritis of the joints, in up to 40% of patients, who develop, on average, 10 years after the first symptoms of skin disease are seen (see, for example, Gottlieb, 2005).

Como con la AR, la etiología de la EII y la psoriasis son desconocidas y pueden implicar una combinación compleja de agentes infecciosos, ambientales y factores genéticos, que generan una respuesta inflamatoria inapropiada y prolongada.As with RA, the etiology of IBD and psoriasis are unknown and may involve a complex combination of infectious agents, environmental agents and genetic factors, which generate an inappropriate and prolonged inflammatory response.

El tratamiento de la EII y la psoriasis ha seguido un patrón similar al de la AR, con la utilización pasada de agentes inmunorreguladores tales como AINE, metotrexato, ciclosporina, esteroides y antimetabolitos tales como 6- mercaptopurina para EII (véase, por ejemplo, Korzenik et al, 2006) y metotrexato y ciclosporina para psoriasis (véase, por ejemplo, Gottlieb, 2005). El tratamiento se ha revolucionado por la llegada de agentes biológicos, en particular, aquellos que bloquean la señalización de TNFa. Etanercept tiene licencia para el tratamiento de psoriasis y artritis psoriásica; infliximab y adalimumab tienen licencia para artritis psoriásica, EII y psoriasis.The treatment of IBD and psoriasis has followed a pattern similar to that of RA, with the past use of immunoregulatory agents such as NSAIDs, methotrexate, cyclosporine, steroids and antimetabolites such as 6- mercaptopurine for IBD (see, for example, Korzenik et al, 2006) and methotrexate and cyclosporine for psoriasis (see, for example, Gottlieb, 2005). The treatment has been revolutionized by the arrival of biological agents, in particular, those that block TNFa signaling. Etanercept is licensed for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis; Infliximab and Adalimumab are licensed for psoriatic arthritis, IBD and psoriasis.

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CáncerCancer

Existe una creciente evidencia de que la activación de NFkB puede jugar un papel principal en la promoción y progresión de malignidades hematológicas, tales como mieloma y linfomas y tumores sólidos, tales como cáncer de mama, de próstata y de pulmón (véase, por ejemplo, Baud y Karin, 2009). También existe una mayor conciencia del papel y la importancia de la inflamación en el cáncer y en el desarrollo de la resistencia a radioterapia y a agentes quimioterapéuticos y se ha sugerido que la inflamación es, de hecho, una de las características básicas del cáncer (véase, por ejemplo, Mantovani, 2009). Mejorar la eficacia de tratamientos anticáncer mediante la prevención de la activación de NFkB es, por lo tanto, una estrategia prometedora para aumentar los regímenes terapéuticos existentes y, actualmente, se está investigando, sobre todo para el tratamiento del mieloma múltiple.There is growing evidence that NFkB activation may play a major role in the promotion and progression of hematological malignancies, such as myeloma and lymphomas and solid tumors, such as breast, prostate and lung cancer (see, for example, Baud and Karin, 2009). There is also a greater awareness of the role and importance of inflammation in cancer and in the development of resistance to radiotherapy and chemotherapeutic agents and it has been suggested that inflammation is, in fact, one of the basic characteristics of cancer (see, for example, Mantovani, 2009). Improving the effectiveness of anticancer treatments by preventing the activation of NFkB is, therefore, a promising strategy to increase existing therapeutic regimens and, currently, is being investigated, especially for the treatment of multiple myeloma.

Los defectos en las rutas apoptóticas normales también están implicados en el desarrollo y progresión del crecimiento de células tumorales. La apoptosis (muerte celular programada) juega un papel clave en la eliminación de células anormales; los defectos en las cascadas de señalización, que conducirían, normalmente, a su inducción, juegan un papel clave en la oncogénesis. La radioterapia y muchos agentes quimioterapéuticos actúan causando daño celular, que, normalmente, induciría a la apoptosis; los defectos en la ruta, por lo tanto, también reducirán la efectividad de dichos agentes. Las moléculas efectoras más importantes en la ruta de señalización que conducen a la apoptosis son conocidas como las caspasas, que pueden desencadenarse por una serie de estímulos, que incluyen la unión de TNFa a su receptor. Se han encontrado mutaciones en los genes que codifican para las caspasas en una serie de tipos de tumores, que incluyen cánceres gástricos, de mama, de células renales y de cuello del útero, así como comúnmente en linfoma linfoblástico de células T y ameloblastomas de células basales (véase, por ejemplo, Philchenkov et al., 2004). Los compuestos que activan las caspasas y, por lo tanto, sensibilizan las células a la apoptosis, serían altamente eficaces como terapias contra el cáncer como agentes únicos o para mejorar la efectividad de la quimioterapia y radioterapia del cáncer existente.Defects in normal apoptotic pathways are also involved in the development and progression of tumor cell growth. Apoptosis (programmed cell death) plays a key role in the removal of abnormal cells; defects in signaling cascades, which would normally lead to their induction, play a key role in oncogenesis. Radiation therapy and many chemotherapeutic agents act causing cell damage, which would normally induce apoptosis; route defects, therefore, will also reduce the effectiveness of such agents. The most important effector molecules in the signaling pathway leading to apoptosis are known as caspases, which can be triggered by a series of stimuli, which include the binding of TNFa to its receptor. Mutations in the genes that code for caspases have been found in a number of tumor types, including gastric, breast, kidney and cervical cancers, as well as commonly in lymphoblastic T-cell lymphoma and cell ameloblastomas baseline (see, for example, Philchenkov et al., 2004). Compounds that activate caspases and, therefore, sensitize cells to apoptosis, would be highly effective as cancer therapies as single agents or to improve the effectiveness of existing cancer chemotherapy and radiotherapy.

Enfermedades óseas comunesCommon bone diseases

La osteoporosis es una enfermedad común caracterizada por densidad ósea reducida, deterioro del tejido óseo y un aumento del riesgo de fractura. Muchos factores contribuyen a la patogénesis de la osteoporosis que incluyen dieta pobre, falta de ejercicio, fumar y consumo excesivo de alcohol. La osteoporosis puede también surgir en asociación a enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, enfermedades endocrinas tales como tirotoxicosis y con determinados tratamientos farmacológicos tales como el tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, uno de los más importantes factores en la patogénesis de la osteoporosis es hereditario.Osteoporosis is a common disease characterized by reduced bone density, deterioration of bone tissue and an increased risk of fracture. Many factors contribute to the pathogenesis of osteoporosis which include poor diet, lack of exercise, smoking and excessive alcohol consumption. Osteoporosis can also arise in association with inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, endocrine diseases such as thyrotoxicosis and with certain pharmacological treatments such as glucocorticoid treatment. However, one of the most important factors in the pathogenesis of osteoporosis is hereditary.

La enfermedad ósea de Paget es una afección común de causa desconocida, caracterizada por un mayor recambio óseo y remodelación ósea desorganizada, con áreas de actividad osteoclástica y osteoblástica aumentada. Aunque el hueso de Pagetic es, a menudo, más denso de lo normal, la arquitectura anormal hace que el hueso sea mecánicamente débil, lo que da como resultado deformidad ósea y mayor susceptibilidad a la fractura patológica.Paget's disease of bone is a common condition of unknown cause, characterized by increased bone turnover and disorganized bone remodeling, with areas of increased osteoclastic and osteoblastic activity. Although Pagetic bone is often denser than normal, the abnormal architecture makes the bone mechanically weak, resulting in bone deformity and increased susceptibility to pathological fracture.

Muchos tipos de cáncer afectan al hueso. Se puede manifestar la enfermedad ósea asociada al cáncer mediante la aparición de hipercalcemia o el desarrollo de metástasis osteolítica y/o osteosclerótica. La reabsorción ósea osteoclástica aumentada juega un papel clave en la patogénesis de ambas afecciones. Aunque casi cualquier cáncer se puede complicar por metástasis ósea, las fuentes más comunes son mieloma múltiple, carcinoma de mama y carcinoma de próstata. Los tumores más comunes asociados a hipercalcemia son mieloma múltiple, carcinoma de mama y carcinoma de pulmón.Many types of cancer affect the bone. Bone disease associated with cancer can be manifested by the appearance of hypercalcemia or the development of osteolytic and / or osteosclerotic metastases. Increased osteoclastic bone resorption plays a key role in the pathogenesis of both conditions. Although almost any cancer can be complicated by bone metastases, the most common sources are multiple myeloma, breast carcinoma and prostate carcinoma. The most common tumors associated with hypercalcemia are multiple myeloma, breast carcinoma and lung carcinoma.

Se ha demostrado que la señalización de RANKL juega un papel principal en la sobreactividad osteoclástica y un aumento consiguiente en la pérdida ósea (véase, por ejemplo, Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006). Se ha validado la utilización de fármacos que afectan a esta ruta mediante la finalización de ensayos clínicos del anticuerpo monoclonal contra RANKL AMG-162 (Denosumab® Amgen) para el tratamiento de osteoporosis/mieloma múltiple.RANKL signaling has been shown to play a major role in osteoclastic overactivity and a consequent increase in bone loss (see, for example, Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006). The use of drugs that affect this route has been validated through the completion of clinical trials of the monoclonal antibody against RANKL AMG-162 (Denosumab® Amgen) for the treatment of osteoporosis / multiple myeloma.

Como se describe previamente, la pérdida ósea también juega un papel principal en la patofisiología de la artritis reumatoide y los fármacos que previenen la activación de las rutas de señalización descritas (por ejemplo, bloqueadores de TNFa) son también capaces de prevenir esta pérdida ósea.As previously described, bone loss also plays a major role in the pathophysiology of rheumatoid arthritis and drugs that prevent the activation of the described signaling pathways (e.g., TNFa blockers) are also able to prevent this bone loss.

Agentes que previenen la inflamación y/o la pérdida óseaAgents that prevent inflammation and / or bone loss

Los inventores han identificado una nueva clase de compuestos que, por ejemplo, previenen la inflamación y/o la pérdida ósea y, por lo tanto, pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio o autoinmune, que incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y artritis psoriásica; enfermedades que implican pérdida ósea, que incluyen, por ejemplo, pérdida ósea asociada a artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea de Paget y mieloma múltiple; así como cáncer asociado a la activación de NPkB, con señalización aberrante de NFkB o con inflamación, que incluye malignidades hematológicas tales como mieloma múltiple, leucemia, linfoma linfobástico de células T y otro linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin) y tumores sólidos como cáncer de vejiga, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer de tiroidesThe inventors have identified a new class of compounds that, for example, prevent inflammation and / or bone loss and, therefore, can be used in the treatment of diseases with an inflammatory or autoimmune component, which include, for example, arthritis. rheumatoid, inflammatory bowel disease, psoriasis and psoriatic arthritis; diseases involving bone loss, including, for example, bone loss associated with rheumatoid arthritis, osteoporosis, Paget's disease of bone and multiple myeloma; as well as cancer associated with the activation of NPkB, with aberrant NFkB signaling or with inflammation, which includes hematological malignancies such as multiple myeloma, leukemia, lymphoblastic T-cell lymphoma and other lymphoma (for example, non-Hodgkin lymphoma) and solid tumors such as bladder cancer, breast cancer (female and / or male), colon cancer, kidney cancer, lung cancer, pancreas cancer, prostate cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer

y melanoma; y cáncer asociado a la inactivación o el deterioro de la muerte celular mediada con caspasa, tal como cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cuello de útero y ameloblastomas de células basales.and melanoma; and cancer associated with the inactivation or deterioration of cell death mediated with caspase, such as gastric cancer, breast cancer, renal cancer, cervical cancer and basal cell ameloblastomas.

Sin desear quedar ligado a ninguna teoría en particular, los inventores creen que esta acción puede ser a través de 5 un mecanismo que implica el bloqueo de señalización de TNFa y/o IL-1 y/o RANKL.Without wishing to be bound by any particular theory, the inventors believe that this action can be through a mechanism that involves blocking TNFa and / or IL-1 and / or RANKL signaling.

BifenilsulfonamidasBiphenylsulfonamides

Greig et al., 2004 y Greig et al., 2006 describen una clase de bifenilalquilsulfonamidas como agentes antirresortivos 10 para el tratamiento de enfermedades óseas, que incluye, por ejemplo, (5-hidroxipentil)-amida del ácido 2',4'-difluoro- bifenil-4-sulfónico (ABD248) y (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4-sulfónico (ABD256) (mostrados a continuación).Greig et al., 2004 and Greig et al., 2006 describe a class of biphenylalkyl sulfonamides as anti-resorptive agents 10 for the treatment of bone diseases, which includes, for example, 2 ', 4'- (5-hydroxypentyl) -amide 2 ', 4'-Difluoro-biphenyl-4-sulfonic acid (ABD256) (shown below) difluoro-biphenyl-4-sulfonic acid (ABD248) and (4-hydroxy-butyl) -amide (ABD256) (shown below).

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Greig et al., 2008 (aún sin publicar), describen una clase de bifenilalquilsulfonamidas, como agentes antirresortivos para el tratamiento de enfermedades óseas que incluye, por ejemplo, (3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido 2',4'- 20 difluoro-bifenil-4-sulfónico (ABD456), (4-hidroximetil-fenil)-amida del ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4-sulfónico (ABD466) y [3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-amida del ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4-sulfónico (ABD628), mostrados a continuación.Greig et al., 2008 (still unpublished), describe a class of biphenylalkylsulfonamides, as antiresorptive agents for the treatment of bone diseases that includes, for example, 2 ', 4'- (3-hydroxymethyl-phenyl) -amide Difluoro-biphenyl-4-sulfonic acid (ABD456), 2 ', 4'-difluoro-biphenyl-4-sulfonic acid (4-hydroxymethyl-phenyl) -amide (ABD466) and [3- (2-hydroxy-ethyl) 2 ', 4'-Difluoro-biphenyl-4-sulfonic acid -phenyl] -amide (ABD628), shown below.

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25 Parece que se pueden conocer los compuestos de las fórmulas siguientes:It seems that the compounds of the following formulas can be known:

N.°  No.
Estructura N.° de registro  Structure Registration No.

1  one
CK>rK-0^NHMe 1022868-56-9  CK> rK-0 ^ NHMe 1022868-56-9

2  2
€K>f-K>1^ o 313238-50-5  € K> f-K> 1 ^ o 313238-50-5

Los presentes inventores han identificado una nueva clase de arilsulfonamidas, como se definen en el presenteThe present inventors have identified a new class of arylsulfonamides, as defined herein.

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documento, que tienen propiedades sorprendentes e inesperadas.document, which have surprising and unexpected properties.

Los presentes inventores han identificado una nueva clase de arilsulfonamidas, como se definen en el presente documento, que tienen, entre otras cosas, una o más propiedades sorprendentes e inesperadas.The present inventors have identified a new class of arylsulfonamides, as defined herein, which have, among other things, one or more surprising and unexpected properties.

Sin desear quedas ligado a ninguna teoría concreta, los presentes inventores creen que los nuevos compuestos se han protegido contra la ruta metabólica principal que actúa sobre las bifenilarilsulfonamidas anteriores (específicamente, oxidación del alcohol terminal para dar un ácido carboxílico) mediante la adición de un grupo bloqueante adecuado en esta región. Además de la mejora sustancial resultante en la estabilidad metabólica, estos grupos bloqueantes también se han seleccionado para proporcionar una mejora sustancial en la solubilidad acuosa de los compuestos. Si un fármaco ha de mostrar actividad oral, en primer lugar ha de solvatarse, para permitir su absorción a través del tracto gastrointestinal. En segundo lugar, el fármaco debe ser lo suficientemente resistente al metabolismo de primer pase por las enzimas metabólicas contenidas en el hígado como para poder entrar en la circulación y permitir que alcance a la diana biológica en cantidades suficientes. En tercer lugar, el fármaco debe ser lo suficientemente potente contra la diana biológica como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.Without wishing to be bound by any concrete theory, the present inventors believe that the new compounds have been protected against the main metabolic pathway acting on the above biphenylsilylsulfonamides (specifically, oxidation of the terminal alcohol to give a carboxylic acid) by the addition of a group Suitable blocker in this region. In addition to the resulting substantial improvement in metabolic stability, these blocking groups have also been selected to provide a substantial improvement in the aqueous solubility of the compounds. If a drug is to show oral activity, it must first be solvated, to allow its absorption through the gastrointestinal tract. Secondly, the drug must be resistant enough to the first pass metabolism by the metabolic enzymes contained in the liver to be able to enter the circulation and allow it to reach the biological target in sufficient quantities. Third, the drug must be potent enough against the biological target to provide the desired therapeutic effect.

La optimización de las propiedades farmacocinéticas (acción del organismo sobre el fármaco) de un fármaco es un obstáculo en el desarrollo igualmente complicado en comparación con la optimización de las propiedades farmacodinámicas (acción del fármaco sobre el organismo). Al mejorar tanto la solubilidad como la estabilidad, con una pérdida de potencia escasa o nula contra la diana biológica, los nuevos compuestos divulgados en el presente documento muestran mejoras sustanciales en sus propiedades como agentes terapéuticos orales, en comparación con los compuestos previos identificados anteriormente. Los nuevos compuestos combinan las características requeridas de los agentes activos por vía oral para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o para el tratamiento de la pérdida ósea.The optimization of the pharmacokinetic properties (action of the organism on the drug) of a drug is an equally complicated development obstacle compared to the optimization of the pharmacodynamic properties (action of the drug on the organism). By improving both solubility and stability, with little or no loss of potency against the biological target, the new compounds disclosed herein show substantial improvements in their properties as oral therapeutic agents, as compared to the previous compounds identified above. The new compounds combine the required characteristics of orally active agents for the treatment of inflammatory diseases and / or for the treatment of bone loss.

Sumario de la invenciónSummary of the invention

Un aspecto de la invención se refiere a determinados compuestos de aril-fenil-sulfonamido-fenileno (por conveniencia, denominados en conjunto en el presente documento como "compuestos APSAP"), como se describen en el presente documento.One aspect of the invention relates to certain aryl-phenyl-sulfonamido-phenylene compounds (for convenience, collectively referred to herein as "APSAP compounds"), as described herein.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición (por ejemplo una composición farmacéutica) que comprende un compuesto APSAP, como se describe en el presente documento y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.Another aspect of the invention relates to a composition (for example a pharmaceutical composition) comprising an APSAP compound, as described herein and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

También se describe en el presente documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende la etapa de mezclar un compuesto APSAP, como se describe en el presente documento y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.Also described herein is a method of preparing a composition (for example, a pharmaceutical composition) comprising the step of mixing an APSAP compound, as described herein and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

También se describe en el presente documento un método para inhibir una respuesta inflamatoria, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un componente del sistema inmunitario con una cantidad eficaz de un compuesto APSAP, como se describe en el presente documento.Also described herein is a method for inhibiting an inflammatory response, in vitro or in vivo, which comprises contacting a component of the immune system with an effective amount of an APSAP compound, as described herein.

También se describe en el presente documento un método de inhibición de rutas celulares y/o moleculares que conducen a la destrucción articular, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto células asociadas a una respuesta inmune con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento.Also described herein is a method of inhibiting cellular and / or molecular pathways that lead to joint destruction, in vitro or in vivo, comprising contacting cells associated with an immune response with a therapeutically effective amount of a compound. of AFSF, as described herein.

En el presente documento también se describe un método de inhibición de la supervivencia, formación y/o actividad de osteoclastos, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un osteoclasto con una cantidad eficaz de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento.Also described herein is a method of inhibiting the survival, formation and / or activity of osteoclasts, in vitro or in vivo, which comprises contacting an osteoclast with an effective amount of an AFSF compound, as described in This document.

En el presente documento también se describe un método de inhibición de la reabsorción ósea, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto células en el microambiente óseo con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento.Also described herein is a method of inhibiting bone resorption, in vitro or in vivo, comprising contacting cells in the bone microenvironment with a therapeutically effective amount of an AFSF compound, as described herein. .

En el presente documento también se describe un método de tratamiento que comprende la administración a un sujeto que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica.Also described herein is a treatment method comprising administration to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of an AFSF compound, as described herein, preferably in the form of a pharmaceutical composition.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de AFSF como se describe en el presente documento para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.Another aspect of the present invention relates to an AFSF compound as described herein for use in a method of treating the human or animal body by therapy.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en tratamiento.Another aspect of the present invention relates to the use of an AFSF compound, as described herein, in the manufacture of a medicament for use in treatment.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de la inflamación y/o destrucción articular y/o pérdida ósea.In one embodiment, the treatment is the treatment of inflammation and / or joint destruction and / or bone loss.

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En una realización, el tratamiento es el tratamiento de trastornos mediados por la activación excesiva y/o inapropiada y/o prolongada del sistema inmune.In one embodiment, the treatment is the treatment of disorders mediated by excessive and / or inappropriate and / or prolonged activation of the immune system.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante y similares.In one embodiment, the treatment is the treatment of inflammatory and autoimmune disorders, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atherosclerosis, inflammatory bowel disease, ankylosing spondylitis and the like.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante y similares.In one embodiment, the treatment is the treatment of inflammatory and autoimmune disorders, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, ankylosing spondylitis and the like.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de trastornos asociados a pérdida ósea, tales como pérdida ósea asociada a activación excesiva de osteoclastos en artritis reumatoide; osteoporosis; enfermedad ósea asociada a cáncer; enfermedad de Paget; y similares.In one embodiment, the treatment is the treatment of disorders associated with bone loss, such as bone loss associated with excessive activation of osteoclasts in rheumatoid arthritis; osteoporosis; bone disease associated with cancer; Paget's disease; and the like

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una malignidad hematológica, por ejemplo, mieloma múltiple, leucemia o linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin), por ejemplo, una malignidad hematológica, mieloma múltiple, leucemia o linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin) asociado a la activación de NPkB, con señalización de NFkB aberrante o con inflamación, por ejemplo, solo, o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is the treatment of a hematologic malignancy, for example, multiple myeloma, leukemia or lymphoma (for example, non-Hodgkin lymphoma), for example, a hematological malignancy, multiple myeloma, leukemia or lymphoma (for example, lymphoma non-Hodgkin) associated with the activation of NPkB, with aberrant NFkB signaling or with inflammation, for example, alone, or in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer de tiroides o melanoma, por ejemplo, un cáncer de tumor sólido, cáncer de vejiga, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer de tiroides y melanoma asociado a la activación de NFkB, con la señalización de NPkB aberrante, o con inflamación, por ejemplo, solo, o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is the treatment of a solid tumor cancer, for example, bladder cancer, breast cancer (female and / or male), colon cancer, kidney cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer or melanoma, for example, a solid tumor cancer, bladder cancer, breast cancer (female and / or male), colon cancer, kidney cancer, cancer of lung, pancreatic cancer, prostate cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer and melanoma associated with NFkB activation, with aberrant NPkB signaling, or with inflammation, for example, alone, or in combination with , and to increase the effectiveness of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una malignidad hematológica, por ejemplo, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda, por ejemplo, una malignidad hematológica, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda asociada a la inactivación o deterioro de la inducción de caspasa o con la señalización de caspasa aberrante, por ejemplo, solo o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is the treatment of a hematological malignancy, for example, lymphoblastic T-cell lymphoma, mantle cell lymphoma or acute lymphoblastic leukemia, for example, a hematological malignancy, lymphoblastic T-cell lymphoma, lymphoma of the mantle or acute lymphoblastic leukemia associated with inactivation or deterioration of caspase induction or with aberrant caspase signaling, for example, alone or in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, por ejemplo, carcinoma de células renales, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células basales, por ejemplo, un cáncer de tumor sólido, por ejemplo, carcinoma de células renales, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células basales asociado a la inactivación o deterioro de la inducción de caspasa o con la señalización de caspasa aberrante, por ejemplo, solo, o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is the treatment of a solid tumor cancer, for example, renal cell carcinoma, breast cancer (female and / or male), gastric cancer, prostate cancer, colon cancer or basal cell ameloblastoma , for example, a solid tumor cancer, for example, renal cell carcinoma, breast cancer (female and / or male), gastric cancer, prostate cancer, colon cancer or basal cell ameloblastoma associated with inactivation or deterioration of caspase induction or with aberrant caspase signaling, for example, alone, or in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es parte del tratamiento mediante terapia de combinación, por ejemplo, en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is part of the treatment by combination therapy, for example, in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

En el presente documento también se describe un kit que comprende (a) un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento, preferentemente proporcionado como una composición farmacéutica y en un recipiente adecuado y/o con un embalaje adecuado; y (b) instrucciones de uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto.Also described herein is a kit comprising (a) an AFSF compound, as described herein, preferably provided as a pharmaceutical composition and in a suitable container and / or with a suitable packaging; and (b) instructions for use, for example, written instructions on how to administer the compound.

En el presente documento también se describe un compuesto APSAP que puede obtenerse mediante un método de síntesis tal como se describe en el presente documento o un método que comprende un método de síntesis tal como se describe el presente documento.This document also describes an APSAP compound that can be obtained by a synthesis method as described herein or a method comprising a synthesis method as described herein.

También se describe en el presente documento un compuesto APSAP obtenido mediante un método de síntesis tal como se describe en el presente documento o un método que comprende un método de síntesis tal como se describe en el presente documento.An APSAP compound obtained by a synthesis method as described herein or a method comprising a synthesis method as described herein is also described herein.

También se describen en el presente documento nuevos intermedios, como se describen en el presente documento, que son adecuados para su uso en los métodos de síntesis descritos en el presente documento.New intermediates are also described herein, as described herein, which are suitable for use in the synthesis methods described herein.

También se describe en el presente documento el uso de dichos nuevos intermedios, como se describen en el presente documento, en los métodos descritos en el presente documento.The use of such new intermediates, as described herein, in the methods described herein are also described.

Como apreciará un experto en la materia, las características y realizaciones preferidas de un aspecto de la invenciónAs one skilled in the art will appreciate, the features and preferred embodiments of an aspect of the invention

también se referirán a otro aspecto de la invención.they will also refer to another aspect of the invention.

Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings

5 La figura 1 es un gráfico que muestra ABD789 (■) después de la administración5 Figure 1 is a graph showing ABD789 (■) after administration

La figura 2 es un gráfico que muestra ABD789 (■) después de la administraciónFigure 2 is a graph showing ABD789 (■) after administration

1010

La figura 3 es un gráfico que muestra la ABD455 (■) después de la administraciónFigure 3 is a graph showing the ABD455 (■) after administration

La figura 4 es un gráfico que muestra la 15 ABD455 (■) después de la administraciónFigure 4 is a graph showing ABD455 (■) after administration

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

CompuestosCompounds

20twenty

Los compuestos de la presente invención están estructuralmente relacionados con la (3-sustituido-fenil) amida del ácido 1-(aril)-fenil-4-sulfónico:The compounds of the present invention are structurally related to 1- (aryl) -phenyl-4-sulfonic acid (3-substituted-phenyl) amide:

la concentración media en plasma (ng/ml) del compuesto de AFSF oral (1 mg/kg) a un modelo de rata.the mean plasma concentration (ng / ml) of the oral AFSF compound (1 mg / kg) to a rat model.

la concentración media en plasma (ng/ml) del compuesto de AFSF intravenosa (1 mg/kg) a un modelo de rata.the mean plasma concentration (ng / ml) of the intravenous AFSF compound (1 mg / kg) to a rat model.

concentración media en plasma (|jg/ml) del compuesto de referencia oral 2,5 mg/kg a un modelo de rata.mean plasma concentration (| jg / ml) of the oral reference compound 2.5 mg / kg to a rat model.

concentración media en plasma (jg/ml) del compuesto de referencia intravenosa 2,5 mg/kg a un modelo de rata.mean plasma concentration (jg / ml) of the intravenous reference compound 2.5 mg / kg to a rat model.

imagen3image3

2525

Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula y a sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (denominados de forma colectiva en el presente documento como aril- fenil-sulfonamido-fenileno" o "compuestos APSAP"):One aspect of the present invention relates to compounds of the following formula and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof (collectively referred to herein as aryl-phenyl sulfonamido-phenylene "or" APSAP compounds "):

3030

imagen4image4

en donde:where:

-A es independientemente 35-A is independently 35

-Ar es independientemente fenilo, piridinilo o pirimidinilo; y p es independientemente un número entero de 0 a 3;-Ar is independently phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl; and p is independently an integer from 0 to 3;

4040

y en donde:and where:

q es independientemente un número entero de 0 a 3;q is independently an integer from 0 to 3;

45 y en donde:45 and where:

-RSN es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde:-RSN is independently -H or saturated aliphatic C1-4 alkyl; and where:

imagen5image5

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

-RS1 es independientemente -H -RS2 es independientemente -H -RS3 es independientemente -H -RS4 es independientemente -H-RS1 is independently -H -RS2 is independently -H -RS3 is independently -H -RS4 is independently -H

y en donde -Q se selecciona independientemente entre:and where -Q is independently selected from:

cada -R1N es independientemente -H o -RCN;each -R1N is independently -H or -RCN;

cada -R2N es independientemente -H o -RCN;each -R2N is independently -H or -RCN;

cada -RCN es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;each -RCN is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl;

o:or:

-NR1NR2N es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado;-NR1NR2N is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazzolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl;

-R1A es independientemente -H, -RCo -RF; y -R2A es independientemente -H, -RC o -RF;-R1A is independently -H, -RCo -RF; and -R2A is independently -H, -RC or -RF;

o -R1A y -R2A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R1A and -R2A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group;

-R3A es independientemente -RC -RF o -RJ; y -R4A es independientemente -H, -RC o -RF;-R3A is independently -RC -RF or -RJ; and -R4A is independently -H, -RC or -RF;

o -R3A y -R4A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R3A and -R4A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group;

-R5A es independientemente -RC o -RF; y -R6A es independientemente -H, -RC o -RF;-R5A is independently -RC or -RF; and -R6A is independently -H, -RC or -RF;

o -R5A y -R6A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R5A and -R6A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group;

-R1B es independientemente -H, -RC o -RF; y -R2B es independientemente -H, -RC o -RF;-R1B is independently -H, -RC or -RF; and -R2B is independently -H, -RC or -RF;

o -R1B y -R2B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R1B and -R2B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group;

-R3B es independientemente -H, -RC, -RF, -OH u -ORO; y -R4B es independientemente -H, -RC o -RF;-R3B is independently -H, -RC, -RF, -OH or -ORO; and -R4B is independently -H, -RC or -RF;

o -R3B y -R4B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R3B and -R4B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group;

-R5B es independientemente -H, -RC o -RF; y -R6B es independientemente -H, -RC o -RF;-R5B is independently -H, -RC or -RF; and -R6B is independently -H, -RC or -RF;

o -R5B y -R6B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado; cada -RC es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;or -R5B and -R6B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; each -RC is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl;

imagen6image6

imagen7image7

imagen8image8

en donde:where:

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

cada -RF es independientemente fluoroalquilo C1-4 alifático saturado;each -RF is independently saturated aliphatic C1-4 fluoroalkyl;

-RO es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;-RO is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl;

-RJ es independientemente -NH2, -NHRJN1, -NRjn12, o -NRJN2RJN3;-RJ is independently -NH2, -NHRJN1, -NRjn12, or -NRJN2RJN3;

cada -RJN1 es independientemente -RJ1, -RJ2-OH, -RJ2-O-RJ1; cada -RJ1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RJ2- es independientemente alquileno C2-4alifático saturado;each -RJN1 is independently -RJ1, -RJ2-OH, -RJ2-O-RJ1; each -RJ1 is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; Each -RJ2- is independently saturated C2-4aliphatic alkylene;

-NRJN2RJN3 es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado;-NRJN2RJN3 is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazzolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl;

y en donde cada -RX es independientemente:and where each -RX is independently:

-F, -CI, -Br, -I,-F, -CI, -Br, -I,

-RXX,-RXX,

-OH, -ORXX,-OH, -ORXX,

-SH, -SRXX,-SH, -SRXX,

-CF3, -OCF3, -SCF3,-CF3, -OCF3, -SCF3,

-NH2, -NHRxx, -NRxx2, -NRwRzz,-NH2, -NHRxx, -NRxx2, -NRwRzz,

-C(=O)RXX, -OC(=O)RXX,-C (= O) RXX, -OC (= O) RXX,

-C(=O)OH, -C(=O)ORXX,-C (= O) OH, -C (= O) ORXX,

-C(=O)NH2, -C(=O)NHRxx, -C(=O)NRxx2, -C(=O)NRyyRzz, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRxx, -OC(=O)NRxx2, -OC(=O)NRyyRzz, -NHC(=O)RXX, -NRXXC(=O)RXX,-C (= O) NH2, -C (= O) NHRxx, -C (= O) NRxx2, -C (= O) NRyyRzz, -OC (= O) NH2, -OC (= O) NHRxx, -OC (= O) NRxx2, -OC (= O) NRyyRzz, -NHC (= O) RXX, -NRXXC (= O) RXX,

-NHC(=O)ORXX, -NRXXC(=O)ORXX,-NHC (= O) ORXX, -NRXXC (= O) ORXX,

-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRxx, -NHC(=O)NRxx2, -NHC(=O)NRyyRzz, -NRxxC(=O)NH2, -NRxxC(=O)NHRxx,-NHC (= O) NH2, -NHC (= O) NHRxx, -NHC (= O) NRxx2, -NHC (= O) NRyyRzz, -NRxxC (= O) NH2, -NRxxC (= O) NHRxx,

-NRxxC(=o)nRxx2, -NRxxC(=O)NRyyRzz,-NRxxC (= o) nRxx2, -NRxxC (= O) NRyyRzz,

-CN,-CN,

-NO2,-NO2,

-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRxx, -S(=O)2NRxx2, -S(=O)2NRyyRzz, -S(=O)RXX, -S(=O)2Rxx, -OS(=O)2Rxx, -S(=O)2OH o -S(=O)2ORxx;-S (= O) 2NH2, -S (= O) 2NHRxx, -S (= O) 2NRxx2, -S (= O) 2NRyyRzz, -S (= O) RXX, -S (= O) 2Rxx, -OS (= O) 2Rxx, -S (= O) 2OH or -S (= O) 2ORxx;

en donde:where:

cada -RXX es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o bencilo, donde dichos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OCF3, - RXXX, -OH, -ORXXX, o -SRXXX, en donde dicho -RXXX es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y cada -NRYYRZZ es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.each -RXX is independently saturated aliphatic C1-6 alkyl, phenyl or benzyl, wherein said phenyl and benzyl are optionally substituted with one or more groups selected from: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OCF3, - RXXX, -OH, -ORXXX, or -SRXXX, wherein said -RXXX is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; and each -NRYYRZZ is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazzolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl.

El grupo -AThe group -A

En una realización, -A es independientemente:In one embodiment, -A is independently:

imagen9image9

En una realización, -Ar es independientemente fenilo, piridinilo o pirimidinilo.In one embodiment, -Ar is independently phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl.

En una realización, -Ar es independientemente fenilo.In one embodiment, -Ar is independently phenyl.

En una realización, -Ar es independientemente piridinilo.In one embodiment, -Ar is independently pyridinyl.

En una realización, -Ar es independientemente piridin-2-ilo.In one embodiment, -Ar is independently pyridin-2-yl.

En una realización, -Ar es independientemente piridin-3-ilo.In one embodiment, -Ar is independently pyridin-3-yl.

En una realización, -Ar es independientemente piridin-4-ilo.In one embodiment, -Ar is independently pyridin-4-yl.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

imagen10image10

piridin-2-ilopyridin-2-yl

imagen11image11

piridin-3-ilopyridin-3-yl

piridin-4-ilopyridin-4-yl

En una realización, -Ar es independientemente pirimidinilo. En una realización, -Ar es independientemente pirimidin- 2-ilo.In one embodiment, -Ar is independently pyrimidinyl. In one embodiment, -Ar is independently pyrimidin-2-yl.

En una realización, -Ar es independientemente pirimidin-4-ilo.In one embodiment, -Ar is independently pyrimidin-4-yl.

En una realización, -Ar es independientemente pirimidin-5-ilo.In one embodiment, -Ar is independently pyrimidin-5-yl.

imagen12image12

pirimidin-2-ilopyrimidin-2-yl

pirimidin-4-ilopyrimidin-4-yl

pirimidin-5-ilopyrimidin-5-yl

Sustituyentes en -ArSubstituents in -Ar

En una realización, p es independientemente un número entero de 0 a 3. En una realización, p es independientemente un número entero de 1 a 3. En una realización, p es independientemente 0.In one embodiment, p is independently an integer from 0 to 3. In one embodiment, p is independently an integer from 1 to 3. In one embodiment, p is independently 0.

En una realización, p es independientemente 1.In one embodiment, p is independently 1.

En una realización, p es independientemente 2.In one embodiment, p is independently 2.

En una realización, p es independientemente 3.In one embodiment, p is independently 3.

El grupo -A: Fenilo y piridiniloThe group -A: Phenyl and pyridinyl

En una realización, -A es independientemente:In one embodiment, -A is independently:

imagen13image13

en donde:where:

=W- es -CH= o -CRW= e -Y= es -CH= o -CRY=; o =W- es -CH= o -CRW= e -Y= es -N=; o =W- es -N= y -Y= es -CH= o -CRY=;= W- is -CH = or -CRW = e -Y = is -CH = or -CRY =; o = W- is -CH = or -CRW = e -Y = is -N =; o = W- is -N = and -Y = is -CH = or -CRY =;

-RW es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; -RY es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; -RX2 es independientemente -H o -RX2S;-RW is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; -RY is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; -RX2 is independently -H or -RX2S;

-RX3 es independientemente -H o -RX3S;-RX3 is independently -H or -RX3S;

-RX4 es independientemente -H o -RX4S;-RX4 is independently -H or -RX4S;

-RX2S es independientemente -RX;-RX2S is independently -RX;

-RX3S es independientemente -RX; y -RX4S es independientemente -RX.-RX3S is independently -RX; and -RX4S is independently -RX.

En una realización, -A es independientemente:In one embodiment, -A is independently:

imagen14image14

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

imagen15image15

En una realización, -A es independientemente:In one embodiment, -A is independently:

imagen16image16

En una realización, =W- es -CH= o -CRW= e -Y= es -CH= o -CRY=. En una realización, =W- es -CH= e -Y= es -CH=, como en, por ejemplo:In one embodiment, = W- is -CH = or -CRW = e -Y = is -CH = or -CRY =. In one embodiment, = W- is -CH = e -Y = is -CH =, as in, for example:

imagen17image17

En una realización, =W- es -CH= o -CRW= e -Y= es -N=.In one embodiment, = W- is -CH = or -CRW = e -Y = is -N =.

En una realización, =W- es -CH= e -Y= es -N=, como en, por ejemplo:In one embodiment, = W- is -CH = e -Y = is -N =, as in, for example:

imagen18image18

En una realización, =W- es -N= e -Y= es -CH= o -CRY=.In one embodiment, = W- is -N = e -Y = is -CH = or -CRY =.

En una realización, =W- es -N= e -Y= es -CH=, como en, por ejemplo:In one embodiment, = W- is -N = e -Y = is -CH =, as in, for example:

imagen19image19

En una realización, -RW, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, -RW, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, -RW, en el caso de estar presente, es independientemente -Me.In one embodiment, -RW, if present, is independently -Me.

En una realización, -RY, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado. En una realización, -RY, en el caso de estar presente, es independientemente -Me.In one embodiment, -RY, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl. In one embodiment, -RY, if present, is independently -Me.

El grupo -A: Fenilo: RX2 y RX4The group -A: Phenyl: RX2 and RX4

En una realización, -A es independientemente:In one embodiment, -A is independently:

imagen20image20

en donde:where:

-RX2 es independientemente -H o-RX2 is independently -H or

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

-RX2S; -RX4 es independientemente -H o -rx4S; -rX2S es independientemente -RX; y -RX4S es independientemente -RX.-RX2S; -RX4 is independently -H or -rx4S; -rX2S is independently -RX; and -RX4S is independently -RX.

El grupo -RX2The group -RX2

En una realización, -RX2, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RX2S.In one embodiment, -RX2, if present, is independently -H or -RX2S.

En una realización, -RX2, en el caso de estar presente, es independientemente -RX2S.In one embodiment, -RX2, if present, is independently -RX2S.

En una realización, -RX2, en el caso de estar presente, es independientemente -H.In one embodiment, -RX2, if present, is independently -H.

El grupo -RX3The group -RX3

En una realización, -RX3, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RX3S.In one embodiment, -RX3, if present, is independently -H or -RX3S.

En una realización, -RX3, en el caso de estar presente, es independientemente -RX3S.In one embodiment, -RX3, if present, is independently -RX3S.

En una realización, -RX3, en el caso de estar presente, es independientemente -H.In one embodiment, -RX3, if present, is independently -H.

El grupo -RX4The group -RX4

En una realización, -RX4, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RX4S.In one embodiment, -RX4, if present, is independently -H or -RX4S.

En una realización, -RX4, en el caso de estar presente, es independientemente -RX4S.In one embodiment, -RX4, if present, is independently -RX4S.

En una realización, -RX4, en el caso de estar presente, es independientemente -H.In one embodiment, -RX4, if present, is independently -H.

Grupo fenileno principalMain Phenylene Group

Para evitar cualquier duda, el grupo fenileno principal es el grupo fenileno que enlaza el grupo -A, a la izquierda, con el grupo -S(=O)2N(RSN)(DQ), a la derecha.For the avoidance of doubt, the main phenylene group is the phenylene group that links the group -A, on the left, with the group -S (= O) 2N (RSN) (DQ), on the right.

Y por tanto, en una realización, el grupo fenileno principal es:And therefore, in one embodiment, the main phenylene group is:

imagen21image21

En una realización, q es independientemente un número entero de 0 a 3. En una realización, q es independientemente un número entero de 1 a 3.In one embodiment, q is independently an integer from 0 to 3. In one embodiment, q is independently an integer from 1 to 3.

En una realización, q es independientemente 0.In one embodiment, q is independently 0.

En una realización, q es independientemente 1.In one embodiment, q is independently 1.

En una realización, q es independientemente 2.In one embodiment, q is independently 2.

En una realización, el grupo fenileno principal es:In one embodiment, the main phenylene group is:

imagen22image22

en donde:where:

- RXC1 es independientemente -H o -RX; y- RXC1 is independently -H or -RX; Y

- RXC2 es independientemente -H o -RX.- RXC2 is independently -H or -RX.

En una realización:In one embodiment:

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

o:or:

o:or:

-RXC1 es independientemente -H; y -RXC2 es independientemente -H.-RXC1 is independently -H; and -RXC2 is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

-RXC1 es independientemente -H; y -RXC2 es independientemente -H o -RX.-RXC1 is independently -H; and -RXC2 is independently -H or -RX.

En una realización:In one embodiment:

-RXC1 es independientemente -H o -RX; y -RXC2 es independientemente -H.-RXC1 is independently -H or -RX; and -RXC2 is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

-RXC1 es independientemente -H; y -RXC2 es independientemente -H.-RXC1 is independently -H; and -RXC2 is independently -H.

