ES2315731T3 - Nuevos intermedios parala sistesis de (r)-tamsulosina y de sus sales farmaceuticamente aceptables y proceso para su preparacion. - Google Patents

Nuevos intermedios parala sistesis de (r)-tamsulosina y de sus sales farmaceuticamente aceptables y proceso para su preparacion. Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (II) (Ver fórmula) en la que Q representa un átomo de oxígeno o azufre, R3 representa un átomo de halógeno o un grupo -NR5R2, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C7), arilo, alquiloílo (C1-C7) o ariloílo, QR4 representa un grupo isotiocianato o tioamidina cuando Q es un azufre o QR4 representa un grupo alquilisourea (C1-C7), trialquilsililoxi (C1-C7), tosiloxi, mesiloxi, nosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi o trifluoroacetiloxi cuando Q es un oxígeno, R5 y R2 representan, simultánea o independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C7), arilo, alquilarilo (C1-C7), alquiloílo (C1-C7), ariloílo, alquiloxicarbonilo (C1-C7) o ariloxicarbonilo, -NR5R2 también puede representar un grupo -NHR2 en el que R2 es un grupo protector, - cuando ---- significa que no existe un enlace como para formar un anillo, Y representa (Ver fórmula) - cuando ---- significa que existe un enlace como para formar un anillo, Y representa (Ver fórmula) y ---- significa que existe un enlace sencillo o un enlace doble; caracterizado porque un compuesto de fórmula (IV) (Ver fórmula) en la que R1 representa un halógeno o un grupo -SR4 o -OR4, R2 y R5 son como se han definido anteriormente o R1 y R2 juntos forman un grupo oxazolidin-2-ona, tiazolidin-2-ona o tiazolidina-2-tiona, y R3 es como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar por acoplamiento con un compuesto de fórmula (III) (Ver fórmula) en la que Y'' representa un grupo -CO2H, -COCl, -CHO, -CH2Cl, -CH2Br o -CH2I cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R1 es un grupo -SR4 o -OR4, o Y'' representa un grupo -CHO cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R1 es un grupo -SH o -SR4, o Y'' representa un grupo -COCl, -CH2Cl, -CH2Br o -CH2I cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que los grupos R1 y R2 juntos forman una oxazolidin-2-ona, una tiazolidin-2-ona o una tiazolidina-2- tiona, o, finalmente, Y'' representa un grupo -CS2Na cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R1 es un átomo de halógeno o un grupo saliente, tal como un grupo saliente tosiloxi, mesiloxi, nosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi o trifluoroacetiloxi.

Description

Nuevos intermedios para la síntesis de (R)-tamsulosina y de sus sales farmacéuticamente aceptables y proceso para su preparación.
Una materia objeto de la presente invención son nuevos intermedios para la síntesis de (R)-tamsulosina y de sus sales farmacéuticamente aceptables, y también el proceso de preparación asociado.
La (R)-tamsulosina también se conoce con el nombre químico de (R)-(-)-5-[2-[2-(2-etoxifenoxi)etilamino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida. La tamsulosina se descubrió por Yamanouchi y de este modo se ha divulgado en la patente EP 0034432. Es un antagonista potente y selectivo de los receptores adrenérgicos \alpha_{1}. La tamsulosina relaja los músculos lisos en casos de hiperplasia prostática benigna, produce un aumento en el caudal urinario y mejora los síntomas obstructivos.
De esta manera, la tamsulosina se considera como uno de los mejores antagonistas y por lo tanto se usa muy ampliamente en numerosos países. En realidad, es el enantiómero (R) el que demuestra ser el enantiómero más ventajoso en términos de proporción de beneficio terapéutico respecto a los efectos secundarios; por esta razón, los esfuerzos se concentran en la síntesis de este enantiómero.
En la bibliografía se han descrito diversos procesos para la síntesis de (R)-tamsulosina.
La síntesis de la (R)-tamsulosina es relativamente compleja y se basa de manera convencional en la preparación de una amina quiral, (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoxibencenosulfonamida, obtenida en 14 etapas a partir de anisaldehído y nitroetano. Esta amina se vuelve relativamente activa por resolución usando una sal de un ácido ópticamente activo y posteriormente se condensa con un derivado de 2-(2-etoxifenoxi)etanol, tal como 1-bromo-2-(2-etoxifenoxi)etano o 2-(2-etoxifenoxi)acetaldehído, o como alternativa cloruro de 2-(2-etoxifenoxi)acetilo. Por supuesto, en el caso del aldehído o del cloruro de ácido, la condensación se sigue de una etapa de reducción.
Esta síntesis sufre dos desventajas primordiales:
1. El intermedio asimétrico (R)-1-(4-metoxifenil)-2-aminopropano se obtiene a partir de un compuesto racémico y por lo tanto requiere una etapa de resolución. La resolución se obtiene por la formación de una sal de un ácido asimétrico (diaestereoisómeros), seguido de varias cristalizaciones selectivas, o por la formación de una imina (R)-1-(4-metoxifenil)-N-(1-feniletil)-2-propanimina, seguido de una reducción, varias cristalizaciones y una hidrogenólisis, con el fin de obtener una pureza óptica satisfactoria.
2. La condensación final, entre el intermedio clave (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoxibencenosulfonamida y 1-bromo-2-(2-etoxifenoxi)etano, se produce con un rendimiento mediocre. Cuando se realiza con 2-(2-etoxifenoxi)acetaldehído, el rendimiento es bastante bueno pero después requiere una etapa adicional de reducción por hidrogenación catalítica o con borohidruro. La condensación con el cloruro de ácido, concretamente cloruro de 2-(2-etoxifenoxi)acetilo, es satisfactoria pero requiere una reducción con una cantidad de dos veces la del borohidruro sódico (NaBH_{4}) o hidruro de litio y aluminio (LiAIH_{4}).
Más recientemente, la solicitud de patente WO 03/0356608 describe una mejora para esta ruta sintética en la que el acoplamiento se realiza con 1-bromo-2-(2-etoxifenoxi)etano en una proporción molar específica.
De esta manera, la Compañía Solicitante ha buscado un nuevo proceso que supera las desventajas mencionadas anteriormente, haciendo posible una implementación más sencilla, más económica y más fiable.
La (R)-tamsulosina tiene la siguiente fórmula química:
1
Por lo tanto, una primera materia objeto de la presente invención es un nuevo proceso para la preparación de un nuevo intermedio para la síntesis de (R)-tamsulosina y de sus sales farmacéuticamente aceptables, y también de todas su formas alternativas.
\newpage
Otra materia objeto de la invención son nuevos compuestos usados en particular como intermedios en la síntesis de (R)-tamsulosina y de sus sales farmacéuticamente aceptables. Puede hacerse mención, entre otras sales farmacéuticamente aceptables de (R)-tamsulosina, del clorhidrato, que se prefiere, pero también de las usadas habitualmente, tal como se describe en Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl y C. G. Wermuth Eds. (Wiley VCH, Weinheim, VHCA, Zurich), 2002.
Más particularmente, puede hacerse mención, como sales aceptables para el uso terapéutico, de sales no tóxicas convencionales, tales como las formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos. Puede hacerse mención, por ejemplo, de las sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido esteárico o ácido láctico.
La invención también se refiere a un proceso para la síntesis de (R)-tamsulosina y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El proceso de acuerdo con la primera materia objeto de la invención consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
2
en la que
R_{1} representa un halógeno o un grupo -SR_{4} o -OR_{4},
R_{5} y R_{2} representan, simultánea o independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo, alquilarilo (C_{1}-C_{7}), alquiloílo (C_{1}-C_{7}), ariloílo, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{7}) o ariloxicarbonilo, -NR_{5}R_{2} también puede representar un grupo -NHR_{2} en el que R_{2} es un grupo protector Pg como se define a continuación, o
R_{1} y R_{2} juntos forman un grupo oxazolidin-2-ona, tiazolidin-2-ona o tiazolidina-2-tiona,
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo -NR_{5}R_{2} como se ha definido anteriormente, y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo, alquiloílo (C_{1}-C_{7}) o ariloílo o, con respecto al grupo funcional -SR_{4}, un grupo isotiocianato o tioamidina o, con respecto al grupo funcional -OR_{4}, un grupo alquilisourea (C_{1}-C_{7}), trialquilsililoxi (C_{1}-C_{7}), tosiloxi, mesiloxi, nosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi o trifluoroacetiloxi,
con un compuesto de fórmula (III),
3
en la que
Y' representa un grupo -CO_{2}H, -COCl, -CHO, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br o -CH_{2}l cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R_{1} es un grupo -SR_{4} o -OR_{4}, o
Y' representa un grupo -CHO cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R_{1} es un grupo -SH o -SR_{4}, o
Y' representa un grupo -COCl, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br o-CH_{2}l cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que los grupos R_{1} y R_{2} juntos forman una oxazolidin-2-ona, una tiazolidin-2-ona o una tiazolidina-2-tiona,
o, finalmente, Y' representa un grupo -CS_{2}Na cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R_{1} es un átomo de halógeno o un grupo saliente, tal como tosiloxi, mesiloxi, trifluoroacetiloxi, nosiloxi, o trifluorometanosulfoniloxi;
con el fin de obtener el compuesto de fórmula (II),
4
en la que
Q representa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente, y
- cuando - - - - significa que no existe un enlace como para formar un anillo, Y representa
5
- cuando - - - - significa que existe un enlace como para formar un anillo, Y representa
6
y
- - - - significa que existe un enlace sencillo o un enlace doble,
de acuerdo con el siguiente esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
7
Este proceso de acoplamiento, y todas sus formas alternativas, forman parte de la presente invención.