El grupo -RXThe -RX group

En una realización, cada -RX, en el caso de estar presente, es independientemente:In one embodiment, each -RX, if present, is independently:

-F, -CI, -Br, -I,-F, -CI, -Br, -I,

-RXX,-RXX,

-OH, -ORXX,-OH, -ORXX,

-SH, -SRXX,-SH, -SRXX,

-CF3, -OCF3, -SCF3,-CF3, -OCF3, -SCF3,

-NH2, -NHRxx, -NRxx2, -NRyyRzz,-NH2, -NHRxx, -NRxx2, -NRyyRzz,

-C(=O)RXX, -OC(=O)RXX,-C (= O) RXX, -OC (= O) RXX,

-C(=O)OH, -C(=O)ORXX,-C (= O) OH, -C (= O) ORXX,

-C(=O)NH2, -C(=O)NHRxx, -C(=O)NRxx2, -C(=O)NRyyRzz,-C (= O) NH2, -C (= O) NHRxx, -C (= O) NRxx2, -C (= O) NRyyRzz,

-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRxx, -OC(=O)NRxx2, -OC(=O)NRyyRzz,-OC (= O) NH2, -OC (= O) NHRxx, -OC (= O) NRxx2, -OC (= O) NRyyRzz,

-NHC(=O)RXX, -NRXXC(=O)RXX,-NHC (= O) RXX, -NRXXC (= O) RXX,

-NHC(=O)ORXX, -NRXXC(=O)ORXX,-NHC (= O) ORXX, -NRXXC (= O) ORXX,

-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRxx, -NHC(=O)NRxx2, -NHC(=O)NRyyRzz,-NHC (= O) NH2, -NHC (= O) NHRxx, -NHC (= O) NRxx2, -NHC (= O) NRyyRzz,

-NRxxC(=O)NH2, -NRxxC(=O)NHRxx, -NRxxC(=O)NRxx2, -NRxxC(=O)NRyyRzz,-NRxxC (= O) NH2, -NRxxC (= O) NHRxx, -NRxxC (= O) NRxx2, -NRxxC (= O) NRyyRzz,

-CN,-CN,

-NO2,-NO2,

-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRxx, -S(=O)2NRxx2, -S(=O)2NRyyRzz,-S (= O) 2NH2, -S (= O) 2NHRxx, -S (= O) 2NRxx2, -S (= O) 2NRyyRzz,

-S(=O)RXX, -S(=O)2Rxx, -OS(=O)2Rxx, -S(=O)2OH o -S(=O)2ORXX; en donde:-S (= O) RXX, -S (= O) 2Rxx, -OS (= O) 2Rxx, -S (= O) 2OH or -S (= O) 2ORXX; where:

cada -RXX es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o bencilo, donde dichos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OCF3, - RXXX, -OH, -ORXXX, o -SRXXX, en donde dicho -RXXX es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y cada -NRYYRZZ es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.each -RXX is independently saturated aliphatic C1-6 alkyl, phenyl or benzyl, wherein said phenyl and benzyl are optionally substituted with one or more groups selected from: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OCF3, - RXXX, -OH, -ORXXX, or -SRXXX, wherein said -RXXX is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; and each -NRYYRZZ is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazzolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, cada -RX, en el caso de estar presente, es independientemente:In one embodiment, each -RX, if present, is independently:

-F, -CI, -Br, -I,-F, -CI, -Br, -I,

-RXX,-RXX,

-OH, -ORXX,-OH, -ORXX,

-SH, -SRXX,-SH, -SRXX,

-CF3, -OCF3, -SCF3,-CF3, -OCF3, -SCF3,

-NH2, -NHRxx, -NRxx2, -NRyyRzz, -C(=O)RXX, -OC(=O)RXX, -C(=O)OH, -C(=O)ORXX,-NH2, -NHRxx, -NRxx2, -NRyyRzz, -C (= O) RXX, -OC (= O) RXX, -C (= O) OH, -C (= O) ORXX,

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

-C(=O)NH2, -C(=O)NHRxx, -C(=O)NRxx2, -C(=O)NRyyRzz,-C (= O) NH2, -C (= O) NHRxx, -C (= O) NRxx2, -C (= O) NRyyRzz,

-CN,-CN,

-NO2,-NO2,

-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRxx, -S(=O)2NRxx2, o -S(=O)2NRYYRZZ.-S (= O) 2NH2, -S (= O) 2NHRxx, -S (= O) 2NRxx2, or -S (= O) 2NRYYRZZ.

En una realización, cada -RX, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SR^, -CF3, -OCF3, -SCF3, -C(=O)Rxx, -CN o -NO2.In one embodiment, each -RX, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SR ^, -CF3, -OCF3, -SCF3 , -C (= O) Rxx, -CN or -NO2.

En una realización, cada -RX, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SRXX, -CF3, -OCF3, -SCF3, -CN o -NO2.In one embodiment, each -RX, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SRXX, -CF3, -OCF3, -SCF3, -CN or -NO2.

En una realización, cada -RX, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SRXX, -CF3, -OCF3, -CN o -NO2.In one embodiment, each -RX, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SRXX, -CF3, -OCF3, -CN or -NO2.

En una realización, cada -RX, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -ORXX, - SRXX, -CF3, u -OCF3.In one embodiment, each -RX, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -ORXX, - SRXX, -CF3, or -OCF3.

En una realización, cada -RXX, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o bencilo.In one embodiment, each -RXX, if present, is independently saturated aliphatic C1-6 alkyl, phenyl or benzyl.

En una realización, cada -RXX, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado. En una realización, cada -RXX, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, each -RXX, if present, is independently saturated aliphatic C1-6 alkyl. In one embodiment, each -RXX, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, cada -NRYYRZZ, en el caso de estar presente, es independientemente pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, each -NRYYRZZ, if present, is independently pyrrolidino, imidazolidino, pyrazolidino, piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, cada -NRYYRZZ, en el caso de estar presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, each -NRYYRZZ, if present, is independently pyrrolidino, piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl.

Sustituyentes del grupo fenileno principal En una realización, el grupo fenileno principal es:Substituents of the main phenylene group In one embodiment, the main phenylene group is:

imagen23image23

en donde:where:

-RXC1 es independientemente -H o -RXCC; y -RXC2 es independientemente -H o -RXCC;-RXC1 is independently -H or -RXCC; and -RXC2 is independently -H or -RXCC;

donde cada -RXCC es independientemente:where each -RXCC is independently:

-F, -CI, -RXCCC, -ORXCCC, -CF3, -OCF3;-F, -CI, -RXCCC, -ORXCCC, -CF3, -OCF3;

en donde cada -RXCCC es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.wherein each -RXCCC is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización:In one embodiment:

-RXC1 es independientemente -H o -RXCC; y -RXC2 es independientemente -H;-RXC1 is independently -H or -RXCC; and -RXC2 is independently -H;

o:or:

-RXC1 es independientemente -H; y -RXC2 es independientemente -H o -RXCC;-RXC1 is independently -H; and -RXC2 is independently -H or -RXCC;

o:or:

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

En una realización:In one embodiment:

-RXC1 es independientemente -H o -RXCC; y -RXC2 es independientemente -H.-RXC1 is independently -H or -RXCC; and -RXC2 is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

- RXC1 es independientemente -H; y- RXC1 is independently -H; Y

- RXC2 es independientemente -H.- RXC2 is independently -H.

En una realización, cada -RXCC, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -Cl o -RXCCC.In one embodiment, each -RXCC, if present, is independently -F, -Cl or -RXCCC.

En una realización, cada -RXCC, en el caso de estar presente, es independientemente -RXCC.In one embodiment, each -RXCC, if present, is independently -RXCC.

En una realización, cada -RXCCC, en el caso de estar presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr. En una realización, cada -RXCCC, en el caso de estar presente, es independientemente -Me o -Et.In one embodiment, each -RXCCC, if present, is independently -Me, -Et, -nPr or -iPr. In one embodiment, each -RXCCC, if present, is independently -Me or -Et.

El grupo -RX2SThe group -RX2S

En una realización, -RX2S, en el caso de estar presente, es independientemente -RX.In one embodiment, -RX2S, if present, is independently -RX.

En una realización, -RX2S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -SRXA, - CF3, u -OCF3, en donde cada -RXA es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, -RX2S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -SRXA, - CF3, or -OCF3, where each -RXA is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, -RX2S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -CF3, u - OCF3.In one embodiment, -RX2S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -CF3, or - OCF3.

En una realización, -RX2S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -CF3, u -OCF3.In one embodiment, -RX2S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -CF3, or -OCF3.

En una realización, -RX2S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI o -CF3.In one embodiment, -RX2S, if present, is independently -F, -CI or -CF3.

En una realización, -RX2S, en el caso de estar presente, es independientemente -F o -CI.In one embodiment, -RX2S, if present, is independently -F or -CI.

En una realización, -RX2S, en el caso de estar presente, es independientemente -F.In one embodiment, -RX2S, if present, is independently -F.

En una realización, -RX2S, en el caso de estar presente, es independientemente -CI.In one embodiment, -RX2S, if present, is independently -CI.

El grupo -RX3SThe group -RX3S

En una realización, -RX3S, en el caso de estar presente, es independientemente -RX.In one embodiment, -RX3S, if present, is independently -RX.

En una realización, -RX3S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -SRXA, - CF3, u -OCF3, en donde cada -RXA es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, -RX3S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -SRXA, - CF3, or -OCF3, where each -RXA is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, -RX3S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -CF3, u - OCF3.In one embodiment, -RX3S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -CF3, or - OCF3.

En una realización, -RX3S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -CF3, u -OCF3.In one embodiment, -RX3S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -CF3, or -OCF3.

En una realización, -RX3S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI o -CF3.In one embodiment, -RX3S, if present, is independently -F, -CI or -CF3.

En una realización, -RX3S, en el caso de estar presente, es independientemente -F o -CI.In one embodiment, -RX3S, if present, is independently -F or -CI.

En una realización, -RX3S, en el caso de estar presente, es independientemente -F.In one embodiment, -RX3S, if present, is independently -F.

En una realización, -RX3S, en el caso de estar presente, es independientemente -CI.In one embodiment, -RX3S, if present, is independently -CI.

El grupo -RX4SThe group -RX4S

En una realización, -RX4S, en el caso de estar presente, es independientemente -RX.In one embodiment, -RX4S, if present, is independently -RX.

En una realización, -RX4S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -SRXA, - CF3, u -OCF3, en donde cada -RXA es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, -RX4S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -SRXA, - CF3, or -OCF3, where each -RXA is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, -RX4S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -CF3, u - OCF3.In one embodiment, -RX4S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXA, -ORXA, -CF3, or - OCF3.

En una realización, -RX4S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -CF3, u -OCF3.In one embodiment, -RX4S, if present, is independently -F, -CI, -Br, -I, -CF3, or -OCF3.

En una realización, -RX4S, en el caso de estar presente, es independientemente -F, -CI o -CF3.In one embodiment, -RX4S, if present, is independently -F, -CI or -CF3.

En una realización, -RX4S, en el caso de estar presente, es independientemente -F o -CI.In one embodiment, -RX4S, if present, is independently -F or -CI.

En una realización, -RX4S, en el caso de estar presente, es independientemente -F.In one embodiment, -RX4S, if present, is independently -F.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

En una realización, -RX2S y -RX4S, en el caso de estar presente, son cada uno independientemente -F.In one embodiment, -RX2S and -RX4S, if present, are each independently -F.

En una realización, -RX2S y -RX4S, en el caso de estar presente, son cada uno independientemente -CI.In one embodiment, -RX2S and -RX4S, if present, are each independently -CI.

El grupo -RXAThe group -RXA

En una realización, cada -RXA, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo Ci-4 alifático saturado. En una realización, cada -RXA, en el caso de estar presente, es independientemente -Me o -Et.In one embodiment, each -RXA, if present, is independently saturated aliphatic Ci-4 alkyl. In one embodiment, each -RXA, if present, is independently -Me or -Et.

En una realización, cada -RXA, en el caso de estar presente, es independientemente -Me.In one embodiment, each -RXA, if present, is independently -Me.

El grupo -QThe group -Q

En una realización, -Q se selecciona independientemente entre:In one embodiment, -Q is independently selected from:

r3A r1Ar3A r1A

-c--C-

1,one,

—OH—OH

R4AR4A

,SA, SA

-C—OH-C — OH

,6A, 6A

R3B r1BR3B r1B

I 1I 1

-c—c— r4B r2B-c — c— r4B r2B

-N-N

r’N  r’N
> r5B .r1n  > r5B .r1n

i —c— N  i —c— N

r2N  r2N
í ¿6B  í ¿6B
r2N  r2N

imagen24image24

En una realización, -Q se selecciona independientemente entreIn one embodiment, -Q is independently selected from


> Rm
> Rm


í I
í I


i -C_
i -C_


í ¿4A
í ¿4A

r1a  r1a
. R3B R1B r1n  . R3B R1B r1n

C—OH  C — OH
9 1 r -c--N  9 1 r -c - N

r2A  R2A
í ¿4B r2B r2N  í ¿4B r2B r2N

En una realización, -Q se selecciona independientemente entre:In one embodiment, -Q is independently selected from:

imagen25image25

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

imagen26image26

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

imagen27image27

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

r3B j  r3B j
f r1n ) R58 i I  f r1n) R58 i I

—c—  -C-
-c—N  -c — N
—c—  -C-

r4B  r4B
R* R2N f ¿66  R * R2N f ¿66

imagen28image28

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

imagen29image29

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

imagen30image30

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

imagen31image31

Para evitar cualquier duda, en caso de que no se indique la estereoquímica, están incluidas todas las posibles conformaciones.For the avoidance of doubt, if stereochemistry is not indicated, all possible conformations are included.

Por ejemplo, el grupo descrito como -CH(Me)OH o como cualquiera de los siguientes:For example, the group described as -CH (Me) OH or as any of the following:


H . H
H. H


I I
II


—C-OH —C-Me
—C-OH —C-Me


l I
l I


Me ' OH
I 'OH

imagen32image32

incluye ambos estereoisómeros: Los grupos -R1N y -R2N En una realización:It includes both stereoisomers: -R1N and -R2N groups In one embodiment:

imagen33image33

imagen34image34

OHOH

II

-C-Me-C-Me

II

HH

OHOH

II

—C-H I—C-H I

MeI

imagen35image35

cada -R1N, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RCN;each -R1N, if present, is independently -H or -RCN;

cada -R2N, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RCN; yeach -R2N, if present, is independently -H or -RCN; Y

cada -RCN, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;each -RCN, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl;

o:or:

-NR1NR2N, en el caso de estar presente, es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.-NR1NR2N, if present, is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl .

En una realización:In one embodiment:

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

En una realización:In one embodiment:

cada -R1N, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RCN; y cada -R2N, en el caso de estar presente, es independientemente -H.each -R1N, if present, is independently -H or -RCN; and each -R2N, if present, is independently -H.

En una realización:In one embodiment:


cada -R1N, en el caso de estar presente, es independientemente -RCN; y
each -R1N, if present, is independently -RCN; Y


cada -R2N, en el caso de estar presente, es independientemente -H.
each -R2N, in the case of being present, is independently -H.

En una realización:In one embodiment:


cada -R1N, en el caso de estar presente, es independientemente -RCN; y
each -R1N, if present, is independently -RCN; Y

cada -R2N, en el caso de estar presente, es independientemente -RCN.Each -R2N, if present, is independently -RCN.

En una realización:In one embodiment:

cada -R1N, en el caso de estar presente, es independientemente -H; y cada -R2N, en el caso de estar presente, es independientemente -H.each -R1N, if present, is independently -H; and each -R2N, if present, is independently -H.

En una realización, -NR1NR2N, en el caso de estar presente, es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, -NR1NR2N, if present, is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from C1 alkyl -4 saturated aliphatic.

En una realización, -NR1NR2N, en el caso de estar presente, es independientemente piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, -NR1NR2N, if present, is independently piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, -NR1NR2N, en el caso de estar presente, es independientemente morfolino.In one embodiment, -NR1NR2N, if present, is independently morpholino.

En una realización, cada -RCN, en el caso de estar presente, es independientemente -Me o -Et.In one embodiment, each -RCN, if present, is independently -Me or -Et.

En una realización, cada -RCN, en el caso de estar presente, es independientemente -Me.In one embodiment, each -RCN, if present, is independently -Me.

En una realización, -NR1NR2N, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, - NEt2, pirrolidino o morfolino.In one embodiment, -NR1NR2N, if present, is independently -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, - NEt2, pyrrolidino or morpholino.

En una realización, -NR1NR2N, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2, -NHMe, -NMe2, o morfolino.In one embodiment, -NR1NR2N, if present, is independently -NH2, -NHMe, -NMe2, or morpholino.

Los grupos -R1A y -R2A En una realización:The groups -R1A and -R2A In one embodiment:


-R1A, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF; y
-R1A, if present, is independently -H, -RC or -RF; Y

-R2A, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF;-R2A, if present, is independently -H, -RC or -RF;

o -R1A y -R2A, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.or -R1A and -R2A, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización:In one embodiment:


-R1A, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF; y
-R1A, if present, is independently -H, -RC or -RF; Y

-R2A, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF.-R2A, if present, is independently -H, -RC or -RF.

En una realización:In one embodiment:


-R1A, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC; y
-R1A, in the case of being present, is independently -H or -RC; Y

-R2A, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R2A, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:


-R1A, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC; y
-R1A, in the case of being present, is independently -H or -RC; Y


-R2A, en el caso de estar presente, es independientemente -H.
-R2A, if present, is independently -H.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

En una realización:In one embodiment:

-R1A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y -R2A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC.-R1A, in the case of being present, is independently -RC; and -R2A, if present, is independently -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R1A, en el caso de estar presente, es independientemente -H; y -R2A, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R1A, if present, is independently -H; and -R2A, if present, is independently -H.

En una realización, -R1A y -R2A, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.In one embodiment, -R1A and -R2A, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización, -R1A y -R2A, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o - CH2CH2CH2CH2-.In one embodiment, -R1A and -R2A, if present, together form -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- or - CH2CH2CH2CH2-.

En una realización, -R1A y -R2A, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-.In one embodiment, -R1A and -R2A, if present, together form -CH2CH2-.

Los grupos -R3A y -R4A En una realización:The -R3A and -R4A groups In one embodiment:

-R3A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC -RF, o -RJ; y -R4A, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF;-R3A, if present, is independently -RC -RF, or -RJ; and -R4A, if present, is independently -H, -RC or -RF;

o -R3A y -R4A, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.or -R3A and -R4A, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización:In one embodiment:

-R3A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC o -RJ; y -R4A, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R3A, if present, is independently -RC or -RJ; and -R4A, in the case of being present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R3A, en el caso de estar presente, es independientemente -RJ; y-R3A, in the case of being present, is independently -RJ; Y

-R4A, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R4A, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R3A, en el caso de estar presente, es independientemente -RJ; y-R3A, in the case of being present, is independently -RJ; Y

-R4A, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R4A, if present, is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

-R3A, en el caso de estar presente, es independientemente -RJ; y -R4A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC.-R3A, in the case of being present, is independently -RJ; and -R4A, if present, is independently -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R3A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y-R3A, in the case of being present, is independently -RC; Y

-R4A, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R4A, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R3A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y-R3A, in the case of being present, is independently -RC; Y

-R4A, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R4A, if present, is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

-R3A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y-R3A, in the case of being present, is independently -RC; Y

-R4A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC.-R4A, if present, is independently -RC.

En una realización, -R3A y -R4A, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.In one embodiment, -R3A and -R4A, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

CH2CH2CH2CH2-.CH2CH2CH2CH2-.

Los grupos -R5A y -R6A En una realización:The groups -R5A and -R6A In one embodiment:

-R5A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC o -RF; y -R6A, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF;-R5A, if present, is independently -RC or -RF; and -R6A, if present, is independently -H, -RC or -RF;

o -R5A y -R6A, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.or -R5A and -R6A, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización:In one embodiment:

-R5A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC o -RF; y -R6A, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF.-R5A, if present, is independently -RC or -RF; and -R6A, if present, is independently -H, -RC or -RF.

En una realización:In one embodiment:

-R5A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y -R6A, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R5A, in the case of being present, is independently -RC; and -R6A, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R5A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y -R6A, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R5A, in the case of being present, is independently -RC; and -R6A, if present, is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

-R5A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y -R6A, en el caso de estar presente, es independientemente -RC.-R5A, in the case of being present, is independently -RC; and -R6A, if present, is independently -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R5A, en el caso de estar presente, es independientemente -RF; y -R6A, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R5A, if present, is independently -RF; and -R6A, if present, is independently -H.

En una realización, -R5A y -R6A, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.In one embodiment, -R5A and -R6A, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización, -R5A y -R6A, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o - CH2CH2CH2CH2-.In one embodiment, -R5A and -R6A, if present, together form -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- or - CH2CH2CH2CH2-.

En una realización, -R5A y -R6A, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-.In one embodiment, -R5A and -R6A, if present, together form -CH2CH2-.

Los grupos -R1B y -R2B En una realización:The -R1B and -R2B groups In one embodiment:

-R1B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF; y-R1B, if present, is independently -H, -RC or -RF; Y

-R2B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF;-R2B, if present, is independently -H, -RC or -RF;

o -R1B y -R2B, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.or -R1B and -R2B, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización:In one embodiment:

-R1B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF; y-R1B, if present, is independently -H, -RC or -RF; Y

-R2B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF.-R2B, if present, is independently -H, -RC or -RF.

En una realización:In one embodiment:

-R1B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC; y -R2B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R1B, if present, is independently -H or -RC; and -R2B, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R1B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC; y -R2B, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R1B, if present, is independently -H or -RC; and -R2B, if present, is independently -H.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

En una realización:In one embodiment:

-R1B, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y -R2B, en el caso de estar presente, es independientemente -RC.-R1B, in the case of being present, is independently -RC; and -R2B, if present, is independently -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R1B, en el caso de estar presente, es independientemente -H; y-R1B, if present, is independently -H; Y

-R2B, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R2B, if present, is independently -H.

En una realización, -R1B y -R2B, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.In one embodiment, -R1B and -R2B, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización, -R1B y -R2B, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o - CH2CH2CH2CH2In one embodiment, -R1B and -R2B, if present, together form -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- or - CH2CH2CH2CH2

En una realización, -R1B y -R2B, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-.In one embodiment, -R1B and -R2B, if present, together form -CH2CH2-.

Los grupos -R3B y -R4B En una realización:The -R3B and -R4B groups In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC, -RF, -OH u -ORO; y-R3B, if present, is independently -H, -RC, -RF, -OH or -ORO; Y

-R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF;-R4B, if present, is independently -H, -RC or -RF;

o -R3B y -R4B, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.or -R3B and -R4B, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC, -RF, -OH u -ORO; y-R3B, if present, is independently -H, -RC, -RF, -OH or -ORO; Y

-R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF.-R4B, if present, is independently -H, -RC or -RF.

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC-OH u -ORO; y-R3B, if present, is independently -H, -RC-OH or -ORO; Y

-R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R4B, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -OH u -ORO; y-R3B, if present, is independently -OH or -ORO; Y

-R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R4B, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -OH u -ORO; y-R3B, if present, is independently -OH or -ORO; Y

-R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R4B, if present, is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -OH; y-R3B, if present, is independently -OH; Y

-R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R4B, if present, is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC; y-R3B, if present, is independently -H or -RC; Y

-R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R4B, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC; y-R3B, if present, is independently -H or -RC; Y

-R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R4B, if present, is independently -H.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y -R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -RC.-R3B, in the case of being present, is independently -RC; and -R4B, if present, is independently -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R3B, en el caso de estar presente, es independientemente -H; y -R4B, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R3B, if present, is independently -H; and -R4B, if present, is independently -H.

En una realización, -R3B y -R4B, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.In one embodiment, -R3B and -R4B, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización, -R3B y -R4B, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o - CH2CH2CH2CH2-.In one embodiment, -R3B and -R4B, if present, together form -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- or - CH2CH2CH2CH2-.

En una realización, -R3B y -R4B, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-.In one embodiment, -R3B and -R4B, if present, together form -CH2CH2-.

Los grupos -R5B y -R6B En una realización:The groups -R5B and -R6B In one embodiment:

-R5B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF; y-R5B, if present, is independently -H, -RC or -RF; Y

-R6B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF;-R6B, if present, is independently -H, -RC or -RF;

o -R5B y -R6B, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.or -R5B and -R6B, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización:In one embodiment:

-R5B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF; y-R5B, if present, is independently -H, -RC or -RF; Y

-R6B, en el caso de estar presente, es independientemente -H, -RC o -RF.-R6B, if present, is independently -H, -RC or -RF.

En una realización:In one embodiment:

-R5B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC; y -R6B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC.-R5B, if present, is independently -H or -RC; and -R6B, if present, is independently -H or -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R5B, en el caso de estar presente, es independientemente -H o -RC; y -R6B, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R5B, if present, is independently -H or -RC; and -R6B, in the case of being present, is independently -H.

En una realización:In one embodiment:

-R5B, en el caso de estar presente, es independientemente -H; y -R6B, en el caso de estar presente, es independientemente -RC.-R5B, if present, is independently -H; and -R6B, if present, is independently -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R5B, en el caso de estar presente, es independientemente -RC; y-R5B, in the case of being present, is independently -RC; Y

-R6B, en el caso de estar presente, es independientemente -RC.-R6B, if present, is independently -RC.

En una realización:In one embodiment:

-R5B, en el caso de estar presente, es independientemente -H; y -R6B, en el caso de estar presente, es independientemente -H.-R5B, if present, is independently -H; and -R6B, in the case of being present, is independently -H.

En una realización, -R5B y -R6B, en el caso de estar presente, juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado.In one embodiment, -R5B and -R6B, if present, together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group.

En una realización, -R5B y -R6B, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o - CH2CH2CH2CH2-.In one embodiment, -R5B and -R6B, if present, together form -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- or - CH2CH2CH2CH2-.

En una realización, -R5B y -R6B, en el caso de estar presente, juntos forman -CH2CH2-. El grupo -ROIn one embodiment, -R5B and -R6B, if present, together form -CH2CH2-. The -RO group

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

En una realización, -RO, en el caso de estar presente, es independientemente -Me o -Et.In one embodiment, -RO, in the case of being present, is independently -Me or -Et.

En una realización, -RO, en el caso de estar presente, es independientemente -Me.In one embodiment, -RO, in the case of being present, is independently -Me.

El grupo -RCThe -RC group

En una realización, cada -RC, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, each -RC, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, cada -RC, si está presente, es independientemente -Me o -Et.In one embodiment, each -RC, if present, is independently -Me or -Et.

En una realización, cada -RC, si está presente, es independientemente -Me.In one embodiment, each -RC, if present, is independently -Me.

El grupo -RFThe group -RF

En una realización, cada -RF, en el caso de estar presente, es independientemente fluoroalquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, each -RF, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 fluoroalkyl.

En una realización, cada -RF, en el caso de estar presente, es independientemente -CF3, -CH2CF3, o -CH2CH2F. En una realización, cada -RF, en el caso de estar presente, es independientemente -CF3.In one embodiment, each -RF, if present, is independently -CF3, -CH2CF3, or -CH2CH2F. In one embodiment, each -RF, if present, is independently -CF3.

El grupo -RJThe group -RJ

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2, -NHRJN1, -NRjn12, o -NRJN2RJN3.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NH2, -NHRJN1, -NRjn12, or -NRJN2RJN3.

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2, -NHRJN1, o -NRJN12.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NH2, -NHRJN1, or -NRJN12.

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2 o -NHRJN1.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NH2 or -NHRJN1.

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NH2.

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NHRJN1,In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NHRJN1,

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NRJN12.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NRJN12.

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NRJN2RJN3.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NRJN2RJN3.

En una realización:In one embodiment:

cada -RJN1, en el caso de estar presente, es independientemente -RJ1, -RJ2-OH, -RJ2-O-RJ1; cada -RJ1, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y cada -RJ2-, en el caso de estar presente, es independientemente alquileno C2-4 alifático saturado.each -RJN1, if present, is independently -RJ1, -RJ2-OH, -RJ2-O-RJ1; each -RJ1, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; and each -RJ2-, if present, is independently saturated aliphatic C2-4 alkylene.

En una realización, cada -RJN1, en el caso de estar presente, es independientemente -RJ1,In one embodiment, each -RJN1, if present, is independently -RJ1,

En una realización, cada -RJ1, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, each -RJ1, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, cada -RJ1, en el caso de estar presente, es independientemente -Me, -Et o -iPr.In one embodiment, each -RJ1, if present, is independently -Me, -Et or -iPr.

En una realización, cada -RJ1, en el caso de estar presente, es independientemente -Me o -Et.In one embodiment, each -RJ1, if present, is independently -Me or -Et.

En una realización, cada -RJ1, en el caso de estar presente, es independientemente -Me.In one embodiment, each -RJ1, if present, is independently -Me.

En una realización, cada -RJ2-, en el caso de estar presente, es independientemente alquileno C2-4 alifático saturado.In one embodiment, each -RJ2-, if present, is independently saturated aliphatic C2-4 alkylene.

En una realización, cada -RJ2-, en el caso de estar presente, es independientemente -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-.In one embodiment, each -RJ2-, if present, is independently -CH2CH2- or -CH2CH2CH2-.

En una realización, cada -RJ2-, en el caso de estar presente, es independientemente -CH2CH2-.In one embodiment, each -RJ2-, if present, is independently -CH2CH2-.

En una realización, cada -RJN1, en el caso de estar presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, each -RJN1, if present, is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl.

En una realización, cada -RJN1, en el caso de estar presente, es independientemente -Me, -Et o -iPr.In one embodiment, each -RJN1, if present, is independently -Me, -Et or -iPr.

En una realización, cada -RJN1, en el caso de estar presente, es independientemente -Me o -Et.In one embodiment, each -RJN1, if present, is independently -Me or -Et.

En una realización, cada -RJN1, en el caso de estar presente, es independientemente -Me.In one embodiment, each -RJN1, if present, is independently -Me.

En una realización, -NRJN2RJN3, en el caso de estar presente, es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, -NRJN2RJN3, if present, is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from C1 alkyl -4 saturated aliphatic.

En una realización, -NRJN2RJN3, en el caso de estar presente, es independientemente piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.In one embodiment, -NRJN2RJN3, if present, is independently piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, - NH(nPr), -N(nPr)2, -NH(iPr), -N(iPr)2, -NH(CH2CH2OH), -NH(CH2CH2OCH3), piperidino, piperazino o morfolino.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, - NH (nPr), -N (nPr) 2, -NH (iPr), -N (iPr) 2, -NH (CH2CH2OH), -NH (CH2CH2OCH3), piperidino, piperazino or morpholino.

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, - NH(nPr), -N(nPr)2, -NH(iPr), -N(iPr)2, piperidino, piperazino o morfolino.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, - NH (nPr), -N (nPr) 2, -NH (iPr), -N (iPr) 2, piperidino, piperazino or morpholino.

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2, -NHMe, -NMe2 o morfolino.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NH2, -NHMe, -NMe2 or morpholino.

En una realización, -RJ, en el caso de estar presente, es independientemente -NH2, -NHMe o -NMe2.In one embodiment, -RJ, if present, is independently -NH2, -NHMe or -NMe2.

El grupo -Q: Algunas realizaciones preferidasThe -Q group: Some preferred embodiments

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

-CH(Me)OH, -C(Me)2OH, -CH(CF3)OH, -(cicloprop-1,1-di-il)OH,-CH (Me) OH, -C (Me) 2OH, -CH (CF3) OH, - (cycloprop-1,1-di-yl) OH,

-CH(NH2)CH2OH, -CH(NHMe)CH2OH, -CH(NMe2)CH2OH,-CH (NH2) CH2OH, -CH (NHMe) CH2OH, -CH (NMe2) CH2OH,

-CH(NHEt)CH2OH, -CH(NEt2)CH2OH,-CH (NHEt) CH2OH, -CH (NEt2) CH2OH,

-CH(morfolino)CH2OH,-CH (morpholino) CH2OH,

-CH(NHCH2CH2OH)CH2OH, -CH(NHCH2CH2OMe)CH2OH,-CH (NHCH2CH2OH) CH2OH, -CH (NHCH2CH2OMe) CH2OH,

-C(Me)(NH2)CH2OH,-C (Me) (NH2) CH2OH,

-CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NEt2,-CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NEt2,

-CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NMe2,-CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NMe2,

-CH(OH)CH2NH2, -CH(OH)CH2NHMe, -CH(OH)CH2NMe2, -CH(OH)CH2(morfolino),-CH (OH) CH2NH2, -CH (OH) CH2NHMe, -CH (OH) CH2NMe2, -CH (OH) CH2 (morpholino),

-S(=O)2Nh2 o -S(=O)2(pirrolidino).-S (= O) 2Nh2 or -S (= O) 2 (pyrrolidino).

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

-CH(Me)OH, -C(Me)2OH, -CH(CF3)OH, -(cicloprop-1,1-di-il)OH,-CH (Me) OH, -C (Me) 2OH, -CH (CF3) OH, - (cycloprop-1,1-di-yl) OH,

-CH(NH2)CH2OH, -CH(NHMe)CH2OH, -CH(NMe2)CH2OH, -CH(morfolino)CH2OH,-CH (NH2) CH2OH, -CH (NHMe) CH2OH, -CH (NMe2) CH2OH, -CH (morpholino) CH2OH,

-CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2,-CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2,

-CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NMe2,-CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NMe2,

-CH(OH)CH2NH2, -CH(OH)CH2NHMe, -CH(OH)CH2NMe2, -CH(OH)CH2(morfolino) o -S(=O)2NH2.-CH (OH) CH2NH2, -CH (OH) CH2NHMe, -CH (OH) CH2NMe2, -CH (OH) CH2 (morpholino) or -S (= O) 2NH2.

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

-CH(NH2)CH2OH, -CH(NHMe)CH2OH, -CH(NMe2)CH2OH, -CH(NHEt)CH2OH, -CH(NEt2)CH2OH, --CH (NH2) CH2OH, -CH (NHMe) CH2OH, -CH (NMe2) CH2OH, -CH (NHEt) CH2OH, -CH (NEt2) CH2OH, -

CH(morfolino)CH2OH,CH (morpholino) CH2OH,

-CH(OH)CH2NH2, -CH(OH)CH2NHMe, -CH(OH)CH2NMe2 o -CH(OH)CH2(morfolino).-CH (OH) CH2NH2, -CH (OH) CH2NHMe, -CH (OH) CH2NMe2 or -CH (OH) CH2 (morpholino).

En una realización, -Q es independientemente:In one embodiment, -Q is independently:

-CH(NH2)CH2OH, -CH(NHMe)CH2OH, -CH(NMe2)CH2OH, -CH(morfolino)CH2OH,-CH (NH2) CH2OH, -CH (NHMe) CH2OH, -CH (NMe2) CH2OH, -CH (morpholino) CH2OH,

-CH(OH)CH2NH2, -CH(OH)CH2NHMe, -CH(OH)CH2NMe2 o -CH(OH)CH2(morfolino).-CH (OH) CH2NH2, -CH (OH) CH2NHMe, -CH (OH) CH2NMe2 or -CH (OH) CH2 (morpholino).

En una realización, -Q es independientemente -CH(Me)OH, -C(Me)2OH, -CH(CF3)OH o -(cicloprop-1,1-di-il)OH.In one embodiment, -Q is independently -CH (Me) OH, -C (Me) 2OH, -CH (CF3) OH or - (cycloprop-1,1-di-yl) OH.

En una realización, -Q es independientemente -CH(NH2)CH2OH, -CH(NHMe)CH2OH, -CH(NMe2)CH2OH, - CH(NHEt)CH2OH, -CH(NEt2)CH2OH o -CH(morfolino)CH2OH.In one embodiment, -Q is independently -CH (NH2) CH2OH, -CH (NHMe) CH2OH, -CH (NMe2) CH2OH, - CH (NHEt) CH2OH, -CH (NEt2) CH2OH or -CH (morpholino) CH2OH.

En una realización, -Q es independientemente -CH(NH2)CH2OH, -CH(NHMe)CH2OH, -CH(NMe2)CH2OH o - CH(morfolino)CH2OH.In one embodiment, -Q is independently -CH (NH2) CH2OH, -CH (NHMe) CH2OH, -CH (NMe2) CH2OH or - CH (morpholino) CH2OH.

En una realización, -Q es independientemente -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt o -CH2NEt2.In one embodiment, -Q is independently -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt or -CH2NEt2.

En una realización, -Q es independientemente -CH2NH2, -CH2NHMe o -CH2NMe2.In one embodiment, -Q is independently -CH2NH2, -CH2NHMe or -CH2NMe2.

En una realización, -Q es independientemente -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NHEt o - CH2CH2NEt2.In one embodiment, -Q is independently -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NHEt or - CH2CH2NEt2.

En una realización, -Q es independientemente -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe o -CH2CH2NMe2.In one embodiment, -Q is independently -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe or -CH2CH2NMe2.

En una realización, -Q es independientemente -CH(OH)CH2NH2, -CH(OH)CH2NHMe, -CH(OH)CH2NMe2, - CH(OH)CH2(morfolino).In one embodiment, -Q is independently -CH (OH) CH2NH2, -CH (OH) CH2NHMe, -CH (OH) CH2NMe2, - CH (OH) CH2 (morpholino).

En una realización, -Q es independientemente -S(=O)2NH2 o -S(=O)2(pirrolidino). En una realización, -Q es independientemente -S(=O)NH2.In one embodiment, -Q is independently -S (= O) 2NH2 or -S (= O) 2 (pyrrolidino). In one embodiment, -Q is independently -S (= O) NH2.

5 El grupo -RSN5 The -RSN group

En una realización, -RSN es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado. En una realización, -RSN es independientemente -H, -Me o -Et.In one embodiment, -RSN is independently -H or saturated aliphatic C1-4 alkyl. In one embodiment, -RSN is independently -H, -Me or -Et.

1010

En una realización, -RSN es independientemente -H.In one embodiment, -RSN is independently -H.

Algunas combinaciones preferidas - 1 15 En una realización preferida:Some preferred combinations - 1 15 In a preferred embodiment:

-A es independientemente:-A is independently:

20twenty

-Q es independientemente:-Q is independently:

imagen36image36

r3A r1Ar3A r1A

i (i (

-c C—OH-c C — OH

R" R"R "R"

25 -R1A es independientemente -H; -R2A es independientemente -H; -R3A es independientemente -RJ; y -R4A es independientemente -H.-R1A is independently -H; -R2A is independently -H; -R3A is independently -RJ; and -R4A is independently -H.

30 En una realización preferida:30 In a preferred embodiment:

-A es independientemente:-A is independently:

3535

-Q es independientemente:-Q is independently:

imagen37image37

imagen38image38

40 -R1A es independientemente -H; -R2A es independientemente -H;-R1A is independently -H; -R2A is independently -H;

-R3A es independientemente -RJ; -R4A es independientemente -H;-R3A is independently -RJ; -R4A is independently -H;

-RX2 es independientemente -F o -Cl;-RX2 is independently -F or -Cl;

-RX4 es independientemente -F o -Cl; y -RSN es independientemente -H o -Me.-RX4 is independently -F or -Cl; and -RSN is independently -H or -Me.

45Four. Five

En otras realizaciones preferidas, adicionalmente, -RJ es independientemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, - NH(nPr), -N(nPr)2, -NH(iPr), -N(iPr)2, piperidino, piperazino o morfolino.In other preferred embodiments, additionally, -RJ is independently -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, - NH (nPr), -N (nPr) 2, -NH (iPr), -N (iPr) 2, piperidino, piperazino or morpholino.

En otras realizaciones preferidas, adicionalmente, -RJ es independientemente -NH2, -NHMe, -NMe2 o morfolino.In other preferred embodiments, additionally, -RJ is independently -NH2, -NHMe, -NMe2 or morpholino.

En otras realizaciones preferidas, adicionalmente, -RJ es independientemente -NHMe.In other preferred embodiments, additionally, -RJ is independently -NHMe.

5 En otras realizaciones preferidas, adicionalmente, -RX2 es independientemente -F y -RX4 es independientemente -F. En otras realizaciones preferidas, adicionalmente, -RSN es independientemente -H.In other preferred embodiments, additionally, -RX2 is independently -F and -RX4 is independently -F. In other preferred embodiments, additionally, -RSN is independently -H.

Por ejemplo, en una realización, el compuesto se selecciona entre los compuestos de la siguiente fórmula y sus 10 sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables:For example, in one embodiment, the compound is selected from the compounds of the following formula and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates:

imagen39image39

Algunas combinaciones preferidas - 2 15Some preferred combinations - 2 15

En una realización preferida:In a preferred embodiment:

-A es independientemente:-A is independently:

20twenty

2525

3030

-Q es independientemente:-Q is independently:

imagen40image40

imagen41image41

-R1B es independientemente -H;-R1B is independently -H;

-R2B es independientemente -H;-R2B is independently -H;

-R3B es independientemente -OH u -OR°; y -R4B es independientemente -H.-R3B is independently -OH or -OR °; and -R4B is independently -H.

En una realización preferida:In a preferred embodiment:

-A es independientemente:-A is independently:

3535

-Q es independientemente:-Q is independently:

4040

-R1B es independientemente -H; -R2B es independientemente -H; -R3B es independientemente -OH; y -R4B es independientemente -H.-R1B is independently -H; -R2B is independently -H; -R3B is independently -OH; and -R4B is independently -H.

imagen42image42

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

-A es independientemente:-A is independently:

imagen43image43

-Q es independientemente:-Q is independently:

imagen44image44

-R1B es independientemente -H;-R1B is independently -H;

-R2B es independientemente -H;-R2B is independently -H;

-R3B es independientemente -OH;-R3B is independently -OH;

-R4B es independientemente -H;-R4B is independently -H;

cada -R1N es independientemente -H o -RCN yeach -R1N is independently -H or -RCN and

cada -R2N es independientemente -H o -RCN.Each -R2N is independently -H or -RCN.

En una realización preferida:In a preferred embodiment:

-A es independientemente:-A is independently:

-Q es independientemente:-Q is independently:

imagen45image45

-R1B es independientemente -H;-R1B is independently -H;

-R2B es independientemente -H;-R2B is independently -H;

-R3B es independientemente -OH;-R3B is independently -OH;

-R4B es independientemente -H; cada -R1N es independientemente -H o -RCN; cada -R2N es independientemente - H o -RCN; -RX2 es independientemente -F o -Cl;-R4B is independently -H; each -R1N is independently -H or -RCN; each -R2N is independently - H or -RCN; -RX2 is independently -F or -Cl;

-RX4 es independientemente -F o -Cl y -RSN es independientemente -H o -Me.-RX4 is independently -F or -Cl and -RSN is independently -H or -Me.

En una realización preferida: -A es independientemente:In a preferred embodiment: -A is independently:

imagen46image46

-Q es independientemente:-Q is independently:

imagen47image47

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

-R1B es independientemente -H;-R1B is independently -H;

-R2B es independientemente -H;-R2B is independently -H;

-R3B es independientemente -OH;-R3B is independently -OH;

-R4B es independientemente -H;-R4B is independently -H;

cada -R1N es independientemente -H o -Me;each -R1N is independently -H or -Me;

cada -R2N es independientemente -H o -Me;each -R2N is independently -H or -Me;

-RX2 es independientemente -F o -Cl;-RX2 is independently -F or -Cl;

-RX4 es independientemente -F o -Cl; y -RSN es independientemente -H o -Me.-RX4 is independently -F or -Cl; and -RSN is independently -H or -Me.

Peso molecularMolecular weight

En una realización, el compuesto APSAP tiene un peso molecular de 338 a 1200.In one embodiment, the APSAP compound has a molecular weight of 338 to 1200.

En una realización, el extremo inferior del intervalo es 350, 375, 400, 425, 450, 500.In one embodiment, the lower end of the range is 350, 375, 400, 425, 450, 500.

En una realización, el extremo superior del intervao es 1100, 1000, 900, 800, 700 o 600. En una realización, el intervalo es de 375 a 700.In one embodiment, the upper end of the interval is 1100, 1000, 900, 800, 700 or 600. In one embodiment, the range is 375 to 700.

CombinacionesCombinations

Se apreciará que determinadas características de la invención, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención, que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse de forma separada o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, -A, -Ar, -RX, p, c, -RSN, -RS1, -RS2, -RS3, -RS4, -Q, -R1A, -R2A, -R3A, -R4A, -R5A, -R6A, -R1B, -R2B, -R3B, -R4B, -It will be appreciated that certain features of the invention, which, for clarity, are described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. On the contrary, various features of the invention, which, for brevity, are described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination. All combinations of embodiments belonging to the chemical groups represented by the variables (for example, -A, -Ar, -RX, p, c, -RSN, -RS1, -RS2, -RS3, -RS4, -Q, -R1A, -R2A, -R3A, -R4A, -R5A, -R6A, -R1B, -R2B, -R3B, -R4B, -

R5B, -R6B, -R1N, -R2N, -RCN, -NR1NR2N, -Rc, -Rf, -Rj, -RO, -RJN1, -RJ1, -RJ2, -NRJN2RJN3, -Rxx, -NRyyRzz, -Rxxx, =W-, -Y=,R5B, -R6B, -R1N, -R2N, -RCN, -NR1NR2N, -Rc, -Rf, -Rj, -RO, -RJN1, -RJ1, -RJ2, -NRJN2RJN3, -Rxx, -NRyyRzz, -Rxxx, = W-, -Y =,

-RW, -RY, -RX2, -RX3, -RX4, -RX2S, -RX3S, -RX4S, -RXA, etc.) están abarcados de forma específica por la presente-RW, -RY, -RX2, -RX3, -RX4, -RX2S, -RX3S, -RX4S, -RXA, etc.) are specifically covered herein.

invención y se divulgan en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se desvelaran de manera individual y explícita, en la medida en que dichas combinaciones incluyan compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y ensayarse para actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables también están incluidas de forma específica por la presente invención y se divulgan en el presente documento como si todas y cada una de dichas subcombinaciones de grupos químicos se desvelara individual y explícitamente en el presente documento.invention and are disclosed herein as if each and every combination is disclosed individually and explicitly, to the extent that such combinations include compounds that are stable compounds (i.e., compounds that can be isolated, characterized and tested for biological activity). In addition, all sub-combinations of the chemical groups listed in the embodiments describing said variables are also specifically included by the present invention and are disclosed herein as if each and every one of said sub-combinations of chemical groups is disclosed individually and explicitly in this document.

Realizaciones específicasSpecific realizations

En una realización, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables:In one embodiment, the compounds are selected from the compounds of the following formulas and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates:

Compuesto n.°  Compound No.
Estructura  Structure

ABD707  ABD707
Cl / \ /“\ f H v. / 0 u  Cl / \ / “\ f H v. / 0 u

ABD708  ABD708
Cl Cl—( %—/ \— A Xj °H  Cl Cl— (% - / \ - A Xj ° H

ABD709  ABD709
ci  ci

imagen48image48

En una realización, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables:In one embodiment, the compounds are selected from the compounds of the following formulas and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates:

Compuesto n.°  Compound No.
Estructura  Structure

ABD723  ABD723
Cl / \ r~\ ° h Cl----{ )-----f )—S-N. / \___/ \___/ II N 0 U H  Cl / \ r ~ \ ° h Cl ---- {) ----- f) —S-N. / \ ___ / \ ___ / II N 0 U H

ABD724  ABD724
Cl f \ í~\ ° H Cl—( >-----( J— S-N. / \_/ \=/ II N 0 U 1  Cl f \ í ~ \ ° H Cl— (> ----- (J— S-N. / \ _ / \ = / II N 0 U 1

ABD788  ABD788
F  F

ABD829  ABD829
F \=/\=/ f 0 U H  F \ = / \ = / f 0 U H

ABD830  ABD830
F ’<h Or^j.-  F ’<h Or ^ j.-

ABD831  ABD831

ABD833  ABD833
N ------ 0 |  N ------ 0 |

ABD834  ABD834
\=/A=/ » ^0^?  \ = / A = / »^ 0 ^?

ABD860  ABD860
pj‘— ‘ '-'--Q |  pj‘— ‘'-'-- Q |

ABD880 (referencia)  ABD880 (reference)
F ff—l /== o ch3 F-iviyi \___/ \ / II >r X NFÍMe ------f '------f 0  F ff — l / == or ch3 F-iviyi \ ___ / \ / II> r X NFÍMe ------ f '------ f 0

ABD881  ABD881
F _ / C/=\ °_h F \ / \ / | Me  F _ / C / = \ ° _h F \ / \ / | I

ABD882 (referencia)  ABD882 (reference)
_ F ' ' A0 ch3 /\ f—\ n H i 3 f—J V~\ /)—s—A. \v \___/ ii YY nei2 ----- N-----' 0 [1  _ F '' A0 ch3 / \ f— \ n H i 3 f — J V ~ \ /) - s — A. \ v \ ___ / ii YY nei2 ----- N ----- '0 [1

En una realización, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables:In one embodiment, the compounds are selected from the compounds of the following formulas and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates:

Compuesto n.°  Compound No.
Estructura  Structure

ABD782  ABD782
F r---1 0 OH f_C/^3“HvvJv-^hi ~ ° XJ  F r --- 1 0 OH f_C / ^ 3 “HvvJv- ^ hi ~ ° XJ

ABD783  ABD783
F _/ C / Vi H ?H H  F _ / C / Vi H? H H

ABD784  ABD784
F —/ n—* 0 OH i ° XJ  F - / n— * 0 OH i ° XJ

ABD785  ABD785
F .-----( .-----. O OH r o  F .----- (.-----. O OH r o

imagen49image49

En una realización, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables:In one embodiment, the compounds are selected from the compounds of the following formulas and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates:

imagen50image50

imagen51image51

imagen52image52

En una realización, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables:In one embodiment, the compounds are selected from the compounds of the following formulas and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates:

Compuesto n.°  Compound No.
Estructura  Structure

ABD751  ABD751
Cl n f~\ f~\ S V°  Cl n f ~ \ f ~ \ S V °

ABD758  ABD758
P r\ r~\ v h °^/> c^NH>rNxjs^  P r \ r ~ \ v h ° ^ /> c ^ NH> rNxjs ^

ABD760  ABD760
____p ' f¡ ^cSr’° ^=/ \_n x> O  ____p 'f¡ ^ cSr ’° ^ = / \ _n x> O

ABD805  ABD805
Cl / \ / \ ^ H O^O ci—f J—f >—s-N. 5srC \___/ \___/ II Y NH, ^ ° u  Cl / \ / \ ^ H O ^ O ci — f J — f> —s-N. 5srC \ ___ / \ ___ / II Y NH, ^ ° u

ABD866  ABD866
F \=0=/s YY * Me7  F \ = 0 = / s YY * Me7

ABD867  ABD867
MeO OMe ) UYlJAf s xy  MeO OMe) UYlJAf s xy

ABD869  ABD869
MeO  MeO

ABD870  ABD870
/----v /----v O  / ---- v / ---- v O

ABD871  ABD871

ABD872  ABD872
f3c \—. o (VA-l-TAt0 y-rs-C° yy 2 f3c ci  f3c \ -. o (VA-l-TAt0 y-rs-C ° yy 2 f3c ci

ABD873  ABD873
E a ^ nh2  E a ^ nh2

ABD874  ABD874
ci / ,-----, o s-AA-rA 'Qf nh2  ci /, -----, or s-AA-rA 'Qf nh2

ABD875  ABD875
°>ío XJ NH* Me  °> io XJ NH * Me

ABD879  ABD879
(K>r^  (K> r ^

QuiralidadChirality

En algunas realizaciones (por ejemplo, de acuerdo con las elecciones para -R1A y -R2A; las elecciones para -R3A y - 5 R4A; las elecciones para -R5A y -R6A; las elecciones para -R1B y -R2B; las elecciones para -R3B y -R4B; las eleccionesIn some embodiments (for example, according to the elections for -R1A and -R2A; the elections for -R3A and - 5 R4A; the elections for -R5A and -R6A; the elections for -R1B and -R2B; the elections for -R3B and -R4B; the elections

para -R5B y -R6B), el compuesto puede tener uno o más centros quirales.for -R5B and -R6B), the compound may have one or more chiral centers.

El centro quiral o cada centro quiral, si está presente más de uno, esta independientemente en la configuración R o en la configuración S.The chiral center or each chiral center, if more than one is present, is independently in the R configuration or in the S configuration.

1010

Si no se indica ninguna configuración, entonces están incluidas ambas configuraciones.If no configuration is indicated, then both configurations are included.

Formas sustancialmente purificadasSubstantially purified forms

15 También se describen en el presente documento compuestos APSAP, como se describen en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes.APSAP compounds, as described herein, in substantially purified form and / or in a form substantially free of contaminants are also described herein.

En una realización, la forma sustancialmente purificada es al menos un 50 % en peso, por ejemplo, al menos un 60 % en peso, por ejemplo, al menos un 70 % en peso, por ejemplo, al menos un 80 % en peso, por ejemplo, al menos 20 un 90 % en peso, por ejemplo, al menos un 95 % en peso, por ejemplo, al menos un 97 % en peso, por ejemplo, alIn one embodiment, the substantially purified form is at least 50% by weight, for example, at least 60% by weight, for example, at least 70% by weight, for example, at least 80% by weight, for example, at least 20 90% by weight, for example, at least 95% by weight, for example, at least 97% by weight, for example, at

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

menos un 98 % en peso, por ejemplo, al menos un 99 % en peso.at least 98% by weight, for example, at least 99% by weight.

A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomérica o enantiomérica. Por ejemplo, en una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisómeros, es decir, purificada con respecto a otros compuestos. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisómero, por ejemplo, estereoisómero ópticamente puro. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiómeros. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros (es decir, una mezcla racémica, un racemato). En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiómero, por ejemplo, enantiómero ópticamente puro.Unless specified, the substantially purified form refers to the compound in any stereoisomeric or enantiomeric form. For example, in one embodiment, the substantially purified form refers to a mixture of stereoisomers, that is, purified with respect to other compounds. In one embodiment, the substantially purified form refers to a stereoisomer, for example, optically pure stereoisomer. In one embodiment, the substantially purified form refers to a mixture of enantiomers. In one embodiment, the substantially purified form refers to an equimolar mixture of enantiomers (ie, a racemic mixture, a racemate). In one embodiment, the substantially purified form refers to an enantiomer, for example, optically pure enantiomer.

En una realización, los contaminantes representan no más del 50 % en peso, por ejemplo, no más del 40 % en peso, por ejemplo, no más del 30 % en peso, por ejemplo, no más del 20 % en peso, por ejemplo, no más del 10 % en peso, por ejemplo, no más del 5 % en peso, por ejemplo, no más del 3 % en peso, por ejemplo, no más del 2 % en peso, por ejemplo, no más del 1 % en peso.In one embodiment, the contaminants represent no more than 50% by weight, for example, no more than 40% by weight, for example, no more than 30% by weight, for example, no more than 20% by weight, for example , not more than 10% by weight, for example, not more than 5% by weight, for example, not more than 3% by weight, for example, not more than 2% by weight, for example, not more than 1% in weigh.

A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, otros distintos a estereoisómeros o enantiómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros estereoisómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y el otro enantiómero.Unless specified, contaminants refer to other compounds, that is, other than stereoisomers or enantiomers. In one embodiment, the contaminants refer to other compounds and other stereoisomers. In one embodiment, the contaminants refer to other compounds and the other enantiomer.

En una realización, la forma sustancialmente purificada es al menos un 60 % pura ópticamente (es decir, 60 % del compuesto, en una base molar, es el estereoisómero o enantiómero deseado y el 40 % es el estereoisómero o enantiómero no deseado), por ejemplo, al menos un 70 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos un 80 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos un 90 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos un 95 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos un 97 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos un 98 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos un 99 % ópticamente pura.In one embodiment, the substantially purified form is at least 60% optically pure (i.e., 60% of the compound, on a molar basis, is the desired stereoisomer or enantiomer and 40% is the unwanted stereoisomer or enantiomer), by for example, at least 70% optically pure, for example, at least 80% optically pure, for example, at least 90% optically pure, for example, at least 95% optically pure, for example at least 97 % optically pure, for example, at least 98% optically pure, for example, at least 99% optically pure.

IsómerosIsomers

Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares, incluyendo, pero sin limitación, formas cis- y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y l; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinales y anticlinales; formas a y p; formas axiales y ecuatoriales; formas de bote, silla, hélice, sobre y media silla y combinaciones de las mismas, denominadas en lo sucesivo en el presente documento como "isómeros" ("o formas isoméricas").Certain compounds may exist in one or more geometric, optical, enantiomeric, diastereomeric, epimeric, atrophic, stereoisomeric, tautomeric, conformational or anomeric forms, including, but not limited to, cis- and trans forms; E and Z forms; forms c, t and r; endo and exo forms; R, S and meso forms; forms D and L; d and l forms; forms (+) and (-); keto, enol and enolate forms; sin and anti forms; syncline and anticline forms; forms a and p; axial and equatorial forms; boat, chair, propeller, envelope and half chair shapes and combinations thereof, hereinafter referred to as "isomers" ("or isomeric forms").

Nótese que, a excepción de lo que se describe a continuación para las formas tautomércas, se excluyen específicamente del término "isómeros", tal como se usa en el presente documento, los isómeros estructurales (o constitutivos) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de simplemente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma análoga, una referencia a ortoclorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas incluidas dentro de esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).Note that, except as described below for tautomeric forms, the term "isomers", as used herein, is specifically excluded from structural (or constitutive) isomers (ie, isomers that differ in connections between atoms instead of simply because of the position of atoms in space). For example, a reference to a methoxy group, -OCH3, should not be construed as a reference to its structural isomer, a hydroxymethyl group, -CH2OH. Similarly, a reference to orthochlorophenyl should not be construed as a reference to its structural isomer, meta-chlorophenyl. However, a reference to a class of structures may well include structurally isomeric forms included within that class (for example, C1-7 alkyl includes n-propyl and iso-propyl; butyl includes n-, iso-, sec- and tert. -butyl; methoxyphenyl includes ortho-, meta- and para-methoxyphenyl).

La anterior exclusión no se refiere a formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto-, enol- y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrados a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.The foregoing exclusion does not refer to tautomeric forms, for example, keto-, enol- and enolate forms, as in, for example, the following tautomeric pairs: keto / enol (illustrated below), imine / enamine, amide / imino alcohol , amidine / amidine, nitroso / oxime, thioketone / ethanolol, N-nitroso / hydroxyazo and nitro / aci-nitro.

V -OV -O

\ ,OH\ OH

/c=cx/ c = cx

- H- H

\ o\ o

/C=CN/ C = CN

cetoketo

enolenol

enolatoenolato

Nótese que en el término "isómero" están específicamente incluidos compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.Note that the term "isomer" specifically includes compounds with one or more isotopic substitutions. For example, H may be in any isotopic form, including 1H, 2H (D) and 3H (T); C can be in any isotopic form, including 12C, 13C and 14C; Or it can be in any isotopic form, including 16O and 18O; and the like

A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular incluye todas sus formas isoméricas, incluyendo sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas). Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de dichas formas isoméricas son tanto conocidos en la técnica como fácilmente obtenibles adaptando los métodosUnless otherwise specified, a reference to a particular compound includes all its isomeric forms, including mixtures (eg, racemic mixtures). The methods for the preparation (for example, asymmetric synthesis) and separation (for example, fractional crystallization and chromatographic media) of said isomeric forms are both known in the art and easily obtainable by adapting the methods

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enseñados en el presente documento o por métodos conocidos, de una manera conocida. Salestaught herein or by known methods, in a known manner. You go out

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se analizan en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or handle a corresponding salt of the compound, for example, a pharmaceutically acceptable salt. Some examples of pharmaceutically acceptable salts are analyzed in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, p. 1-19.

Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Algunos ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al+3. Algunos ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ion amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperizina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.For example, if the compound is anionic or has a functional group that can be anionic (for example, -COOH can be -COO-), then a salt with a suitable cation can be formed. Some examples of suitable inorganic cations include, but are not limited to, alkali metal ions such as Na + and K +, alkaline earth metal cations such as Ca2 + and Mg2 + and other cations such as Al + 3. Some examples of suitable organic cations include, but are not limited to, ammonium ion (i.e., NH4 +) and substituted ammonium ions (e.g., NH3R +, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +). Examples of some suitable substituted ammonium ions are those derived from: ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperizine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine and tromethamine, as well as amino acids, such as lysine and arginine An example of a common quaternary ammonium ion is N (CH3) 4+.

Si es compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser - NH3+), entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Algunos ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.If it is a cationic compound or has a functional group that can be cationic (for example, -NH2 can be - NH3 +), then a salt with a suitable anion can be formed. Some examples of suitable inorganic anions include, but are not limited to, those obtained from the following inorganic acids: hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfurous, nitric, nitrous, phosphoric and phosphorous.

Algunos ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalencarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laúrico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Algunos ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.Some examples of suitable organic anions include, but are not limited to, those obtained from the following organic acids: 2-acetyloxybenzoic, acetic, ascorbic, aspartic, benzoic, camphorsulfonic, cinnamic, citric, emetic, ethanedisulfonic, ethanesulfonic, fumaric, glucheptonic, gluconic, glutamic, glycolic, hydroximaleic, hydroxynaphthalenecarboxylic, isethionic, lactic, lactobionic, lauric, maleic, malic, methanesulfonic, mucic, oleic, oxalic, palmitic, pamoic, pantothenic, phenylacetic, phenylsulfonic, propionic, pyloric, salonic, pyloric, succinic, pyloric, salonic sulfanilic, tartaric, toluenesulfonic and valeric. Some examples of suitable polymeric organic anions include, but are not limited to, those obtained from the following polymeric acids: tannic acid, carboxymethyl cellulose.

A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye sus formas de sal.Unless otherwise specified, a reference to a particular compound also includes its salt forms.

Solvatos e hidratosSolvates and Hydrates

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido habitual para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, un compuesto, una sal del compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse de forma conveniente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or handle a corresponding solvate of the compound. The term "solvate" is used herein in the usual sense to refer to a solute complex (eg, a compound, a salt of the compound) and solvent. If the solvent is water, the solvate may conveniently be referred to as a hydrate, for example, a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate, etc.

A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye sus formas de solvato e hidrato.Unless otherwise specified, a reference to a particular compound also includes its solvate and hydrate forms.

Síntesis químicaChemical synthesis

Se describen en el presente documento algunos métodos para la síntesis química de compuestos APSAP de la presente invención. Estos y/u otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de formas conocidas para facilitar la síntesis de compuestos APSAP adicionales de la presente invención.Some methods for the chemical synthesis of APSAP compounds of the present invention are described herein. These and / or other well known methods can be modified and / or adapted in known ways to facilitate the synthesis of additional APSAP compounds of the present invention.

En un enfoque, se prepara un compuesto de bifenilo apropiado a partir de un ácido borónico y bromobenceno mediante un acomplamiento de Suzuki, por ejemplo, como se describe en O'Brien et al., 2000. El bifenilo se sulfonila usando ácido clorosulfónico para dar el correspondiente ácido sulfónico. El ácido se hace reaccionar después con cloruro de tionilo para dar el cloruro de arilsulfonilo correspondiente. Finalmente el cloruro de sulfonilo se acopla con una amina para dar la sulfonamida correspondiente. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In one approach, an appropriate biphenyl compound is prepared from a boronic acid and bromobenzene by a Suzuki coupling, for example, as described in O'Brien et al., 2000. The biphenyl is sulfonylated using chlorosulfonic acid to give the corresponding sulfonic acid. The acid is then reacted with thionyl chloride to give the corresponding arylsulfonyl chloride. Finally sulfonyl chloride is coupled with an amine to give the corresponding sulfonamide. An example of such a method is shown in the following scheme.

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En otro enfoque, puede formarse primero la sulfonamida, a partir de un cloruro de bromobencenosulfonilo adecuado 5 y amina y prepararse después el compuesto de bifenilo mediante metodología de Suzuki similar. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, sulfonamide can be formed first, from a suitable bromobenzenesulfonyl chloride 5 and amine and then the biphenyl compound prepared by similar Suzuki methodology. An example of such a method is shown in the following scheme.

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Esquema 2Scheme 2

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En otro enfoque, el ácido carboxílico puede sustituirse por una amida, mediante cloración del ácido seguida de acoplamiento con la amina deseada. Por ejemplo puede clorarse el ácido por reflujo con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente tal como tolueno o DCM, seguido de acoplamiento con amoniaco o metilamina en un 15 disolvente tal como THF. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, the carboxylic acid can be substituted by an amide, by chlorination of the acid followed by coupling with the desired amine. For example, the acid can be chlorinated by refluxing with thionyl chloride or oxalyl chloride in a solvent such as toluene or DCM, followed by coupling with ammonia or methylamine in a solvent such as THF. An example of such a method is shown in the following scheme.

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En otro enfoque, la amida se reduce a la amina correspondiente por reacción con un agente reductor adecuado. Por ejemplo, la amida puede reducirse mediante hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como THF. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, the amide is reduced to the corresponding amine by reaction with a suitable reducing agent. For example, the amide can be reduced by lithium aluminum hydride in a solvent such as THF. An example of such a method is shown in the following scheme.

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En otro enfoque, el grupo amino se prepara por reducción del correspondiente derivado de cianofenilo, por ejemplo, con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como THF. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, the amino group is prepared by reduction of the corresponding cyanophenyl derivative, for example, with a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as THF. An example of such a method is shown in the following scheme.

Esquema 5Scheme 5

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En otro enfoque, pueden realizarse sustituciones adicionales en un alcohol bencílico, mediante ataque nucleófilo en un derivado de acetofenona. Esto puede hacerse, por ejemplo, con un agente reductor tal como borohidruro sódicoIn another approach, additional substitutions can be made in a benzyl alcohol, by nucleophilic attack on an acetophenone derivative. This can be done, for example, with a reducing agent such as sodium borohydride.

en un disolvente tal como metanol o con un reactivo de Grignard tal como bromuro de metilmagnesio, en un disolvente tal como THF. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.in a solvent such as methanol or with a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide, in a solvent such as THF. An example of such a method is shown in the following scheme.

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En otro enfoque, pueden realizarse sustituciones adicionales en un alcohol bencílico, mediante ataque nucleófilo sobre un derivado de éster carboxílico y posterior ciclación. Esto puede hacerse, por ejemplo, con un reactivo de Grignard tal como bromuro de etilmagnesio en un disolvente tal como THF, seguido de ciclación con un reactivo tal 10 como isopropóxido de titanio (epoxidación de Sharpless) en un disolvente tal como THF. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, additional substitutions can be made in a benzyl alcohol, by nucleophilic attack on a carboxylic ester derivative and subsequent cyclization. This can be done, for example, with a Grignard reagent such as ethylmagnesium bromide in a solvent such as THF, followed by cyclization with a reagent such as titanium isopropoxide (Sharpless epoxidation) in a solvent such as THF. An example of such a method is shown in the following scheme.

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En otro enfoque, puede oxidarse el alcohol bencílico de forma selectiva para dar el aldehído y después sustituirse adicionalmente mediante reacción con un nucleófilo apropiado. Por ejemplo, puede prepararse el aldehído por oxidación del alcohol bencílico con peryodinano de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyododoxol-3- (1H)-ona) en un disolvente tal como DCM y haciéndolo reaccionar después con (trifluorometil)trimetilsilano para dar 20 un trifluorometilo sustituido con alcohol bencílico. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, the benzyl alcohol can be oxidized selectively to give the aldehyde and then further replaced by reaction with an appropriate nucleophile. For example, the aldehyde can be prepared by oxidation of the benzyl alcohol with Dess-Martin (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiododoxol-3- (1H) -one) peroxide in a solvent such as DCM and then reacting it with (trifluoromethyl) trimethylsilane to give a trifluoromethyl substituted with benzyl alcohol. An example of such a method is shown in the following scheme.

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En otro enfoque, puede preparase un conjunto de alcoholes bencílicos sustituidos con amino y bencilaminas sustituidas con hidroxilo mediante ataque nucleofílico sobre un epóxido. Por ejemplo, puede preparase el epóxido a partir del alqueno correspondiente mediante reacción con un peróxido, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente tal como DCM. Después el epóxido puede volver a hacerse reaccionar con una amina, por ejemplo 5 amoniaco, metilamina o etilamina, en un disolvente tal como metanol. Esta metodología da una mezcla de posiciones de apertura de anillo y dos regioisómeros diferentes, que pueden separarse por cromatografía en columna o HPLC. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, a set of amino substituted benzyl alcohols and hydroxyl substituted benzylamines can be prepared by nucleophilic attack on an epoxide. For example, the epoxide can be prepared from the corresponding alkene by reaction with a peroxide, such as m-chloroperoxybenzoic acid, in a solvent such as DCM. The epoxide can then be reacted again with an amine, for example 5 ammonia, methylamine or ethylamine, in a solvent such as methanol. This methodology gives a mixture of ring opening positions and two different regioisomers, which can be separated by column chromatography or HPLC. An example of such a method is shown in the following scheme.

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Esquema 9Scheme 9

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En otro enfoque, los estereoisómeros separados generados por una reacción tal como la mostrada anteriormente en el esquema 9 pueden prepararse directamente usando materiales de partida quirales, por ejemplo (R) o (S)- 15 metilfenilglicina. Puede introducirse un grupo nitro, por reacción con ácido nítrico, y después hidrogenarse para dar la anilina deseada, la cual puede después acoplarse con un cloruro de fenilsulfonilo sustituido apropiado tal como se ha descrito anteriormente. Después, finalmente, puede reducirse el éster de metilo e hidrolizarse la amida, para dar el alcohol libre y la amina respectivamente. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, the separated stereoisomers generated by a reaction such as that shown above in scheme 9 can be prepared directly using chiral starting materials, for example (R) or (S) -15 methylphenylglycine. A nitro group can be introduced, by reaction with nitric acid, and then hydrogenated to give the desired aniline, which can then be coupled with an appropriate substituted phenylsulfonyl chloride as described above. Then, finally, the methyl ester can be reduced and the amide hydrolyzed, to give the free alcohol and the amine respectively. An example of such a method is shown in the following scheme.

20 Esquema 1020 Scheme 10

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En otro enfoque, puede introducirse un grupo metilo en la amina primaria, mediante el uso del material de partida de feniloxazolidinona quiral deseado. La reducción del carbonilo conduce a la apertura del anillo y a la formación de un 5 derivado de N-metilo mientras se conserva la quiralidad. La amina aromática necesaria puede volver a introducirse por nitración y reducción como se describe en el esquema 10, mientras que la amina alifática se protege por reciclación. Pueden usarse el acoplamiento con el cloruro de bifenilsulfonilo requerido y la apertura de anillo para dar el derivado de N-metilo final. Por ejemplo, (R)-4-feniloxazolidin-2-ona puede reducirse con LiAlH4, nitrarse con HNO3/ H2SO4, protegerse como un intermedio cíclico mediante reacción con carbonildiimidazol, reducirse y acoplarse como 10 se describe en el esquema 10 y finalmente hidrolizarse con LiOH para dar el alcohol libre y la amina. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, a methyl group can be introduced into the primary amine, using the desired chiral phenyloxazolidinone starting material. The reduction of carbonyl leads to the opening of the ring and the formation of an N-methyl derivative while maintaining chirality. The necessary aromatic amine can be reintroduced by nitration and reduction as described in scheme 10, while the aliphatic amine is protected by recycling. The coupling with the required biphenylsulfonyl chloride and the ring opening can be used to give the final N-methyl derivative. For example, (R) -4-phenyloxazolidin-2-one can be reduced with LiAlH4, nitrated with HNO3 / H2SO4, protected as a cyclic intermediate by reaction with carbonyldiimidazole, reduced and coupled as described in Scheme 10 and finally hydrolyzed with LiOH to give free alcohol and amine. An example of such a method is shown in the following scheme.

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Esquema 11Scheme 11

En otro enfoque, se puede unir un conjunto de grupos a la amina mediante protección del alcohol y las aminas 5 aromáticas y adición de un grupo saliente adecuado, que puede ser desplazado por la amina deseada. Por ejemplo, la amina aromática puede protegerse con un carboxibencilo, el alcohol con un butilsililo terciario y la amina alifática protegida de sobrerreacción mediante protección con un grupo butiloxicarbonilo terciario. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, a group of groups can be attached to the amine by protecting the alcohol and aromatic amines and adding a suitable leaving group, which can be displaced by the desired amine. For example, the aromatic amine can be protected with a carboxybenzyl, the alcohol with a tertiary butylsilyl and the aliphatic amine protected from overreaction by protection with a tertiary butyloxycarbonyl group. An example of such a method is shown in the following scheme.

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En otro enfoque, el grupo bifenilsulfonamida puede reemplazarse mediante un motivo de heteroaril-fenilsulfonamida 5 mediante la preparación de cualquiera de los compuestos anteriores como un derivado de bromofenilsulfonamida, preparación del ácido borónico o boronato y posterior acoplamiento de Suzuki con un bromuro de piridilo sustituido en una etapa adecuada de la progresión de la reacción. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de bromobenceno sulfonamida a partir de los compuestos de vinilbenceno, acetofenona, benzoato, cianobenceno y alcohol bencílico descritos en los esquemas anteriores. Después estos pueden reaccionar con bis(pinacolato)diboro 10 para dar el borano requerido, el cual puede después acoplarse con un bromuro heterocíclico apropiado usando acoplamiento de Suzuki. Algunos de dichos métodos se muestran en los siguientes esquemas.In another approach, the biphenylsulfonamide group can be replaced by a heteroaryl-phenylsulfonamide 5 motif by preparing any of the above compounds as a bromophenylsulfonamide derivative, preparation of boronic acid or boronate and subsequent coupling of Suzuki with a substituted pyridyl bromide in an adequate stage of the progression of the reaction. For example, bromobenzene sulfonamide compounds can be prepared from the vinylbenzene, acetophenone, benzoate, cyanobenzene and benzyl alcohol compounds described in the above schemes. These can then react with bis (pinacolato) diboro 10 to give the required borane, which can then be coupled with an appropriate heterocyclic bromide using Suzuki coupling. Some of these methods are shown in the following schemes.

Esquema 13Scheme 13

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Esquema 14Scheme 14

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En otro enfoque, puede introducirse un conjunto de sustituyentes en los anillos de fenilo, mediante el uso del material de partida apropiado. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar una anilina sustituida con un cloruro de 10 bromobencenosulfonilo sustituido, el cual puede a su vez acoplarse con el ácido borónico requerido, para dar el patrón de sustitución final deseado. Un ejemplo de dicho método se muestra en el siguiente esquema.In another approach, a set of substituents can be introduced into the phenyl rings, by using the appropriate starting material. For example, a substituted aniline can be reacted with a substituted bromobenzenesulfonyl chloride, which in turn can be coupled with the required boronic acid, to give the desired final substitution pattern. An example of such a method is shown in the following scheme.

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ComposicionesCompositions

Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto APSAP, tal como se describe en el presente documento y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.One aspect of the present invention relates to a composition (for example, a pharmaceutical composition) comprising an APSAP compound, as described herein and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

También se describe en el presente documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende mezclar un compuesto APSAP, tal como se describe en el presente documento y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.A method of preparing a composition (for example, a pharmaceutical composition) comprising mixing an APSAP compound, as described herein and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, is also described herein.

UsosApplications

Se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son agentes antiinflamatorios, que pueden actuar mediante el bloqueo o modificación de rutas de señalización proinflamatorias (por ejemplo, aquellas mediadas por la señalización de TNFa y activación de NPkB o AP-1) y así pueden prevenir la inflamación o supresión de respuestas autoinmunes u ofrecer protección contra la destrucción articular y otros efectos de la enfermedad inflamatoria crónica.It is believed that the AFSF compounds described herein are anti-inflammatory agents, which may act by blocking or modifying proinflammatory signaling pathways (eg, those mediated by TNFa signaling and activation of NPkB or AP-1) and thus they can prevent inflammation or suppression of autoimmune responses or offer protection against joint destruction and other effects of chronic inflammatory disease.

También se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son agentes antirresortivos, que pueden actuar mediante el bloqueo o modificación de rutas que conducen a actividad osteoclástica excesiva (por ejemplo, aquellas mediadas por la señalización de RANKL, TNFa e IL-1 y la activación de NPkB) y, de este modo, proteger contra la pérdida ósea observada en osteoporosis y muchas afecciones inflamatorias crónicas.It is also believed that the AFSF compounds described herein are anti-resorptive agents, which can act by blocking or modifying routes that lead to excessive osteoclastic activity (for example, those mediated by signaling RANKL, TNFa and IL-1 and the activation of NPkB) and, thus, protect against bone loss observed in osteoporosis and many chronic inflammatory conditions.

Por lo tanto, se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de inflamación y/o destrucción articular y/o pérdida ósea.Therefore, it is believed that the AFSF compounds described herein are useful in the treatment of inflammation and / or joint destruction and / or bone loss.

Por lo tanto, se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por activación excesiva y/o inapropiada y/o prolongada del sistema inmune.Therefore, it is believed that the AFSF compounds described herein are useful in the treatment of disorders mediated by excessive and / or inappropriate and / or prolonged activation of the immune system.

Por lo tanto, se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de, trastornos inflamatorios y autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante y similares.Therefore, it is believed that the AFSF compounds described herein are useful in the treatment of inflammatory and autoimmune disorders, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atherosclerosis, disease inflammatory bowel, ankylosing spondylitis and the like.

Por lo tanto, se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de trastornos asociados a pérdida ósea, tales como pérdida ósea asociada a activación osteoclástica excesiva en artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea asociada a cáncer, enfermedad de Paget y similares.Therefore, it is believed that the AFSF compounds described herein are useful in the treatment of disorders associated with bone loss, such as bone loss associated with excessive osteoclastic activation in rheumatoid arthritis, osteoporosis, bone disease associated with cancer, disease of Paget and the like.

Por lo tanto, se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de malignidades hematológicas, por ejemplo, mieloma múltiple, leucemia o linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin), por ejemplo, malignicencias hematológicas, mieloma múltiple, leucemia y linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin) asociado a activación de NFkB, con señalización de NPkB aberrante o con inflamación.Therefore, it is believed that the AFSF compounds described herein are useful in the treatment of hematological malignancies, for example, multiple myeloma, leukemia or lymphoma (eg, non-Hodgkin lymphoma), for example, hematological malignancies, myeloma multiple, leukemia and lymphoma (for example, non-Hodgkin lymphoma) associated with NFkB activation, with aberrant NPkB signaling or with inflammation.

Por lo tanto, se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son útiles en el tratamientoTherefore, it is believed that the AFSF compounds described herein are useful in the treatment.

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de cánceres de tumor sólido, por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer de tiroides o melanoma, por ejemplo, cánceres de tumor sólido, cáncer de vejiga, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer de tiroides y melanoma asociados a activación de NFkB, con señalización de NFkB aberrante o con inflamación.of solid tumor cancers, for example, bladder cancer, breast cancer (female and / or male), colon cancer, kidney cancer, lung cancer, pancreas cancer, prostate cancer, brain cancer, skin cancer , thyroid cancer or melanoma, for example, solid tumor cancers, bladder cancer, breast cancer (female and / or male), colon cancer, kidney cancer, lung cancer, pancreas cancer, prostate cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer and melanoma associated with NFkB activation, with aberrant NFkB signaling or with inflammation.

Por lo tanto, se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de una malignicencia hematológica, por ejemplo, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda, por ejemplo, una malignidad hematológica, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda asociada a la inactivación o deterioro de la inducción de caspasa o con la señalización de caspasa aberrante, por ejemplo, solo, o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.Therefore, it is believed that the AFSF compounds described herein are useful in the treatment of a hematologic malignancy, for example, lymphoblastic T-cell lymphoma, mantle cell lymphoma or acute lymphoblastic leukemia, for example, a malignancy. hematologic, lymphoblastic T-cell lymphoma, mantle cell lymphoma or acute lymphoblastic leukemia associated with inactivation or deterioration of caspase induction or with aberrant caspase signaling, for example, alone, or in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

Por lo tanto, se cree que los compuestos de AFSF descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, por ejemplo, carcinoma de células renales, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células basales, por ejemplo, un cáncer de tumor sólido, por ejemplo, carcinoma de células renales, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células basales asociado a la inactivación o deterioro de la inducción de caspasa o con la señalización de caspasa aberrante, por ejemplo, solo o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.Therefore, it is believed that the AFSF compounds described herein are useful in the treatment of solid tumor cancer, for example, renal cell carcinoma, breast cancer (female and / or male), gastric cancer, prostate cancer, colon cancer or basal cell ameloblastoma, for example, a solid tumor cancer, for example, renal cell carcinoma, breast cancer (female and / or male), gastric cancer, prostate cancer, cancer colon or basal cell ameloblastoma associated with inactivation or deterioration of caspase induction or with aberrant caspase signaling, for example, alone or in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

Uso en métodos de inhibiciónUse in inhibition methods

En el presente documento también se describe un método de inhibición de una respuesta inflamatoria, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un componente del sistema inmune con una cantidad eficaz de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento.Also described herein is a method of inhibiting an inflammatory response, in vitro or in vivo, which comprises contacting an immune system component with an effective amount of an AFSF compound, as described herein.

También se describe en el presente documento un método de inhibición de rutas celulares y/o moleculares que conducen a la destrucción articular, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto células asociadas a una respuesta inmune con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento.Also described herein is a method of inhibiting cellular and / or molecular pathways that lead to joint destruction, in vitro or in vivo, comprising contacting cells associated with an immune response with a therapeutically effective amount of a compound. of AFSF, as described herein.

En el presente documento también se describe un método de inhibición de la supervivencia, formación y/o actividad de osteoclastos, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un osteoclasto con una cantidad eficaz de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento.Also described herein is a method of inhibiting the survival, formation and / or activity of osteoclasts, in vitro or in vivo, which comprises contacting an osteoclast with an effective amount of an AFSF compound, as described in This document.

En el presente documento también se describe un método de inhibición de la reabsorción ósea, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto células en el microambiente óseo con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento.Also described herein is a method of inhibiting bone resorption, in vitro or in vivo, comprising contacting cells in the bone microenvironment with a therapeutically effective amount of an AFSF compound, as described herein. .

La expresión "componente del sistema inmune", como se usa en el presente documento, se refiere a, aunque sin restricción, células tales como macrófagos, células T, células B, células NK, monocitos, neutrófilos, células dendríticas, linfocitos, leucocitos, granulocitos, células presentes en antígenos y otras células del linaje hematopoyético incluyendo osteoclastos.The term "immune system component", as used herein, refers to, but not limited to, cells such as macrophages, T cells, B cells, NK cells, monocytes, neutrophils, dendritic cells, lymphocytes, leukocytes, granulocytes, cells present in antigens and other cells of the hematopoietic lineage including osteoclasts.

La expresión "células en el microambiente óseo", como se usa en el presente documento, se refiere a células tales como osteoblastos, osteoclastos, osteocitos y células del estroma de la médula ósea, que se localizan muy cerca del hueso (por ejemplo, dentro de los cien micrómetros de la superficie del hueso).The term "cells in the bone microenvironment", as used herein, refers to cells such as osteoblasts, osteoclasts, osteocytes and stromal cells of the bone marrow, which are located very close to the bone (for example, within of the one hundred micrometers of the bone surface).

Uso en métodos de terapiaUse in therapy methods

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.Another aspect of the present invention relates to an AFSF compound, as described herein, for use in a method of treating the human or animal body by therapy.

Uso en la fabricación de medicamentosUse in the manufacture of medicines

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en tratamiento.Another aspect of the present invention relates to the use of an AFSF compound, as described herein, in the manufacture of a medicament for use in treatment.

En una realización, el medicamento comprende el compuesto de AFSF.In one embodiment, the medicament comprises the AFSF compound.

Métodos de tratamientoTreatment methods

En el presente documento también se describe un método de tratamiento que comprende la administración a un paciente que necesite de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de AFSF, como seAlso described herein is a method of treatment comprising administration to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of an AFSF compound, as

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describe en el presente documento, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica.described herein, preferably in the form of a pharmaceutical composition.

Enfermedades y trastornosDiseases and disorders

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un trastorno inflamatorio o trastorno autoinmune.In one embodiment, the treatment is the treatment of an inflammatory disorder or autoimmune disorder.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un trastorno asociado a la inflamación y/o activación del sistema inmune.In one embodiment, the treatment is the treatment of a disorder associated with inflammation and / or activation of the immune system.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un trastorno mediado por la activación excesiva y/o inapropiada y/o prolongada del sistema inmune.In one embodiment, treatment is the treatment of a disorder mediated by excessive and / or inappropriate and / or prolonged activation of the immune system.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de inflamación.In one embodiment, the treatment is the inflammation treatment.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un trastorno asociado a la inflamación o activación del sistema inmune.In one embodiment, the treatment is the treatment of a disorder associated with inflammation or activation of the immune system.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de artritis reumatoide.In one embodiment, the treatment is the treatment of rheumatoid arthritis.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de psoriasis.In one embodiment, the treatment is the treatment of psoriasis.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de artritis psoriásica.In one embodiment, the treatment is the treatment of psoriatic arthritis.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).In one embodiment, the treatment is the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de aterosclerosis.In one embodiment, the treatment is the treatment of atherosclerosis.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de espondilitis anquilosante.In one embodiment, the treatment is the treatment of ankylosing spondylitis.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.In one embodiment, the treatment is the treatment of inflammatory bowel disease.