El proceso de acoplamiento de acuerdo con la invención se ilustra por el esquema 2, que describe las diversas rutas de acceso al compuesto de fórmula (II) y las principales etapas asociadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
8
Partiendo del derivado de (S)-N-acetil-O-metiltirosinol (VII), de esta manera es posible obtener, en varias etapas, el intermedio clave de fórmula (IV), disponible en forma de cuatro compuestos (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd) dependiendo de los posibles significados del sustituyente R_{1} descrito anteriormente, que hace posible realizar la etapa de acoplamiento con el fin de obtener el compuesto intermedio (II), que da como resultado (R)-tamsulosina después de un tratamiento final, de acuerdo con las explicaciones que se dan a continuación en la descripción.
En el contexto de la presente invención:
- El término "un grupo alquilo" pretende indicar un grupo alifático, saturado, lineal o ramificado. Puede hacerse mención en particular de los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo o ciclohexilo, y similares.
- El término "un halógeno" pretende indicar un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
- El término "un grupo protector Pg" pretende indicar un grupo que hace posible, en primer lugar, proteger un grupo funcional reactivo, tal como un hidroxilo o una amina, durante la síntesis, y, en segundo lugar, regenerar el grupo funcional reactivo intacto al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores y los métodos de protección y desprotección se dan en Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 3ª Ed. (John Wiley y Sons Inc., Nueva York). Se da preferencia, en el contexto de la presente invención, con respecto al grupo funcional de amina, a los grupos acetilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifluoroacetilo, benzoílo, dinitrobenzoílo, neohexanoílo o ftaloílo, en particular, y a los grupos acetilo, mesilo, tosilo, trialquilsililo (C_{1}-C_{7}) o alquilisourea (C_{1}-C_{7}), y similares, con respecto al grupo funcional de alcohol.
- El término "un grupo arilo" pretende indicar un sistema que tiene 1 ó 2 anillos aromáticos, tal como el grupo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo. Estos anillos pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos elegidos entre un grupo alquilo (C_{1}-C_{3}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{3}), un grupo amino, un halógeno o un grupo nitro, hidroxilo, alquilamino (C_{1}-C_{2}), alquiloílo (C_{1}-C_{3}), alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), alquilamido (C_{1}-C_{3}) o trihalometilo.
Las condiciones de operación de la etapa de acoplamiento, y en particular de las diversas rutas de acceso A1, A2, B, C, D1 y D2, se describen a continuación con más detalle.
Es evidente que las condiciones de operación para el acoplamiento de los compuestos (IV) y (III) para dar el compuesto (II) dependen de los significados de los sustituyentes.
Cuando el sustituyente R_{1} del compuesto de fórmula (IV) representa un grupo -SR_{4} o -OR_{4}, donde R_{4} es como se ha definido anteriormente, concretamente el compuesto de fórmula (IV) es de tipo (IVa) o (IVc), el acoplamiento puede realizarse con un compuesto de fórmula (III) en la que Y' representa un grupo -CO_{2}H, -COCl, -CHO, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br o -CH_{2}l, en presencia o ausencia de un agente reductor, tal como borohidruro sódico o sus derivados o hidruro de litio y aluminio o sus derivados, o de un catalizador de metal (níquel, paladio o platino) en una atmósfera de hidrógeno o de un agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, N-hidroxisuccinimida o hidroxibenzotriazol o uno de sus derivados, con o sin catalizadores, tal como 4-dimetilaminopiridina, o de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, trietilamina o carbonato ácido sódico, en un disolvente, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter dietílico o N,N-dimetilformamida. La reacción puede durar entre 1 hora y 24 horas. En general, la proporción molar del compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (III) está entre 0,8 y 1,1, preferiblemente entre 0,9 y 1,0. La temperatura de reacción está en general entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente usado.
Cuando el sustituyente R_{1} del compuesto de fórmula (IV) representa un grupo -SH o -SR_{4}, donde R_{4} es como se ha definido anteriormente, concretamente el compuesto de fórmula (IV) es de tipo (IVa), el acoplamiento puede realizarse con un compuesto de fórmula (III) en la que Y' representa un grupo -CHO, en presencia de un agente reductor, tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, o en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, tal como paladio, platino o níquel, en un disolvente, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico. La reacción puede durar entre 1 hora y 24 horas. En general, la proporción molar del compuesto de fórmula (IV) con respecto al compuesto de fórmula (III) está entonces entre 0,8 y 1,1, preferiblemente entre 0,9 y 1,0. La temperatura de la reacción está en general entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente usado.