En una realización, el tratamiento es la prevención de una respuesta inmune que conduce al rechazo de órganos o injertos después del trasplante.In one embodiment, the treatment is the prevention of an immune response that leads to rejection of organs or grafts after transplantation.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un tumor que sobreexpresa TNFa, IL-1, RANKL o NFkB o en el que la inhibición de TNFa, IL-1, RANKL o NPkB facilita o mejora la acción de agentes tumoricidas citotóxicos.In one embodiment, the treatment is the treatment of a tumor that overexpresses TNFa, IL-1, RANKL or NFkB or in which the inhibition of TNFa, IL-1, RANKL or NPkB facilitates or improves the action of cytotoxic tumoricidal agents.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una malignidad hematológica, por ejemplo, mieloma múltiple, leucemia o linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin), por ejemplo, una malignidad hematológica, mieloma múltiple, leucemia o linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin) asociado ca la activación de NFkB, con la señalización de NPkB aberrante, o con inflamación, por ejemplo, solo, o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is the treatment of a hematologic malignancy, for example, multiple myeloma, leukemia or lymphoma (for example, non-Hodgkin lymphoma), for example, a hematological malignancy, multiple myeloma, leukemia or lymphoma (for example, lymphoma non-Hodgkin) associated with the activation of NFkB, with aberrant NPkB signaling, or with inflammation, for example, alone, or in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer de tiroides o melanoma, por ejemplo, un cáncer de tumor sólido, cáncer de vejiga, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer de tiroides y melanoma asociados a activación de NFkB, con la señalización de NPkB aberrante, o con inflamación, por ejemplo, solo, o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is the treatment of a solid tumor cancer, for example, bladder cancer, breast cancer (female and / or male), colon cancer, kidney cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer or melanoma, for example, a solid tumor cancer, bladder cancer, breast cancer (female and / or male), colon cancer, kidney cancer, cancer of lung, pancreatic cancer, prostate cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer and melanoma associated with NFkB activation, with aberrant NPkB signaling, or with inflammation, for example, alone, or in combination with, and to increase the effectiveness of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una malignidad hematológica, por ejemplo, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda, por ejemplo, una malignidad hematológica, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda asociada ca la inactivación o deterioro de la inducción de caspasa o con la señalización de caspasa aberrante, por ejemplo, solo o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is the treatment of a hematological malignancy, for example, lymphoblastic T-cell lymphoma, mantle cell lymphoma or acute lymphoblastic leukemia, for example, a hematological malignancy, lymphoblastic T-cell lymphoma, lymphoma of the mantle or acute lymphoblastic leukemia associated with the inactivation or deterioration of caspase induction or with aberrant caspase signaling, for example, alone or in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, por ejemplo, carcinoma de células renales, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células basales, por ejemplo, un cáncer de tumor sólido, por ejemplo, carcinoma de células renales, cáncer de mama (femenino y/o masculino), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células basales asociado a la inactivación o al deterioro de la inducción de caspasa o con la señalización de caspasa aberrante, por ejemplo, solo, o en combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.In one embodiment, the treatment is the treatment of a solid tumor cancer, for example, renal cell carcinoma, breast cancer (female and / or male), gastric cancer, prostate cancer, colon cancer or basal cell ameloblastoma , for example, a solid tumor cancer, for example, renal cell carcinoma, breast cancer (female and / or male), gastric cancer, prostate cancer, colon cancer or basal cell ameloblastoma associated with inactivation or impaired caspase induction or with aberrant caspase signaling, for example, alone, or in combination with, and to increase the efficacy of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es parte del tratamiento mediante terapia de combinación, por ejemplo, enIn one embodiment, the treatment is part of the treatment by combination therapy, for example, in

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combinación con, y para aumentar la eficacia de, radioterapia o quimioterapia.combination with, and to increase the effectiveness of, radiotherapy or chemotherapy.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de: enfermedades que tienen un componente inflamatorio o autoinmune, incluyendo asma, ateroesclerosis, enfermedades alérgicas, tales como atopía, rinitis alérgica, dermatitis atópica, anafilaxis, aspergilosis broncopulmonar alérgica y neumonitis por hipersensibilidad (enfermedad de criadores de palomas, enfermedad pulmonar del agricultor, enfermedad pulmonar por humidificador, enfermedad pulmonar del trabajador de malta); alergias, incluida la dermatitis por alergia a las pulgas en mamíferos tales como animales domésticos, por ejemplo, perros y gatos, alérgenos de contacto incluyendo picaduras de mosquito u otras alergias por picaduras de insectos, hiedra venenosa, roble venenoso, zumaque venenoso u otros alérgenos de la piel; trastornos autoinmunes, que incluyen, pero sin limitación, diabetes de tipo I y complicaciones asociadas, esclerosis múltiple, artritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmune (de Hasimoto), hepatopatías autoinmunes tales como hepatitis y cirrosis biliar primaria, hipertiroidismo (enfermedad de Grave; tirotoxicosis), diabetes resistente a insulina, insuficiencia suprarrenal autoinmune (enfermedad de Addison), ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hemoglobinuria paroxística en frío, enfermedad de Behcet,, trombocitopenia autoinmune, neutropenia autoinmune, anemia perniciosa, anemia pura de glóbulos rojos, coagulopatías autoinmunes, miastenia grave, encefalomielitis alérgica experimental, polineuritis autoinmune, pénfigo y otras enfermedades bullosas, carditis reumática, síndrome de Goodpasture, síndrome postcardiotomía, síndrome de Sjogren, polimiositis, dermatomiositis y esclerodermia; estados de enfermedad que dan como resultado inflamación inapropiada, local o sistémica, por ejemplo, síndrome del intestino irritable o inflamatorio (Mazzucchelli et al., 1996, J. Pathol., Vol. 178, pág. 201), enfermedades de la piel tales como liquen plano, hipersensibilidad de tipo retardado, inflamación pulmonar crónica, por ejemplo, alveolitis pulmonar y granuloma pulmonar, inflamación gingival u otra enfermedad periodontal e inflamación ósea asociada a lesiones de origen endodóntico (Volejnikova et al., 1997, Am. J. Pathol., Vol. 150, pág. 1711), enfermedades de hipersensibilidad pulmonar tales como neumonitis por hipersensibilidad (Sugiyama et al., 1995, Eur. Respir. J., Vol. 8, pág. 1084) e inflamación relacionada con la liberación de histamina de los basófilos (Dvorak et al., 1996, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 98, pág. 355) tal como fiebre del heno, la liberación de histamina de los mastocitos (Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, pág. 53) o tumores de mastocitos, tipos de reacciones de hipersensibilidad de tipo 1 (anafilaxis, alergia cutánea, urticaria, gota, rinitis alérgica y gastroenteritis alérgica); colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn; enfermedad renal poliquística inducida por TNFa (Xiaogang Li et al., 2008, Nature Medicine, Vol. 14(8), pág. 863); o síndromes periódicos asociados a criopirina, incluyendo el síndrome de Muckle-Wells.In one embodiment, the treatment is the treatment of a disease or disorder selected from: diseases that have an inflammatory or autoimmune component, including asthma, atherosclerosis, allergic diseases, such as atopy, allergic rhinitis, atopic dermatitis, anaphylaxis, allergic bronchopulmonary aspergillosis and hypersensitivity pneumonitis (pigeon breeder disease, farmer's lung disease, humidifier lung disease, malt worker's lung disease); allergies, including flea allergy dermatitis in mammals such as pets, for example, dogs and cats, contact allergens including mosquito bites or other insect bite allergies, poison ivy, poison oak, poison sumac or other allergens of the skin; autoimmune disorders, including, but not limited to, type I diabetes and associated complications, multiple sclerosis, arthritis, systemic lupus erythematosus, autoimmune (Hasimoto) thyroiditis, autoimmune liver diseases such as hepatitis and primary biliary cirrhosis, hyperthyroidism (Grave's disease; thyrotoxicosis), insulin-resistant diabetes, autoimmune adrenal insufficiency (Addison's disease), autoimmune oophoritis, autoimmune orchitis, autoimmune hemolytic anemia, cold paroxysmal hemoglobinuria, Behcet's disease, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune neutropenia, pernicious anemia, pure blood cell anemia red, autoimmune coagulopathies, myasthenia gravis, experimental allergic encephalomyelitis, autoimmune polyneuritis, pemphigus and other bullous diseases, rheumatic carditis, Goodpasture syndrome, postcardiotomy syndrome, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis and scleroderma; disease states that result in inappropriate, local or systemic inflammation, for example, irritable or inflammatory bowel syndrome (Mazzucchelli et al., 1996, J. Pathol., Vol. 178, p. 201), such skin diseases such as lichen planus, delayed type hypersensitivity, chronic pulmonary inflammation, for example, pulmonary alveolitis and pulmonary granuloma, gingival inflammation or other periodontal disease and bone inflammation associated with lesions of endodontic origin (Volejnikova et al., 1997, Am. J. Pathol ., Vol. 150, p. 1711), pulmonary hypersensitivity diseases such as hypersensitivity pneumonitis (Sugiyama et al., 1995, Eur. Respir. J., Vol. 8, p. 1084) and inflammation related to the release of basophil histamine (Dvorak et al., 1996, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 98, p. 355) such as hay fever, histamine release from mast cells (Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, p. 53) or mast cell tumors, types of type 1 hypersensitivity reactions (anaphylaxis, skin allergy, hives, gout, allergic rhinitis and allergic gastroenteritis); ulcerative colitis or Crohn's disease; polycystic kidney disease induced by TNFa (Xiaogang Li et al., 2008, Nature Medicine, Vol. 14 (8), p. 863); or periodic syndromes associated with cryopyrine, including Muckle-Wells syndrome.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un trastorno mediado por osteoclastos.In one embodiment, the treatment is the treatment of an osteoclast-mediated disorder.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de un trastorno caracterizado por reabsorción ósea excesiva.In one embodiment, the treatment is the treatment of a disorder characterized by excessive bone resorption.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de pérdida ósea.In one embodiment, the treatment is the treatment of bone loss.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de pérdida ósea asociada a inflamación.In one embodiment, the treatment is the treatment of bone loss associated with inflammation.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de pérdida ósea no asociada a inflamación.In one embodiment, the treatment is the treatment of bone loss not associated with inflammation.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de pérdida ósea asociada a la activación excesiva de osteoclastos.In one embodiment, the treatment is the treatment of bone loss associated with the excessive activation of osteoclasts.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de destrucción articular.In one embodiment, the treatment is the joint destruction treatment.

En una realización, el tratamiento en el tratamiento de destrucción articular asociada a inflamación.In one embodiment, the treatment in the treatment of joint destruction associated with inflammation.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de destrucción articular asociada a la activación excesiva de osteoclastos.In one embodiment, the treatment is the treatment of joint destruction associated with the excessive activation of osteoclasts.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de pérdida ósea asociada a artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget.In one embodiment, the treatment is the treatment of bone loss associated with rheumatoid arthritis, osteoporosis, bone disease associated with cancer or Paget bone disease.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget.In one embodiment, the treatment is the treatment of rheumatoid arthritis, osteoporosis, bone disease associated with cancer or Paget bone disease.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de la malignidad de huesos, ya sea como tumor primario o como metástasis, incluyendo, pero sin limitación, osteosarcoma y osteoma (Zheng et al., 1998, J. Cell Biochem., Vol. 70, pág. 121) y enfermedad ósea asociada a cáncer (por ejemplo, hipercalcemia de malignidad, metástasis ósea, metástasis ósea osteolítica, mieloma múltiple, carcinoma de mama).In one embodiment, the treatment is the treatment of bone malignancy, either as a primary tumor or as a metastasis, including, but not limited to, osteosarcoma and osteoma (Zheng et al., 1998, J. Cell Biochem., Vol. 70 , p. 121) and bone disease associated with cancer (for example, hypercalcemia of malignancy, bone metastases, osteolytic bone metastases, multiple myeloma, breast carcinoma).

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de hipercalcemia causada por afecciones asociadas a la reabsorción ósea aumentada, que incluyen, pero sin limitación: intoxicación con vitamina D, hiperparatiroidismo primario o terciario, inmovilización y sarcoidosis.In one embodiment, the treatment is the treatment of hypercalcemia caused by conditions associated with increased bone resorption, including, but not limited to: vitamin D poisoning, primary or tertiary hyperparathyroidism, immobilization and sarcoidosis.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento del aflojamiento aséptico de implantes prostéticos (por ejemplo,In one embodiment, the treatment is the treatment of aseptic loosening of prosthetic implants (for example,

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articulaciones artificiales, por ejemplo, rodillas, caderas, etc., pueden aflojarse debido a la actividad osteoclástica provocada por inflamación local) (véase, por ejemplo, Childs, L.M., et al., 2001, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 16, n.° 2, págs. 338-347).Artificial joints, for example, knees, hips, etc., may become loose due to osteoclastic activity caused by local inflammation) (see, for example, Childs, LM, et al., 2001, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 16, No. 2, pp. 338-347).

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de osteopetrosis, osteoartritis o formación ósea ectópica. TratamientoIn one embodiment, the treatment is the treatment of osteopetrosis, osteoarthritis or ectopic bone formation. Treatment

El término "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto de tratar una afección, se refiere, generalmente, al tratamiento y terapia, ya sea en un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección e incluye una reducción en la tasa de progreso, un alto en la tasa de progreso, alivio de los síntomas de la afección, mejora de la afección y cura de la afección. También se incluye tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis). Por ejemplo, la utilización con pacientes que no han desarrollado todavía la afección, pero que están en riesgo de desarrollar la afección, está abarcado por el término "tratamiento".The term "treatment", as used herein in the context of treating a condition, generally refers to treatment and therapy, either in a human being or an animal (for example, in veterinary applications), in that some desired therapeutic effect is achieved, for example, the inhibition of the progress of the condition and includes a reduction in the rate of progress, a high in the rate of progress, relief of the symptoms of the condition, improvement of the condition and Cure of the condition. Treatment is also included as a prophylactic measure (i.e. prophylaxis). For example, use with patients who have not yet developed the condition, but who are at risk of developing the condition, is encompassed by the term "treatment."

Por ejemplo, la utilización con mujeres perimenopáusicas que todavía no tienen osteoporosis, pero que están en riesgo de osteoporosis, está abarcado por el término "tratamiento".For example, use with perimenopausal women who do not yet have osteoporosis, but who are at risk of osteoporosis, is encompassed by the term "treatment."

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto, que es eficaz para la producción de algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.The term "therapeutically effective amount", as used herein, refers to the amount of a compound or a material, composition or dosage form comprising a compound, which is effective for the production of some desired therapeutic effect, in accordance with a reasonable benefit / risk ratio, when administered according to a desired treatment regimen.

El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias combinados, en el que dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencialmente o simultáneamente. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitación, quimioterapia (la administración de agentes activos, que incluyen, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación; y terapia génica.The term "treatment" includes combined treatments and therapies, in which two or more treatments or therapies are combined, for example, sequentially or simultaneously. Examples of treatments and therapies include, but are not limited to, chemotherapy (administration of active agents, including, for example, drugs, antibodies (for example, as in immunotherapy), prodrugs (for example, as in photodynamic therapy, GDEPT, ADEPT, etc.); surgery; radiation therapy; and gene therapy.

Otros usosOther uses

Los compuestos de AFSF descritos en el presente documento también pueden utilizarse como aditivos de medios celulares para inhibir la función de las células inmunes, por ejemplo, para inhibir la supervivencia, formación y/o actividad de macrófagos, linfocitos T u otras células implicadas en la respuesta inmune.The AFSF compounds described herein can also be used as cell media additives to inhibit the function of immune cells, for example, to inhibit the survival, formation and / or activity of macrophages, T lymphocytes or other cells involved in the immune response.

Los compuestos de AFSF, como se describe en el presente documento, también pueden utilizarse como aditivos de cultivos celulares, por ejemplo, para inhibir osteoclastos, por ejemplo, para inhibir la supervivencia, formación y/o actividad de osteoclastos.AFSF compounds, as described herein, can also be used as cell culture additives, for example, to inhibit osteoclasts, for example, to inhibit the survival, formation and / or activity of osteoclasts.

Los compuestos de AFSF descritos en el presente documento también pueden utilizarse como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, a fin de determinar si es probable que un hospedador candidato se beneficie del tratamiento con el compuesto en cuestión.The AFSF compounds described herein can also be used as part of an in vitro assay, for example, in order to determine whether a candidate host is likely to benefit from treatment with the compound in question.

Los compuestos de AFSF descritos en el presente documento también pueden utilizarse como un patrón, por ejemplo, en un ensayo, con el fin de identificar otros compuestos activos, otros inhibidores de osteoclastos, etc.The AFSF compounds described herein can also be used as a standard, for example, in an assay, in order to identify other active compounds, other osteoclast inhibitors, etc.

KitsKits

En el presente documento también se describe un kit que comprende (a) un compuesto de AFSF como se describe en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto de AFSF como se describe en el presente documento, por ejemplo, preferentemente proporcionado en un recipiente adecuado y/o con un embalaje adecuado; y (b) instrucciones de uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto o composición.Also described herein is a kit comprising (a) an AFSF compound as described herein, or a composition comprising an AFSF compound as described herein, for example, preferably provided in a suitable container and / or with adequate packaging; and (b) instructions for use, for example, written instructions on how to administer the compound or composition.

Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las cuales el compuesto de AFSF es un tratamiento adecuado.Written instructions may also include a list of indications for which the AFSF compound is a suitable treatment.

Rutas de administraciónAdministration Routes

El compuesto de AFSF o composición farmacéutica que comprende el compuesto de AFSF puede administrarse a un sujeto mediante cualquier ruta de administración conveniente, ya sea de forma sistémica/periférica o tópica (es decir, en el sitio de la acción deseada).The AFSF compound or pharmaceutical composition comprising the AFSF compound can be administered to a subject by any convenient route of administration, either systemically / peripherally or topically (ie, at the site of the desired action).

Las rutas de administración incluyen, pero sin limitación, oral (por ejemplo, mediante ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, tirita, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo,Administration routes include, but are not limited to, oral (for example, by ingestion); oral; sublingual; transdermal (including, for example, by a patch, band aid, etc.); transmucosa (including, for example,

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mediante un parche, tirita, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante pulverizador nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas oftálmicas); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación utilizando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradermal, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide e intraesternal; mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente.through a patch, band aid, etc.); intranasal (for example, by nasal spray); eyepiece (for example, by ophthalmic drops); pulmonary (for example, by inhalation or insufflation therapy using, for example, through an aerosol, for example, through the mouth or nose); rectal (for example, by suppository or enema); vaginal (for example, by pessary); parenteral, for example, by injection, including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratracheal, subcuticular, intraarticular, subarachnoid and intrasternal; by implanting a reservoir or reservoir, for example, subcutaneously or intramuscularly.

El sujeto/pacienteThe subject / patient

El sujeto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, uombat), un roedor (por ejemplo, un conejillo de indias, un hámster, una rata o un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aviar (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, mandril), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.The subject / patient can be a roped, a vertebrate, a mammal, a placental mammal, a marsupial (for example, kangaroo, uombat), a rodent (for example, a guinea pig, a hamster, a rat or a mouse) , murine (for example, a mouse), a lagomorph (for example, a rabbit), avian (for example, a bird), canine (for example, a dog), feline (for example, a cat), equine (for for example, a horse), pig (for example, a pig), sheep (for example, a sheep), cattle (for example, a cow), a primate, ape (for example, a monkey or ape), a monkey ( for example, marmoset, mandrill), an ape (for example, gorilla, chimpanzee, orangutan, gibbon) or a human being.

Además, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.In addition, the subject / patient may be in any of its forms of development, for example, a fetus.

En una realización preferente, el sujeto/paciente es un ser humano.In a preferred embodiment, the subject / patient is a human being.

FormulacionesFormulations

Si bien es posible que el compuesto de AFSF se administre solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende al menos un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, materiales de relleno, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizadores, surfactantes (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables. La formulación puede comprender adicionalmente otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.While it is possible that the AFSF compound is administered alone, it is preferable to present it as a pharmaceutical formulation (eg, composition, preparation, medicament) comprising at least one AFSF compound, as described herein, together with one or more than other pharmaceutically acceptable ingredients well known to those skilled in the art, including, but not limited to, carriers, diluents, excipients, adjuvants, fillers, buffers, preservatives, antioxidants, lubricants, stabilizers, solubilizers, surfactants (by example, wetting agents), masking agents, coloring agents, flavoring agents and pharmaceutically acceptable sweetening agents. The formulation may additionally comprise other active agents, for example, other therapeutic or prophylactic agents.

Por lo tanto, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, como se define anteriormente, y métodos para hacer una composición farmacéutica que comprende la mezcla de al menos un compuesto de AFSF, como se describe en el presente documento, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formulan como unidades discretas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto.Therefore, the present invention further provides pharmaceutical compositions, as defined above, and methods for making a pharmaceutical composition comprising mixing at least one AFSF compound, as described herein, together with one or more of other pharmaceutically acceptable ingredients well known to those skilled in the art, for example, carriers, diluents, excipients, etc. If formulated as discrete units (eg, tablets, etc.), each unit contains a predetermined amount (dose) of the compound.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, un ser humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.The term "pharmaceutically acceptable", as used herein, refers to compounds, ingredients, materials, compositions, dosage forms, etc., which are, within the scope of good medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of the subject in question (for example, a human being) without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication, in accordance with a reasonable benefit / risk ratio. Each vehicle, diluent, excipient, etc. It must also be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation.

Vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, 2005.Vehicles, diluents, excipients, etc. Suitable can be found in standard pharmaceutical texts, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005.

Pueden prepararse las formulaciones mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, se preparan las formulaciones mediante la puesta en asociación, uniforme e íntimamente, del compuesto con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículo sólido finamente dividido, etc.) y luego dando forma al producto, en caso necesario.The formulations can be prepared by any method well known in the art of pharmacy. Such methods include the step of associating the compound with a vehicle that constitutes one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by bringing together, uniformly and intimately, the compound with vehicles (for example, liquid vehicles, finely divided solid vehicle, etc.) and then shaping the product, if necessary.

Puede prepararse la formulación para proporcionar una liberación rápida o lenta; liberación inmediata, retrasada, cronometrada o sostenida; o una combinación de las mismas.The formulation can be prepared to provide a rapid or slow release; immediate, delayed, timed or sustained release; or a combination thereof.

Las formulaciones pueden estar, adecuadamente, en la forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, grageas, pastillas, cápsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y blanda), sellos, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizadores, nieblas y aerosoles.The formulations may be suitably in the form of liquids, solutions (for example, aqueous, non-aqueous), suspensions (for example, aqueous, non-aqueous), emulsions (for example, oil in water, water in oil), elixirs , syrups, electuaries, mouthwashes, drops, tablets (including, for example, coated tablets), granules, powders, dragees, pills, capsules (including, for example, soft and hard gelatin capsules), seals, pills, ampoules, bowling, suppositories, pessaries, tinctures, gels, pastes, ointments, creams, lotions, oils, foams, sprayers, mists and sprays.

Pueden proporcionarse formulaciones, adecuadamente, como un parche, parche adhesivo, vendaje, apósito oFormulations may be provided, suitably, as a patch, adhesive patch, bandage, dressing or

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similares que se impregnan con uno o más compuestos y, opcionalmente, uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, por ejemplo, mejoradores de penetración, permeación y absorción. También pueden proporcionarse formulaciones, adecuadamente, en la forma de un depósito o reservorio.similar ones that are impregnated with one or more compounds and, optionally, one or more other pharmaceutically acceptable ingredients, including, for example, penetration, permeation and absorption enhancers. Formulations may also be provided, suitably, in the form of a reservoir or reservoir.

El compuesto puede disolverse en, suspenderse en o mezclarse con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto puede presentarse en un liposoma u otra micropartícula que se diseña para dirigir el compuesto, por ejemplo, a componentes sanguíneos o uno o más órganos.The compound can be dissolved in, suspended in or mixed with one or more other pharmaceutically acceptable ingredients. The compound may be presented in a liposome or other microparticle that is designed to direct the compound, for example, to blood components or one or more organs.

Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, sellos, píldoras, ampollas, bolos.Formulations suitable for oral administration (for example, by ingestion) include liquids, solutions (e.g., aqueous, non-aqueous), suspensions (e.g., aqueous, non-aqueous), emulsions (e.g., oil in water, water in oil ), elixirs, syrups, electuaries, tablets, granules, powders, capsules, seals, pills, ampoules, bowling.

Las formulaciones adecuadas para administración bucal incluyen enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como parches, parches adhesivos, depósitos y reservorios. Las grageas comprenden normalmente el compuesto en una base aromatizada, generalmente, sacarosa y acacia o tragacanto. Las pastillas comprenden normalmente el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Los enjuagues bucales comprenden normalmente el compuesto en un vehículo líquido adecuado.Formulations suitable for oral administration include mouthwashes, dragees, pills, as well as patches, adhesive patches, reservoirs and reservoirs. Dragees normally comprise the compound on a flavored base, generally sucrose and acacia or tragacanth. The tablets normally comprise the compound in an inert matrix, such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia. Mouthwashes typically comprise the compound in a suitable liquid vehicle.

Las formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen comprimidos, grageas, pastillas, cápsulas y píldoras.Formulations suitable for sublingual administration include tablets, dragees, pills, capsules and pills.

Las formulaciones adecuadas para administración transmucosa oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como parches, parches adhesivos, depósitos y reservorios.Formulations suitable for oral transmucosal administration include liquids, solutions (e.g., aqueous, non-aqueous), suspensions (e.g., aqueous, non-aqueous), emulsions (e.g., oil in water, water in oil), mouthwashes, dragees , pills, as well as patches, adhesive patches, deposits and reservoirs.

Las formulaciones adecuadas para administración transmucosa no oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, así como parches, parches adhesivos, depósitos y reservorios.Formulations suitable for non-oral transmucosal administration include liquids, solutions (e.g., aqueous, non-aqueous), suspensions (e.g., aqueous, non-aqueous), emulsions (e.g., oil in water, water in oil), suppositories, pessaries , gels, pastes, ointments, creams, lotions, oils, as well as patches, adhesive patches, reservoirs and reservoirs.

Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica incluyen geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones y aceites, así como parches, parches adhesivos, vendajes, apósitos, depósitos y reservorios.Formulations suitable for transdermal administration include gels, pastes, ointments, creams, lotions and oils, as well as patches, adhesive patches, bandages, dressings, reservoirs and reservoirs.

Los comprimidos puedes hacerse mediante medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada del compuesto en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); materiales de relleno o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada); agentes tensioactivos o dispersantes o humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio); conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico); aromas, agentes mejoradores del aroma y edulcorantes. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden, opcionalmente, recubrirse o marcarse y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del compuesto en el mismo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse, opcionalmente, con un recubrimiento, por ejemplo, para afectar la liberación, por ejemplo, un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino distintas del estómago.The tablets can be made by conventional means, for example, compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared by compression in a suitable machine of the compound in a free-flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with one or more binders (for example, povidone, gelatin, acacia, sorbitol, tragacanth, hydroxypropyl methylcellulose); fillers or diluents (for example, lactose, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate); lubricants (for example, magnesium stearate, talc, silica); disintegrants (for example, sodium starch glycolate, crosslinked povidone, crosslinked sodium carboxymethyl cellulose); surfactants or dispersants or humectants (for example, sodium lauryl sulfate); preservatives (for example, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid); aromas, aroma enhancing agents and sweeteners. Molded tablets may be prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. The tablets may, optionally, be coated or labeled and may be formulated to provide a slow or controlled release of the compound therein using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile. The tablets may optionally be provided with a coating, for example, to affect the release, for example, an enteric coating, to provide release in parts of the intestine other than the stomach.

Los ungüentos se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de ungüento miscible en agua o parafínica.Ointments are usually prepared from the compound and a water-miscible or paraffinic ointment base.

Las cremas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente el 30 % p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorción o penetración del compuesto a través de la piel u otra área afectada. Los ejemplos de dichos mejoradores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfoxido y análogos relacionados.Creams are usually prepared from the compound and an oil-in-water cream base. If desired, the aqueous phase of the cream base may include, for example, at least about 30% w / w of a polyhydric alcohol, that is, an alcohol having two or more hydroxyl groups such as propylene glycol, butane. 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene glycol and mixtures thereof. Topical formulations may desirably include a compound that improves the absorption or penetration of the compound through the skin or other affected area. Examples of such dermal penetration enhancers include dimethylsulfoxide and related analogs.

Las emulsiones se preparan normalmente a partir del compuesto y una fase aceitosa, que, opcionalmente, puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como emulgente) o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferentemente, un emulsionanteThe emulsions are usually prepared from the compound and an oily phase, which, optionally, may simply comprise an emulsifier (also known as an emulsifier) or may comprise a mixture of at least one emulsifier with a fat or an oil or with a grease and an oil. Preferably, an emulsifier

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hidrófilo se incluye junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante(s) con o sin el estabilizador(es) forma la llamada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y/o grase forman la llamada base del ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersante de las formulaciones de crema.Hydrophilic is included together with a lipophilic emulsifier that acts as a stabilizer. It is also preferred to include an oil and a fat. Together, the emulsifier (s) with or without the stabilizer (s) forms the so-called emulsifying wax and the wax together with the oil and / or grease form the so-called base of the emulsifying ointment that forms the dispersing oil phase of the cream formulations.

Los emulgentes adecuados y estabilizadores de emulsión incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y lauril sulfato de sodio. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas adecuadas, ya que la solubilidad del compuesto en la mayoría de los aceites que probablemente de utilizarán en formulaciones de emulsiones farmacéuticas puede ser muy baja. Por lo tanto, la crema sería, preferentemente, un producto no graso, no manchable y lavable con una consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar ésteres de alquilo mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, decil oleato, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-metilhexil palmitato o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Cromadol CAP, siendo preferente los tres últimos ésteres. Estos pueden utilizarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otro aceite mineral.Suitable emulsifiers and emulsion stabilizers include Tween 60, Span 80, ketostearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate, and sodium lauryl sulfate. The choice of suitable oils or fats for the formulation is based on achieving the appropriate cosmetic properties, since the solubility of the compound in most of the oils that are likely to be used in pharmaceutical emulsion formulations can be very low. Therefore, the cream would preferably be a non-greasy, non-stained and washable product with a consistency suitable to prevent leakage of tubes or other containers. Mono or dibasic, straight or branched chain alkyl esters, such as di-isoadipate, isocetyl stearate, propylene glycol diester of coconut fatty acids, isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, can be used. -methylhexyl palmitate or a mixture of branched chain esters known as Cromadol CAP, the last three esters being preferred. These can be used alone or in combination depending on the required properties. Alternatively, high melting point lipids such as white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oil can be used.

Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, cuando el vehículo es un líquido, incluyen, por ejemplo, pulverizador nasal, gotas nasales o por administración de aerosol por nebulizador, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto.Formulations suitable for intranasal administration, when the vehicle is a liquid, include, for example, nasal spray, nasal drops or by spray administration by nebulizer, include aqueous or oily solutions of the compound.

Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, cuando el vehículo es un sólido, incluyen, por ejemplo, aquellas presentadas como un polvo grueso que tiene una talla de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros que se administra de la forma en que se toma el tabaco en polvo, es decir, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal de un contenedor del polvo que se mantiene cerca de la nariz.Formulations suitable for intranasal administration, when the vehicle is a solid, include, for example, those presented as a coarse powder having a particle size, for example, in the range of about 20 to about 500 micrometers that is administered from the way in which tobacco powder is taken, that is, by rapid inhalation through the nasal passage of a dust container that is held near the nose.

Las formulaciones adecuadas para administración pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación) incluyen las presentadas como un pulverizador de aerosol de un paquete presurizado, con la utilización de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.Formulations suitable for pulmonary administration (for example, by inhalation or insufflation therapy) include those presented as an aerosol spray of a pressurized package, with the use of a suitable propellant, such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or Other suitable gases.

Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen gotas oculares en las que el compuesto se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente en un disolvente acuoso para el compuesto.Formulations suitable for ocular administration include eye drops in which the compound is dissolved or suspended in a suitable vehicle, especially in an aqueous solvent for the compound.

Las formulaciones adecuadas para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o suspensión para el tratamiento mediante enema.Formulations suitable for rectal administration may be presented as a suppository with a suitable base comprising, for example, natural or hydrogenated oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols, for example, cocoa butter or a salicylate; or as a solution or suspension for the treatment by enema.

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizador que contienen, además del compuesto, dichos vehículos como se sabe en la técnica que son apropiados.Formulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, buffers, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing, in addition to the compound, such vehicles as are known in the art that are appropriate.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección), incluyen líquidos estériles, acuosos o no acuosos, isotónicos, libres de pirógenos (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los que el compuesto se disuelve, suspende o proporciona de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otra micropartícula). Dichos líquidos pueden contener adicionalmente ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizadores, bactericidas, agentes de suspensión, agentes espesantes y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del destinatario previsto. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para uso en dichas formulaciones incluyen inyección de cloruro de sodio, solución de Ringer o inyección de lactato de Ringer. Normalmente, la concentración del compuesto en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 100 |jg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 10 jg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 jg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis únicas o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales y pueden almacenarse en condiciones de sacado por congelación (liofilizado) que requieren solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de utilizar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.Formulations suitable for parenteral administration (eg, by injection), include sterile, aqueous or non-aqueous, isotonic, pyrogen-free liquids (eg, solutions, suspensions), in which the compound dissolves, suspends or provides another mode (for example, in a liposome or other microparticle). Such liquids may additionally contain pharmaceutically acceptable ingredients, such as antioxidants, buffers, preservatives, stabilizers, bactericides, suspending agents, thickeners and solutes that make the formulation isotonic with the blood (or other relevant body fluid) of the intended recipient. Examples of excipients include, for example, water, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils and the like. Examples of isotonic vehicles suitable for use in such formulations include sodium chloride injection, Ringer's solution or Ringer's lactate injection. Normally, the concentration of the compound in the liquid is from about 1 ng / ml to about 100 µg / ml, for example, from about 10 ng / ml to about 10 jg / ml, for example, from about 10 ng / ml at approximately 1 jg / ml. The formulations can be presented in single-dose or multi-dose containers, for example, ampoules and vials and can be stored under freezing (lyophilized) conditions that require only the addition of the sterile liquid vehicle, for example, water for injections, immediately before use. Extemporaneous injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules and tablets.

DosificacionesDosages

Se apreciará por un experto en la técnica que dosificaciones apropiadas de los compuestos de AFSF y composiciones que comprenden los compuestos de AFSF, pueden variar de un paciente a otro. La determinación de la dosificación óptima implicará, generalmente, el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico contra cualquier riesgoIt will be appreciated by one skilled in the art that appropriate dosages of AFSF compounds and compositions comprising AFSF compounds may vary from one patient to another. The determination of the optimal dosage will generally involve balancing the level of therapeutic benefit against any risk.

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o efectos secundarios nocivos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores que incluyen, pero sin limitación, la actividad del compuesto de AFSF particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto de AFSF, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación, la gravedad de la afección y la especies, sexo, edad, peso, condición, estado de salud general e historial médico anterior del paciente. La cantidad de compuesto de AFSF y la ruta de administración será, en última instancia, del criterio del médico, veterinario o clínico, aunque, generalmente, la dosificación se seleccionará para lograr concentraciones locales en el sitio de acción que logren el efecto deseado sin causar daños sustanciales o efectos secundarios nocivos.or harmful side effects. The dosage level selected will depend on a variety of factors that include, but are not limited to, the activity of the particular AFSF compound, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the AFSF compound, the duration of treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination, the severity of the condition and the species, sex, age, weight, condition, general health status and previous medical history of the patient. The amount of AFSF compound and the route of administration will ultimately be at the discretion of the doctor, veterinarian or clinician, although, generally, the dosage will be selected to achieve local concentrations at the site of action that achieve the desired effect without causing Substantial damage or harmful side effects.

La administración se puede efectuar en una dosis, continua o intermitentemente (por ejemplo, en dosis divididas en intervalos apropiados) a lo largo del curso del tratamiento. Los métodos para determinar los medios más eficaces y la dosificación de administración son bien conocidas por los expertos en la técnica y variarán con la formulación utilizada para la terapia, el fin de la terapia, la célula(s) diana a tratar y el sujeto a tratar. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples con el nivel de dosis y el patrón seleccionados por el médico, veterinario o clínico tratante.Administration can be carried out in one dose, continuously or intermittently (for example, in divided doses at appropriate intervals) throughout the course of treatment. The methods for determining the most effective means and dosage of administration are well known to those skilled in the art and will vary with the formulation used for the therapy, the purpose of the therapy, the target cell (s) to be treated and the subject to try. Single or multiple administrations can be carried out with the dose level and pattern selected by the attending physician, veterinarian or clinician.

En general, una dosis adecuada del compuesto de AFSF está en el intervalo de aproximadamente 10 |jg a aproximadamente 250 mg (más normalmente aproximadamente 100 jg a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el compuesto es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del compuesto parenteral y, por lo tanto, el peso real a utilizarse se incrementa proporcionalmente.In general, an adequate dose of the AFSF compound is in the range of about 10 | jg to about 250 mg (more usually about 100 jg to about 25 mg) per kilogram of the subject's body weight per day. When the compound is a salt, an ester, an amide, a prodrug or the like, the amount administered is calculated on the basis of the parenteral compound and, therefore, the actual weight to be used is proportionally increased.

EjemplosExamples

Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención, como se describen en el presente documento.The following examples are provided solely to illustrate the present invention and are not intended to limit the scope of the invention, as described herein.

Síntesis químicaChemical synthesis

Síntesis 1Synthesis 1

N-(3-acetilfenil)-4-bromobencenosulfonamidaN- (3-acetylphenyl) -4-bromobenzenesulfonamide

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Método A: Se disolvió cloruro de 4'-bromobencenosulfonilo (1,5 g) y 3-aminoacetofenona (1,5 g) en DCM (50 ml) y se añadió piridina (3 ml). La mezcla se agitó durante una noche, después se vertió en HCI diluido y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar un aceite espeso de color rojo, se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo / gasolina) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.Method A: 4'-Bromobenzenesulfonyl chloride (1.5 g) and 3-aminoacetophenone (1.5 g) were dissolved in DCM (50 ml) and pyridine (3 ml) was added. The mixture was stirred overnight, then poured into dilute HCI and extracted with DCM. The organic phase was washed with water, dried and evaporated to give a thick red oil, purified by column chromatography (ethyl acetate / gasoline) and the title compound was obtained as a white powder. .

Síntesis 2Synthesis 2

N-(3-acetilfenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamidaN- (3-acetylphenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide

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Método B: Se disolvió N-(3-acetilfenil)-4-bromobencenosulfonamida (2 g) en una mezcla de tolueno (20 ml) y etanol (20 ml). Se añadió ácido 2,4-difluorofenilborónico (2 g) seguido de Na2CO3 2 M (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente en atmósfera de N2 y se añadió (Pph3)4Pd (0,2 g). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y solución saturada de NaCl. Después de secar (Na2SO4), se evaporó el disolvente y el residuo de color marrón se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/gasolina) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco a partir de acetato de etilo/gasolina. RMN 13C (250 MHz, DMSO-cfe): 5 26,7, 104,7 (m), 112,2 (m), 118,5, 118,7, 123,2, 124,2, 126,8, 127,4, 129,7, 132,1, 137,7, 138,2, 138,6, 138,7, 159,1 (dd, J = 250,0, 11,7 Hz), 162,3 (dd, J = 248,0, 11,7 Hz) y 197,3. RMN 1H (250 MHz, DMSO-cfe): 5 2,48 (3H, s), 7,18 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,31 - 7,41 (3H, m), 7,54 - 7,66 (3H, m), 7,70 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,2 Hz) yMethod B: N- (3-Acetylphenyl) -4-bromobenzenesulfonamide (2 g) was dissolved in a mixture of toluene (20 ml) and ethanol (20 ml). 2,4-Difluorophenylboronic acid (2 g) was added followed by 2M Na2CO3 (20 ml). The mixture was vigorously stirred under N2 atmosphere and (Pph3) 4Pd (0.2 g) was added. The mixture was heated at reflux with stirring for 3 hours under N2 atmosphere. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated NaCl solution. After drying (Na2SO4), the solvent was evaporated and the brown residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / gasoline) and the title compound was obtained as a white crystalline solid from acetate. of ethyl / gasoline. 13C NMR (250 MHz, DMSO-cfe): 5 26.7, 104.7 (m), 112.2 (m), 118.5, 118.7, 123.2, 124.2, 126.8, 127.4, 129.7, 132.1, 137.7, 138.2, 138.6, 138.7, 159.1 (dd, J = 250.0, 11.7 Hz), 162.3 ( dd, J = 248.0, 11.7 Hz) and 197.3. 1H NMR (250 MHz, DMSO-cfe): 5 2.48 (3H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.31-7.41 (3H, m), 7.54-7.66 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz) and

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10,67 (1H, s). Síntesis 310.67 (1H, s). Synthesis 3

N-(3-acetilfenil)-4'-bromobifenil-4-sulfonamidaN- (3-acetylphenyl) -4'-bromobiphenyl-4-sulfonamide

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Usando un método análogo al método A, usando cloruro de sulfonil 4'-bromobifenilo (1,5 g) y 3-aminoacetofenona (1,5 g), se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.Using a method analogous to method A, using 4'-bromobiphenyl sulfonyl chloride (1.5 g) and 3-aminoacetophenone (1.5 g), the title compound was obtained as a white powder.

Síntesis 4Synthesis 4

W-(3-acetilfenil)-2',4'-diclorobifenil-4-sulfonamida (ABD746)W- (3-acetylphenyl) -2 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD746)

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Método C: Se agitó una solución de N-(3-acetilfenil)-4-bromobencenosulfonamida (350 mg, 1 mmol) y ácido 2,4- diclorofenilborónico (290 mg, 1.5 mmol) en dimetoxietano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió Na2CO3 2 M (1,5 ml). El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno antes de añadir Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0,05 mmol) y se puso el matraz en un baño de aceite que había sido precalentado a 90 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml) y se secaron sobre MgSO4. La evaporación de los disolventes proporcionó un sólido de color pardo que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con hexano/acetona (2:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color pardo claro (400 mg).Method C: A solution of N- (3-acetylphenyl) -4-bromobenzenesulfonamide (350 mg, 1 mmol) and 2,4-dichlorophenylboronic acid (290 mg, 1.5 mmol) in dimethoxyethane (5 ml) was stirred under a nitrogen atmosphere and 2M Na2CO3 (1.5 ml) was added. The flask was washed extensively with nitrogen before adding Pd (dppf) Cl2 (36 mg, 0.05 mmol) and the flask was placed in an oil bath that had been preheated to 90 ° C and stirred for 1 hour. The mixture was cooled, poured into water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 25 ml). The extracts were washed with water (15 ml) and brine (15 ml) and dried over MgSO4. Evaporation of the solvents provided a brown solid that was purified by column chromatography on silica, eluting with hexane / acetone (2: 1) and the title compound was obtained as a light brown powder (400 mg ).

Síntesis 5Synthesis 5

2',4'-dicloro-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD707)2 ', 4'-dichloro-N- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD707)

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Una solución de ABD746 (310 mg, 0,74 mmol) en THF anhidro (10 ml) se enfrió en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. Se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico (615 |jl, 1,84 mmol) mediante una jeringa y la solución se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió NH4Cl saturado (5 ml) a 0 °C, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y acetato de etilo (20 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secó sobre MgSO4. La evaporación de los disolventes dio un sólido de color amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con hexano/acetona (2:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (275 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 1,28 (6H, s), 4,95 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 - 7,14 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, s a), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz) y 10,26 (1H, s a). EM, m/z: calc., 435,046; Encontrado, 435,24 (M).A solution of ABD746 (310 mg, 0.74 mmol) in anhydrous THF (10 ml) was cooled under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. A solution of 3M methylmagnesium bromide in diethyl ether (615 µL, 1.84 mmol) was added by syringe and the solution was stirred at 0 ° C for 1 hour. Saturated NH4Cl (5 ml) was added at 0 ° C, the mixture was diluted with water (5 ml) and ethyl acetate (20 ml) and the layers were separated. The organic phase was washed with water (10 ml) and brine (10 ml) and dried over MgSO4. Evaporation of the solvents gave a yellow solid that was purified by column chromatography on silica, eluting with hexane / acetone (2: 1) to give the title compound as an off-white solid (275 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 1.28 (6H, s), 4.95 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04-7, 14 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (1H, sa), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz) and 10.26 (1H, sa). MS, m / z: calc., 435.046; Found, 435.24 (M).

Síntesis 6Synthesis 6

2',4'-dicloro-N-(3-(1-hidroxietil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD708)2 ', 4'-dichloro-N- (3- (1-hydroxyethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD708)

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Una solución de ABD746 (70 mg, 0,17 mmol) en metanol (5 ml) se enfrió en atmósfera de nitrógeno a 0 °C y se añadió NaBH4 (13 mg, 0,33 mmol) en una porción. La mezcla se agitó durante 16 horas, permitiendo a la temperatura alcanzar la temperatura ambiente. La evaporación del disolvente dio un sólido de color pardo claro, que 5 se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con hexano/acetona (2:1). El sólido ceroso de color amarillo resultante se trituró con éter dietílico y hexano y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,43 (3H, d, J = 6 Hz), 4,82 (1H, c, J = 6 Hz), 6,79 (1H, s a), 6,95 - 7,40 (6H, m), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, s) y 7,81 (2H, d, J = 8 Hz). EM, m/z: calc., 421,031; Encontrado, 421,14 (M).A solution of ABD746 (70 mg, 0.17 mmol) in methanol (5 ml) was cooled under a nitrogen atmosphere at 0 ° C and NaBH4 (13 mg, 0.33 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred for 16 hours, allowing the temperature to reach room temperature. Evaporation of the solvent gave a light brown solid, which was purified by column chromatography on silica, eluting with hexane / acetone (2: 1). The resulting yellow waxy solid was triturated with diethyl ether and hexane and the title compound was obtained as a white solid (40 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCb): 5.43 (3H, d, J = 6 Hz), 4.82 (1H, c, J = 6 Hz), 6.79 (1H, sa), 6.95 - 7.40 (6H, m), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, s) and 7.81 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m / z: calc., 421.031; Found, 421.14 (M).

1010

Síntesis 7Synthesis 7

2',4'-dicloro-W-(3-(1-hidroxiciclopropil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD709)2 ', 4'-dichloro-W- (3- (1-hydroxycyclopropyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD709)

15fifteen

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Una solución de 3-(2',4'-diclorobifenil-4-ilsulfonamido)benzoato de metilo (500 mg, 1,03 mmol) e isopropóxido de titanio (61 |jl, 0,206 mmol) en THF anhidro (10 ml) se enfrió en atmósfera de nitrógeno a -10 °C. Se añadió una solución de yoduro de etilmagnesio 3 M en THF (2,4 ml, 7,2 mmol) mediante una jeringa y la solución se agitó a 0 °C 20 durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y acetatoA solution of methyl 3- (2 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylsulfonamido) benzoate (500 mg, 1.03 mmol) and titanium isopropoxide (61 | jl, 0.206 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was cooled under a nitrogen atmosphere at -10 ° C. A solution of 3M ethylmagnesium iodide in THF (2.4 ml, 7.2 mmol) was added by syringe and the solution was stirred at 0 ° C for 1 hour, then at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (5 ml) and acetate

de etilo (20 ml) y se filtró a través de Celite. Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) yof ethyl (20 ml) and filtered through Celite. The layers separated. The organic phase was washed with water (10 ml) and

salmuera (10 ml) y se secó sobre MgSO4. La evaporación de los disolventes dio una goma de color naranja que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetona/hexano (1:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro (100 mg). RMN 1H (300 mHz, CDCb): 5 0,95 - 1,05 (2H, m),brine (10 ml) and dried over MgSO4. Evaporation of the solvents gave an orange gum that was purified by column chromatography on silica, eluting with acetone / hexane (1: 4) and the title compound was obtained as a light yellow foam (100 mg ). 1H NMR (300 mHz, CDCb): 5.95 - 1.05 (2H, m),

25 1,20 - 1,24 (2H, m), 6,90 - 7,10 (3H, m), 7,20 - 7,46 (3H, m), 7,47 - 7,48 (3H, m) y 7,83 (2H, d). EM, m/z: calc.,1.20-1.24 (2H, m), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.46 (3H, m), 7.47-7.48 (3H, m) and 7.83 (2H, d). MS, m / z: calc.,

433,031; Encontrado, 433,22 (M).433,031; Found, 433.22 (M).

Síntesis 8Synthesis 8

30 3-(4-bromofenil-4-ilsulfonamido)benzoato de etiloEthyl 3- (4-bromophenyl-4-ylsulfonamido) benzoate

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Usando un método análogo al método A, con sulfonilcloruro de 4-bromofenilo y 3-amino-benzoato de etilo, se obtuvo 35 el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.Using a method analogous to method A, with 4-bromophenyl sulfonylchloride and ethyl 3-amino benzoate, the title compound was obtained as a white powder.