Cuando el sustituyente R_{1} del compuesto de fórmula (IV) representa un átomo de halógeno o un grupo saliente, tal como, por ejemplo, mesiloxi, tosiloxi, nosiloxi, trifluoroacetiloxi o trifluorometanosulfoniloxi, concretamente el compuesto de fórmula (IV) es de tipo (IVb) o (IVc), el acoplamiento puede realizarse con un compuesto de fórmula (III) en la que Y' representa un grupo -CS_{2}Na, en un disolvente, tal como metanol, etanol, agua o cualquier mezcla de estos constituyentes. La reacción puede durar entre 1 hora y 24 horas a una temperatura de entre 20ºC y 100ºC y puede añadirse al medio de reacción un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico, o trifenilfosfina para cambiar el equilibrio de la reacción. En general, la proporción molar del compuesto de fórmula (IV) con respecto al compuesto de fórmula (III) está entre 0,8 y 1,1, preferiblemente entre 0,9 y 1,0.
Cuando los sustituyentes R_{1} y R_{2} del compuesto de fórmula (IV) forman juntos una oxazolidin-2-ona, una tiazolidin-2-ona o una tiazolidina-2-tiona, concretamente el compuesto de fórmula (IV) es de tipo (IVd), el acoplamiento puede realizarse con un compuesto de fórmula (III) en la que Y' representa un grupo -COCl, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br o -CH_{2}I, en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, terc-butóxido potásico, carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidinona o dimetilsulfóxido. La reacción puede durar entre 1 hora y 24 horas a una temperatura de entre 20ºC y 140ºC. En general, la proporción molar del compuesto de fórmula (IV) con respecto al compuesto de fórmula (III) está entre 0,8 y 1,1, preferiblemente entre 0,9 y 1,0. Después del acoplamiento, la reacción se completa, para dar como resultado el compuesto (II), por tratamiento con un ácido fuerte, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso, a 100ºC, o en presencia de una base inorgánica fuerte, tal como hidróxido potásico, en un disolvente, tal como etilenglicol, propilenglicol o diglima, a una temperatura comprendida entre 50ºC y 150ºC.
En cuanto a las rutas de acceso al compuesto de fórmula (IV) que se ilustran en el esquema 2 descrito anteriormente, las condiciones de operación de cada una de ellas se describen como se indica a continuación:
La etapa de producción del compuesto de fórmula (VIa) a partir del compuesto de fórmula (VII), de uso para las rutas sintéticas A2 y B, puede realizarse de acuerdo con las reglas habituales de la química, tales como la acción de un haluro inorgánico u orgánico, por ejemplo cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, yoduro de fósforo, complejos halógeno/trifenilfosfina, yodotrimetilsilano o clorotrimetilsilano, en presencia de yoduro de un metal alcalino o ácido fosfórico junto con yoduro potásico.
Cuando R_{4} es el átomo de hidrógeno, es posible, de acuerdo con la ruta sintética A1, obtener directamente un compuesto de fórmula (Va) sin pasar a través del compuesto de fórmula (VIa), concretamente el derivado halogenado, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un ácido ditiofosfónico, tal como ácido dietoxiditiofosfónico, de acuerdo con el método de Mitsunobu, o con pentasulfuro de fósforo o, como alternativa, con sulfuros de triarilfosfina o sus derivados, de acuerdo con el método de Lawesson.
Cuando R_{1} y R_{2} juntos forman una oxazolidin-2-ona, una tiazolidin-2-ona o una tiazolidina-2-tiona, el compuesto de fórmula (Vb) puede obtenerse directamente a partir del compuesto de fórmula (VII), de acuerdo con la ruta sintética D1, o a partir del derivado (Va), de acuerdo con la ruta sintética D2. Es posible realizar esta conversión, ampliamente descrita en la bibliografía, cuando Q es un oxígeno, con reactivos convencionales, tales como, por ejemplo, fosgeno, carbonato de dietilo o carbonildiimidazol, y después opcionalmente tratar la oxazolidinona obtenida de esta manera, por ejemplo, con tiolacetato potásico, pentasulfuro de fósforo o, como alternativa, con sulfuros de triarilfosfina o sus derivados, de acuerdo con el método de Lawesson, si se desea preparar los derivados de azufre correspondientes para los que Q es un azufre.
La clorosulfonación, que hace posible obtener los compuestos de fórmula (IVa) a partir del compuesto de fórmula (Va) o (IVd) a partir de (Vb) o (IVb) a partir del compuesto de fórmula (VIa) o (IVc) a partir del compuesto de fórmula (VIb), puede realizarse de acuerdo con métodos conocidos por un especialista en la técnica, tales como emplear ácido sulfúrico o aceite sulfúrico fumante, seguido de tratamiento con pentacloruro de fósforo, o como alternativa ácido clorosulfónico solo. En el caso de los derivados de tipo sulfonamida, éstos pueden prepararse ventajosamente a partir del cloruro de sulfonilo (R_{3} = Cl) usando amoniaco gaseoso o amoniaco en solución acuosa, carbonato de amonio o, como alternativa, una amina, tal como, por ejemplo, bencilamina o benzhidrilamina.
El compuesto de fórmula (VIb) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (VII) haciendo reaccionar este último con diversos agentes alquilantes o acilantes, tales como haluros de alquilo, clorotrialquilsilanos, cloruros de acilo, anhídridos, cloruros de alquilsulfonilo y cloruros de arilsulfonilo.
Todos los métodos que hacen posible obtener los derivados (IV) en los que R_{5} y R_{2} son tales que representan un grupo protector se siguen sustancialmente de una etapa de desprotección final descrita convencionalmente en la bibliografía.
Por lo tanto, es posible obtener los derivados (IV) en los que R_{5} = R_{2} = H por tratamiento ácido o básico o, por ejemplo, por métodos tales como metilhidrazina, en lo que se refiere al grupo ftaloílo.
En el contexto de la presente invención se prefiere la ruta sintética A2.
En otras palabras, preferiblemente, R_{1} representa un grupo -SR_{4} en el que R_{4} es un alquilo (C_{1}-C_{7}) y aún más preferiblemente un grupo metilo.
Con el fin de obtener el compuesto de fórmula (VIa) a partir del compuesto de fórmula (VII), ventajosamente se hace uso de cloruro de tionilo a temperatura ambiente, seguido de calentamiento del medio de reacción. También puede hacerse uso, durante esta etapa, de tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo, de acuerdo con un método conocido por un especialista en la técnica. El compuesto (VIa) también puede prepararse a través del intermedio (VIb) en el que R_{4} puede ser un grupo acetilo o uno de sus derivados de trihaloacetilo, un grupo perfluoroalquilcarbonilo, un grupo mesilo, un grupo tosilo o uno de sus derivados.
De acuerdo con una forma alternativa ventajosa del proceso que es una materia objeto de la presente invención, el compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (V)
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que se obtiene por acilación de un compuesto de fórmula (VII)
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dando como resultado un compuesto de fórmula (VIb)
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que se somete a una reacción de cloración, dando como resultado un compuesto de fórmula (VI)
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que se somete a una reacción de tioalquilación, dando como resultado dicho compuesto de fórmula (V), en la que los radicales R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los mismos significados que se han dado anteriormente.
Los agentes acilantes usados durante la operación para la conversión de los compuestos de fórmula (VII) en compuestos de fórmula (VIb) son preferiblemente anhídrido de acilo, haluros de acilo, en particular cloruros de acilo, o haluros de sulfonilo, en particular cloruros de sulfonilo.
La operación de cloración para la conversión de los compuestos de fórmula (VIb) en compuestos de fórmula (VI) debe realizarse ventajosamente mediante el uso de un cloruro de metal, por ejemplo mediante el uso de cloruro de litio.
La etapa de producción del compuesto de fórmula (Va) en la que el grupo R_{4} es distinto de un átomo de hidrógeno, concretamente es un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}) y preferiblemente un grupo metilo, puede realizarse por la acción de una sal básica de un alquil mercaptano, al como metiltiolato sódico, o por la acción de una sal de un ácido tiocarboxílico, tal como tioacetato potásico, o como alternativa por sales de un ácido ditiocarboxílico o de un ditiocarbonato, tal como etilditiocarbonato potásico, sobre el compuesto de fórmula (VIa).
Preferiblemente se hace uso de ácido clorosulfónico para introducir el grupo -SO_{2}Cl en el anillo de benceno. También pueden usarse otros reactivos, tales como ácido sulfúrico o aceite sulfúrico fumante, seguido de tratamiento con pentacloruro de fósforo o, como alternativa, ácido clorosulfónico.
Posteriormente, es el amoniaco el que hace posible dar como resultado el compuesto de fórmula (IVa'), seguido de la adición de un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico, para producir el compuesto de fórmula (IVa'').
El acoplamiento puede realizarse posteriormente en las condiciones de operación descritas anteriormente y la desulfurización puede realizarse de acuerdo con las condiciones de operación que se describen a continuación.
Esta ruta de acceso se describe con más detalle en virtud del siguiente esquema 3, en el que el compuesto de fórmula (III) empleado durante la etapa de acoplamiento es aquel para el que Y es un grupo -CHO, en otras palabras, cuando el compuesto de fórmula (III) es un aldehído, que constituye una ruta muy preferida para la síntesis de (R)-tamsulosina en el contexto de la presente invención.