Síntesis 9Synthesis 9

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3-(2',4'-diclorobifenil-4-ilsulfonamido)benzoato de etiloEthyl 3- (2 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylsulfonamido) benzoate

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Usando un método análogo al método B, con etil-5-(4-bromofenil-4-ilsulfonamido) benzoato y ácido 2,4- diclorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales de color blanco. RMN 13C (250 MHz, 45 DMSO-cfe): 5 14,1, 61,0, 120,3, 124,5, 125,2, 126,5, 126,9, 127,8, 129,9, 130,2, 130,8, 132,2, 133,1, 133,8, 137,1, 138,1, 138,9, 142,0 y 165,1. RMN 1H (250 MHz, DMSO-cfe): 5 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,60 (1H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (2H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz) y 10,70 (1H, s). EM, m/z: calc., 449,03; Encontrado, 449,23 (M).Using a method analogous to method B, with ethyl-5- (4-bromophenyl-4-ylsulfonamido) benzoate and 2,4-dichlorophenylboronic acid, the title compound was obtained as white crystals. 13C NMR (250 MHz, 45 DMSO-cfe): 5 14.1, 61.0, 120.3, 124.5, 125.2, 126.5, 126.9, 127.8, 129.9, 130 , 2, 130.8, 132.2, 133.1, 133.8, 137.1, 138.1, 138.9, 142.0 and 165.1. 1H NMR (250 MHz, DMSO-cfe): 5 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.26 (2H, c, J = 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 1 , 9 Hz), 7.60 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (2H, s), 7.86 (2H, d, J = 8 , 5 Hz) and 10.70 (1H, s). MS, m / z: calc., 449.03; Found, 449.23 (M).

50 Síntesis 1050 Synthesis 10

Ácido 3-(2',4'-diclorobifenil-4-ilsulfonamido)benzoico3- (2 ', 4'-Dichlorobiphenyl-4-ylsulfonamido) benzoic acid

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Se disolvió 3-(2',4'-didorobifenil-4-ilsulfonamido)benzoato de etilo (0,4 g) en una mezcla de THF (5 ml) y metanol (5 ml). Se añadió NaOH 1 M (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente seguido de 1 hora a 50 °C, habiéndose producido en dicha etapa una solución transparente. Se añadió HCl concentrado y se recogió el precipitado en forma de un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se secó con Na2SO4. La evaporación dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, recristalizado a partir de acetato de etilo/gasolina. RMN 13C (250 MHz, DMSO-cfe): 5 122,4, 124,1, 125,0, 126,3, 126,5, 127,7, 129,6, 130,4, 131,9, 132,2, 132,5, 133,8, 137,1, 137,9, 138,9, 142,0 y 166,8. EM, m/z: calc., 420,99; Encontrado, 421,22 (m).Ethyl 3- (2 ', 4'-didorobiphenyl-4-ylsulfonamido) benzoate (0.4 g) was dissolved in a mixture of THF (5 ml) and methanol (5 ml). 1M NaOH (10 ml) was added and the mixture was stirred for 3 hours at room temperature followed by 1 hour at 50 ° C, a clear solution having been produced in said step. Concentrated HCl was added and the precipitate was collected as a white solid. The solid was dissolved in ethyl acetate and dried with Na2SO4. Evaporation gave the title compound as a white solid, recrystallized from ethyl acetate / gasoline. 13C NMR (250 MHz, DMSO-cfe): 5 122.4, 124.1, 125.0, 126.3, 126.5, 127.7, 129.6, 130.4, 131.9, 132, 2, 132.5, 133.8, 137.1, 137.9, 138.9, 142.0 and 166.8. MS, m / z: calc., 420.99; Found, 421.22 (m).

Síntesis 11Synthesis 11

Cloruro de 3-(2',4'-diclorobifenil-4-ilsulfonamido)benzoílo3- (2 ', 4'-Dichlorobiphenyl-4-ylsulfonamido) benzoyl chloride

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Una suspensión de ácido 3-(2',4'-diclorobifenil-4-ilsulfonamido)benzoico (1,50 g, 3,56 mmol) en DCM (35 ml) se agitó a 0 °C y se añadió cloruro de oxalilo (340 |jl, 3,9 mmol), seguido de una cantidad catalítica de DMF (< 50 |jl). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante dos días, tiempo durante el cual el sólido se disolvió para formar una solución transparente de color amarillo claro. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 ml), después con hexano (10 ml) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente gomoso de color pardo claro (1,5 g) que se usó sin purificación adicional.A suspension of 3- (2 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylsulfonamido) benzoic acid (1.50 g, 3.56 mmol) in DCM (35 ml) was stirred at 0 ° C and oxalyl chloride ( 340 | jl, 3.9 mmol), followed by a catalytic amount of DMF (<50 | jl). The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for two days, during which time the solid dissolved to form a clear, light yellow solution. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was azeotropically distilled with toluene (3 ml), then with hexane (10 ml) and the title compound was obtained as a light brown gummy solid (1.5 g ) that was used without further purification.

Síntesis 12Synthesis 12

3-(2',4'-diclorobifenil-4-ilsulfonamido)-N,N-dimetilbenzamida3- (2 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylsulfonamido) -N, N-dimethylbenzamide

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Se añadió una solución de dimetilamina 2 M en THF (5 ml) a cloruro de 3-(2',4'-diclorobifenil-4- ilsulfonamido)benzoílo (350 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió cloruro de amonio saturado (3 ml) y la solución se acidificó a pH 3 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar un cristal de color amarillo. Este se trituró con acetona y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (130 mg).A solution of 2M dimethylamine in THF (5 ml) was added to 3- (2 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylsulfonamido) benzoyl chloride (350 mg, 0.76 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Saturated ammonium chloride (3 ml) was added and the solution was acidified to pH 3 with 2M HCl. The mixture was extracted with EtOAc (3 x 5 ml) and the organic layer was washed with brine (5 ml), dried over MgSO4, filtered and evaporated to give a yellow crystal. This was triturated with acetone and the title compound was obtained as a white solid (130 mg).

Síntesis 13Synthesis 13

2',4'-dicloro-N-(3-((dimetilamino)metil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD724)2 ', 4'-dichloro-N- (3 - ((dimethylamino) methyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD724)

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Se agitó a temperatura ambiente una solución de 3-(2',4'-diclorobifenil-4-ilsulfonamido)-N,N-dimetilbenzamida (130 mg, 0,29 mmol) en THF (5 ml) y se añadió borano 1 M en THF (1,45 ml, 1,45 mmol). La solución se calentó a 50 °CA solution of 3- (2 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylsulfonamido) -N, N-dimethylbenzamide (130 mg, 0.29 mmol) in THF (5 ml) was stirred at room temperature and 1 M borane was added in THF (1.45 ml, 1.45 mmol). The solution was heated to 50 ° C

durante 45 minutos. Después, la mezcla se enfrió y se añadió cloruro de amonio saturado (5 ml). La mezcla se volvió a diluir con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, acetona al 20 %/hexano) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un cristal de color amarillo claro (73 mg). RMN 1H (300 5 MHz, CDCb): 5 2,49 (6H, s), 3,87 (2H, s), 6,69 (1H, s a), 7,05 - 7,35 (6H, m), 7,49 - 7,50 (3H, m) y 7,81 (2H, d, J = 9 Hz). EM, m/z: calc., 434,062; Encontrado, 434,17 (M).for 45 minutes Then, the mixture was cooled and saturated ammonium chloride (5 ml) was added. The mixture was diluted again with water (10 ml) and extracted with EtOAc (3 x 15 ml). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, 20% acetone / hexane) and the title compound was obtained as a light yellow crystal (73 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCb): 5.49 (6H, s), 3.87 (2H, s), 6.69 (1H, sa), 7.05 - 7.35 (6H, m) , 7.49-7.50 (3H, m) and 7.81 (2H, d, J = 9 Hz). MS, m / z: calc., 434.062; Found, 434.17 (M).

Síntesis 14Synthesis 14

10 4-bromo-N-(3-sulfamoilfenil)bencenosulfonamida (ABD751a)10 4-Bromo-N- (3-sulfamoylphenyl) benzenesulfonamide (ABD751a)

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Una solución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (1,34 g, 5,25 mmol), 3-aminobencenosulfonamida (860 mg, 5,0 15 mmol) y DIPEA (1,29 g, 10 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en la SP4 (Isolute II de 70 g de sílice, 0-100 % de EtOAc/hexano) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (395 mg).A solution of 4-bromobenzenesulfonyl chloride (1.34 g, 5.25 mmol), 3-aminobenzenesulfonamide (860 mg, 5.0 15 mmol) and DIPEA (1.29 g, 10 mmol) in THF (10 ml) It was stirred overnight at room temperature. The solvent was then evaporated and the residue was purified by chromatography on SP4 (Isolute II of 70 g of silica, 0-100% EtOAc / hexane) and the title compound was obtained as a white solid (395 mg)

Síntesis 15Synthesis 15

20twenty

2',4'-dicloro-N-(3-sulfamoilfenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD751)2 ', 4'-dichloro-N- (3-sulfamoylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD751)

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25 usando un método análogo al método C, usando ABD751a y ácido 2,4-diclorobencenoborónico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (170 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 7,30 (1H, a d, J = 7,5 Hz), 7,34 - 7,54 (6H, m), 7,56 - 7,63 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8 Hz) y 10,78 (1H, s a). EM, m/z: calc., 455,977; Encontrado, 456,17 (M).Using a method analogous to method C, using ABD751a and 2,4-dichlorobenzeneboronic acid, the title compound was obtained as an off-white solid (170 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5.30 (1H, ad, J = 7.5 Hz), 7.34-7.54 (6H, m), 7.56-7.63 (3H , m), 7.73 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz) and 10.78 (1H, sa). MS, m / z: calc., 455.977; Found, 456.17 (M).

30 Síntesis 1630 Synthesis 16

2',4'-dicloro-N-(3-formilfenil)bifenil-4-sulfonamida2 ', 4'-dichloro-N- (3-formylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide

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Una solución de 2',4'-dicloro-N-(3-(hidroximetil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (340 mg, 0,83 mmol) en DCM (10 ml) se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió reactivo Dess-Martin (390 mg, 0,92 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante una hora. La suspensión se filtró a través de Celite, se aclaró bien con DCM. El filtrado se lavó con Na2S2O3 1 M (10 ml) y agua (10 ml) y el DCM se secó sobre MgSO4. El disolvente se evaporó y 40 el residuo se absorbió sobre SiO2 y se purificó por cromatografía en columna (4 x 16 cm SiO2, acetona al 25 %/hexano) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color amarillo (280 mg).A solution of 2 ', 4'-dichloro-N- (3- (hydroxymethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (340 mg, 0.83 mmol) in DCM (10 ml) was stirred under argon at room temperature . Dess-Martin reagent (390 mg, 0.92 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred for one hour. The suspension was filtered through Celite, clarified well with DCM. The filtrate was washed with 1M Na2S2O3 (10 ml) and water (10 ml) and the DCM was dried over MgSO4. The solvent was evaporated and the residue was absorbed on SiO2 and purified by column chromatography (4 x 16 cm SiO2, 25% acetone / hexane) and the title compound was obtained as a yellow waxy solid ( 280 mg)

Síntesis 17Synthesis 17

45 2',4'-dicloro-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD766)45 2 ', 4'-dichloro-N- (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD766)

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Una solución de 2',4'-dicloro-W-(3-formilfenil)bifenil-4-sulfonamida (133 mg, 0,33 mmol) en THF seco (3 ml) se agitó en una atmósfera de argón. Se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (58 |jl) y TBAF 1 M en THF (33 |jl) mediante una jeringa y la solución se agitó a temperatura ambiente. La TLC indicó muy poca reacción, por lo que se añadió más (trifluorometil)trimetilsilano (240 jl) y TBAF 1 M en THF (350 jl). La agitación se continuó durante dos horas más, cuando la tLc indicó la formación de un compuesto más polar. Se añadió HCl 1 M (5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. Después se añadió éter dietílico (20 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con más éter dietílico (10 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar una goma de color amarillo (145 mg) que consiste en una mezcla de material de partida sin reaccionar y el producto deseado mediante CLEM. Esta mezcla se disolvió de nuevo en THF (2 ml) y se añadió más (trifluorometil)trimetilsilano (500 jl) y TBAF 1 M en THF (350 jl). Después de 1 hora, la mezcla se inactivó y se procesó como anteriormente. El producto en bruto se purificó por cromatografía SP4 (columna de sílice de 20 g Isolute II, 0-30 % de acetona/hexano) dio una goma de color amarillo (65 mg). Esta se trituró con éter y hexano y el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido polvoriento de color blanco (43 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 5,05 (1H, quintuplete, J = 6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7 Hz), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz) y 10,56 (1H, s a).A solution of 2 ', 4'-dichloro-W- (3-formylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (133 mg, 0.33 mmol) in dry THF (3 ml) was stirred under an argon atmosphere. (Trifluoromethyl) trimethylsilane (58 µl) and 1 M TBAF in THF (33 µl) were added by syringe and the solution was stirred at room temperature. TLC indicated very little reaction, whereby more (trifluoromethyl) trimethylsilane (240 ml) and 1 M TBAF in THF (350 ml) was added. Stirring was continued for two more hours, when tLc indicated the formation of a more polar compound. 1M HCl (5 ml) was added and the mixture was stirred overnight. Then diethyl ether (20 ml) was added and the layers were separated. The aqueous phase was extracted with more diethyl ether (10 ml) and the combined extracts were dried (MgSO4) and evaporated to provide a yellow gum (145 mg) consisting of a mixture of unreacted starting material and the product desired by CLEM. This mixture was dissolved again in THF (2 ml) and more (trifluoromethyl) trimethylsilane (500 ml) and 1 M TBAF in THF (350 ml) were added. After 1 hour, the mixture was quenched and processed as before. The crude product was purified by SP4 chromatography (20 g silica column Isolute II, 0-30% acetone / hexane) gave a yellow gum (65 mg). This was triturated with ether and hexane and the title compound was obtained as a white powdery solid (43 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 5.05 (1H, quintuple, J = 6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7 Hz), 7.20 - 7.28 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7, 57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz) and 10.56 (1H, sa).

Síntesis 18Synthesis 18

Cloruro de 2',4'-difluorobifenilsulfonilo2 ', 4'-Difluorobiphenylsulfonyl chloride

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Se añadió ácido 2,4-difluorofenilborónico (15 g, 129 mmol) a una solución de bromobenceno (19,8 g, 126 mmol) en DME (500 ml). A esto se le añadió una solución de carbonato sódico (55,8 g, 520 mmol) en agua (260 ml). La solución se desgasificó burbujeando argón a través de la mezcla y después se agitó en atmósfera de argón. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (1,5 g, 2,1 mmol) y el matraz se lavó abundantemente con argón y se calentó a 90 °C durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (150 ml) y acetato de etilo (500 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaOH 2 M (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa negra de acetato de etilo se secó sobre MgSO4, se añadió carbón y la mezcla se filtró a través de una almohadilla delgada de sílice. La evaporación de los disolventes dio 2,4-difluorobifenilo en forma de un aceite de color pardo, el cual cristalizó después de un periodo de reposo (21,2 g).2,4-Difluorophenylboronic acid (15 g, 129 mmol) was added to a solution of bromobenzene (19.8 g, 126 mmol) in DME (500 ml). To this was added a solution of sodium carbonate (55.8 g, 520 mmol) in water (260 ml). The solution was degassed by bubbling argon through the mixture and then stirred under argon. Pd (dppf) Cl2 (1.5 g, 2.1 mmol) was added and the flask was washed extensively with argon and heated at 90 ° C overnight. Then, the mixture was cooled to room temperature and water (150 ml) and ethyl acetate (500 ml) were added. The layers were separated and the organic layer was washed with 2M NaOH (100 ml), water (100 ml) and brine (100 ml). The black ethyl acetate layer was dried over MgSO4, carbon was added and the mixture was filtered through a thin pad of silica. Evaporation of the solvents gave 2,4-difluorobiphenyl as a brown oil, which crystallized after a rest period (21.2 g).

Se disolvió el 2,4-difluorobifenilo (21,2 g, 111 mmol) en cloroformo (120 ml) y se añadió ácido clorosulfónico (12,5 ml, 188 mmol) gota a gota. Los reactivos se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se agitaron con salmuera, con lo que se formó un sólido floculante. Este se filtró y se lavó con EtOAc y se secó para dar ácido 2',4'-difluorobifenil sulfónico en forma de un sólido de color blanquecino (12,1 g).2,4-Difluorobiphenyl (21.2 g, 111 mmol) was dissolved in chloroform (120 ml) and chlorosulfonic acid (12.5 ml, 188 mmol) was added dropwise. The reagents were stirred overnight at room temperature. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (100 ml) and washed with water (3 x 25 ml). The organic extracts were stirred with brine, thereby forming a flocculant solid. This was filtered and washed with EtOAc and dried to give 2 ', 4'-difluorobiphenyl sulfonic acid as an off-white solid (12.1 g).

Se suspendió ácido 2',4'-difluorobifenil-4-sulfónico (12,1 g, 47 mmol) en cloruro de tionilo (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, cuando se añadió una cantidad catalítica de DMF seca y la reacción se calentó a reflujo durante otras 4 horas. Después, la reacción se enfrió y el cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 10 ml). La goma de color amarillo/naranja resultante se recogió en EtOAc 250 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO4. La filtración y evaporación dieron el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo que cristalizó después de un periodo de reposo (11 g).2 ', 4'-Difluorobiphenyl-4-sulfonic acid (12.1 g, 47 mmol) was suspended in thionyl chloride (100 ml). The mixture was heated at reflux for 30 minutes, when a catalytic amount of dry DMF was added and the reaction was heated at reflux for another 4 hours. Then, the reaction was cooled and the thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotropically distilled with toluene (3 x 10 ml). The resulting yellow / orange gum was taken up in 250 ml EtOAc) and washed with water (50 ml) and brine (50 ml) and dried over MgSO4. Filtration and evaporation gave the title compound as a brown oil that crystallized after a rest period (11 g).

Síntesis 19Synthesis 19

2',4'-difluoro-N-(3-vinilfenil)bifenil-4-sulfonamida2 ', 4'-difluoro-N- (3-vinylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide

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Se añadió 3-amino estireno (1,36 g, 11,4 mmol) a una solución de cloruro de 2',4'-difluorobifenil-4-sulfonilo (3,0 g, 10,3 mmol) en DCM (25 ml) a 0 °C. Después se añadió piridina (6,0 ml, 74 mmol) y la mezcla se dejó en agitación y3-Amino styrene (1.36 g, 11.4 mmol) was added to a solution of 2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonyl chloride (3.0 g, 10.3 mmol) in DCM (25 ml ) at 0 ° C. Then pyridine (6.0 ml, 74 mmol) was added and the mixture was allowed to stir and

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se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se repartió entre más DCM (100 ml) y HCl 2 M (30 ml), se agitó y se separó. La capa de DCM se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre MgSO4. El disolvente se evaporó y se obtuvo el compuesto del título en forma de una goma de color naranja (3,46 g) que se usó sin purificación adicional.It was heated at room temperature overnight. The reaction was partitioned between more DCM (100 ml) and 2M HCl (30 ml), stirred and separated. The DCM layer was washed with water (20 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO4. The solvent was evaporated and the title compound was obtained as an orange gum (3.46 g) which was used without further purification.

Síntesis 20Synthesis 20

2',4'-difluoro-W-(3-(oxiran-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida2 ', 4'-difluoro-W- (3- (oxiran-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide

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Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico seco (~85 %, secado sobre KOH en un desecador a vacío limpio, seco, descontaminado, durante al menos 48 horas; 3,7 g, 21 mmol) a una solución de 2',4'-difluoro-W-(3-vinilfenil)bifenil-4- sulfonamida (1,16 g, 4,3 mmol) en DCM seco (30 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se añadió agua (30 ml) y se separaron las capas. La capa de DCM se lavó con Na2SO3 al 10 % (30 ml), NaHCO3 saturado (30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre MgSO4. El disolvente se evaporó y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (1,16 g) que se usó sin purificación adicional.Dry meta-chloroperoxybenzoic acid (~ 85%, dried over KOH in a clean, dry, decontaminated vacuum desiccator was added for at least 48 hours; 3.7 g, 21 mmol) to a solution of 2 ', 4'- Difluoro-W- (3-vinylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (1.16 g, 4.3 mmol) in dry DCM (30 ml) at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 5 hours. Water (30 ml) was added and the layers were separated. The DCM layer was washed with 10% Na2SO3 (30 ml), saturated NaHCO3 (30 ml), water (30 ml) and brine (30 ml) and dried over MgSO4. The solvent was evaporated and the title compound was obtained as an orange oil (1.16 g) that was used without further purification.

Síntesis 21Synthesis 21

W-(3-(2-amino-1-hidroxietil)fenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD782)W- (3- (2-amino-1-hydroxyethyl) phenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD782)

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Método D: Se añadió una solución de 2',4'-difluoro-N-(3-(oxiran-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida (1,1 g, 2,84 mmol) en THF seco (10 ml) gota a gota a una solución de amoniaco al 20 % en metanol (20 ml) y la reacción se agitó durante una noche. Los disolventes se evaporaron y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto en bruto se disolvió en metanol, se cargó en un cartucho de 5 g SCX II que se eluyó con metanol hasta que se hizo transparente y después con NH3 al 20 % en metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla de regioisómeros (1:1 con ABD790) que no se separaron más. RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 2,76 (0,5H, s a), 3,02 (0.5H, s a), 3,45 (0.5H, s a), 3,60 (0.5H, s a), 3,95 (0.5H, s a), 4,30 (2H, s a), 4,60 (0.5H, s a), 6,70 - 7,60 (10H, m) yMethod D: A solution of 2 ', 4'-difluoro-N- (3- (oxiran-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (1.1 g, 2.84 mmol) in dry THF ( 10 ml) dropwise to a solution of 20% ammonia in methanol (20 ml) and the reaction was stirred overnight. The solvents were evaporated and the residue was azeotropically distilled with toluene. The crude product was dissolved in methanol, loaded into a 5 g SCX II cartridge that was eluted with methanol until it became clear and then with 20% NH3 in methanol and the title compound was obtained as a mixture. of regioisomers (1: 1 with ABD790) that no longer separated. 1H NMR (300 MHz, CDCb): 5.76 (0.5H, sa), 3.02 (0.5H, sa), 3.45 (0.5H, sa), 3.60 (0.5H, sa) , 3.95 (0.5H, sa), 4.30 (2H, sa), 4.60 (0.5H, sa), 6.70-7.60 (10H, m) and

7,80 (2H, s a).7.80 (2H, s a).

Síntesis 22Synthesis 22

2',4'-difluoro-N-(3-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD783)2 ', 4'-Difluoro-N- (3- (1-hydroxy-2- (methylamino) ethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD783)

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Usando un método análogo al método D, usando 2',4'-difluoro-N-(3-(oxiran-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida y metilamina al 33 % en etanol, se obtuvo una mezcla de regioisómeros. Esta solución se evaporó y los isómeros se separaron por cromatografía ultrarrápida (SO2, eluyendo con del 5 % al 20 % de metanol/DCM, que contenía NH3 acuoso concentrado al 0,1 %), dando ABD789 en forma de un polvo de color naranja claro (165 mg). Con más elución (incrementando la polaridad lentamente a metanol al 40 %/DCM) se obtuvo ABD783 en forma de una goma de color naranja, que se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja claro (330 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 2,47 (3H, s), 2,70 - 2,76 (1H, t), 2,80 - 2,89 (1H, dd), 4,85 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 - 7,15 (2H, m), 7,10 - 7,25 (3H, m), 7,40 (1H, t), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,66 (2H, d, J = 8 Hz) y 7,84 (2H, d, J = 8 Hz). EM, m/z: calc., 418,11; Encontrado, 418,28 (M).Using a method analogous to method D, using 2 ', 4'-difluoro-N- (3- (oxyran-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide and 33% methylamine in ethanol, a mixture of regioisomers was obtained . This solution was evaporated and the isomers were separated by flash chromatography (SO2, eluting with 5% to 20% methanol / DCM, containing 0.1% concentrated aqueous NH3), giving ABD789 as an orange powder. clear (165 mg). With more elution (increasing the polarity slowly to 40% methanol / DCM) ABD783 was obtained in the form of an orange gum, which was triturated with ether to give the title compound as a light orange powder (330 mg) 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5.47 (3H, s), 2.70-2.76 (1H, t), 2.80-2.89 (1H, dd), 4.85 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95-7.15 (2H, m), 7.10-7.25 (3H, m), 7.40 (1H, t), 7.55- 7.65 (1H, m), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.84 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m / z: calc., 418.11; Found, 418.28 (M).

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45Four. Five

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Usando un método análogo al método D, usando 2',4'-difluoro-W-(3-(oxiran-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida y dimetilamina al 33 % en etanol, se obtuvo una mezcla de regioisómeros. Se usó HPLC de fase inversa para purificar la mezcla y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 2,70 (6H, s), 3,05 - 3,10 (2H, m), 5,05 (1H, d a), 6,80 - 6,95 (2H, m), 7,00 - 7,22 (3H, m), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,49 (2H, d, J = 8 Hz) y 7,87 (2H, d, J = 8 Hz).Using a method analogous to method D, using 2 ', 4'-difluoro-W- (3- (oxyran-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide and 33% dimethylamine in ethanol, a mixture of regioisomers was obtained . Inverse phase HPLC was used to purify the mixture and the title compound was obtained as a light orange powder. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.70 (6H, s), 3.05-3.10 (2H, m), 5.05 (1H, da), 6.80-6.95 (2H , m), 7.00 - 7.22 (3H, m), 7.25 - 7.35 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.87 (2H, d, J = 8 Hz).

Síntesis 24Synthesis 24

2',4'-difluoro-W-(3-(1-hidroxi-2-morfolinoetil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD785)2 ', 4'-difluoro-W- (3- (1-hydroxy-2-morpholinoethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD785)

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Usando un método análogo al método D, usando 2',4'-difluoro-N-(3-(oxiran-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida y morfolina 1 M en metanol, se obtuvo una mezcla de regioisómeros. Se usó HPLC de fase inversa para purificar la mezcla y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja claro. RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 2,20 - 2,40 (3H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 4,66 (1H, m), 6,85 - 7,00 (2H, m), 7,03 - 7,19 (3H, m), 7,20 - 7,30 (1H, m), 7,30 - 7,40 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz) y 7,91 (2H, d, J = 8 Hz). EM, m/z: calc., 474,142; Encontrado, 474,56 (M).Using a method analogous to method D, using 2 ', 4'-difluoro-N- (3- (oxyran-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide and 1 M morpholine in methanol, a mixture of regioisomers was obtained. Inverse phase HPLC was used to purify the mixture and the title compound was obtained as a light orange powder. 1H NMR (300 MHz, CDCb): 5 2.20-2.40 (3H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4 , 66 (1H, m), 6.85-7.00 (2H, m), 7.03-7.19 (3H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.91 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m / z: calc., 474.142; Found, 474.56 (M).

Síntesis 25Synthesis 25

N-(3-cianofenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamidaN- (3-cyanophenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide

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Se agitó cloruro de 2',4'-difluorobifenilsulfonilo (260 mg, 0,90 mmol) y 3-aminobenzonitrilo (160 mg, 1,35 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió piridina (145 |jl, 1,80 mmol) mediante una jeringa y la mezcla se agitó durante una noche. La solución se vertió en EtOAc (50 ml) y se lavó con HCI 1 M (2 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). El disolvente se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite de color naranja (450 mg). Este se absorbió sobre SiO2 y se purificó por cromatografía Sp4 (columna Isolute II de SiO2 de 20 g, 0-30 % de acetona/hexano) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (330 mg).2 ', 4'-Difluorobiphenylsulfonyl chloride (260 mg, 0.90 mmol) and 3-aminobenzonitrile (160 mg, 1.35 mmol) in DCM (10 ml) was stirred at room temperature. Pyridine (145 µL, 1.80 mmol) was added by syringe and the mixture was stirred overnight. The solution was poured into EtOAc (50 ml) and washed with 1 M HCI (2 x 10 ml), water (10 ml) and brine (10 ml). The solvent was dried over MgSO4 and evaporated to give an orange oil (450 mg). This was absorbed on SiO2 and purified by Sp4 chromatography (20 g Isolute II SiO2 column, 0-30% acetone / hexane) and the title compound was obtained as a yellow oil (330 mg).

Síntesis 26Synthesis 26

W-(3-(aminometil)fenil)-2’,4’-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD788)W- (3- (aminomethyl) phenyl) -2 ’, 4’-difluorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD788)

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Se enfrió una solución de N-(3-cianofenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida en THF en atmósfera de argón a 0 °C. Se añadió una solución de LiAlH4 en THF (2,67 ml) mediante una jeringa y la mezcla se agitó durante una hora,A solution of N- (3-cyanophenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide in THF was cooled under argon at 0 ° C. A solution of LiAlH4 in THF (2.67 ml) was added by syringe and the mixture was stirred for one hour,

después de lo cual la TLC indicó muy poca reacción. Se añadió más LÍAIH4 en THF (2,5 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió Na2SO4-10H2O (500 mg) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se añadió MgSO4 y la mezcla se filtró y se evaporó para dar un sólido de color blanquecino (135 mg). Este se purificó mediante una columna SCX de 2 g, 5 eluyendo con DCM/MeOH (1:1, 2 x 5 ml) y después NH3/MeOH/DCM (NH3 2 M al 20 %/MeOH en DCM; 4 x 5 ml) para dar un sólido cristalino. Este se trituró con éter dietílico y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (40 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 3,65 (2H, s), 3,85 (2H, s a), 6,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,17 (1H, td, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,35 (1H, td, J = 10 Hz, 3 Hz), 7,57 (1H, c, J = 6,5 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz) y 7,82 (2H, d, J = 8 Hz). EM, m/z: calc., 374,09; Encontrado, 374,30 (M).after which the TLC indicated very little reaction. More LÍAIH4 in THF (2.5 ml) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 days. The solution was cooled to 0 ° C and Na2SO4-10H2O (500 mg) was added and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes. MgSO4 was added and the mixture was filtered and evaporated to give an off-white solid (135 mg). This was purified by a 2 g SCX column, eluting with DCM / MeOH (1: 1, 2 x 5 ml) and then NH3 / MeOH / DCM (2% NH3 2M / MeOH in DCM; 4 x 5 ml ) to give a crystalline solid. This was triturated with diethyl ether and the title compound was obtained as an off-white powder (40 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 3.65 (2H, s), 3.85 (2H, sa), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 ( 1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, td, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.35 (1H , td, J = 10 Hz, 3 Hz), 7.57 (1H, c, J = 6.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.82 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m / z: calc., 374.09; Found, 374.30 (M).

1010

Síntesis 27Synthesis 27

2',4'-difluoro-W-(3-(2-hidroxi-1-(metilamino)etil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD789)2 ', 4'-Difluoro-W- (3- (2-hydroxy-1- (methylamino) ethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD789)

15fifteen

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Usando un método análogo al método D, usando 2',4'-difluoro-W-(3-(oxiran-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida y metilamina al 33 % en etanol, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja claro (165 mg) por cromatografía ultrarrápida de una mezcla de regioisómeros que dio ABD783. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 2,10 20 (3H, s), 3,51 (1H, m), 3,60 - 3,62 (2H, m), 5,10 (3H, s a), 6,70 - 6,95 (3H, m), 7,10 - 7,15 (4H, m), 7,20 - 7,25 (1H, m),Using a method analogous to method D, using 2 ', 4'-difluoro-W- (3- (oxyran-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide and 33% methylamine in ethanol, the title compound was obtained in the form of a light orange powder (165 mg) by flash chromatography of a mixture of regioisomers that ABD783 gave. 1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 2.10 20 (3H, s), 3.51 (1H, m), 3.60-3.62 (2H, m), 5.10 (3H, sa) , 6.70-6.95 (3H, m), 7.10-7.15 (4H, m), 7.20-7.25 (1H, m),

7,34 (2H, d, J = 8 Hz) y 7,73 (2H, d, J = 8 Hz). EM, m/z: calc., 418,11; Encontrado, 418,09 (M).7.34 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.73 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m / z: calc., 418.11; Found, 418.09 (M).

Síntesis 28Synthesis 28

25 W-(3-(1-amino-2-hidroxietil)fenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD790)25 W- (3- (1-amino-2-hydroxyethyl) phenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD790)

imagen95image95

Usando un método análogo al método D, se obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla de 30 regioisómeros (1:1 con ABD782) que no se separaron más. RmN 1H (300 MHz, CDCb): 5 2,76 (0,5H, s a), 3,02 (0.5H, s a), 3,45 (0.5H, s a), 3,60 (0.5H, s a), 3,95 (0.5H, s a), 4,30 (2H, s a), 4,60 (0.5H, s a), 6,70 - 7,60 (10H, m) yUsing a method analogous to method D, the title compound was obtained in the form of a mixture of 30 regioisomers (1: 1 with ABD782) that were no longer separated. RmN 1H (300 MHz, CDCb): 5.76 (0.5H, sa), 3.02 (0.5H, sa), 3.45 (0.5H, sa), 3.60 (0.5H, sa) , 3.95 (0.5H, sa), 4.30 (2H, sa), 4.60 (0.5H, sa), 6.70-7.60 (10H, m) and

7,80 (2H, s a).7.80 (2H, s a).

Síntesis 29 35Synthesis 29 35

N-(3-(1-(dimetilamino)-2-hidroxietil)fenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD791)N- (3- (1- (dimethylamino) -2-hydroxyethyl) phenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD791)

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40 Usando un método análogo al método D, usando 2',4'-difluoro-N-(3-(oxiran-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida y dimetilamina al 33 % en etanol, se obtuvo una mezcla de regioisómeros. Se usó HPLC de fase inversa para purificar la mezcla y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja claro a partir de la mezcla de isómeros que dio ABD784. RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 2,08 (6H, s), 3,40 (3H, m), 3,48 (1H, m), 3,62 - 3,64 (1H, m), 6,87 - 6,96 (3H, m), 7,04 - 7,12 (2H, m), 7,20 - 7,25 (1H, m), 7,33 - 7,40 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz) y 7,78 45 (2H, d, J = 8 Hz). EM, m/z: calc., 432,132; Encontrado, 432,56 (M).Using a method analogous to method D, using 2 ', 4'-difluoro-N- (3- (oxyran-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide and 33% dimethylamine in ethanol, a mixture of regioisomers. Inverse phase HPLC was used to purify the mixture and the title compound was obtained as a light orange powder from the mixture of isomers given by ABD784. 1H NMR (300 MHz, CDCb): 5 2.08 (6H, s), 3.40 (3H, m), 3.48 (1H, m), 3.62-3.64 (1H, m), 6.87-6.96 (3H, m), 7.04-7.12 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.33-7.40 (1H, m ), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.78 45 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m / z: calc., 432,132; Found, 432.56 (M).

Síntesis 30Synthesis 30

2',4'-difluoro-N-(3-(2-hidroxi-1-morfolinoetil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD792) 502 ', 4'-difluoro-N- (3- (2-hydroxy-1-morpholinoethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD792) 50

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

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Usando un método análogo al método D, usando 2',4'-difluoro-W-(3-(oxiran-2-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida y morfolina 1 M en metanol, se obtuvo una mezcla de regioisómeros. Se usó HPLC de fase inversa para purificar la mezcla y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja claro a partir de la mezcla de isómeros que dio ABD785. RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 2,75 - 2,81 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,60 - 3,95 (8H, m), 4,10 - 4,20 (1H, m),Using a method analogous to method D, using 2 ', 4'-difluoro-W- (3- (oxyran-2-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide and 1 M morpholine in methanol, a mixture of regioisomers was obtained. Inverse phase HPLC was used to purify the mixture and the title compound was obtained as a light orange powder from the mixture of isomers that ABD785 gave. 1H NMR (300 MHz, CDCb): 5.75-2.81 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.60-3.95 (8H, m), 4.10-4 , 20 (1H, m),

6,80 - 7,10 (3H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,35 - 7,45 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz) y 7,91 (2H, d, J = 8 Hz). EM, m/z: calc., 474,142; Encontrado, 474,58 (M).6.80-7.10 (3H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.91 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m / z: calc., 474.142; Found, 474.58 (M).

Síntesis 31Synthesis 31

(R)-2-(metilamino)-2-feniletanol (ABD810e)(R) -2- (methylamino) -2-phenylethanol (ABD810e)

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Se añadió una solución de LiAlH4 (1,0 M en THF, 184 ml, 0,184 mol) a una solución de (R)-(-)-feniloxazolidin-2-ona (15,0 g, 0,092 mol) en THF y después se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adicción en porciones de sulfato sódico decahidrato, hasta que cesó el burbujeo. La mezcla se filtró a través de Celite y se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Después de secarlos sobre MgSO4, los disolventes se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, el cual cristalizó después de un periodo de reposo para dar un sólido de color blanquecino (10,3 g, 75 %).A solution of LiAlH4 (1.0 M in THF, 184 ml, 0.184 mol) was added to a solution of (R) - (-) - phenyloxazolidin-2-one (15.0 g, 0.092 mol) in THF and then It was heated at reflux for 1.5 hours. Then, the mixture was cooled in an ice bath and quenched by adding portions of sodium sulfate decahydrate, until bubbling ceased. The mixture was filtered through Celite and partitioned between EtOAc (200 ml) and water (100 ml). The layers were separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (3 x 100 ml). After drying over MgSO4, the solvents were evaporated, giving the title compound as a yellow oil, which crystallized after a rest period to give an off-white solid (10.3 g, 75%). .

Síntesis 32Synthesis 32

Nitrato de (R)-2-(metilamino)-2-(3-nitrofenil)etilo (ABD810d)(R) -2- (Methylamino) -2- (3-nitrophenyl) ethyl nitrate (ABD810d)

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Se añadió gota a gota HNO3 concentrado (20 ml) a H2SO4 concentrado (20 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/metanol. Después, la mezcla se enfrió por debajo de -20 °C y se añadió ABD810e (5,00 g, 25,5 mmol) en porciones con agitación vigorosa, manteniendo la temperatura por debajo de -10 °C. La mezcla se agitó a -10 °C durante 2 horas, después se dejó calentar a 10 °C y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se vertió después en hielo (150 g) y se agitó hasta que el hielo se fundió, creando una suspensión de un sólido de color amarillo que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un desecador a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido seco de color amarillo claro (5,0 g, 82 %).Concentrated HNO3 (20 ml) was added dropwise to concentrated H2SO4 (20 ml) while cooling in an ice / methanol bath. Then, the mixture was cooled below -20 ° C and ABD810e (5.00 g, 25.5 mmol) was added in portions with vigorous stirring, keeping the temperature below -10 ° C. The mixture was stirred at -10 ° C for 2 hours, then allowed to warm to 10 ° C and stirred for another 30 minutes. The mixture was then poured into ice (150 g) and stirred until the ice melted, creating a suspension of a yellow solid that was collected by filtration, washed with water and dried in a vacuum desiccator, giving the title compound as a light yellow dry solid (5.0 g, 82%).

Síntesis 33Synthesis 33

(R)-3-metil-4-(3-nitrofenil)oxazolidin-2-ona (ABD810c)(R) -3-methyl-4- (3-nitrophenyl) oxazolidin-2-one (ABD810c)

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Se añadió carbonildiimidazol (5,70 g, 0,032 mol) a una solución agitada de ABD810d (5,0 g, 0,035 mol) y trietilaminaCarbonyldiimidazole (5.70 g, 0.032 mol) was added to a stirred solution of ABD810d (5.0 g, 0.035 mol) and triethylamine

(14 ml, 0,103 mol) en DCM (80 ml) y se calentó a 40 °C durante una noche. Se añadió agua (50 ml) y se separaron las capas. La capa de DCM se lavó con HCl 1 M (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se evaporó para producir una goma de color pardo claro. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida seca, eluyendo con 30-40 % de acetona/hexano para dar el compuesto del título en forma 5 de una goma de color amarillo-naranja que se solidificó después de un periodo de reposo (944 mg, 21 %).(14 ml, 0.103 mol) in DCM (80 ml) and heated at 40 ° C overnight. Water (50 ml) was added and the layers were separated. The DCM layer was washed with 1M HCl (20 ml), water (20 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO4. The solution was filtered and evaporated to produce a light brown gum. The crude material was purified by dry flash chromatography, eluting with 30-40% acetone / hexane to give the title compound as a yellow-orange gum that solidified after a rest period (944 mg , twenty-one %).

Síntesis 34Synthesis 34

(R)-4-(3-aminofenil)-3-metiloxazolidin-2-ona (ABD810b)(R) -4- (3-aminophenyl) -3-methylxazolidin-2-one (ABD810b)

1010

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Una solución de ABD810c (940 mg, 4,23 mmol) se agitó a temperatura ambiente en IMS (20 ml) y se añadió una suspensión de Pd al 5 %/C (100 mg) en EtOAc (1 ml).A solution of ABD810c (940 mg, 4.23 mmol) was stirred at room temperature in IMS (20 ml) and a suspension of 5% Pd / C (100 mg) in EtOAc (1 ml) was added.

15fifteen

Se colocó un balón de hidrógeno y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y después se filtró a través de celite y se evaporó para dar el compuesto diana en forma de una goma de color naranja (814 mg, 99 %).A hydrogen balloon was placed and the mixture was stirred for two hours at room temperature and then filtered through celite and evaporated to give the target compound as an orange gum (814 mg, 99%).

Síntesis 35Synthesis 35

20twenty

(R)-2',4'-difluoro-W-(3-(3-metil-2-oxooxazolidin-4-il)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD810a)(R) -2 ', 4'-Difluoro-W- (3- (3-methyl-2-oxooxazolidin-4-yl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD810a)

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25 Se añadió cloruro de 2,4-difluorobifenilosulfonilo (1,21 g, 4,23 mmol) a una solución de ABD810b (810 mg, 4,23 mmol) y piridina (1,7 ml, 21 mmol) en DCM (20 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con DCM (50 ml) y HCI 1 M (25 ml). Las capas se separaron y la capa de DCM se lavó con HCI 1 M (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetona al 30 30 %/hexano para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo claro (1,08 g, 58 %).2,4-Difluorobiphenylsulfonyl chloride (1.21 g, 4.23 mmol) was added to a solution of ABD810b (810 mg, 4.23 mmol) and pyridine (1.7 ml, 21 mmol) in DCM (20 ml) while cooling in an ice bath. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with DCM (50 ml) and 1 M HCI (25 ml). The layers were separated and the DCM layer was washed with 1M HCI (25 ml), water (25 ml) and brine (25 ml) and dried over MgSO4, filtered and evaporated. The crude material was purified by flash chromatography, eluting with 30% acetone / hexane to give the title compound as a light yellow gum (1.08 g, 58%).

Síntesis 36Synthesis 36

(R)-2',4'-difluoro-N-(3-(2-hidroxi-1-(metilamino)etil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD810)(R) -2 ', 4'-Difluoro-N- (3- (2-hydroxy-1- (methylamino) ethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD810)

3535

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Se añadió una solución de LOHH2O (960 mg, 23 mmol) en agua (15 ml) a una solución de ABD810a (1,06 g, 2,38 mmol) en THF (2,5 ml) y MeOH (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 65 °C durante una noche, 40 después de lo cual se eliminaron los disolventes orgánicos a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (50 ml), después se neutralizó cuidadosamente con HCI 2 M a pH 7. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron sobre MgSO4. La evaporación de los disolventes proporcionó el producto en forma de una goma, que volvió a disolverse en Et2O y después Et2O/hexano y se volvió a evaporar para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color 45 amarillo (807 mg, 81 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 1,98 (3H, s), 3,12 - 3,20 (1H, m), 3,28 - 3,38 (2H, m), 4,83 (1H, s), 6,79 (2H, a t, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,19 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,37 (1H, ddd, J = 11,5 Hz, 9 Hz, 2,5 Hz), 7,56 (1H, td, J = 9 Hz, 6,5 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,5 Hz) y 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz). CLEM: (MH)+ = 419.A solution of LOHH2O (960 mg, 23 mmol) in water (15 ml) was added to a solution of ABD810a (1.06 g, 2.38 mmol) in THF (2.5 ml) and MeOH (2.5 ml ) at room temperature. The mixture was heated at 65 ° C overnight, after which the organic solvents were removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (50 ml), then carefully neutralized with 2M HCI at pH 7. The The resulting suspension was extracted with EtOAc (3 x 50 ml) and the combined organic phases were washed with brine (40 ml) and dried over MgSO4. Evaporation of the solvents gave the product as a gum, which was re-dissolved in Et2O and then Et2O / hexane and re-evaporated to give the title compound as a yellow foam (807 mg, 81 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5.98 (3H, s), 3.12-3.20 (1H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 4.83 (1H, s), 6.79 (2H, at, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 9 Hz, 2.5 Hz), 7.56 (1H, td, J = 9 Hz , 6.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz) and 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz). LCMS: (MH) + = 419.

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Se preparó el compuesto del título usando un método análogo al usado para ABD810, comenzando con (S)-4- feniloxazolidin-2-ona. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 1,98 (3H, s), 3,12 - 3,20 (1H, m), 3,28 - 3,38 (2H, m), 4,83 (1H, s), 6,79 (2H, a t, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,19 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,37 (1H, ddd, J = 11,5 Hz, 9 Hz, 2,5 Hz), 7,56 (1H, td, J = 9 Hz, 6,5 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,5 Hz) y 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz). CLEM: (MH)+ = 419.The title compound was prepared using a method analogous to that used for ABD810, starting with (S) -4-phenyloxazolidin-2-one. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5.98 (3H, s), 3.12-3.20 (1H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 4.83 (1H, s), 6.79 (2H, at, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 9 Hz, 2.5 Hz), 7.56 (1H, td, J = 9 Hz , 6.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz) and 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz). LCMS: (MH) + = 419.

Síntesis 38Synthesis 38

Cloruro de 3-(4-bromofenilsulfonamido)benzoílo (ABD833d)3- (4-Bromophenylsulfonamido) benzoyl chloride (ABD833d)

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Una suspensión de ácido 3-(4-bromofenilsulfonamido)benzoico (2,30 g, 6,46 mmol) en DCM (50 ml) se agitó y se enfrió en atmósfera de argón a 0 °C. Después se añadió cloruro de oxalilo (676 |jl, 7,11 mmol) gota a gota mediante una jeringa, seguido de DMF (50 jl). Después, la solución resultante se agitó durante una noche, permitiendo que la mezcla de reacción se calentase a temperatura ambiente. La solución se usó sin purificación adicional.A suspension of 3- (4-bromophenylsulfonamido) benzoic acid (2.30 g, 6.46 mmol) in DCM (50 ml) was stirred and cooled under argon at 0 ° C. Then oxalyl chloride (676 µl, 7.11 mmol) was added dropwise by syringe, followed by DMF (50 µl). Then, the resulting solution was stirred overnight, allowing the reaction mixture to warm to room temperature. The solution was used without further purification.

Síntesis 39Synthesis 39

3-(4-bromofenilsulfonamido)-N,N-dimetilbenzamida (ABD833c)3- (4-Bromophenylsulfonamido) -N, N-dimethylbenzamide (ABD833c)

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Se enfrió a 0 °C una solución de ABD833d (2,42 g, 6,46 mmol) en DCM (50 ml) en atmósfera de argón. Se añadió dimetilamina (2 M en THF, 16,15 ml, 32,30 mmol) gota a gota mediante una jeringa. Una vez se completó la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se diluyó con DCM (50 ml) y NH4Cl sat. (25 ml). La fase acuosa se acidificó (pH 2) con solución de HCl 2 M y las capas se separaron. Después se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. La evaporación y la recristalización (MeOH) dieron el compuesto del título en forma de prismas incoloros (2,35 g, 95 %).A solution of ABD833d (2.42 g, 6.46 mmol) in DCM (50 ml) was cooled to 0 ° C under argon. Dimethylamine (2M in THF, 16.15 ml, 32.30 mmol) was added dropwise by syringe. Once the addition was complete, the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for another 2 hours. After this time, the reaction was diluted with DCM (50 ml) and sat. NH4Cl. (25 ml). The aqueous phase was acidified (pH 2) with 2M HCl solution and the layers separated. The aqueous phase was then extracted with DCM (2 x 30 ml) and the combined organic extracts were washed with water (25 ml) and brine (25 ml), dried (Na2SO4) and filtered. Evaporation and recrystallization (MeOH) gave the title compound as colorless prisms (2.35 g, 95%).

Síntesis 40Synthesis 40

4-bromo-N-(3-((dimetilamino)metil)fenil)bencenosulfonamida (ABD833b)4-Bromo-N- (3 - ((dimethylamino) methyl) phenyl) benzenesulfonamide (ABD833b)

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Se disolvió ABD833c (500 mg, 1,31 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de argón (requiere un calentamiento suave). Cuando la temperatura llegó a 30 °C, se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 2,62 ml, 2,62 mmol) mediante una jeringa durante 15 minutos y se observó efervescencia. Después de 1 hora la reacción se diluyó con THF (10 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió Na2SO4-10H20 (s) en porciones hasta que la efervescencia cesó. La mezcla se filtró a través de celite los sólidos se lavaron con EtOAc (4 x 50 ml) y MeOH (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (273 mg, 57 %).ABD833c (500 mg, 1.31 mmol) was dissolved in THF (10 ml) under argon (requires gentle heating). When the temperature reached 30 ° C, LiAlH4 (1 M in THF, 2.62 ml, 2.62 mmol) was added by syringe for 15 minutes and effervescence was observed. After 1 hour the reaction was diluted with THF (10 ml) and cooled to 0 ° C. Na2SO4-10H20 (s) was added portionwise until the effervescence ceased. The mixture was filtered through celite, the solids were washed with EtOAc (4 x 50 ml) and MeOH (4 x 50 ml). The combined organic extracts were evaporated to give the title compound as a colorless oil (273 mg, 57%).

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Se suspendió ABD833b (500 mg, 1,36 mmol), bis(pinacolato)diboro (518 mg, 2,04 mmol), Pd(dppf)Ch (51 mg, 5 mol %) y KOAc (453 mg, 4,62 mmol) en DMSO (5 ml). La reacción se purgó con argón en un baño ultrasónico durante 5 minutos y después se colocó en un baño de aceite precalentado (90 °C) durante 1,5 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 ml), se acidificó (pH 1) con HCl 2 M y después se neutralizó con Na2CO3 (ac. sat.). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml) y después las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con NH3 2 M al 5 %/MeOH en DCM, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo oscuro (708 mg, cuantitativo).ABD833b (500 mg, 1.36 mmol), bis (pinacolato) diboro (518 mg, 2.04 mmol), Pd (dppf) Ch (51 mg, 5 mol%) and KOAc (453 mg, 4.62) were suspended mmol) in DMSO (5 ml). The reaction was purged with argon in an ultrasonic bath for 5 minutes and then placed in a preheated oil bath (90 ° C) for 1.5 hours. Then, the reaction was cooled to room temperature, poured into water (50 ml), acidified (pH 1) with 2M HCl and then neutralized with Na2CO3 (sat. Aq.). The mixture was extracted with EtOAc (4 x 50 ml) and then the combined organic layers were dried (Na2SO4), filtered and the solvent evaporated. The residue was absorbed on silica and purified by flash chromatography, eluting with 5% 2M NH3 / MeOH in DCM, to give the title compound as a dark brown solid (708 mg, quantitative).

Síntesis 42Synthesis 42

4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-N-(3-((dimetilamino)metil)fenil)benceno-sulfonamida (ABD833)4- (3,5-Dichloropyridin-2-yl) -N- (3 - ((dimethylamino) methyl) phenyl) benzene sulfonamide (ABD833)

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Se disolvió 2-bromo-2,5-dicloropiridina (236 mg, 1,05 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 5 mol %) en una solución recién preparada de ABD833a (aprox. 1,27 mmol) en DMSO (20 ml), y se añadió solución 2 M de Na2CO3 (1,58 ml, 3,15 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se purgó con argón durante 5 minutos mientras se colocó en un baño ultrasónico. Después el matraz se colocó en un baño de aceite precalentado (90 °C) durante 1 h. Después de este tiempo la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se acidificó con HCl 2 M. La mezcla en bruto se purificó toscamente por cromatografía SCX-2 (Isolute, 2 g) y el material resultante se volvió a purificar por cromatografía sobre SiO2 (cartucho Isolute II de 70 g, SP4), eluyendo con NH3/MeOH 2 M al 4,5-5,5 % en dCm, después por HPLC de fase inversa. Finalmente, la trituración con 1:1 v/v de Et2O: hexano dio el compuesto del título en forma de un polvo incoloro (23 mg, 5 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 2,15 (6H, s), 3,33 (2H, s), 6,98 (1H, t, J = 2 Hz), 7,03 - 7,09 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 8 Hz), 7,78 (2H, dt, J = 8,5 Hz, 2 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 8,5 Hz, 2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2 Hz) y 8,54 (1H, d, J = 2 Hz). CLEM: (Mh)+ = 436; (M-H)-= 434.2-Bromo-2,5-dichloropyridine (236 mg, 1.05 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (37 mg, 5 mol%) were dissolved in a freshly prepared solution of ABD833a (approx. 1.27 mmol) in DMSO (20 ml), and 2M Na2CO3 solution (1.58 ml, 3.15 mmol) was added. The vessel was tightly closed and purged with argon for 5 minutes while placed in an ultrasonic bath. The flask was then placed in a preheated oil bath (90 ° C) for 1 h. After this time the reaction was cooled to room temperature, filtered and acidified with 2M HCl. The crude mixture was crudely purified by SCX-2 chromatography (Isolute, 2 g) and the resulting material was purified again by chromatography. on SiO2 (70 g Isolute II cartridge, SP4), eluting with 4.5-5.5% 2M NH3 / MeOH in dCm, then by reverse phase HPLC. Finally, trituration with 1: 1 v / v Et2O: hexane gave the title compound as a colorless powder (23 mg, 5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5.15 (6H, s), 3.33 (2H, s), 6.98 (1H, t, J = 2 Hz), 7.03-7, 09 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.78 (2H, dt, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 7.83 (2H, dt, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2 Hz) and 8.54 (1H, d, J = 2 Hz). LCMS: (Mh) + = 436; (M-H) - = 434.

Síntesis 43Synthesis 43

4-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(3-((dimetilamino)metil)fenil)bencenosulfonamida (ABD834)4- (5-Chloropyrimidin-2-yl) -N- (3 - ((dimethylamino) methyl) phenyl) benzenesulfonamide (ABD834)

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Se suspendió ABD833a (250 mg, 0,75 mmol), 2,5-dicloropirimidina (133 mg, 0,90 mmol) y Pd(dppf)Ch (29 mg, 5 mol %) en DME (4 ml) y después se añadió Na2CO3 2 M (1,12 ml, 2,24 mmol). Después se purgó la reacción con argón mientras reposaba en un baño ultrasónico durante 5 minutos y se colocó en un baño de aceite precalentado (90 °C) durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre SiO2, eluyendo con MeOH 2 M al 5 %/NH3 en DCM y después por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (31 mg, 10 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 2,54 (6H, s), 4,12 (2H, s a), 6,90 - 7,40 (4H, m), 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 8,43 (2H, d, J = 9 Hz), 9,04 (2H, s) y 10,61 (1H, s a). CLEM: (MH)+ = 403.ABD833a (250 mg, 0.75 mmol), 2,5-dichloropyrimidine (133 mg, 0.90 mmol) and Pd (dppf) Ch (29 mg, 5 mol%) in DME (4 ml) were suspended and then 2M Na2CO3 (1.12 ml, 2.24 mmol) was added. The reaction was then purged with argon while resting in an ultrasonic bath for 5 minutes and placed in a preheated oil bath (90 ° C) for 1 hour. The reaction was cooled to room temperature, poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 25 ml). The combined organic extracts were washed with water (25 ml) and brine (25 ml), dried (Na2SO4), filtered and the solvent evaporated. The crude product was purified by chromatography on SiO2, eluting with 5% 2M MeOH / NH3 in DCM and then by preparative HPLC to give the title compound as a colorless solid (31 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 2.54 (6H, s), 4.12 (2H, sa), 6.90 - 7.40 (4H, m), 7.90 (2H, d , J = 9 Hz), 8.43 (2H, d, J = 9 Hz), 9.04 (2H, s) and 10.61 (1H, sa). LCMS: (MH) + = 403.

Síntesis 44Synthesis 44

2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-(2,4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)fenil)acetato de (R)-metilo (ABD854b)2- (tert-Butoxycarbonylamino) -2- (3- (2,4'-difluorobiphenyl-4-ylsulfonamido) phenyl) (R) -methyl acetate (ABD854b)

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Se agitó 2-(3-aminofenil)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetato de (R)-metilo (385 mg, 1,37 mmol) (preparado de una manera similar a la del (S)-isómero ABD855c) y cloruro de 2',4'-difluorobifenilsulfonilo (396 mg, 1,37 mmol) en EtOAc (10 ml) y se añadió agua (10 ml) y K2CO3 (760 mg, 5,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se diluyó con EtOAc (20 ml) y se separaron el agua (20 ml) y las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2, eluyendo con 10-50 % de acetona/hexano, para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (580 mg, 80 %).2- (3-Aminophenyl) -2- (ferc-butoxycarbonylamino) acetate of (R) -methyl (385 mg, 1.37 mmol) (prepared in a manner similar to that of (S) -isomer ABD855c) was stirred and 2 ', 4'-Difluorobiphenylsulfonyl chloride (396 mg, 1.37 mmol) in EtOAc (10 ml) and water (10 ml) and K2CO3 (760 mg, 5.5 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 3 days and then diluted with EtOAc (20 ml) and water (20 ml) and layers were separated. The aqueous phase was extracted with EtOAc (10 ml) and the combined organic extracts were washed with water (10 ml) and brine (10 ml) and dried over MgSO4. After evaporation of the solvents, the crude material was purified by column chromatography on SiO2, eluting with 10-50% acetone / hexane, to give the title compound as a yellow gum (580 mg, 80%)

Síntesis 45Synthesis 45

1 -(3-(2',4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)fenil)-2-hidroxietilcarbamato de (R)-terc-butilo (ABD854a)1- (2- (2 ', 4'-Difluorobiphenyl-4-ylsulfonamido) phenyl) -2-hydroxyethylcarbamate of (R) -terc-butyl (ABD854a)

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Una solución de ABD854b (1,0 g, 1,9 mmol) en THF seco (60 ml) se enfrió en atmósfera de 0 °C y se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 9,4 ml, 9,4 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después se volvió a enfriar a 0 °C y se añadió Na2SO4-10H2O (s) hasta que cesó el burbujeo. La mezcla se diluyó con más THF (60 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se filtró. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (cartucho Isolute II de 20 g, SP4), eluyendo con acetona al 30 %/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (195 mg, 20 %).A solution of ABD854b (1.0 g, 1.9 mmol) in dry THF (60 ml) was cooled under a 0 ° C atmosphere and LiAlH4 (1 M in THF, 9.4 ml, 9.4 mmol) was added using a syringe The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then allowed to warm to room temperature and stirred overnight. It was then cooled again to 0 ° C and Na2SO4-10H2O (s) was added until bubbling ceased. The mixture was diluted with more THF (60 ml) and stirred for 1 hour at room temperature and then filtered. After evaporation of the solvents, the residue was purified by chromatography on SiO2 (20 g Isolute II cartridge, SP4), eluting with 30% acetone / hexane to give the title compound as an off-white solid ( 195 mg, 20%).

Síntesis 46Synthesis 46

(R)-N-(3-(1-amino-2-hidroxietil)fenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD854)(R) -N- (3- (1-amino-2-hydroxyethyl) phenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD854)

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Se agitó una solución de ABD854a (195 mg, 0,37 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente y se añadió TFA (5 ml). Después de 1 hora los disolventes se evaporaron y el residuo volvió a disolverse en DCM (5 ml) y se cargó en un cartucho SCX (2,0 g, Isolute II) y se eluyó con DcM/MeOH (1:1, 2 x 5 ml) y después 5 % - 20 % de NH3 2 M/MeOH en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar una goma de color amarillo que se trituró con Et2O/hexano (1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (118 mg, 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 3,18 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,32 - 3,37 (1H, m oscurecido por el pico de agua), 3,79 (1H, dd, J = 8 Hz, 4,5 Hz), 4,83 (1H, s a), 6,96 (2H, a t, J = 7 Hz), 7,10 (1H, s), 7,11 (1H, t, J = 8 Hz), 7,18 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,37 (1H, ddd, J = 11,5 Hz, 9 Hz, 2,5 Hz), 7,59 (1H, td, J = 8,5 Hz, 6,5 Hz), 7,65 (2H, dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz) y 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz). CLEM: (MH)+ = 405.A solution of ABD854a (195 mg, 0.37 mmol) in DCM (10 ml) was stirred at room temperature and TFA (5 ml) was added. After 1 hour the solvents were evaporated and the residue re-dissolved in DCM (5 ml) and loaded into an SCX cartridge (2.0 g, Isolute II) and eluted with DcM / MeOH (1: 1, 2 x 5 ml) and then 5% -20% of 2M NH3 / MeOH in DCM. The fractions containing the product were combined and evaporated to provide a yellow gum that was triturated with Et2O / hexane (1: 1) to give the title compound as an off-white solid (118 mg, 79% ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 3.18 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.32-3.37 (1H, m obscured by the water peak), 3.79 (1H, dd, J = 8 Hz, 4.5 Hz), 4.83 (1H, sa), 6.96 (2H, at, J = 7 Hz), 7.10 (1H, s), 7, 11 (1H, t, J = 8 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 9 Hz, 2.5 Hz), 7.59 (1H, td, J = 8.5 Hz, 6.5 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz) and 7.81 (2H , d, J = 8.5 Hz). LCMS: (MH) + = 405.

Síntesis 47Synthesis 47

2-amino-2-(3-nitrofenil)acetato de (S)-metilo (ABD855e)(S) -methyl 2-amino-2- (3-nitrophenyl) acetate (ABD855e)

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Una mezcla de HNO3 (30 ml) y H2SO4 (30 ml) se enfrió por debajo de -10 °C y se añadió una solución de clorhidrato de metil (S)-fenilglicina (32,0 g, 0,149 mmol) en H2SO4 (30 ml) gota a gota mientras se agitaba. Después, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora antes de dejarla calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se vertió en hielo y después se ajustó a pH 9 con NH4OH conc., mientras se enfriaba para mantener la temperatura interna < 30 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (30,3 g, 97 %), que se usó sin purificación adicional.A mixture of HNO3 (30 ml) and H2SO4 (30 ml) was cooled below -10 ° C and a solution of methyl (S) -phenylglycine hydrochloride (32.0 g, 0.149 mmol) in H2SO4 (30 ml) drop by drop while stirring. Then, the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour before allowing it to warm to room temperature and stirred for another 30 minutes. The mixture was poured on ice and then adjusted to pH 9 with conc. NH4OH, while cooling to maintain the internal temperature <30 ° C. The mixture was extracted with EtOAc (4 x 100 ml) and the combined extracts were washed with brine (50 ml) and dried over MgSO4. Evaporation of the solvent gave the title compound as a dark orange oil (30.3 g, 97%), which was used without further purification.

Síntesis 48Synthesis 48

2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(3-nitrofenil)acetato de (S)-metilo (ABD855d)2- (ferc-butoxycarbonylamino) -2- (3-nitrophenyl) (S) -methyl acetate (ABD855d)

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Una suspensión de ABD855e (30,3 g, 0,144 mol) y trietilamina (25 ml, 0,18 mol) en DCM (300 ml) se agitó a 0 °C y se añadió (BOQ2O (40 g, 0,18 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, dejando que se calentara a temperatura ambiente. La TLC indicó que quedaba algo de material de partida, por lo que se añadió (BOQ2O (5 g, 22 mmol) y la agitación continuó otras 3 horas. Después se vertió la mezcla en agua (200 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0 % - 20 % de EtOAc/hexano) y después por trituración con hexano templado (3 x) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (11 g, 25 %).A suspension of ABD855e (30.3 g, 0.144 mol) and triethylamine (25 ml, 0.18 mol) in DCM (300 ml) was stirred at 0 ° C and added (BOQ2O (40 g, 0.18 mmol) The mixture was stirred overnight, allowing it to warm to room temperature.The TLC indicated that some starting material remained, so that (BOQ2O (5 g, 22 mmol) was added and stirring continued another 3 hours. The mixture was then poured into water (200 ml) and the layers separated.The organic phase was washed with 0.5 M HCl (50 ml), water (50 ml) and brine (50 ml) and dried over MgSO4. After evaporation of the solvents, the crude material was purified by column chromatography on SiO2 (0% -20% EtOAc / hexane) and then by trituration with warm hexane (3 x) to give the title compound as of an off-white solid (11 g, 25%).

Síntesis 49Synthesis 49

2-(3-aminofenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato de (S)-metilo (ABD855c)2- (3-Aminophenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) (S) -methyl acetate (ABD855c)

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Se cargó un autoclave de 1 l con una solución de ABD855d (11,0 g, 37 mmol) en MeOH 150 ml). Se añadió Pd/C (10 %, 1,0 g) en forma de una suspensión en EtOAc (5 ml) y el autoclave se cerró herméticamente y se cargó a 50 bar (~5 MPa) con H2 (g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se filtró a través de celite. La evaporación de los disolventes dio el compuesto del título en forma de un aceite de color verde oscuro (10,3 g, cuantitativo), que se usó sin purificación adicional.A 1 l autoclave was loaded with a solution of ABD855d (11.0 g, 37 mmol) in 150 mL MeOH). Pd / C (10%, 1.0 g) was added as a suspension in EtOAc (5 ml) and the autoclave was sealed and charged at 50 bar (~ 5 MPa) with H2 (g). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then filtered through celite. Evaporation of the solvents gave the title compound as a dark green oil (10.3 g, quantitative), which was used without further purification.

Síntesis 50Synthesis 50

2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-(2',4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)fenil)acetato de (S)-metilo (ABD855b)2- (tert-Butoxycarbonylamino) -2- (3- (2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-ylsulfonamido) phenyl) (S) -methyl acetate (ABD855b)

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Una solución de cloruro de 2',4'-difluorobifenilsulfonilo (2,0 g, 6,9 mmol) en DCM (20 ml) se enfrió en atmósfera de argón a 0 °C y se añadió ABD855c (2,4 g, 8,8 mmol), seguido de DMAP (1 cristal) y piridina (2,94 ml, 36,5 mmol). La solución se agitó durante una noche, dejando que se calentara a temperatura ambiente y después se diluyó con más DCM (50 ml) y HCI 1 M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y el DCM se lavó con HCl 1 M (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. La evaporación de los disolventes dio el compuesto del título en forma de una goma de color naranja (3,75 g, cuantitativo) que se usó sin purificación adicional.A solution of 2 ', 4'-difluorobiphenylsulfonyl chloride (2.0 g, 6.9 mmol) in DCM (20 ml) was cooled under argon at 0 ° C and ABD855c (2.4 g, 8 was added) , 8 mmol), followed by DMAP (1 crystal) and pyridine (2.94 ml, 36.5 mmol). The solution was stirred overnight, allowing it to warm to room temperature and then diluted with more DCM (50 ml) and 1 M HCI (20 ml) and stirred for 30 minutes. The layers were separated and the DCM was washed with 1M HCl (20 ml), water (20 ml) and brine (20 ml) and dried over Na2SO4. Evaporation of the solvents gave the title compound as an orange gum (3.75 g, quantitative) that was used without further purification.

Síntesis 51Synthesis 51

1 -(3-(2',4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)fenil)-2-hidroxietilcarbamato de (S)-íerc-butilo (ABD855a)1- (2 ', 4'-Difluorobiphenyl-4-ylsulfonamido) phenyl) -2-hydroxyethylcarbamate of (S) -erc-butyl (ABD855a)

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Una solución de ABD855b (1,0 g, 1,87 mmol) en THF seco (20 ml) se enfrió en atmósfera de -10°C y se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 3,75 ml, 3,75 mmol) mediante una jeringa. La solución se agitó durante 2 horas, dejando que se calentara a temperatura ambiente y después se vertió sobre NH4Cl al 10 % (ac., 25 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar una goma de color naranja. Esta se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (20 %-30 % de acetona/hexano) para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (659 mg, 70 %).A solution of ABD855b (1.0 g, 1.87 mmol) in dry THF (20 ml) was cooled under -10 ° C and LiAlH4 (1 M in THF, 3.75 ml, 3.75 mmol) was added ) using a syringe. The solution was stirred for 2 hours, allowing it to warm to room temperature and then poured onto 10% NH4Cl (aq., 25 ml). The mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 ml) and the combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and evaporated to give an orange gum. This was purified by column chromatography on SiO2 (20% -30% acetone / hexane) to give the title compound as a yellow gum (659 mg, 70%).

Síntesis 52Synthesis 52

(S)-N-(3-(1-amino-2-hidroxietil)fenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD855)(S) -N- (3- (1-amino-2-hydroxyethyl) phenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD855)

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Se agitó ABD855a (100 mg, 0,20 mmol) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente y se añadió HCl/dioxano (3 M, 5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con Et2O (5 ml) dando un sólido de color pardo claro que se recogió mediante filtración por succión. La trituración con más Et2O y después con hexano dio el compuesto del título en forma de sal de clorhidrato (77 mg, 87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 3,50 - 3,70 (2H, m), 4,20 (1H, m), 5,49 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 - 7,30 (3H, m), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,35 (2H, s a) y 10,50 (1H, s). CLEM: (MH)+ = 405.ABD855a (100 mg, 0.20 mmol) in dioxane (10 ml) was stirred at room temperature and HCl / dioxane (3 M, 5 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 days and then concentrated under reduced pressure. The residue was stirred with Et2O (5 ml) to give a light brown solid that was collected by suction filtration. Trituration with more Et2O and then with hexane gave the title compound as a hydrochloride salt (77 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5. 3.50 - 3.70 (2H, m), 4.20 (1H, m), 5.49 (1H, m), 7.00 (1H, d , J = 8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.14-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.35 (2H, sa) and 10.50 (1H, s ). LCMS: (MH) + = 405.

Síntesis 53Synthesis 53

2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona2-Bromo-1- (3-nitrophenyl) ethanone

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Se disolvió m-nitroacetofenona (20 g) en ácido acético (150 ml) en atmósfera de argón. Se añadió tribromuro de piridinio (38,7 g) de una vez; la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después se inactivó con agua (250 ml). El producto se filtró y se secó al aire para dar el compuesto del título (25 g, 84 %).M-Nitroacetophenone (20 g) was dissolved in acetic acid (150 ml) under argon. Pyridinium tribromide (38.7 g) was added at once; The reaction was allowed to stir at room temperature for 1 hour and then quenched with water (250 ml). The product was filtered and air dried to give the title compound (25 g, 84%).

Síntesis 54Synthesis 54

Acetato de 2-(3-nitrofenil)-2-oxoetilo2- (3-Nitrophenyl) -2-oxoethyl acetate

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Se disolvió 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (25 g) en metiletil cetona (150 ml). Se añadió NaOAc (12,5 g) y la mezcla se agitó durante 48 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4 se concentró para dar el compuesto del título (20 g, 87 %).2-Bromo-1- (3-nitrophenyl) ethanone (25 g) was dissolved in methyl ethyl ketone (150 ml). NaOAc (12.5 g) was added and the mixture was stirred for 48 hours. Water (100 ml) was added and the reaction mixture was extracted with DCM. The DCM layer was dried over Na2SO4 was concentrated to give the title compound (20 g, 87%).

Síntesis 55Synthesis 55

Acetato de 2-hidroxi-2-(3-nitrofenil)etilo2-hydroxy-2- (3-nitrophenyl) ethyl acetate

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Se disolvió acetato de 2-(3-nitrofenil)-2-oxoetilo (20 g) en MeOH (200 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió borohidruro sódico (6,78 g) a pellizcos a la mezcla de reacción y esta se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de acetona (10 ml) y la mezcla se concentró para dar un sólido. El sólido se trató con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). El compuesto del título en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (18 g, 89 %).2- (3-Nitrophenyl) -2-oxoethyl acetate (20 g) was dissolved in MeOH (200 ml) and cooled to 0 ° C. Sodium borohydride (6.78 g) was added to pinches to the reaction mixture and it was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction was stopped by the addition of acetone (10 ml) and the mixture was concentrated to give a solid. The solid was treated with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The crude title compound was used in the next step without further purification (18 g, 89%).

Síntesis 56Synthesis 56

1 -(3-nitrofenil)etan-1,2-diol1 - (3-nitrophenyl) ethan-1,2-diol

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Se disolvió acetato de 2-hidroxi-2-(3-nitrofenil)etilo (18 g) en MeOH (180 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió K2CO3 (22 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío, se inactivó mediante la adición de agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa de EtOAc se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título en bruto (13 g, 88 %).2-Hydroxy-2- (3-nitrophenyl) ethyl acetate (18 g) was dissolved in MeOH (180 ml) and cooled to 0 ° C. K2CO3 (22 g) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo, quenched by the addition of water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The EtOAc layer was dried over Na2SO4 and concentrated to give the crude title compound (13 g, 88%).

Síntesis 57Synthesis 57

1 -(3-aminofenil)etan-1,2-diol1 - (3-aminophenyl) ethan-1,2-diol

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Se disolvió 1 -(3-nitrofenil)etan-1,2-diol (10 g) en MeOH (100 ml). Se añadió Pd al 10 %/C (1,3 g), la mezcla se hidrogenó a 275,79 kPa (40 psi) de H2 durante 1 hora. La masa de reacción se filtró a través de Hyflo y se concentró para dar el compuesto del título en bruto (10 g, 92 %).1 - (3-Nitrophenyl) ethan-1,2-diol (10 g) was dissolved in MeOH (100 ml). 10% Pd / C (1.3 g) was added, the mixture was hydrogenated at 275.79 kPa (40 psi) of H2 for 1 hour. The reaction mass was filtered through Hyflo and concentrated to give the crude title compound (10 g, 92%).

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3-(1,2-dihidroxietil)fenilcarbamato de benciloBenzyl 3- (1,2-dihydroxyethyl) phenylcarbamate

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Se disolvió 1-(3-aminofenil)etan-1,2-diol (10 g) en DCM (80 ml). Se añadió H2O (80 ml) y Na2CO3 (10,98 g) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió bencilcloroformiato (22 g) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (8 g, 45 %).1- (3-Aminophenyl) ethan-1,2-diol (10 g) was dissolved in DCM (80 ml). H2O (80 ml) and Na2CO3 (10.98 g) were added and the mixture was cooled to 0 ° C. Benzylchloroformate (22 g) was added dropwise over 20 minutes and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The organic phase was separated, dried over Na2SO4 and concentrated to give a crude product that was purified by column chromatography to give the title compound (8 g, 45%).

Síntesis 59Synthesis 59

3-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-hidroxietil)fenilcarbamato de benciloBenzyl 3- (2- (ferc-Butyldimethylsilyloxy) -1-hydroxyethyl) phenylcarbamate

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Se disolvió 3-(1,2-dihidroxietil)fenilcarbamato de bencilo (8 g) en DMF seca (50 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió imidazol (2,8 g) y TBSCI (5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 X 100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (6 g, 60 %).Benzyl 3- (1,2-dihydroxyethyl) phenylcarbamate (8 g) was dissolved in dry DMF (50 ml) and cooled to 0 ° C. Imidazole (2.8 g) and TBSCI (5 g) were added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was stopped by the addition of water (100 ml) and extracted with EtOAc (2 X 100 ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4 and concentrated to give a crude product that was purified by column chromatography to give the title compound (6 g, 60%).

Síntesis 60Synthesis 60

Metanosulfonato de 1-(3-(benciloxicarbonilamino)fenil)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)etilo1- (3- (Benzyloxycarbonylamino) phenyl) -2- (ferc-butyldimethylsilyloxy) ethyl methanesulfonate

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Se disolvió 3-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-hidroxietil)fenilcarbamato de bencilo (4 g) en DCM seca (80 ml) y se enfrió a 0 °C en atmósfera de argón. Se añadió trietilamina (5 g), seguido de cloruro de mesilo (3,42 g) añadido gota a gota durante un periodo de 2 horas. La temp. de reacción se mantuvo a 0 °C durante otras 2 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, se extrajo en DCM y se concentró al vacío a una temperatura por debajo de 25 °C. El producto en bruto (3,5 g) era inestable y se usó en la siguiente etapa tan pronto como fue posible.Benzyl 3- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1-hydroxyethyl) phenylcarbamate (4 g) was dissolved in dry DCM (80 ml) and cooled to 0 ° C under an argon atmosphere. Triethylamine (5 g) was added, followed by mesyl chloride (3.42 g) added dropwise over a period of 2 hours. Temp. The reaction was maintained at 0 ° C for another 2 hours. The reaction was stopped by the addition of water, extracted into DCM and concentrated in vacuo at a temperature below 25 ° C. The crude product (3.5 g) was unstable and was used in the next stage as soon as possible.

Síntesis 61Synthesis 61

Éster bencílico del ácido {3-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(2-metoxi-etilamino)-etil]-fenil}-carbámico{3- [2- (Ferc-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -1- (2-methoxy-ethylamino) -ethyl] -phenyl} -carbamic acid benzyl ester

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Se disolvió metanosulfonato de 1-(3-(benciloxicarbonilamino)fenil)-2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo (3,5 g) en THF seco (10 ml) y se añadió metoxietilamina (5,4 g) en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 70 °C durante 16 horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1 g, 30 %).1- (3- (Benzyloxycarbonylamino) phenyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl methanesulfonate (3.5 g) was dissolved in dry THF (10 ml) and methoxyethylamine (5.4 g) was added in a closed tube Hermetically and heated at 70 ° C for 16 hours. Water was added and the reaction mixture was extracted with DCM (2 x 20 ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4 and concentrated to give the crude product, which was purified by column chromatography to give the title compound (1 g, 30%).

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Éster bencílico del ácido {3-[1-[terc-butoxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-fenil}- carbámico{3- [1- [tert-Butoxycarbonyl- (2-methoxy-ethyl) -amino] -2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -phenyl} -carbamic acid benzyl ester

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Se añadió éster bencílico del ácido {3-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(2-metoxi-etilamino)-etil]-fenil}-carbámico (1 g) en DCM seco (10 ml) y se agitó en atmósfera de argón a 0 °C. Se añadió trietilamina (0,4 g) y (BOC)2O (0,52 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (400 mg).{3- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -1- (2-methoxy-ethylamino) -ethyl] -phenyl} -carbamic acid (1 g) in dry DCM (10 ml) was added and stirred under argon at 0 ° C. Triethylamine (0.4 g) and (BOC) 2O (0.52 g) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction was stopped by the addition of water and the mixture was extracted with DCM. The organic phase was separated, dried over Na2SO4 and concentrated to give a crude product that was purified by column chromatography to give the title compound (400 mg).

Síntesis 63Synthesis 63

1-(3-aminofenil)-2-(terc-butildimetilsililoxi)etil(2-metoxietil)carbamato de terc-butiloTert-Butyl 1- (3-aminophenyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl (2-methoxyethyl) carbamate

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Se añadió éster bencílico del ácido {3-[1-[terc-butoxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]- fenil}-carbámico a HCl etanólico (20 ml) a 0 °C, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (300 mg).{3- [1- [tert-Butoxycarbonyl- (2-methoxy-ethyl) -amino] -2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -phenyl} -carbamic acid benzyl ester was added to ethanolic HCl (20 ml) at 0 ° C, allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated to give the title compound as a light yellow oil (300 mg).

Síntesis 64Synthesis 64

1-(3-(4-bromofenilsulfonamido)fenil)-2-(terc-butildimetilsililoxi)etil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (ABD858b)Tert-Butyl 1- (3- (4-bromophenylsulfonamido) phenyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl (2-methoxyethyl) carbamate (ABD858b)

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Una suspensión de 1-(3-aminofenil)-2-(terc-butildimetilsililoxi)etil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (0,5 g, 1,95 mmol) y cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (0,99 g) en cloroformo (20 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió N,N-diisopropil etil amina (1 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 60 °C. La solución se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), HCl 1 M (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. La evaporación de los disolventes dio un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 30 % en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (0,3 g).A suspension of tert-butyl 1- (3-aminophenyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl (2-methoxyethyl) carbamate (0.5 g, 1.95 mmol) and 4-bromobenzenesulfonyl chloride (0.99 g) in chloroform (20 ml) was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature. N, N-diisopropyl ethyl amine (1 ml) was added and the mixture was stirred for 16 hours at 60 ° C. The solution was diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (2 x 20 ml), 1M HCl (20 ml) and brine (20 ml) and dried over Na2SO4. Evaporation of the solvents gave a brown oil that was purified by column chromatography (30% EtOAc in hexane) to give the title compound as a light yellow oil (0.3 g).

Síntesis 65Synthesis 65

2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3-(2',4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)fenil)etil(2-metoxietil)carbamato de terc-butiloTert-Butyl 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- (3- (2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-ylsulfonamido) phenyl) ethyl (2-methoxyethyl) carbamate

(ABD858a)(ABD858a)

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Se agitó ABD858b (300 mg) y ácido 2,4-difluorofenilborónico (110 mg) en DME (8 ml) y se añadió Na2CO3 2 M (1,2 ml). El matraz se tapó y se lavó abundantemente con N2 (g) durante 5 minutos. después se añadió Pd(dppf)Ch (10 mg), se puso el matraz en un baño de aceite a 90 °C y se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró sobre un lecho de celite y se diluyó con EtOAc (50 ml). La solución se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10 % en hexano) seguido de trituración con n-pentano y éter y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (200 mg).ABD858b (300 mg) and 2,4-difluorophenylboronic acid (110 mg) in DME (8 ml) were stirred and 2M Na2CO3 (1.2 ml) was added. The flask was covered and washed thoroughly with N2 (g) for 5 minutes. then Pd (dppf) Ch (10 mg) was added, the flask was placed in an oil bath at 90 ° C and stirred for 8 hours. The reaction mixture was cooled, filtered on a bed of celite and diluted with EtOAc (50 ml). The solution was washed with water (2 x 20 ml) and brine (20 ml) and dried over Na2SO4. Evaporation of the solvent under reduced pressure gave a brown oil which was purified by column chromatography (10% EtOAc in hexane) followed by trituration with n-pentane and ether and the title compound was obtained as an oil of light yellow color (200 mg).

Síntesis 66Synthesis 66

2',4'-difluoro-W-(3-(2-hidroxi-1-(2-metoxietilamino)etil)fenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD858)2 ', 4'-Difluoro-W- (3- (2-hydroxy-1- (2-methoxyethylamino) ethyl) phenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD858)

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Se añadió ABD858a (200 mg) a HCl etanólico (20 ml) a 0 °C, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20 % en n-hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso (50 mg, 38 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 3,11 (3H, s), 3,26 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,54 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,94 (3H, m), 5,17 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,54 (2H, m), 6,91 - 7,02 (3H, m), 7,38 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz) y 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz); CLEM: (M)+ = 462.ABD858a (200 mg) was added to ethanolic HCl (20 ml) at 0 ° C, allowed to warm to room temperature and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated to a yellow oil, which was purified by column chromatography (20% EtOAc in n-hexane) to give the title compound as a sticky solid (50 mg, 38% yield ). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 3.11 (3H, s), 3.26 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3, 76 (1H, m), 3.94 (3H, m), 5.17 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.54 (2H, m), 6.91-7.02 (3H, m), 7.38 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz) and 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz); LCMS: (M) + = 462.

Síntesis 67Synthesis 67

N-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-4-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida (ABD860)N- (3 - ((dimethylamino) methyl) phenyl) -4- (pyrimidin-2-yl) benzenesulfonamide (ABD860)

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Se disolvió 4-bromo-N-(3-((dimetilamino)metil)fenil)bencenosulfonamida (273 mg, 0,74 mmol), ácido pirimidin-5- borónico (101 mg, 0,81 mmol) y Pd(dppf)Ch (29 mg, 5 mol %) en DME (4 ml) y se añadió solución 2 M de Na2CO3 (1,11 ml, 2,22 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se purgó con argón durante 5 minutos mientras se colocó en un baño ultrasónico. Después se colocó en matraz en un baño de aceite precalentado (90 °C) durante 1 hora. Después de este tiempo la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se absorbió sobre sílice. El material se semipurificó por cromatografía ultrarrápida (Isolute II, cartucho de sílice de 70 g, SP4) eluyendo con 4,5 - 5,5 % de MeOH/NH3:DCM, seguido de HPLC de fase inversa y finalmente por trituración con 1:1 v/v Et2O:hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (26 mg, 10 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 2,13 (6H, s), 3,32 (2H, s), 6,99 (1H, s a), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,92 (2H, s) y 9,25 (1H, s). CLEM: (MH)+ = 369; (M-H)- = 367.4-Bromo-N- (3 - ((dimethylamino) methyl) phenyl) benzenesulfonamide (273 mg, 0.74 mmol), pyrimidin-5- boronic acid (101 mg, 0.81 mmol) and Pd (dppf) were dissolved Ch (29 mg, 5 mol%) in DME (4 ml) and 2M Na2CO3 solution (1.11 ml, 2.22 mmol) was added. The vessel was tightly closed and purged with argon for 5 minutes while placed in an ultrasonic bath. It was then placed in a flask in a preheated oil bath (90 ° C) for 1 hour. After this time the reaction was cooled to room temperature and absorbed on silica. The material was semi-purified by flash chromatography (Isolute II, 70 g silica cartridge, SP4) eluting with 4.5-5.5% MeOH / NH3: DCM, followed by reverse phase HPLC and finally by trituration with 1: 1 v / v Et2O: hexane to give the title compound as a colorless solid (26 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5.13 (6H, s), 3.32 (2H, s), 6.99 (1H, sa), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8 , 92 (2H, s) and 9.25 (1H, s). LCMS: (MH) + = 369; (M-H) - = 367.

Síntesis 68Synthesis 68

2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-nitrofenil)propanoato de metilo (ABD862d)Methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (3-nitrophenyl) propanoate (ABD862d)

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Se agitó una solución de ABD855d (1,0 g, 3,2 mmol) y Mel (2,0 ml, 32,2 mmol) en THF seco (15 ml) en atmósfera de argón a 0 °C y se añadió KOlBu (470 mg, 4,2 mmol) en una porción. La mezcla se agitó durante 2 días, dejando que se calentara a temperatura ambiente. El análisis HPLC indicó que una cantidad significativa de material de partida estaba presente todavía por lo que se añadió una porción más de KO‘Bu (35 mg, 0,32 mmol) y la agitación seA solution of ABD855d (1.0 g, 3.2 mmol) and Mel (2.0 ml, 32.2 mmol) in dry THF (15 ml) was stirred under argon at 0 ° C and KOlBu ( 470 mg, 4.2 mmol) in one serving. The mixture was stirred for 2 days, allowing it to warm to room temperature. HPLC analysis indicated that a significant amount of starting material was still present, so an additional portion of KO‘Bu (35 mg, 0.32 mmol) was added and stirring was continued.

continuó durante una hora, después de lo cual se añadió una segunda porción de KOlBu (70 mg, 0,64 mmol) y Mel (0,36 ml, 6,4 mmol) y la agitación se continuó durante una noche. Después se añadió NH4C saturado (ac., 5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía 5 ultrarrápida seca sobre SiO2 (5 %-20 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (503 mg, 48 %).continued for one hour, after which a second portion of KOlBu (70 mg, 0.64 mmol) and Mel (0.36 ml, 6.4 mmol) was added and stirring was continued overnight. Then saturated NH4C (aq., 5 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 ml). The combined extracts were washed with water (10 ml) and brine (10 ml) and dried over MgSO4. After evaporation of the solvents, the residue was purified by dry flash chromatography on SiO2 (5% -20% EtOAc / hexane) to give the title compound as a yellow oil (503 mg, 48% ).

Síntesis 69Synthesis 69

10 2-(3-aminofenil)-2-(feru-butoxicarbonilamino)propanoato de metilo (ABD862c)Methyl 2- (3-aminophenyl) -2- (feru-butoxycarbonylamino) propanoate (ABD862c)

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Se agitó una solución de ABD862d (500 mg, 1,54 mmol) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente y se añadió Pd/C 15 (10 %, 50 mg) en forma de una suspensión en MeOH (1 ml). El matraz se equipó con un balón de H2 (g) y se agitóA solution of ABD862d (500 mg, 1.54 mmol) in MeOH (10 ml) was stirred at room temperature and Pd / C 15 (10%, 50 mg) was added as a suspension in MeOH (1 ml). The flask was equipped with an H2 (g) balloon and stirred

vigorosamente durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite y los disolventes se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color verde claro (440 mg, 97 %), que se usó sin purificación adicional.vigorously overnight. The mixture was filtered through celite and the solvents evaporated to give the title compound as a light green oil (440 mg, 97%), which was used without further purification.