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Esquema 3
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Durante la etapa final que sigue a la etapa de acoplamiento que es una materia objeto de la presente invención, el compuesto de fórmula (II), cuando Q representa un átomo de azufre, se desulfuriza, lo que da como resultado directamente la (R)-tamsulosina de fórmula (I). Esta desulfurización puede realizarse, por ejemplo, en presencia de níquel Raney o de su aleación de níquel/aluminio, de la aleación de cinc/cloruro de níquel o del boruro de níquel, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de borohidruro sódico, a una temperatura de entre 0ºC y 80ºC. Cuando se obtiene un compuesto cíclico de fórmula (II), que muestra un enlace doble C-N, puede añadirse una etapa de reducción antes de la etapa de desulfurización, aunque puede ser concomitante con la desulfurización cuando los agentes reductores son lo suficientemente potentes, que es el caso en particular en el que se usa níquel Raney en una atmósfera de hidrógeno de 1 a 20 bar.
Los compuestos de fórmulas (II) y (IV) son nuevos y forman parte de la invención.
El compuesto de fórmula (VII) de acuerdo con la invención en el que R_{2} representa un grupo protector, tal como un grupo acetilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifluoroacetilo, benzoílo, dinitrobenzoílo, neohexanoílo o ftaloílo, puede prepararse a partir de (L)-tirosina de acuerdo con el siguiente esquema 4, que reproduce un procedimiento conocido en la bibliografía.
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Esquema 4
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De acuerdo con este esquema 4, puede hacerse reaccionar (L)-tirosina con anhídrido acético, anhídrido bencílico, anhídrido ftálico, dicarbonato de di(terc-butilo), cloroformiato de bencilo, cloruro de bencilo, cloruro de neohexanoílo, cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo o trifluoroacetato de metilo en un disolvente, tal como agua, a una temperatura que puede estar entre 20ºC y 100ºC, para producir un compuesto de fórmula (IX) en la que R_{2} es como se ha descrito anteriormente. Este compuesto de fórmula (IX) puede hacerse reaccionar posteriormente con una mezcla de yoduro de metilo o de sulfato de dimetilo y de carbonato potásico en un disolvente, tal como acetona, tolueno, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que puede estar entre 20ºC y 100ºC, para producir un compuesto de fórmula (VIII). Durante una etapa final que hace posible producir el compuesto de fórmula (VII), puede hacerse uso de borohidruro de litio o de las combinaciones de borohidruro sódico o borohidruro potásico con haluros de litio (cloruro, bromuro o yoduro).
Por lo tanto, es claramente evidente que el hecho de poder usar (L)-tirosina como material de partida, un aminoácido natural abundante disponible en grandes cantidades, es particularmente ventajoso. Por lo tanto, de acuerdo con el proceso de la presente invención, los productos pueden estar implicados en las etapas sintéticas sucesivas que parten de la etapa que implica (L)-tirosina hasta que se obtiene (R)-tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (IV) de uso como intermedios para la síntesis de (R)-tamsulosina y de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden tomar en particular las siguientes formas:
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Los ejemplos de compuestos intermedios de fórmula (II) de uso como intermedios para la síntesis de (R)-tamsulosina y de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden tomar en particular las siguientes formas:
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Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
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Ejemplo 1 1. Ácido (2S)-2-(acetilamino)-3-(4-hidroxifenil)propanoico
(compuesto de fórmula (IX) en la que R_{2} = grupo acetilo y R_{5} = hidrógeno)
Se añaden lentamente 376 ml de anhídrido acético a 90,5 g de (L)-tirosina y se calientan a 90-100ºC en 500 ml de agua. Después de hacer reaccionar durante 2 horas, el medio se enfría a temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo se recoge en 400 ml de acetona, se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después se filtra. El filtrado se concentra al vacío a 50ºC, dando como resultado ácido (2S)-2-(acetilamino)-3-(4-hidroxifenil)-propanoico, que se usa tal cual en la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,80 (3H, s, COCH_{3}), 2,60-2,90 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 4,30 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 8,13 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc).
[\alpha]_{D}^{20} = +33,3 (c = 1, MeOH).
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2. (2S)-2-(acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo
(compuesto de fórmula (VIII) en la que R_{2} = grupo acetilo y R_{5} = hidrógeno)
Se disuelven 135 g de ácido (2S)-2-(acetilamino)-3-(4-hidroxifenil)propanoico en 270 ml de dimetilformamida. Al medio se le añaden 208,5 g de carbonato potásico y 188 ml de yoduro de metilo, que después se lleva a 50ºC durante 18 horas y posteriormente se enfría a temperatura ambiente antes de filtrarse. El filtrado se concentra al vacío a 50ºC, después se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 810 ml de agua. La suspensión obtenida se enfría en un baño de hielo y el precipitado se retira por filtración y después se seca al vacío, dando como resultado 83 g de (2S)-2-(acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,90 (3H, s, COCH_{3}), 3,04-3,08 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,70 (3H, s, CO_{2}CH_{3}), 3,80 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,80 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 5,90 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,0 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H).
[\alpha]_{D}^{20} = +26,3 (c = 1, MeOH).
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3.N-[(1S)-2-hidroxi-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida
(compuesto de fórmula (VII) en la que R_{2} = grupo acetilo y R_{5} = hidrógeno)
Se añaden lentamente 17,4 g de borohidruro de litio y después 50 ml de metanol a temperatura ambiente a una solución de 50 g de (2S)-2-(acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo en 500 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera inerte. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después se hidroliza con una solución acuosa de cloruro de amonio. El precipitado se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío a 50ºC. El residuo se recoge en 200 ml de acetato de etilo, se lava con 50 ml de agua y la fase orgánica se concentra al vacío, dando como resultado 35,5 g de N-[(1S)-2-hidroxi-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,74 (3H, s, COCH_{3}), 2,40-2,80 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,20-3,40 (2H, m, CH_{2}OH), 3,70 (3H, s, ArOCH_{3}), 3,80 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,89 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc).
[\alpha]_{D}^{20} = -28,8 (c = 1, MeOH).
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3.1. (2S)-2-N-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol
(compuesto de fórmula (VII) en la que R_{2} = terc-butoxicarbonilo y R_{5} = hidrógeno)
Este derivado se obtiene de la misma manera que el compuesto mencionado anteriormente en 3, a partir de (L)-tirosina mediante un procedimiento similar en todos los aspectos, con la excepción del uso de dicarbonato de di(terc-butilo) en lugar de anhídrido acético.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,43 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 3,04-3,08 (2H, d, J = 7,0 Hz, Ar-CH_{2}), 3,50-3,70 (2H, m, CH_{2}OH), 3,80 (3H, s, ArOCH_{3}), 3,90 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 4,81 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H).
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3.2. (2S)-2-N-Ftalimido-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol
(compuesto de fórmula (VII) en la que R_{2} y R_{5} = ftalimido)
Este derivado se obtiene de la misma manera que el compuesto mencionado anteriormente en 3, a partir de (L)-tirosina mediante un procedimiento similar en todos los aspectos, con la excepción del uso de anhídrido ftálico en lugar de anhídrido acético.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,98-3,07 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,63 (3H, s, ArOCH_{3}), 3,70 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 3,91-4,40 (2H, m, CH_{2}OH), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,79 (4H, s, Ar-H).
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3.3. (2S)-2-Amino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol
(compuesto de fórmula (VII) en la que R_{2} y R_{5} = hidrógeno)
Este derivado se obtuvo a partir de (L)-O-metiltirosina de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic Syntheses, vol. 68, pp. 77-82 (1990), por reducción con el complejo de borano-sulfuro de dimetilo.
RMN de ^{1}H (D_{2}O): 2,60-2,90 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,30-3,50 (2H, m, CH_{2}OH), 3,60 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 3,61 (3H, s, ArOCH_{3}), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H).
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3.4. (4S)-4-(4-Metoxibencil)-2-oxazolidinona
(compuesto de fórmula (Vb) en la que Q y W = oxígeno)
Este derivado se obtuvo a partir del compuesto anterior en presencia de carbonato de dietilo de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic Syntheses, vol. 68, pp. 77-82 (1990).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,77-2,85 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,77 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,01-4,16 (2H, m, CH_{2}OH), 4,37 (1H, pseudo t, ArCH_{2}-CH-), 6,55 (1H, s, NHAc), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H).
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3.5. 2-((2S)-2-N-Acetil-(4-metoxifenil)propil)-1-ciclohexil-3-isoureido-ciclohexilo
(compuesto de fórmula (VIb) en la que R_{2} = grupo acetilo, -OR_{4} = diciclohexilisourea y R_{5} = hidrógeno)
Se calientan 10 g de (2S)-2-N-acetil-amino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol a 80ºC durante 6 h en 25 ml de N,N-dimetilformamida en presencia de 9,25 g de diciclohexilcarbodiimida y 44 mg de cloruro de cobre. Después de volver a temperatura ambiente, se añaden 70 ml de agua y se realiza la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de amoniaco y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Se recogen 12,62 g de la diciclohexilisourea.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,22-2,04 (22H, m, c-Hex), 2,06 (3H, s, COCH_{3}), 2,53-3,09 (2H, sistema AB, OCH_{2}C(N)NH), 3,48-3,62 (2H, m, Ar-CH_{2}), 3,79 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,01 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 8,58 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc).
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3.6. Acetato de (2S)-2-N-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ilo
(compuesto de fórmula (VIb) en la que R_{2} = terc-butoxicarbonilo, R_{4} = grupo acetilo y R_{5} = hidrógeno)
Este derivado se obtiene haciendo reaccionar 10 g de (2S)-2-N-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol en 100 ml de diclorometano con 3,07 g de cloruro de acetilo y 7,2 g de trietilamina a 20ºC en presencia de una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Después de hacer reaccionar durante 18 horas, al medio se le añaden 50 ml de agua y la fase orgánica se lava con una solución diluida de sulfato de cobre, después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Finalmente, se recogen 9,77 g del acetato.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,42 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 2,09 (3H, s, COCH_{3}), 2,67-2,88 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,78 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,02-4,11 (2H, sistema AB, CH_{2}OAc), 4,37 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 5,61 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHBOc), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H).