Síntesis 70Synthesis 70

20twenty

2-(feru-butoxicarbonilamino)-2-(3-(2',4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)fenil)propanoato de metilo (ABD862b)Methyl 2- (feru-butoxycarbonylamino) -2- (3- (2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-ylsulfonamido) phenyl) propanoate (ABD862b)

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25 Una solución de ABD862c (440 mg, 1,5 mmol) en DCM (10 ml) se enfrió a 0 °C y después se añadió cloruro de 2',4'- bifenilsulfonilo (408 mg, 1,5 mmol), seguido de piridina (600 |jl, 585 mg, 7,5 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, dejando que se calentara a temperatura ambiente y después se añadió agua (10 ml) y HCl 2 M (10 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCI 1 M (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4. La evaporación de los 30 disolventes dio el compuesto del título en forma de una goma de color naranja (800 mg, 97 %) que no se purificó más.A solution of ABD862c (440 mg, 1.5 mmol) in DCM (10 ml) was cooled to 0 ° C and then 2 ', 4'-biphenylsulfonyl chloride (408 mg, 1.5 mmol) was added, followed of pyridine (600 µL, 585 mg, 7.5 mmol). The mixture was stirred for 3 hours, allowing it to warm to room temperature and then water (10 ml) and 2M HCl (10 ml) was added. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (3 x 10 ml). The combined organic extracts were washed with 1M HCI (10 ml), water (10 ml) and brine (10 ml) and dried over MgSO4. Evaporation of the 30 solvents gave the title compound as an orange gum (800 mg, 97%) that was no longer purified.

Síntesis 71Synthesis 71

35 2-(3-(2',4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)fenil)-1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (ABD862a)Tert-Butyl 2- (3- (2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-ylsulfonamido) phenyl) -1-hydroxypropan-2-ylcarbamate (ABD862a)

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Una solución de ABD862b (800 mg, 1,46 mmol) en THF seco (10 ml) se enfrió a -5 °C (hielo/MeOH) y se añadió 40 LiAlH4 (1 M en THF, 7,3 ml, 7,3 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante una noche, dejando que se calentara a temperatura ambiente. Después se volvió a enfriar hasta -5 °C y se añadió NH4Cl sat. (ac., 5 ml) con cuidado,A solution of ABD862b (800 mg, 1.46 mmol) in dry THF (10 ml) was cooled to -5 ° C (ice / MeOH) and 40 LiAlH4 (1 M in THF, 7.3 ml, 7, was added, 3 mmol) drop by drop. The mixture was stirred overnight, allowing it to warm to room temperature. Then it was cooled again to -5 ° C and sat. NH4Cl was added. (ac., 5 ml) carefully,

55

1010

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45Four. Five

seguido de agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de filtración a través de celite, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (20 %-40 % de acetona/hexano) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo claro (330 mg, 44 %).followed by water (20 ml) and EtOAc (20 ml) and the mixture was vigorously stirred. After filtration through celite, the layers were separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (3 x 10 ml). The combined organic extracts were washed with water (10 ml) and brine (10 ml) and dried over MgSO4. After evaporation of the solvents, the residue was purified by column chromatography on SiO2 (20% -40% acetone / hexane) to give the title compound as a light yellow gum (330 mg, 44% ).

Síntesis 72Synthesis 72

W-(3-(2-amino-1-hidroxipropan-2-il)fenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD862)W- (3- (2-amino-1-hydroxypropan-2-yl) phenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD862)

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Se agitó a temperatura ambiente una solución de ABD862a (330 mg, 0,64 mmol) en dioxano (10 ml) y se añadió HCl/dioxano (4 M, 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporó el disolvente a presión reducida. La goma de color amarillo resultante se recogió en MeOH (5 ml) y se cargó sobre una columna SCX-2 (2 g). La columna se eluyó con MeOH (3 x 5 ml) y después NH3 al 15 %/MeOH, dando como resultado algo de purificación. El procedimiento se repitió y la goma de color naranja resultante se trituró con Et2O para proporcionar una espuma de color blanquecino. La purificación final por HPLC preparativa de fase inversa dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (48 mg, 18 %). RmN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 1,17 (3H, s), 3,27 (2H, s), 4,78 (1H, s a), 6,88 - 6,92 (1H, m), 7,04 - 7,10 (2H, m), 7,14 - 7,22 (2H, m), 7,37 (1H, ddd, J = 11,5 Hz, 9 Hz, 2 Hz), 7,58 (1H, td, J = 9 Hz, 6,5 Hz), 7,61 (2H, dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz) y 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz). CLEM: (Mh)+ = 419; (M-H)- = 417.A solution of ABD862a (330 mg, 0.64 mmol) in dioxane (10 ml) was stirred at room temperature and HCl / dioxane (4 M, 3 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting yellow gum was collected in MeOH (5 ml) and loaded onto an SCX-2 column (2 g). The column was eluted with MeOH (3 x 5 mL) and then 15% NH3 / MeOH, resulting in some purification. The procedure was repeated and the resulting orange gum was triturated with Et2O to provide an off-white foam. Final purification by preparative reverse phase HPLC gave the title compound as an off-white solid (48 mg, 18%). RmN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 5 1.17 (3H, s), 3.27 (2H, s), 4.78 (1H, sa), 6.88 - 6.92 (1H, m ), 7.04-7.10 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.37 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 9 Hz, 2 Hz), 7.58 (1H, td, J = 9 Hz, 6.5 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz) and 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz). LCMS: (Mh) + = 419; (M-H) - = 417.

Síntesis 73Synthesis 73

4-bromo-3-metil-N-(3-sulfamoilfenil)bencenosulfonamida (ABD866a)4-Bromo-3-methyl-N- (3-sulfamoylphenyl) benzenesulfonamide (ABD866a)

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Método E: Se disolvió cloruro de 4-bromo-3-metilbencenosulfonilo (1,5 g) en DCM (30 ml). Se añadió 3- aminobencenosulfonamida (3 g), seguido de piridina (5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se acidificó (HCl). El sólido se recogió por filtración, se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se recogió, se secó, la mayoría del disolvente se retiró y el producto cristalizó mediante la adición de gasolina.Method E: 4-Bromo-3-methylbenzenesulfonyl chloride (1.5 g) was dissolved in DCM (30 ml). 3- aminobenzenesulfonamide (3 g) was added, followed by pyridine (5 ml) and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was poured into water and acidified (HCl). The solid was collected by filtration, dissolved in EtOAc and washed with water. The organic phase was collected, dried, most of the solvent was removed and the product crystallized by the addition of gasoline.

Síntesis 74Synthesis 74

2'-4'-difluoro-2-metil-N-(3-sulfamoilfenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD866)2'-4'-difluoro-2-methyl-N- (3-sulfamoylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD866)

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Usando un método análogo al método B, usando ABD866a y ácido 2,4-difluorobencenoborónico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, contaminado con una pequeña cantidad de ABD866a.Using a method analogous to method B, using ABD866a and 2,4-difluorobenzeneboronic acid, the title compound was obtained as a brown oil, contaminated with a small amount of ABD866a.

Síntesis 75Synthesis 75

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Usando un método análogo al método B, usando ABD751a y ácido 2,3-dimetoxibencenoborónico, se obtuvo un aceite de color pardo. El aceite se disolvió en DCM y cristalizó mediante la adición de gasolina para dar el compuesto del título en forma de cristales de color pardo claro. RMN 1H (250 MHz, DMSO-cfe): 5 3,52 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,92 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,45 (4H, m), 7,66 (3H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,9 Hz) y 10,77 (1H, s).Using a method analogous to method B, using ABD751a and 2,3-dimethoxybenzeneboronic acid, a brown oil was obtained. The oil was dissolved in DCM and crystallized by the addition of gasoline to give the title compound as light brown crystals. 1H NMR (250 MHz, DMSO-cfe): 5 3.52 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.92 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7, 34 (1H, m), 7.45 (4H, m), 7.66 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz) and 10.77 (1H, s).

Síntesis 76Synthesis 76

3'-metoxi-W-(3-sulfamoilfenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD869)3'-methoxy-W- (3-sulfamoylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD869)

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Usando un método análogo al método B, usando ABD751a y ácido 3-metoxibencenoborónico, se obtuvo un aceite de color pardo. El aceite se disolvió en DCM y cristalizó mediante la adición de gasolina para dar el compuesto del título en forma de cristales de color pardo claro. RMN 13C (DMSO-cfe): 5 55,2, 112,3, 114,5, 116,4, 119,6, 121,2, 122,9, 127,5, 127,9, 130,0, 130,3, 138,1, 138,3, 139,7, 144,5, 145,1 y 159,8. RMN 1H (DMSO-d6): 5 3,80 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,22 - 7,47 (7H, m), 7,66 (1H, s) y 7,87 (4H, m).Using a method analogous to method B, using ABD751a and 3-methoxybenzeneboronic acid, a brown oil was obtained. The oil was dissolved in DCM and crystallized by the addition of gasoline to give the title compound as light brown crystals. 13C NMR (DMSO-cfe): 5 55.2, 112.3, 114.5, 116.4, 119.6, 121.2, 122.9, 127.5, 127.9, 130.0, 130 , 3, 138.1, 138.3, 139.7, 144.5, 145.1 and 159.8. 1H NMR (DMSO-d6): 5.80 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.22-7.47 (7H, m), 7.66 (1H, s) and 7 , 87 (4H, m).

Síntesis 77Synthesis 77

4-bromo-2-cloro-N-(3-sulfamoilfenil)bencenosulfonamida (ABD870a)4-Bromo-2-chloro-N- (3-sulfamoylphenyl) benzenesulfonamide (ABD870a)

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Usando un método análogo al método E, usando cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo y 3- aminobencenosulfonamida, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.Using a method analogous to method E, using 4-bromo-2-chlorobenzenesulfonyl chloride and 3- aminobenzenesulfonamide, the title compound was obtained as a white solid.

Síntesis 78Synthesis 78

3-cloro-W-(3-sulfamoilfenil)-4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-sulfonamida (ABD870)3-Chloro-W- (3-sulfamoylphenyl) -4 '- (trifluoromethoxy) biphenyl-4-sulfonamide (ABD870)

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Usando un método análogo al método B, usando ABD870a y ácido 4-trifluorometoxibencenoborónico, se obtuvo un aceite de color pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna y después se bombeó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco. RMN 1H (DMSO-cfe): 5 7,30 (1H, m), 7,40 - 7,49 (4H, m), 7,63 (1H, s), 7,83 (1H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Hz) y 11,17 (1H, s a).Using a method analogous to method B, using ABD870a and 4-trifluoromethoxybenzeneboronic acid, a brown oil was obtained. The oil was purified by column chromatography and then pumped under vacuum to give the title compound as a white amorphous solid. 1H NMR (DMSO-cfe): 5.30 (1H, m), 7.40-7.49 (4H, m), 7.63 (1H, s), 7.83 (1H, m), 7 , 89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz) and 11.17 (1H, sa).

Síntesis 79Synthesis 79

4'-metil-N-(3-sulfamoilfenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD871)4'-methyl-N- (3-sulfamoylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD871)

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Usando un método análogo al método B, usando ABD751a y ácido 4-metilbencenoborónico se obtuvo un sólido de color blanquecino. El sólido se lavó con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-cfe): 5 2,33 (3H, s), 7,29 (3H, m), 7,44 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1H, s) y 7,84 (4H, m). 5 RMN 13C (DMSO-cfe): 5 20,7, 116,1, 121,7, 122,3, 126,8, 127,2, 127,4, 129,7, 129,9, 135,3, 137,6, 138,3, 138,3, 144,5 y 145,1.Using a method analogous to method B, using ABD751a and 4-methylbenzeneboronic acid, an off-white solid was obtained. The solid was washed with DCM to give the title compound as a white solid. 1H NMR (DMSO-cfe): 5.33 (3H, s), 7.29 (3H, m), 7.44 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz ), 7.66 (1H, s) and 7.84 (4H, m). 5 13C NMR (DMSO-cfe): 5 20.7, 116.1, 121.7, 122.3, 126.8, 127.2, 127.4, 129.7, 129.9, 135.3, 137.6, 138.3, 138.3, 144.5 and 145.1.

Síntesis 80Synthesis 80

10 3-cloro-W-(3-sulfamoilfenil)-3',5'-bis(trifluorometil)bifenil-4-sulfonamida (ABD872)10 3-Chloro-W- (3-sulfamoylphenyl) -3 ', 5'-bis (trifluoromethyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD872)

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Usando un método análogo al método B, usando ABD870a y ácido 3,5-bis(trifluorometil)bencenoborónico, se obtuvo 15 el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMsO-cfe): 7,32 (1H, m), 7,43 (4H, m), 7,65 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,20 (3H, m), 8,46 (2H, s) y 11,19 (a s).Using a method analogous to method B, using ABD870a and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzeneboronic acid, the title compound was obtained as a white solid. 1H NMR (DMsO-cfe): 7.32 (1H, m), 7.43 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.20 (3H, m), 8.46 (2H, s) and 11.19 (as).

Síntesis 81Synthesis 81

20 3',4'-difluoro-N-(3-sulfamoilfenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD873)20 3 ', 4'-Difluoro-N- (3-sulfamoylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD873)

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Usando un método análogo al método B, usando ABD751a y ácido 3,4-difluorobencenoborónico se obtuvo un sólido 25 de color blanquecino. El sólido se lavó con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 13C (DMSO-cfe): 5 116,1, 116,4, 118,2, 121,6, 122,2, 124,0, 127,3, 127,5, 130,0, 135,7 (d, J = 3,9 Hz), 138,2, 138,5, 142,3, 145,1, 147,8 (d, J = 14,7 Hz) y 151,7 (d, J = 12,7 Hz). RMN 1H (DMSO-cfe): 5 7,35 - 7,57 (6H, m), 7,66 (1H, s) y 7,88 (4H, m).Using a method analogous to method B, using ABD751a and 3,4-difluorobenzeneboronic acid, an off-white solid was obtained. The solid was washed with DCM to give the title compound as a white solid. 13C NMR (DMSO-cfe): 5 116.1, 116.4, 118.2, 121.6, 122.2, 124.0, 127.3, 127.5, 130.0, 135.7 (d , J = 3.9 Hz), 138.2, 138.5, 142.3, 145.1, 147.8 (d, J = 14.7 Hz) and 151.7 (d, J = 12.7 Hz) 1H NMR (DMSO-cfe): 7.35-7.57 (6H, m), 7.66 (1H, s) and 7.88 (4H, m).

30 Síntesis 8230 Synthesis 82

2'-cloro-N-(3-sulfamoilfenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD874)2'-Chloro-N- (3-sulfamoylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD874)

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Usando un método análogo al método B, usando ABD751a y ácido 2-clorobencenoborónico se obtuvo un sólido de color blanquecino. El sólido se lavó con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 13C (DMSO-cfe): 5 116,5, 121,0, 122,3, 126,5, 126,7, 127,5, 130,0, 130,2, 130,8, 131,1, 131,3, 138,1, 138,3, 138,6, 143,2 y 145,1. RMN 1H (DMSO-rt;): 5 6,60 (1H, s), 7,42 - 7,65 (9H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,2 Hz) y 7,90 (2H, d, 40 J = 6,4Hz).Using a method analogous to method B, using ABD751a and 2-chlorobenzeneboronic acid, a whitish solid was obtained. The solid was washed with DCM to give the title compound as a white solid. 13C NMR (DMSO-cfe): 5 116.5, 121.0, 122.3, 126.5, 126.7, 127.5, 130.0, 130.2, 130.8, 131.1, 131 , 3, 138.1, 138.3, 138.6, 143.2 and 145.1. 1H NMR (DMSO-rt;): 5.60 (1H, s), 7.42-7.65 (9H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 7, 90 (2H, d, 40 J = 6.4Hz).

Síntesis 83Synthesis 83

2,4-difluoro-3'-metilbifenilo (ABD875c) 452,4-Difluoro-3'-methylbiphenyl (ABD875c) 45

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Usando un método análogo al método B, usando 3-bromotolueno y ácido 2,4-difluorobenceno borónico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite transparente.Using a method analogous to method B, using 3-bromotoluene and 2,4-difluorobenzene boronic acid, the title compound was obtained as a clear oil.

Síntesis 84Synthesis 84

Ácido 2',4'-difluoro-3-metilbifenil-4-sulfónico (ABD875b)2 ', 4'-Difluoro-3-methylbiphenyl-4-sulfonic acid (ABD875b)

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Se disolvió ABD875c (2 g) en cloroformo (30 ml). Se añadió ácido clorosulfónico (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se dejó evaporar el cloroformo en una campana extractora hasta que se detectó la separación de un aceite oscuro. El cloroformo se decantó y el aceite se lavó con más cloroformo. Las fracciones de cloroformo se combinaron y se dejaron en reposo, decantando el disolvente de forma intermitente de cualquier aceite que se separara. Dejando reposar más, el compuesto del título se precipitó del cloroformo en forma de grandes cristales de color blanco.ABD875c (2 g) was dissolved in chloroform (30 ml). Chlorosulfonic acid (2 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The chloroform was allowed to evaporate in an extractor hood until the separation of a dark oil was detected. The chloroform was decanted and the oil was washed with more chloroform. The chloroform fractions were combined and allowed to stand, decanting the solvent intermittently from any oil that separated. Leaving to rest more, the title compound precipitated from the chloroform in the form of large white crystals.

Síntesis 85Synthesis 85

Cloruro de 2',4'-difluoro-3-metilbifenil-4-sulfonilo (ABD875a)2 ', 4'-Difluoro-3-methylbiphenyl-4-sulfonyl chloride (ABD875a)

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Se calentó ABD875b (1,8 g) a reflujo en cloruro de tionilo (20 ml) que contenía una cantidad catalítica de DMF, durante 5 horas. Los disolventes se evaporaron con adición de tolueno y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.ABD875b (1.8 g) was refluxed in thionyl chloride (20 ml) containing a catalytic amount of DMF, for 5 hours. The solvents were evaporated with the addition of toluene and the title compound was obtained as a pale yellow oil.

Síntesis 86Synthesis 86

2'-4'-difluoro-3-metil-W-(3-sulfamoilfenil)bifenil-4-sulfonamida (ABD875)2'-4'-difluoro-3-methyl-W- (3-sulfamoylphenyl) biphenyl-4-sulfonamide (ABD875)

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Usando un método análogo al método A, usando ABD875a y 3-aminobencenosulfonamida, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite espeso transparente. RMN 1H (DMSO-cfe): 5 2,66 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,42 (4H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 - 7,62 (4H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,2 Hz) y 10,92 (1H, s a).Using a method analogous to method A, using ABD875a and 3-aminobenzenesulfonamide, the title compound was obtained as a thick transparent oil. 1H NMR (DMSO-cfe): 5.66 (3H, s), 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.42 (4H , d, J = 8.2 Hz), 7.52-7.62 (4H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.2 Hz) and 10.92 (1H, sa).

Síntesis 87Synthesis 87

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Usando un método análogo al método A, usando cloruro de bifenilsulfonilo y 3-aminobencenosulfonamida, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-cfe): 5 7,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,43 - 7,48 (7H, m), 7,69 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (4H, m) y 10,79 (1H, s a).Using a method analogous to method A, using biphenylsulfonyl chloride and 3-aminobenzenesulfonamide, the title compound was obtained as a white solid. 1H NMR (DMSO-cfe): 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43-7.48 (7H, m), 7.69 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (4H, m) and 10.79 (1H, sa).

Síntesis 88 (referencia)Synthesis 88 (reference)

Ácido 3-(4-bromofenilsulfonamido)-2-metilbenzoico (ABD882d)3- (4-Bromophenylsulfonamido) -2-methylbenzoic acid (ABD882d)

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Se preparó el compuesto del título usando un método análogo al método A, usando cloruro de 4- bromobencenosulfonilo, ácido 3-amino-2-metilbenzoico y un gran exceso de piridina. El compuesto del título se precipitó al repartir la mezcla de reacción entre HCl diluido y DCM. El precipitado se recogió por filtración, se disolvió en acetato de etilo y se secó. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido.The title compound was prepared using a method analogous to method A, using 4- bromobenzenesulfonyl chloride, 3-amino-2-methylbenzoic acid and a large excess of pyridine. The title compound was precipitated by partitioning the reaction mixture between dilute HCl and DCM. The precipitate was collected by filtration, dissolved in ethyl acetate and dried. Evaporation of the solvent gave the title compound as a pale brown solid.

Síntesis 89 (referencia)Synthesis 89 (reference)

Cloruro de 3-(4-bromofenilsulfonamido)-2-metilbenzoílo (ABD882c)3- (4-Bromophenylsulfonamido) -2-methylbenzoyl chloride (ABD882c)

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Se suspendió ABD880d (4 g) en tolueno (30 ml) y se sometió a reflujo en presencia de cloruro de tionilo (10 ml) durante una noche. Los disolventes se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido que solidificó después de un periodo de reposo.ABD880d (4 g) was suspended in toluene (30 ml) and refluxed in the presence of thionyl chloride (10 ml) overnight. The solvents were evaporated to give the title compound as a pale yellow oil that solidified after a rest period.

Síntesis 90 (referencia)Synthesis 90 (reference)

3-(4-bromofenilsulfonamido)-N,N-dietil-2-metilbenzamida (ABD882b)3- (4-Bromophenylsulfonamido) -N, N-diethyl-2-methylbenzamide (ABD882b)

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Se disolvió ABD880c (1 g) en THF (20 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió dietilamina (4 ml) y se formó un precipitado. La mezcla se agitó durante otras 4 horas, se vertió en HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar un aceite. La trituración con éter dio el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.ABD880c (1 g) was dissolved in THF (20 ml) and cooled to 0 ° C. Diethylamine (4 ml) was added and a precipitate formed. The mixture was stirred for another 4 hours, poured into dilute HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and evaporated to give an oil. Trituration with ether gave the title compound as a white powder.

Síntesis 91 (referencia)Synthesis 91 (reference)

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Usando un método análogo al método B, usando ABD882b y ácido 2,4-difluorobenceno borónico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido. RMN 1H (DMSO-cfe): 5 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,58 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, c, J = 8,5 Hz), 7,72 (4H, m) y 9,83 (1H, s).Using a method analogous to method B, using ABD882b and 2,4-difluorobenzene boronic acid, the title compound was obtained as a pale brown solid. 1H NMR (DMSO-cfe): 5.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82 (3H, s), 2.81 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.58 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz ), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, c, J = 8.5 Hz), 7.72 (4H, m) and 9.83 (1H, s).

Síntesis 92 (referencia)Synthesis 92 (reference)

W-(3-((dietilamino)metil)-2-metilfenil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD882)W- (3 - ((diethylamino) methyl) -2-methylphenyl) -2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-sulfonamide (ABD882)

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Se disolvió ABD882a (0,5 g) en THF seco y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se añadió LiAlH4 1 M en THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche, tiempo durante el cual se consumió todo el material de partida. Se añadió lentamente NH4Cl saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó. La purificación por cromatografía en columna dio el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo pálido. RMN 13C (DMSO-cfe): 5 11,4, 13,1,46,1, 55,9, 104,8, 112,3, 116,0, 123,4 (dd, J = 12,7, 3,9 Hz), 125,6, 127,0, 128,3, 129,5, 132,2, 134,3, 134,8, 138,3, 139,1, 139,9, 159,2 (dd, J = 250,0, 12,7 Hz) y 162,3 (dd, J = 248,0, 11,7 Hz). RMN 1H (DMSO-cfe): 5 0,88 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,95 (4H, c, J = 7,0 Hz), 3,38 (2H, oculto), 6,90 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,70 (5H, m) y 9,65 (1H, s).ABD882a (0.5 g) was dissolved in dry THF and stirred at room temperature under N2 atmosphere. 1M LiAlH4 in THF (5 ml) was added and the mixture was stirred overnight, during which time all the starting material was consumed. Saturated NH4Cl (20 ml) was added slowly and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried. Purification by column chromatography gave the title compound as a pale brown oil. 13C NMR (DMSO-cfe): 5 11.4, 13.1.46.1, 55.9, 104.8, 112.3, 116.0, 123.4 (dd, J = 12.7, 3 , 9 Hz), 125.6, 127.0, 128.3, 129.5, 132.2, 134.3, 134.8, 138.3, 139.1, 139.9, 159.2 (dd , J = 250.0, 12.7 Hz) and 162.3 (dd, J = 248.0, 11.7 Hz). 1H NMR (DMSO-cfe): 5.88 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.95 (4H, c, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H, hidden), 6.90 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.70 (5H, m) and 9 , 65 (1H, s).

Métodos biológicosBiological methods

Se realizó el cribado inicial de los compuestos candidatos utilizando ensayos in v/tro para determinar la potencia, estabilidad metabólica y solubilidad en fluidos biológicamente relevantes. Se evaluó la potencia utilizando un ensayo de viabilidad basado en la supervivencia de la línea celular de macrófagos J774. Los macrófagos están estrechamente relacionados con los osteoclastos y se han utilizado previamente como un sistema modelo para la supervivencia de osteoclastos (véase, por ejemplo, Luckman et al., 1998). Al igual que los osteoclastos, los macrófagos J774 dependen de la actividad continuada de NPkB para la supervivencia, proporcionando así un valioso cribado de los compuestos con actividad antiinflamatoria. Se midió la estabilidad metabólica mediante la determinación de la velocidad de desaparición del compuesto en presencia de preparaciones microsómicas hepáticas humanas, cuantificadas por CL-EM/EM. Se midió la solubilidad mediante el equilibrio del compuesto en fluido intestinal simulado en estado de ayuno (FISEEAIF) y cuantificado mediante HPLC.Initial screening of the candidate compounds was performed using in v / tro assays to determine potency, metabolic stability and solubility in biologically relevant fluids. Potency was evaluated using a viability assay based on the survival of the J774 macrophage cell line. Macrophages are closely related to osteoclasts and have been previously used as a model system for osteoclast survival (see, for example, Luckman et al., 1998). Like osteoclasts, J774 macrophages depend on the continued activity of NPkB for survival, thus providing valuable screening of compounds with anti-inflammatory activity. Metabolic stability was measured by determining the rate of disappearance of the compound in the presence of human liver microsomal preparations, quantified by LC-MS / MS. The solubility was measured by balancing the compound in simulated intestinal fluid in fasting state (FISEEAIF) and quantified by HPLC.

Ensayo de viabilidad de macrófagos J774 Alamar BlueJ774 Alamar Blue macrophage viability test

Se determinó la potencia in v/tro como agentes antiinflamatorios para varios compuestos de AFSF mediante incubación con macrófagos J774 y posterior determinación de la viabilidad celular.In v / tro potency was determined as anti-inflammatory agents for various AFSF compounds by incubation with J774 macrophages and subsequent determination of cell viability.

Las células J774 se colocaron en placas a 104 células por pocillo en 100 |jl de aMEM (medio Eagle a modificado) en placas de 96 pocillos y se cultivaron durante la noche. Al día siguiente, se añadieron los compuestos de ensayo a los cultivos y se continuaron los cultivos durante otras 72 horas. Al final del periodo de cultivo, se determinó la supervivencia celular utilizando un ensayo Alamar Blue como se ha descrito previamente (véase, por ejemplo, Nociari et al., 1998).J774 cells were plated at 104 cells per well in 100 µl of aMEM (Eagle medium to modified) in 96-well plates and grown overnight. The next day, the test compounds were added to the cultures and the cultures were continued for another 72 hours. At the end of the culture period, cell survival was determined using an Alamar Blue assay as previously described (see, for example, Nociari et al., 1998).

Alamar Blue es un indicador sensible a la oxidación-reducción. El colorante en sí está en estado oxidativo, que es azul y no fluorescente. El colorante puede aceptar electrones de especies reductoras, tales como NADPH y FADH, para formar una especie de colorante reducido, que es rojo y fluorescente. Por lo tanto, la transformación de forma oxidada a forma reducida se puede medir mediante medios fluorométricos o colorimétricos. Para mediciones de fluorescencia, se utilizan normalmente longitudes de onda de 530-560 nm de excitación y 590 nm de emisión. Para mediciones colorimétricas, normalmente se mide la absorbancia a 570 nm (forma reducida) y 600 nm (forma oxidada). Se realiza un único cálculo para determinar las cantidades relativas de las dos especies.Alamar Blue is an indicator sensitive to oxidation-reduction. The dye itself is in an oxidative state, which is blue and not fluorescent. The dye can accept electrons from reducing species, such as NADPH and FADH, to form a species of reduced dye, which is red and fluorescent. Therefore, the transformation from oxidized form to reduced form can be measured by fluorometric or colorimetric means. For fluorescence measurements, wavelengths of 530-560 nm excitation and 590 nm emission are normally used. For colorimetric measurements, absorbance at 570 nm (reduced form) and 600 nm (oxidized form) is usually measured. A single calculation is made to determine the relative quantities of the two species.

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Una alta proporción de las especies reductoras, NADPH y FADH, con las correspondientes especies oxidadas, NADP y FAD, es un indicador de que las células proliferan y son viables. Una baja proporción indica que las células son inactivas o no viables.A high proportion of the reducing species, NADPH and FADH, with the corresponding oxidized species, NADP and FAD, is an indicator that cells proliferate and are viable. A low proportion indicates that the cells are inactive or non-viable.

En resumen, se añadió Alamar Blue (Biosource International) sin diluir a cada pocillo (1:10 v/v, 10 |jl). Se incubó la placa a 37 °C durante 3-4 horas y se midió la fluorescencia a 590 nm, con un ancho de banda de 25 nm. Una lectura alta indicó células con viabilidad normal, y una lectura baja indicó células que se han dañado y ya no proliferan normalmente. Los controles dieron una lectura fluorescente alta, indicando un número alto de células vivas y sanas. Un compuesto de ensayo potente dio una lectura de fluorescencia baja.In summary, Alamar Blue (Biosource International) was added undiluted to each well (1:10 v / v, 10 | jl). The plate was incubated at 37 ° C for 3-4 hours and the fluorescence was measured at 590 nm, with a bandwidth of 25 nm. A high reading indicated cells with normal viability, and a low reading indicated cells that have been damaged and no longer proliferate normally. The controls gave a high fluorescent reading, indicating a high number of living and healthy cells. A potent test compound gave a low fluorescence reading.

Se expresaron los resultados promedio para cada compuesto de ensayo (n = 5) como un porcentaje ( %) del valor de control promedio.The average results for each test compound (n = 5) were expressed as a percentage (%) of the average control value.

Adición de compuestos. Todos los compuestos estudiados se formaron como soluciones 100 mM en DMSO. Estas soluciones madre se diluyeron, luego, 1000-10000 x en medio de cultivo (aMEM). A partir de estas soluciones 100 jM o 10 jM, se añadieron directamente cantidades convenientes (3-33 jl) a los pocillos para dar la concentración de compuesto final deseada.Addition of compounds. All the compounds studied were formed as 100 mM solutions in DMSO. These stock solutions were then diluted 1000-10000 x in culture medium (aMEM). From these 100 jM or 10 jM solutions, convenient amounts (3-33 jl) were added directly to the wells to give the desired final compound concentration.

Estos ensayos ofrecen numerosas ventajas sobre otros ensayos, incluyendo ensayos MTT: permite un mayor rendimiento; es más sensible; no daña a las células; es más rápido; y da, generalmente, un resultado idéntico a ensayos MTT.These tests offer numerous advantages over other tests, including MTT tests: it allows for greater performance; it is more sensitive; does not harm cells; it is faster; and generally gives an identical result to MTT tests.

Mediciones de solubilidad acuosaWater solubility measurements

Se midió la solubilidad acuosa termodinámica mediante el equilibrio de varios compuestos de AFSF, en estado sólido, con fluidos intestinales simulados en estado de ayuno (FISEEA) y cuantificados mediante HPLC. La medición de solubilidad en FISEEA proporciona un modelo valioso para la predicción de la disolución del fármaco después de la administración oral.The aqueous thermodynamic solubility was measured by balancing several AFSF compounds, in solid state, with simulated intestinal fluids in fasting state (FISEEA) and quantified by HPLC. The measurement of solubility in FISEEA provides a valuable model for the prediction of drug dissolution after oral administration.

Se preparó FISEEA como se describe a continuación:FISEEA was prepared as described below:

Preparación de FISEEA en blanco: Se disolvieron gránulos de NaOH (174 mg), NaH2PO4.2H2O (2,235 g) y NaCL (3,093 g) en 500 ml de agua. Se ajustó el pH a 6,5 utilizando solución NaOH 1 M.Preparation of blank FISEEA: Granules of NaOH (174 mg), NaH2PO4.2H2O (2,235 g) and NaCL (3,093 g) were dissolved in 500 ml of water. The pH was adjusted to 6.5 using 1 M NaOH solution.

Preparación de FISEEA: Se disolvió taurocolato de sodio (165 mg) en 25 ml de FISEEA en blanco. Se añadió 0,6 ml de una solución que contiene 100 mg/ml de lecitina en cloruro de metileno. Se eliminó el cloruro de metileno al vacío a aproximadamente 40 °C. El vacío se extrajo durante 15 minutos a 250 mbar, seguido de 15 minutos a 100 mbar. Esto dio como resultado una solución micelar transparente, que no tenía olor perceptible de cloruro de metileno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajustó entonces la solución a 100 ml con FISEEA en blanco.Preparation of FISEEA: Sodium taurocholate (165 mg) was dissolved in 25 ml of blank FISEEA. 0.6 ml of a solution containing 100 mg / ml of lecithin in methylene chloride was added. Methylene chloride was removed in vacuo at approximately 40 ° C. The vacuum was extracted for 15 minutes at 250 mbar, followed by 15 minutes at 100 mbar. This resulted in a clear micellar solution, which had no detectable odor of methylene chloride. After cooling to room temperature, the solution was then adjusted to 100 ml with blank FISEEA.

Se determinó la solubilidad acuosa mediante la suspensión de forma separada del compuesto suficiente en el FISEEA para dar una concentración final máxima de > 10 mg/ml de la forma libre parenteral del compuesto. Se equilibró la suspensión a 25 °C durante 24 horas y, luego, se midió el pH. Entonces, se filtró la suspensión a través de un filtro C de fibra de vidrio en una placa de 96 pocillos. Luego se diluyó el filtrado mediante un factor de 100. Se realizó la cuantificación mediante HPLC con referencia a una solución estándar de compuesto a aproximadamente 0,1 mg/ml en DMSO. Se inyectaron diferentes volúmenes de las soluciones de muestra estándar, diluidas y no diluidas. Se calculó la solubilidad utilizando las áreas de máximos determinadas mediante integración del máximo encontrado en el mismo tiempo de retención que el máximo principal en la inyección estándar. Se muestran las condiciones de detección en la tabla siguiente. Se realizó el análisis en un sistema de la serie Agilent HP1100 equipado con un detector de matriz de diodos y utilizando el software ChemStation vB.02.01-SR1.The aqueous solubility was determined by separately suspending the compound sufficient in the FISEEA to give a maximum final concentration of> 10 mg / ml of the parenteral free form of the compound. The suspension was equilibrated at 25 ° C for 24 hours and then the pH was measured. Then, the suspension was filtered through a fiberglass filter C in a 96-well plate. The filtrate was then diluted by a factor of 100. Quantification was performed by HPLC with reference to a standard solution of compound at approximately 0.1 mg / ml in DMSO. Different volumes of standard, diluted and undiluted sample solutions were injected. The solubility was calculated using the areas of maximums determined by integrating the maximum found at the same retention time as the main maximum in the standard injection. The detection conditions are shown in the following table. The analysis was performed on an Agilent HP1100 series system equipped with a diode array detector and using the ChemStation software vB.02.01-SR1.

Tabla 1 Parámetros del método HPLC para mediciones de solubilidad  Table 1 HPLC method parameters for solubility measurements

Tipo de método:  Type of method:
Fase inversa con elución de gradiente  Reverse phase with gradient elution

Columna:  Column:
Phenomenex Luna, C18 (2) 5 jm 50 x 4,6 mm  Phenomenex Luna, C18 (2) 5 jm 50 x 4.6 mm

Temperatura de la Columna (°C):  Column Temperature (° C):
25  25

Inyecciones estándar (jl):  Standard injections (jl):
1,2, 3, 5, 7, 10  1,2, 3, 5, 7, 10

Inyecciones de ensayo (jl):  Test injections (jl):
1,2, 3, 10, 20, 50  1,2, 3, 10, 20, 50

Detección: Longitud de onda, ancho de banda (nm):  Detection: Wavelength, bandwidth (nm):
260, 80  260, 80

Velocidad de flujo (ml / min):  Flow rate (ml / min):
2  2

Fase A:  Phase A:
TFA al 0,1 % en agua  0.1% TFA in water

Fase B:  Phase B:
TFA al 0,085 % en acetonitrilo  0.085% TFA in acetonitrile

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

Horario:  Schedule:
Tiempo (min) % Fase A % Fase B  Time (min)% Phase A% Phase B

0,0  0.0
95 5  95 5

1,0  1.0
80 20  80 20

2,3  2.3
5 95  5 95

3,3  3.3
5 95  5 95

3,5  3.5
95 5  95 5

4,4  4.4
95 5  95 5

Ensayo de estabilidad microsomal de hígado humanoMicrosomal stability test of human liver

Se midió la estabilidad metabólica de los derivados de AFSF mediante la determinación de la velocidad de desaparición del compuesto cuando se incubó en presencia de microsomas de hígado humano. Se preparan los microsomas hepáticos a partir del retículo endoplásmico de los hepatocitos y son la fuente principal de las enzimas más importantes (citocromo P450) implicadas en el metabolismo de los fármacos. El estudio de la estabilidad del fármaco en presencia de microsomas hepáticos se acepta como un modelo valioso que permite una predicción rápida de la estabilidad del fármaco in vivo.The metabolic stability of the AFSF derivatives was measured by determining the rate of disappearance of the compound when it was incubated in the presence of human liver microsomes. Liver microsomes are prepared from the endoplasmic reticulum of hepatocytes and are the main source of the most important enzymes (cytochrome P450) involved in the metabolism of drugs. The study of drug stability in the presence of liver microsomes is accepted as a valuable model that allows a rapid prediction of drug stability in vivo.

Resumen del protocolo:Protocol Summary:

Se obtuvieron microsomas hepáticos humanos a partir de una fuente comercial. Se incubaron compuestos de ensayo (3 |jM) con microsomas hepáticos agrupados (macho y hembra). Se incubaron las muestras durante un periodo de 45 minutos y se eliminaron en 5 puntos temporales y se analizaron los compuestos de ensayo mediante CL-EM/EM.Human liver microsomes were obtained from a commercial source. Test compounds (3 | jM) were incubated with grouped liver microsomes (male and female). Samples were incubated for a period of 45 minutes and removed at 5 time points and the test compounds were analyzed by LC-MS / MS.

Se incubaron microsomas (concentración proteica final 0,5 mg/ml), tampón fosfato 0,1 M pH 7,4 y compuesto de ensayo (concentración final 3 jM; diluido a partir de la solución madre 10 mM para dar una concentración final de DMSO de 0,25 %) a 37 °C antes de la adición de NADPH (concentración final 1 mM) para iniciar la reacción. El volumen de incubación final fue 25 jl. Se incluyó una incubación control para cada compuesto de ensayo, donde se añadió tampón fosfato 0,1 M pH 7,4 en lugar de NADPH. Se incluyeron los compuestos de control testosterona y 7- hidroxicumarina en cada experimento y se realizaron todas las incubaciones individualmente para cada compuesto.Microsomes were incubated (0.5 mg / ml final protein concentration), 0.1 M phosphate buffer pH 7.4 and test compound (3 jM final concentration; diluted from the 10 mM stock solution to give a final concentration of 0.25% DMSO) at 37 ° C before the addition of NADPH (final concentration 1 mM) to start the reaction. The final incubation volume was 25 jl. A control incubation was included for each test compound, where 0.1 M phosphate buffer pH 7.4 was added instead of NADPH. Testosterone and 7- hydroxycoumarin control compounds were included in each experiment and all incubations were performed individually for each compound.

Se incubó cada compuesto durante 0, 5, 15, 30 y 45 minutos. Se incubó el control (menos NADPH) solo durante 45 minutos. Se detuvieron las reacciones mediante la adición de 50 jl de metanol que contiene patrón interno en los puntos temporales apropiados. Se centrifugaron las placas de incubación a 2500 rpm durante 20 minutos a 4 °C para precipitar la proteína.Each compound was incubated for 0, 5, 15, 30 and 45 minutes. The control was incubated (minus NADPH) only for 45 minutes. The reactions were stopped by adding 50 µl of methanol containing internal standard at the appropriate time points. The incubation plates were centrifuged at 2500 rpm for 20 minutes at 4 ° C to precipitate the protein.

Análisis cuantitativo:Quantitative analysis:

Después de la precipitación de la proteína, se combinaron los sobrenadantes de la muestra en casetes de hasta 4 compuestos y se analizaron utilizando condiciones estándar de CL-EM/EM.After protein precipitation, sample supernatants were combined in cassettes of up to 4 compounds and analyzed using standard LC-MS / MS conditions.

Análisis de datos:Analysis of data:

A partir de un gráfico del logaritmo natural de la relación del área del máximo (es decir, la relación del área del máximo compuesto: área del máximo estándar interno) frente al tiempo, se determinó el gradiente de la línea. Posteriormente, se calcularon la semivida y la eliminación intrínseca utilizando las siguientes ecuaciones:From a graph of the natural logarithm of the ratio of the area of the maximum (that is, the ratio of the area of the maximum composite: area of the internal standard maximum) versus time, the gradient of the line was determined. Subsequently, the half-life and intrinsic elimination were calculated using the following equations:

Constante de velocidad eliminada (k) = (gradiente -).Speed constant removed (k) = (gradient -).

Semivida (t y2) (min) = 0,063 / k.Half-life (t y2) (min) = 0.063 / k.

Eliminación intrínseca (CL int) (jl/min/millones de células) = (V x 0,693) / t'/2.Intrinsic elimination (CL int) (jl / min / million cells) = (V x 0.693) / t '/ 2.

En donde V = volumen de incubación (jl/mg de proteína microsómica).Where V = incubation volume (jl / mg microsomal protein).

Estudios farmacocinéticosPharmacokinetic Studies

Se estudiaron la absorción y la estabilidad metabólica utilizando un ensayo farmacocinético in vivo. Se evaluaron niveles de fármaco utilizando ultrarrendimiento de LC/TOF-MS.Absorption and metabolic stability were studied using an in vivo pharmacokinetic assay. Drug levels were evaluated using LC / TOF-MS ultra performance.

Se dosificaron tres ratas macho Sprague-Dawley, 200-300 g, por ruta. Se administró el compuesto de ensayo de forma oral o intravenosa (nivel de dosis de 1 mg/kg de peso corporal). Se formuló el compuesto de ensayo en tetraetilenglicol: PBS 50:50 para ambas rutas. Los animales tuvieron acceso libre a los alimentos a lo largo de todo el estudio. El día antes de la dosificación, se canuló la arteria carótida para la recogida de muestras y para el estudio intravenoso, se canuló la vena yugular para permitir la dosificación.Three male Sprague-Dawley rats, 200-300 g, were dosed per route. The test compound was administered orally or intravenously (dose level of 1 mg / kg body weight). The test compound was formulated in tetraethylene glycol: PBS 50:50 for both routes. The animals had free access to food throughout the study. The day before dosing, the carotid artery was cannulated for sample collection and for intravenous study, the jugular vein was cannulated to allow dosing.

Se tomaron muestras de sangre de la arteria carótida en los siguientes puntos temporales y se colocaron en tubos con heparina:Blood samples were taken from the carotid artery at the following time points and placed in tubes with heparin:

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

Dosificación oral - predosis, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis.Oral dosage - predose, 0.25, 0.5, 1.2, 4, 8 and 24 hours after the dose.

Dosificación IV - predosis, 0,08, 0,25, 0,5, 1,2, 4 y 8 horas después de la dosis.Dosage IV - predose, 0.08, 0.25, 0.5, 1.2, 4 and 8 hours after the dose.

Después del punto temporal final, se sacrificaron los animales mediante una sobredosis de anestesia.After the final time point, the animals were sacrificed by an anesthetic overdose.

Se centrifugaron las muestras de sangre para obtener plasma, que se transfirió a un recipiente separado y se congeló a -20 °C.Blood samples were centrifuged to obtain plasma, which was transferred to a separate container and frozen at -20 ° C.

Preparación de la muestra:Sample preparation:

Se descongelaron las muestras a temperatura ambiente y se prepararon mediante precipitación de proteínas con acetonitrilo en la relación 1:2 con el plasma, seguido de centrifugación durante 10 minutos a 16.100 x g (Eppendorf 5415D, Eppendorf AG, Hamburg, Germany). Se recogieron los sobrenadantes para análisis. Se prepararon las muestras estándar de forma similar, después de agregar muestras de plasma de rata en blanco para estudiar las concentraciones del compuesto a 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 y 1000 ng/ml. Además, se prepararon muestras adicionales a partir de muestras i.v. 0-1 hora diluyendo ^0 con acetonitrilo acuoso al 50 % para evitar exceder el intervalo lineal del método analítico.Samples were thawed at room temperature and prepared by precipitation of proteins with acetonitrile in the 1: 2 ratio with plasma, followed by centrifugation for 10 minutes at 16,100 x g (Eppendorf 5415D, Eppendorf AG, Hamburg, Germany). Supernatants were collected for analysis. Standard samples were prepared similarly, after adding blank rat plasma samples to study the concentrations of the compound at 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 and 1000 ng / ml. In addition, additional samples were prepared from i.v. 0-1 hour diluting ^ 0 with 50% aqueous acetonitrile to avoid exceeding the linear range of the analytical method.

Métodos analíticos:Analytical methods:

Se utilizó un sistema de cromatografía líquida de ultra rendimiento Waters Acquity (Waters Corp., Milford, MA, EE. UU.) con muestreador automático, desgasificador de vacío y horno de columna. La columna analítica utilizada para todos los compuestos fue Waters BEH C18, (2,1 x 50 mm, 1,7 |jm, Waters Corp, Milford, MA, USA) junto con un filtro en línea de 0,2 jm antes de la columna. Los eluyentes fueron ácido acético al 0,1 % (A, pH 3,2) y metanol (B). Se empleó elución de gradiente del 5 % al 60 % de B en dos minutos, seguido de un gradiente de un minuto al 90 % de B y equilibrio de la columna. El caudal fue de 0,5 ml/min y la temperatura del horno de columna fue de 35 °C. El flujo se dirigió a la MS a través del detector Water Acquity foto-matriz de diodos (PDA). Los datos LC/TOF-MS se registraron con un espectrómetro de masas Micromass LCT Premier XE de tiempo de vuelo (TOF) (Micromass Ltd., Manchester, Inglaterra) equipado con una fuente de ionización por electronebulización LockSpray. Se utilizó un modo de ionización positiva de electronebulización para todos los compuestos. Se adquirió el rango de masa de m/z 100 - 900. Se utilizó la opción N del reflector y la opción DRE (mejora dinámica del rango) se activó. El espectrómetro de masas y el sistema de HPLC se operaron bajo el software Micromass MassLynx 4.1. La leucina encefalina ([M + H] + m/z 556,2771) se utilizó como un compuesto de masa de bloqueo para mediciones de masa precisas y se administró en la sonda LockSpray con una bomba de jeringa. Se utilizó el software Masslynx 4.1 para controlar la instrumentación y para el procesamiento de datos.A Waters Acquity ultra performance liquid chromatography system (Waters Corp., Milford, MA, USA) with automatic sampler, vacuum degasser and column oven was used. The analytical column used for all the compounds was Waters BEH C18, (2.1 x 50 mm, 1.7 | jm, Waters Corp, Milford, MA, USA) together with a 0.2 jm in-line filter before the column. The eluents were 0.1% acetic acid (A, pH 3.2) and methanol (B). Gradient elution of 5% to 60% of B was used in two minutes, followed by a one minute gradient to 90% of B and column equilibrium. The flow rate was 0.5 ml / min and the temperature of the column oven was 35 ° C. The flow was directed to the MS through the Water Acquity diode photo-array detector (PDA). LC / TOF-MS data was recorded with a Micromass LCT Premier XE mass time spectrometer (TOF) (Micromass Ltd., Manchester, England) equipped with a LockSpray electrospray ionization source. A positive ionization mode of electrospray was used for all compounds. The mass range of m / z 100-900 was acquired. Option N of the reflector was used and option DRE (dynamic range improvement) was activated. The mass spectrometer and the HPLC system were operated under Micromass MassLynx 4.1 software. Leucine enkephalin ([M + H] + m / z 556.2771) was used as a blocking mass compound for precise mass measurements and was administered in the LockSpray probe with a syringe pump. Masslynx 4.1 software was used to control instrumentation and for data processing.

Cálculos:Calculations:

Se calcularon los parámetros farmacocinéticos para los compuestos de ensayo por WinNonlin Pro (Pharsight Corp, CA) utilizando métodos estándar no compartimentales. Se calculó la semivida de la fase de eliminación (te) mediante el análisis de regresión de mínimos cuadrados de la parte lineal terminal de la curva log concentración-tiempo. Se determinó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) mediante la utilización de la regla trapezoidal lineal hasta la última concentración medible y, posteriormente, mediante la extrapolación de la fase de eliminación terminal hasta el infinito. Se calculó la biodisponibilidad oral tentativa (F) mediante la división del AUC (024 horas) después de administración p.o. entre el AUC (0-8 horas) después de administración i.v., es decir, F = AUC (p.o.) / AUC (i.v), e se informó como porcentajes ( %).Pharmacokinetic parameters for test compounds were calculated by WinNonlin Pro (Pharsight Corp, CA) using standard non-compartmental methods. The elimination half-life (te) was calculated using the least squares regression analysis of the terminal linear part of the log concentration-time curve. The area under the plasma concentration-time curve (AUC) was determined by using the linear trapezoidal ruler until the last measurable concentration and, subsequently, by extrapolating the terminal elimination phase to infinity. Tentative oral bioavailability (F) was calculated by dividing AUC (024 hours) after administration p.o. between AUC (0-8 hours) after i.v. administration, that is, F = AUC (p.o.) / AUC (i.v), and reported as percentages (%).

Datos biológicosBiological data

Estudio biológico 1Biological study 1

Se determinó la actividad biológica de varios compuestos de AFSF y se comparó con la actividad biológica de una gama de compuestos estructuralmente relacionados utilizando los ensayos descritos previamente.The biological activity of several AFSF compounds was determined and compared with the biological activity of a range of structurally related compounds using the previously described assays.

Se determinaron los valores de CI50 para varios compuestos de AFSF, así como varios compuestos de referencia, utilizando el ensayo de viabilidad del macrófago J774 de Alamar Blue descrito anteriormente. Los resultados se resumen en las siguientes tablas.IC50 values were determined for several AFSF compounds, as well as several reference compounds, using the Alamar Blue J774 macrophage viability test described above. The results are summarized in the following tables.

Tabla 2ATable 2A

Datos del ensayo de viabilidad del macrófago J774 de Alamar Blue (compuestos de referencia)Feasibility test data of the J774 macrophage of Alamar Blue (reference compounds)

pX2 2 R 3  pX2 2 R 3

Compuesto  Compound
RX2, RX4, Q R CI50 (mM)  RX2, RX4, Q R IC50 (mM)

ABD527  ABD527
F F 5-CH2OH 6-Me 0,08  F F 5-CH2OH 6-Me 0.08

ABD565  ABD565
F F 5-CH2OH 4-CH2OH 0,15  F F 5-CH2OH 4-CH2OH 0.15

ABD585  ABD585
F F 5-CH2OH 2-OH 0,20  F F 5-CH2OH 2-OH 0.20

ABD456  ABD456
F F 5-CH2OH - 0,25  F F 5-CH2OH - 0.25

ABD575  ABD575
F Cl 5-CH2OH - 0,40  F Cl 5-CH2OH - 0.40

ABD455  ABD455
Cl Cl 5-CH2OH - 0,50  Cl Cl 5-CH2OH - 0.50

ABD446  ABD446
Br H 5-CH2OH - 2,5  Br H 5-CH2OH - 2.5

ABD466  ABD466
F F 4-CH2OH - 3,0  F F 4-CH2OH - 3.0

ABD612  ABD612
Cl Cl 5-COOH - >50  Cl Cl 5-COOH -> 50

Tabla 2BTable 2B

Datos del ensayo de viabilidad del macrófago J774 de Alamar BlueFeasibility test data of the J774 macrophage from Alamar Blue

imagen160image160

CompuestoCompound

RX2,RX2,

RX4,RX4,

QQ

RR

CI50 (|JM)IC50 (| JM)

ABD707ABD707

ClCl

ClCl

5-C(Me)2OH5-C (Me) 2OH

0,090.09

ABD708ABD708

ClCl

ClCl

5-CH(Me)OH5-CH (Me) OH

0,180.18

ABD709ABD709

ClCl

ClCl

5-C(cicloprop-1,1-di-il)OH5-C (cycloprop-1,1-di-il) OH

0,380.38

ABD766ABD766

ClCl

ClCl

5-CH(CF3)OH5-CH (CF3) OH

0,710.71

Tabla 2C Datos del ensayo de viabilidad del macrófago J774 de Alamar Blue  Table 2C Feasibility test data of the J774 macrophage of Alamar Blue

rX2 ___/ o 6 5 2 R 3  rX2 ___ / o 6 5 2 R 3

Compuesto  Compound
RX2, RX4, Q R CI50 (mM)  RX2, RX4, Q R IC50 (mM)

ABD788  ABD788
F F 5-CH2NH2 - 1,00  F F 5-CH2NH2 - 1.00

ABD724  ABD724
Cl Cl 5-CH2NMe2 - 0,30  Cl Cl 5-CH2NMe2 - 0.30

ABD783  ABD783
F F 5-CH(OH)CH2NHMe - 1,18  F F 5-CH (OH) CH2NHMe - 1.18

ABD784  ABD784
F F 5-CH(OH)CH2NMe2 - 1,43  F F 5-CH (OH) CH2NMe2 - 1.43

ABD785  ABD785
F F 5-CH(OH)CH2-morfolino - 4,71  F F 5-CH (OH) CH2-morpholino - 4.71

ABD789  ABD789
F F 5-CH(NHMe)CH2OH - 0,14  F F 5-CH (NHMe) CH2OH - 0.14

ABD791  ABD791
F F 5-CH(NMe2)CH2OH - 0,57  F F 5-CH (NMe2) CH2OH - 0.57

ABD792  ABD792
F F 5-CH(morfolino)CH2OH - > 30  F F 5-CH (morpholino) CH2OH -> 30

ABD810  ABD810
F F 5-CH(R-NHMe)CH2OH - 1,02  F F 5-CH (R-NHMe) CH2OH - 1.02

ABD811  ABD811
F F 5-CH(S-NHMe)CH2OH - 0,35  F F 5-CH (S-NHMe) CH2OH - 0.35

ABD854  ABD854
F F 5-CH(R-NH2)CH2OH - 1,35  F F 5-CH (R-NH2) CH2OH - 1.35

ABD855  ABD855
F F 5-CH(S-NH2)CH2OH - 0,86  F F 5-CH (S-NH2) CH2OH - 0.86

ABD862  ABD862
F F 5-CH(NH2)(CH3)CH2OH - 2,43  F F 5-CH (NH2) (CH3) CH2OH - 2.43

ABD751  ABD751
Cl Cl 5-SO2NH2 - 0,87  Cl Cl 5-SO2NH2 - 0.87

Estos datos demuestran que es posible modificar el alcohol bencílico (es decir, cuando Q es -CH2OH), mediante una 5 sustitución adicional en un grupo metileno, opcionalmente con la extensión del grupo metileno a un grupo etilino; mediante el reemplazo del alcohol con una amina; o mediante una combinación de éstos; sin una pérdida de potencia. Los datos también demuestran que este reemplazo no es trivial ni predecible y puede conducir a un aumento o disminución de la potencia.These data demonstrate that it is possible to modify the benzyl alcohol (ie, when Q is -CH2OH), by an additional substitution in a methylene group, optionally with the extension of the methylene group to an ethyl group; by replacing alcohol with an amine; or by a combination of these; Without a loss of power. The data also shows that this replacement is not trivial or predictable and can lead to an increase or decrease in power.

Estudio biológico 2Biological study 2

Se determinó la estabilidad metabólica de varios compuestos de AFSF y se comparó con la estabilidad metabólica de una gama de compuestos estructuralmente relacionados utilizando los ensayos descritos anteriormente.The metabolic stability of several AFSF compounds was determined and compared with the metabolic stability of a range of structurally related compounds using the assays described above.

Se determinaron los valores de semivida biológica (ty2) para varios compuestos de AFSF, así como varios compuestos de referencia, utilizando el ensayo de estabilidad microsómica de hígado humano descrito anteriormente. Los resultados se resumen en las siguientes tablas.Biological half-life (ty2) values were determined for several AFSF compounds, as well as several reference compounds, using the human liver microsomal stability test described above. The results are summarized in the following tables.

Tabla 3A Datos de estabilidad microsómica de hígado humano (compuestos de referencia)  Table 3A Microsomic stability data of human liver (reference compounds)

rX2 ___/ n 6 5 2 R 3  rX2 ___ / n 6 5 2 R 3

Compuesto  Compound
R*2, RX4, Q R TV (min)  R * 2, RX4, Q R TV (min)

ABD446  ABD446
H Br 5-CH2OH - 42  H Br 5-CH2OH - 42

ABD455  ABD455
Cl Cl 5-CH2OH - 28  Cl Cl 5-CH2OH - 28

ABD456  ABD456
F F 5-CH2OH - 30  F F 5-CH2OH - 30

ABD466  ABD466
F F 4-CH2OH - 2  F F 4-CH2OH - 2

ABD527  ABD527
F F 5-CH2OH 6-Me 20  F F 5-CH2OH 6-Me 20

ABD565  ABD565
F F 5-CH2OH 4-CH2OH 14  F F 5-CH2OH 4-CH2OH 14

ABD575  ABD575
F Cl 5-CH2OH - 42  F Cl 5-CH2OH - 42

ABD585  ABD585
F F 5-CH2OH 2-OH 38  F F 5-CH2OH 2-OH 38

ABD625  ABD625
Cl Cl 5-CH2CH2OH - 13  Cl Cl 5-CH2CH2OH - 13

ABD628  ABD628
F F 5-CH2CH2OH - 18  F F 5-CH2CH2OH - 18

ABD630  ABD630
H Br 5-CH2CH2OH - 43  H Br 5-CH2CH2OH - 43

ABD612  ABD612
Cl Cl 5-COOH - Estable  Cl Cl 5-COOH - Stable

ABD746  ABD746
Cl Cl 5-COCH3 - 11  Cl Cl 5-COCH3 - 11

1010

Tabla 3B Datos de estabilidad microsómica de hígado humano  Table 3B Microsomal stability data of human liver

rX2 2 R 3  rX2 2 R 3

Compuesto  Compound
RX2, RX4, Q R T V (min)  RX2, RX4, Q R T V (min)

ABD707  ABD707
Cl Cl 5-C(Me)2OH - 12  Cl Cl 5-C (Me) 2OH - 12

ABD708  ABD708
Cl Cl 5-CH(Me)OH - 6  Cl Cl 5-CH (Me) OH - 6

ABD709  ABD709
Cl Cl 5-C(cicloprop-1,1-di-il)OH - 18  Cl Cl 5-C (cycloprop-1,1-di-yl) OH - 18

ABD766  ABD766
Cl Cl 5-CH(CF3)OH - 16  Cl Cl 5-CH (CF3) OH - 16

Tabla 3C Datos de estabilidad microsómica de hígado humano  Table 3C Microsomic stability data of human liver

rX2 / Q 6 5 ° 2 R 3  rX2 / Q 6 5th 2 R 3

Compuesto  Compound
RX2, RX4, Q R T V (min)  RX2, RX4, Q R T V (min)

ABD788  ABD788
F F 5-CH2NH2 - 60  F F 5-CH2NH2 - 60

ABD724  ABD724
Cl Cl 5-CH2NMe2 - 21  Cl Cl 5-CH2NMe2 - 21

ABD728  ABD728
Cl Cl 5-CONH2 - 34  Cl Cl 5-CONH2 - 34

ABD730  ABD730
Cl Cl 5-CONMe2 - 15  Cl Cl 5-CONMe2 - 15

ABD783  ABD783
F F 5-CH(OH)CH2NHMe - Estable  F F 5-CH (OH) CH2NHMe - Stable

ABD784  ABD784
F F 5-CH(OH)CH2NMe2 - -  F F 5-CH (OH) CH2NMe2 - -

ABD785  ABD785
F F 5-CH(OH)CH2-morfolino - 6  F F 5-CH (OH) CH2-morpholino - 6

ABD789  ABD789
F F 5-CH(NHMe)CH2OH - Estable  F F 5-CH (NHMe) CH2OH - Stable

ABD791  ABD791
F F 5-CH(NMe2)CH2OH - 27  F F 5-CH (NMe2) CH2OH - 27

ABD792  ABD792
F F 5-CH(morfolino)CH2OH - 2  F F 5-CH (morpholino) CH2OH - 2

ABD855  ABD855
F F 5-CH(S-NH2)CH2OH - 289  F F 5-CH (S-NH2) CH2OH - 289

ABD751  ABD751
Cl Cl 5-SO2NH2 - 46  Cl Cl 5-SO2NH2 - 46

Estos datos demuestran que es posible modificar el alcohol bencílico (es decir, cuando Q es -CH2OH), mediante una sustitución adicional en un grupo metileno, opcionalmente con la extensión del grupo metileno a un grupo etilino; mediante el reemplazo del alcohol con una amina; o mediante una combinación de éstos; sin una pérdida de 5 estabilidad metabólica. Los datos también demuestran que este reemplazo no es ni trivial ni predecible y puede conducir a un aumento o una disminución en la estabilidad metabólica. Además, los datos muestran la estabilidad excepcional impartida por los grupos -CH (OH) CH2NHMe (por ejemplo, como se encuentra en ABD783) y -CH (NHR) CH2OH (por ejemplo, como se encuentra en ABD789 y ABD855).These data demonstrate that it is possible to modify the benzyl alcohol (ie, when Q is -CH2OH), by an additional substitution in a methylene group, optionally with the extension of the methylene group to an ethyl group; by replacing alcohol with an amine; or by a combination of these; without a loss of 5 metabolic stability. The data also show that this replacement is neither trivial nor predictable and can lead to an increase or decrease in metabolic stability. In addition, the data shows the exceptional stability imparted by the groups -CH (OH) CH2NHMe (for example, as found in ABD783) and -CH (NHR) CH2OH (for example, as found in ABD789 and ABD855).

10 Estudio biológico 310 Biological study 3

Se determinó la solubilidad de varios compuestos de AFSF y se comparó con la solubilidad de una gama de compuestos estructuralmente relacionados utilizando los ensayos descritos anteriormente.The solubility of several AFSF compounds was determined and compared with the solubility of a range of structurally related compounds using the assays described above.

15 Se determinó la solubilidad en el modelo biológico del fluido intestinal simulado en estado de ayuno (FISEEA) para varios compuestos de AFSF, así como varios compuestos de referencia, utilizando el ensayo de solubilidad acuosa descrito anteriormente. Los resultados se resumen en las siguientes tablas.The solubility in the biological model of the simulated intestinal fluid in fasting state (FISEEA) was determined for several AFSF compounds, as well as several reference compounds, using the aqueous solubility test described above. The results are summarized in the following tables.

Tabla 4A Datos de solubilidad acuosa (compuestos de referencia)  Table 4A Aqueous solubility data (reference compounds)

pX2 ___P q 6 5 2 R 3  pX2 ___P q 6 5 2 R 3

Compuesto  Compound
R*2, RX4, Q R Solubilidad (mg/ml)  R * 2, RX4, Q R Solubility (mg / ml)

ABD446  ABD446
H Br 5-CH2OH - 0,02  H Br 5-CH2OH - 0.02

ABD455  ABD455
Cl Cl 5-CH2OH - 0,04  Cl Cl 5-CH2OH - 0.04

ABD456  ABD456
F F 5-CH2OH - 0,05  F F 5-CH2OH - 0.05

ABD466  ABD466
F F 4-CH2OH - 0,04  F F 4-CH2OH - 0.04

ABD527  ABD527
F F 5-CH2OH 6-Me 0,04  F F 5-CH2OH 6-Me 0.04

ABD565  ABD565
F F 5-CH2OH 4-CH2OH 0,03  F F 5-CH2OH 4-CH2OH 0.03

ABD575  ABD575
F Cl 5-CH2OH - 0,07  F Cl 5-CH2OH - 0.07

ABD585  ABD585
F F 5-CH2OH 2-OH 0,07  F F 5-CH2OH 2-OH 0.07

ABD630  ABD630
H Br 5-CH2CH2OH - 0,06  H Br 5-CH2CH2OH - 0.06

ABD615  ABD615
Cl Cl 5-COOH - 0,13  Cl Cl 5-COOH - 0.13

ABD746  ABD746
Cl Cl 5-COCH3 - 0,008  Cl Cl 5-COCH3 - 0.008

imagen161image161

Tabla 4C Datos de solubilidad acuosa  Table 4C Aqueous solubility data

R*2 ___/ o 6 5 ° 2r3  R * 2 ___ / or 6 5th 2r3

Compuesto  Compound
RX2 rX4 Q R Solubilidad (mg/ml)  RX2 rX4 Q R Solubility (mg / ml)

ABD788  ABD788
F F 5-CH2NH2 - 0,05  F F 5-CH2NH2 - 0.05

ABD724  ABD724
Cl Cl 5-CH2NMe2 - 0,09  Cl Cl 5-CH2NMe2 - 0.09

ABD728  ABD728
Cl Cl 5-CONH2 - 0,02  Cl Cl 5-CONH2 - 0.02

ABD730  ABD730
Cl Cl 5-CONMe2 - 0,02  Cl Cl 5-CONMe2 - 0.02

ABD783  ABD783
F F 5-CH(OH)CH2NHMe - 0,37  F F 5-CH (OH) CH2NHMe - 0.37

ABD784  ABD784
F F 5-CH(OH)CH2NMe2 - -  F F 5-CH (OH) CH2NMe2 - -

ABD785  ABD785
F F 5-CH(OH)CH2-morfolino - 0,21  F F 5-CH (OH) CH2-morpholino - 0.21

ABD789  ABD789
F F 5-CH(NHMe)CH2OH - 0,52  F F 5-CH (NHMe) CH2OH - 0.52

ABD791  ABD791
F F 5-CH(NMe2)CH2OH - 3,0  F F 5-CH (NMe2) CH2OH - 3.0

ABD792  ABD792
F F 5-CH(morfolino)CH2OH - 4,4  F F 5-CH (morpholino) CH2OH - 4.4

ABD855  ABD855
F F 5-CH(S-NH2)CH2OH - 4,1  F F 5-CH (S-NH2) CH2OH - 4.1

ABD751  ABD751
Cl Cl 5-SO2NH2 - 0,04  Cl Cl 5-SO2NH2 - 0.04

Estos datos demuestran que es posible modificar el alcohol bencílico (es decir, cuando Q es -CH2OH), mediante una sustitución adicional en un grupo metileno, opcionalmente con la extensión del grupo metileno a un grupo etilino; 5 mediante el reemplazo del alcohol con una amina; o mediante una combinación de éstos; sin una pérdida de solubilidad acuosa. Los datos también demuestran que este reemplazo no es ni trivial ni predecible y puede conducir a un aumento o una disminución en la solubilidad acuosa. Además, los datos muestran la solubilidad acuosa excepcional impartida por los grupos -CH(OH)CH2NHMe (por ejemplo, como se encuentra en ABD783), - CH(NHMe)CH2OH (por ejemplo, como se encuentra en ABD789), -CH(NMe2)CH2OH (por ejemplo, como se 10 encuentra en ABD791) y -CH(NH2)CH2OH (por ejemplo, como se encuentra en ABD855).These data demonstrate that it is possible to modify the benzyl alcohol (ie, when Q is -CH2OH), by an additional substitution in a methylene group, optionally with the extension of the methylene group to an ethyl group; 5 by replacing alcohol with an amine; or by a combination of these; without a loss of aqueous solubility. The data also demonstrates that this replacement is neither trivial nor predictable and may lead to an increase or decrease in aqueous solubility. In addition, the data shows the exceptional aqueous solubility imparted by the groups -CH (OH) CH2NHMe (for example, as found in ABD783), - CH (NHMe) CH2OH (for example, as found in ABD789), -CH ( NMe2) CH2OH (for example, as found in ABD791) and -CH (NH2) CH2OH (for example, as found in ABD855).

Estudio biológico 4Biological study 4

Se determinó la absorción oral del compuesto de AFSF, ABD789, en un modelo de rata como se describe 15 anteriormente.The oral absorption of the AFSF compound, ABD789, was determined in a rat model as described above.

20twenty

imagen162image162

Se investigaron in vivo los niveles séricos de ABD789, después de la dosificación oral o intravenosa (1 mg/kg) (véanse las Figuras 1 y 2 respectivamente) en ratas utilizando un sistema de detección LC/TOF-MS de ultrarrendimiento, como se describe anteriormente. Los datos farmacocinéticos se resumen en la siguiente tabla.ABD789 serum levels were investigated in vivo, after oral or intravenous dosing (1 mg / kg) (see Figures 1 and 2 respectively) in rats using an ultra-performance LC / TOF-MS detection system, as described previously. The pharmacokinetic data are summarized in the following table.

Tabla 5 Datos farmacocinéticos  Table 5 Pharmacokinetic data

ABD789 (1 mg/kg) Compuesto de referencia ABD455 (2,5 mg/kg)  ABD789 (1 mg / kg) Reference compound ABD455 (2.5 mg / kg)

Biodisponibilidad F %  Bioavailability F%
38 3  38 3

p.o. i.v. p.o. i.v.  p.o. i.v. p.o. i.v.

AUC (ng/ml/min)  AUC (ng / ml / min)
22500 59100 1,2 9  22500 59100 1.2 9

T/ (h)  T / (h)
7,67 5,45 0,8 0,53  7.67 5.45 0.8 0.53

Los datos muestran que ABD789 se absorbe bien después de la administración oral con una biodisponibilidad (F) del 38 % y una semivida extendida de 7,67 horas, y es superior al compuesto de referencia ABD455 (véanse las 25 figuras 3 y 4 y la tabla 5). Por lo tanto, el compuesto de AFSF, ABD789, demuestra las propiedades requeridas para un fármaco activo oralmente.The data shows that ABD789 is well absorbed after oral administration with a bioavailability (F) of 38% and an extended half-life of 7.67 hours, and is superior to the reference compound ABD455 (see Figures 3 and 4 and the table 5). Therefore, the AFSF compound, ABD789, demonstrates the properties required for an orally active drug.

Lo anterior ha descrito los principios, realizaciones preferentes y modos de operación de la presente invención. Por lo tanto, la invención no debe interpretarse como limitada a las realizaciones particulares discutidas. En cambio, lasThe foregoing has described the principles, preferred embodiments and modes of operation of the present invention. Therefore, the invention should not be construed as limited to the particular embodiments discussed. Instead, the

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

5555

6060

6565

realizaciones descritas anteriormente deben considerarse como ilustrativas en lugar de restrictivas, y debe apreciarse que los expertos en la técnica pueden hacer variaciones en esas realizaciones.Embodiments described above should be considered as illustrative rather than restrictive, and it should be appreciated that those skilled in the art can make variations on those embodiments.

REFERENCIASREFERENCES

En el presente documento se citan varias patentes y publicaciones a fin de describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la técnica a la que se refiere la invención. Las citas completas de estas referencias se proporcionan a continuación.Several patents and publications are cited herein to describe and more fully disclose the invention and the state of the art to which the invention relates. Full citations of these references are provided below.

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15fifteen

Claims (21)

55 1010 15fifteen 20twenty 2525 3030 3535 4040 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables:1. A compound selected from the compounds of the following formula and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates: imagen1image 1 en donde:where: -A es independientemente:-A is independently: imagen2image2 -Ar es independientemente fenilo, piridinilo o pirimidinilo; y p es independientemente un número entero de 0 a 3;-Ar is independently phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl; and p is independently an integer from 0 to 3; y en donde:and where: q es independientemente un número entero de 0 a 3; y en donde:q is independently an integer from 0 to 3; and where: -RSN es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde:-RSN is independently -H or saturated aliphatic C1-4 alkyl; and where: -RS1 es independientemente -H;-RS1 is independently -H; -RS2 es independientemente -H;-RS2 is independently -H; -RS3 es independientemente -H; y -RS4 es independientemente -H;-RS3 is independently -H; and -RS4 is independently -H; y en donde -Q se selecciona independientemente entre:and where -Q is independently selected from: imagen3image3 en donde:where: cada -R1N es independientemente -H o -RCN; cada -R2N es independientemente -H o -RCN; cada -RCN es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;each -R1N is independently -H or -RCN; each -R2N is independently -H or -RCN; each -RCN is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; 55 1010 15fifteen 20twenty 2525 3030 3535 4040 45Four. Five 50fifty 5555 6060 6565 o:or: -NR1NR2N es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado;-NR1NR2N is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazzolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl; -R1A es independientemente -H, -RC o -RF; y -R2A es independientemente -H, -RC o -RF;-R1A is independently -H, -RC or -RF; and -R2A is independently -H, -RC or -RF; o -R1A y -R2A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R1A and -R2A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R3A es independientemente -RC, -RF o -RJ; y -R4A es independientemente -H, -RC o -RF;-R3A is independently -RC, -RF or -RJ; and -R4A is independently -H, -RC or -RF; o -R3A y -R4A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R3A and -R4A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R5A es independientemente -RC o -RF; y -R6A es independientemente -H, -RC o -RF;-R5A is independently -RC or -RF; and -R6A is independently -H, -RC or -RF; o -R5A y -R6A juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R5A and -R6A together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R1B es independientemente -H, -RC o -RF; y -R2B es independientemente -H, -RC o -RF;-R1B is independently -H, -RC or -RF; and -R2B is independently -H, -RC or -RF; o -R1B y -R2B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R1B and -R2B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R3B es independientemente -H, -RC, -RF, -OH u -ORO; y -R4B es independientemente -H, -RC o -RF;-R3B is independently -H, -RC, -RF, -OH or -ORO; and -R4B is independently -H, -RC or -RF; o -R3B y -R4B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado;or -R3B and -R4B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; -R5B es independientemente -H, -RC o -RF; y -R6B es independientemente -H, -RC o -RF;-R5B is independently -H, -RC or -RF; and -R6B is independently -H, -RC or -RF; o -R5B y -R6B juntos forman un grupo alquileno C2-4 alifático saturado; cada -RC es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RF es independientemente fluoroalquilo C1-4 alifático saturado;or -R5B and -R6B together form a saturated aliphatic C2-4 alkylene group; each -RC is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; each -RF is independently saturated aliphatic C1-4 fluoroalkyl; -RO es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;-RO is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; -RJ es independientemente -NH2, -NHRJN1, -NRjn12 o -NRJN2RJN3;-RJ is independently -NH2, -NHRJN1, -NRjn12 or -NRJN2RJN3; cada -RJN1 es independientemente -RJ1, -RJ2-OH, -RJ2-O-RJ1; cada -RJ1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RJ2- es independientemente alquileno C2-4 alifático saturado;each -RJN1 is independently -RJ1, -RJ2-OH, -RJ2-O-RJ1; each -RJ1 is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; each -RJ2- is independently saturated aliphatic C2-4 alkylene; -NRJN2RJN3 es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado;-NRJN2RJN3 is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazzolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl; y en donde cada -RX es independientemente: -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SH, -SRXX, -CF3, -OCF3, -SCF3, - NH2, -NHRXX, -NRxx2, -NRyyRzz, -C(=O)Rxx, -OC(=O)Rxx, -C(=O)OH, -C(=O)ORxx, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRxx, - C(=O)NRxx2, -C(=O)NRyyRzz, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRxx, -OC(=O)NRxx2, -OC(=O)NRyyRzz, -NHC(=O)Rxx, - NRxxC(=O)Rxx, -NHC(=O)ORxx, -NRxxC(=O)ORxx, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRxx, -NHC(=O)NRxx2, - NHC(=O)NRyyRzz, -NRxxC(=O)NH2, -NRxxC(=O)NHRxx, -NRxxC(=O)NRxx2, -NRxxC(=O)NRyyRzz, -CN, -NO2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRxx, -S(=O)2NRxx2, -S(=O)2NRyyRzz, -S(=O)RXX, -S(=O)2Rxx, -OS(=O)2Rxx, -S(=O)2OH o - S(=O)2ORxx; en donde:and where each -RX is independently: -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SH, -SRXX, -CF3, -OCF3, -SCF3, - NH2, -NHRXX , -NRxx2, -NRyyRzz, -C (= O) Rxx, -OC (= O) Rxx, -C (= O) OH, -C (= O) ORxx, -C (= O) NH2, -C ( = O) NHRxx, - C (= O) NRxx2, -C (= O) NRyyRzz, -OC (= O) NH2, -OC (= O) NHRxx, -OC (= O) NRxx2, -OC (= O ) NRyyRzz, -NHC (= O) Rxx, - NRxxC (= O) Rxx, -NHC (= O) ORxx, -NRxxC (= O) ORxx, -NHC (= O) NH2, -NHC (= O) NHRxx , -NHC (= O) NRxx2, - NHC (= O) NRyyRzz, -NRxxC (= O) NH2, -NRxxC (= O) NHRxx, -NRxxC (= O) NRxx2, -NRxxC (= O) NRyyRzz, - CN, -NO2, - S (= O) 2NH2, -S (= O) 2NHRxx, -S (= O) 2NRxx2, -S (= O) 2NRyyRzz, -S (= O) RXX, -S (= O ) 2Rxx, -OS (= O) 2Rxx, -S (= O) 2OH or - S (= O) 2ORxx; where: cada -RXX es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o bencilo, en donde dichos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, - OCF3, -RXXX, -OH, -ORXXX o -SRXXX, en donde cada -RXXX es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; yeach -RXX is independently saturated aliphatic C1-6 alkyl, phenyl or benzyl, wherein said phenyl and benzyl are optionally substituted with one or more groups selected from: -F, -CI, -Br, -I, -CF3, - OCF3 , -RXXX, -OH, -ORXXX or -SRXXX, where each -RXXX is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; Y cada -NRYYRZZ es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado.Each -NRYYRZZ is independently azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, pyrazzolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, azepino or diazepino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada -RX es independientemente: -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SH, -SRXX, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NH2, -NHRxx, -NRxx2, -NRyyRzz, -C(=O)Rxx, -OC(=O)Rxx, -C(=O)OH, -2. A compound according to claim 1, wherein each -RX is independently: -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SH, -SRXX, -CF3, - OCF3, -SCF3, -NH2, -NHRxx, -NRxx2, -NRyyRzz, -C (= O) Rxx, -OC (= O) Rxx, -C (= O) OH, - 55 1010 15fifteen 20twenty 2525 3030 3535 4040 45Four. Five 50fifty C(=O)ORxx, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRxx, -C(=O)NRxx2, -C(=O)NRyyRzz, -CN, -NO2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRxx, - S(=O)2NRxx2 o -S(=O)2NRyyRzz; en donde cada -NRYYRZZ es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado.C (= O) ORxx, -C (= O) NH2, -C (= O) NHRxx, -C (= O) NRxx2, -C (= O) NRyyRzz, -CN, -NO2, -S (= O ) 2NH2, -S (= O) 2NHRxx, - S (= O) 2NRxx2 or -S (= O) 2NRyyRzz; wherein each -NRYYRZZ is independently pyrrolidino, piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada -RX es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -ORXX, -SRXX, -CF3 o -OCF3; en donde cada -RXX es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.3. A compound according to claim 1, wherein each -RX is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -ORXX, -SRXX, -CF3 or -OCF3; wherein each -RXX is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde -Ar es independientemente fenilo.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein -Ar is independently phenyl. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde -A es independientemente:5. A compound according to claim 1, wherein -A is independently: imagen4image4 en donde:where: -RX2 es independientemente -H o -RX2S;-RX2 is independently -H or -RX2S; -RX4 es independientemente -H o -RX4S;-RX4 is independently -H or -RX4S; -RX2S es independientemente -RX; y -RX4S es independientemente -RX;-RX2S is independently -RX; and -RX4S is independently -RX; y en donde:and where: cada -RX es independientemente -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SRXX, -CF3, -OCF3, -CN o -NO2; y cada -RXX es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.each -RX is independently -F, -CI, -Br, -I, -RXX, -OH, -ORXX, -SRXX, -CF3, -OCF3, -CN or -NO2; and each -RXX is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde:6. A compound according to claim 5, wherein: -RX2 es independientemente -RX2S; y -RX4 es independientemente -RX4S.-RX2 is independently -RX2S; and -RX4 is independently -RX4S. 7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde:7. A compound according to claims 5 or 6, wherein: -RX2S es independientemente -F o -Cl; y -RX4S es independientemente -F o -CI.-RX2S is independently -F or -Cl; and -RX4S is independently -F or -CI. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde -A es independientemente:8. A compound according to claim 1, wherein -A is independently: imagen5image5 en donde:where: -RX2 es independientemente -RX2S;-RX2 is independently -RX2S; -RX4 es independientemente -RX4S;-RX4 is independently -RX4S; -RX2S es independientemente -F o -Cl; y -RX4S es independientemente -F o -CI.-RX2S is independently -F or -Cl; and -RX4S is independently -F or -CI. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde -A es independientemente:9. A compound according to claim 1, wherein -A is independently: imagen6image6 en donde:where: 55 1010 15fifteen 20twenty 2525 3030 3535 4040 45Four. Five 50fifty 5555 6060 6565 -RX2 es independientemente -RX2S;-RX2 is independently -RX2S; -RX4 es independientemente -RX4S;-RX4 is independently -RX4S; -RX2S es independientemente -F; y -RX4S es independientemente -F.-RX2S is independently -F; and -RX4S is independently -F. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde q es independientemente 0.10. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein q is independently 0. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde: o bien:11. A compound according to any one of claims 1 to 10, wherein: either: cada -R1N es independientemente -H o -RCN; cada -R2N es independientemente -H o -RCN; cada -RCN es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;each -R1N is independently -H or -RCN; each -R2N is independently -H or -RCN; each -RCN is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; o:or: cada -NR1NR2N es independientemente piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado;each -NR1NR2N is independently piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl; -R1A es independientemente -H o -RC;-R1A is independently -H or -RC; -R2A es independientemente -H o -RC;-R2A is independently -H or -RC; -R3A es independientemente -RC o -RJ;-R3A is independently -RC or -RJ; -R4A es independientemente -H o -RC;-R4A is independently -H or -RC; -R5A es independientemente -RC;-R5A is independently -RC; -R6A es independientemente -H o -RC;-R6A is independently -H or -RC; -R1B es independientemente -H o -RC;-R1B is independently -H or -RC; -R2B es independientemente -H o -RC;-R2B is independently -H or -RC; -R3B es independientemente -H, -RC, -OH u -ORO;-R3B is independently -H, -RC, -OH or -ORO; -R4B es independientemente -H o -RC;-R4B is independently -H or -RC; -R5B es independientemente -H o -RC;-R5B is independently -H or -RC; -R6B es independientemente -H o -RC;-R6B is independently -H or -RC; cada -RC es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;each -RC is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; -RO es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;-RO is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; -RJ es independientemente-NH2, -NHRJN1, -NRJN12 o -NRJN2RJN3;-RJ is independently-NH2, -NHRJN1, -NRJN12 or -NRJN2RJN3; cada -RJN1 es independientemente -RJ1;each -RJN1 is independently -RJ1; cada -RJ1 es independientemente -Me, -Et o -iPr; yeach -RJ1 is independently -Me, -Et or -iPr; Y cada -NRJN2RJN3 es independientemente piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado.each -NRJN2RJN3 is independently piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde: o bien:12. A compound according to any one of claims 1 to 10, wherein: either: cada -R1N es independientemente -H o -RCN; cada -R2N es independientemente -H o -RCN; cada -RCN es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;each -R1N is independently -H or -RCN; each -R2N is independently -H or -RCN; each -RCN is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; o:or: cada -NR1NR2N es independientemente piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado;each -NR1NR2N is independently piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl; -R1A es independientemente -H;-R1A is independently -H; -R2A es independientemente -H;-R2A is independently -H; -R3A es independientemente -RJ;-R3A is independently -RJ; -R4A es independientemente -H;-R4A is independently -H; -R5A es independientemente -RC;-R5A is independently -RC; -R6A es independientemente -H o -RC;-R6A is independently -H or -RC; -R1B es independientemente -H;-R1B is independently -H; -R2B es independientemente -H;-R2B is independently -H; -R3B es independientemente -OH u -ORO;-R3B is independently -OH or -ORO; -R4B es independientemente -H;-R4B is independently -H; -R5B es independientemente -H;-R5B is independently -H; -R6B es independientemente -H;-R6B is independently -H; cada -RC es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;each -RC is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; -RO es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;-RO is independently saturated aliphatic C1-4 alkyl; 55 1010 15fifteen 20twenty 2525 3030 3535 4040 45Four. Five -RJ es independientemente -NH2, -NHRJN1, -NRJN12 o -NRJN2RJN3;-RJ is independently -NH2, -NHRJN1, -NRJN12 or -NRJN2RJN3; cada -RJN1 es independientemente -RJ1;each -RJN1 is independently -RJ1; cada -RJ1 es independientemente -Me, -Et o -iPr; yeach -RJ1 is independently -Me, -Et or -iPr; Y cada -NRJN2RJN3 es independientemente piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 alifático saturado.each -NRJN2RJN3 is independently piperidino, piperazino or morpholino, each optionally substituted with one or more groups independently selected from saturated aliphatic C1-4 alkyl. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde:13. A compound according to any one of claims 1 to 12, wherein: cada -R1N es independientemente -H o -RCN; cada -R2N es independientemente -H o -RCN; cada -RCN es independientemente -Me o -Et; cada -RC es independientemente -Me;each -R1N is independently -H or -RCN; each -R2N is independently -H or -RCN; each -RCN is independently -Me or -Et; each -RC is independently -Me; -RJ es independientemente-NH2, -NHRJN1 o -NRJN12; cada -RJN1 es independientemente -RJ1; cada -RJ1 es independientemente -Me o -Et.-RJ is independently-NH2, -NHRJN1 or -NRJN12; each -RJN1 is independently -RJ1; Each -RJ1 is independently -Me or -Et. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde -Q es independientemente:14. A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein -Q is independently: imagen7image7 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde -Q es independientemente:15. A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein -Q is independently: imagen8image8 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde -Q es independientemente:16. A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein -Q is independently: imagen9image9 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde -Q es independientemente:17. A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein -Q is independently: imagen10image10 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde -Q es independientemente:18. A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein -Q is independently: imagen11image11 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde -RSN es independientemente -H.19. A compound according to any one of claims 1 to 18, wherein -RSN is independently -H. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:20. A compound according to claim 1, wherein: -A es independientemente:-A is independently: imagen12image12 1010 15fifteen 20twenty -RX2 es independientemente -RX2S;-RX2 is independently -RX2S; -RX4 es independientemente -RX4S;-RX4 is independently -RX4S; -RX2S es independientemente -F o -Cl; y -RX4S es independientemente -F o -CI; q es independientemente 0;-RX2S is independently -F or -Cl; and -RX4S is independently -F or -CI; q is independently 0; -Q es independientemente:-Q is independently: imagen13image13 -R1A es independientemente -H;-R1A is independently -H; -R2A es independientemente -H;-R2A is independently -H; -R3A es independientemente -RJ;-R3A is independently -RJ; -R4A es independientemente -H;-R4A is independently -H; -RJ es independientemente -NH2, -NHRJN1 o -NRJN12; cada -RJN1 es independientemente -RJ1; cada -RJ1 es independientemente -Me; y -RSN es independientemente -H.-RJ is independently -NH2, -NHRJN1 or -NRJN12; each -RJN1 is independently -RJ1; each -RJ1 is independently -Me; and -RSN is independently -H. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables:21. A compound according to claim 1, selected from the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates:
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