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3.7.para-Toluenosulfonato de (2S)-2-N-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ilo
(compuesto de fórmula (VIb) en la que R_{2} = terc-butoxicarbonilamino, R_{4} = para-toluenosulfonilo y R_{5} = hidrógeno).
Este derivado se obtiene de la misma manera que el compuesto mencionado anteriormente a partir de (2S)-2-N-terc-butoxicarbonil-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol mediante un procedimiento similar en todos los aspectos, con la excepción del uso de cloruro de para-toluenosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,41 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 2,39 (3H, s, ArCH_{3}), 2,68-2,72 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,60 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 3,75 (3H, s, ArOCH_{3}), 3,95 (2H, d, J = 4,9 Hz, CH_{2}OTos), 5,39 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,62 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H).
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3.8. Trifluoroacetato de (S)-2-acetilamino-3-(4-metoxifenil)propilo
(compuesto de fórmula (VIb) en la que R_{4} = trifluoroacetilo y R_{2} = acetilo)
Se añaden 7,1 g de anhídrido trifluoroacético a una suspensión de 6,9 g de N-[(1S)-2-hidroxi-1-(4-metoxibencil)etil]-acetamida en 14 ml de metil terc-butil éter en una atmósfera inerte. El medio se lleva a 40ºC durante 1 hora. Al medio de reacción se le añaden 21 ml de heptano. El producto se retira por filtración después de haber enfriado la suspensión a -10ºC. Después del secado, se obtienen 8,2 g de trifluoroacetato de (S)-2-acetilamino-3-(4-metoxifenil)propilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,97 (3H, s, COCH_{3}), 1,79-2,86 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,79 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,27-4,34 (2H, sistema AB, CH_{2}OCOCF_{3}), 4,50 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 5,75 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz, ArH), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz, ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
3.9.N-[(1S)-2-Cloro-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida
(compuesto de fórmula (VIa) en la que R_{2} = grupo acetilo, X = cloro y R_{5} = hidrógeno)
Una suspensión compuesta de 7,6 g de trifluoroacetato de (S)-2-acetilamino-3-(4-metoxifenil)propilo y de 1,1 g de cloruro de litio en 7,6 ml de N-metilpirrolidona se lleva a 80ºC durante 2 horas. En general, la solución obtenida se usa directamente en la realización de la siguiente etapa.
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,95 (3H, s, COCH_{3}), 2,80 (2H, s ancho, Ar-CH_{2}), 3,40-3,60 (2H, sistema AB, CH_{2}Cl), 3,80 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,40 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 5,70 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H).
[\alpha]_{D}^{20} = -46,6 (c = 1, CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
3.10.N-[(S)-1-(4-Metoxibencil)-2-(metiltio)etil]-acetamida
(compuesto de fórmula (V) en la que R_{2} = grupo acetilo y R_{5} = hidrógeno)
La N-[(1S)-2-cloro-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida en solución en N-metilpirrolidona preparada en la etapa anterior se añade a una suspensión de tiometóxido sódico (1,8 g) en 3,8 ml de N-metilpirrolidona a 20ºC. El medio de reacción se lleva a 40ºC durante 2 horas. El producto formado se precipita mediante la adición de 5,7 ml de agua. Después de la filtración y el secado, se aíslan 3,7 g de N-[(1S)-1-(4-metoxibencil)-2-(metiltio)etil]acetamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,94 (3H, s, COCH_{3}), 2,10 (3H, s, SCH_{3}), 2,58 (2H, d, J = 5,6 Hz, Ar-CH_{2}), 2,83 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH_{2}SMe), 3,77 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,27 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 6,0 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H).
[\alpha]_{D}^{20} = + 11,8 (c = 0,5, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
4.N-[(1S)-2-Cloro-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida
(compuesto de fórmula (VIa) en la que R_{2} = grupo acetilo, X = cloro y R_{5} = hidrógeno)
Se añaden lentamente 72 ml de cloruro de tionilo a temperatura ambiente a una suspensión de 200 g de N-[(1S)-2-hidroxi-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida en 1 litro de tolueno. El medio se calienta posteriormente a la temperatura de reflujo durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se evapora al vacío. El residuo se recoge posteriormente en 800 ml de agua y se enfría a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con agua y después se seca a 40ºC al vacío. De esta manera, se recogen 119,1 g de N-[(1S)-2-cloro-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,95 (3H, s, COCH_{3}), 2,80 (2H, s ancho, Ar-CH_{2}), 3,40-3,60 (2H, sistema AB, CH_{2}Cl), 3,80 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,40 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 5,70 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H).
[\alpha]_{D}^{20} = -46,6 (c = 1, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
5.N-[(1S)-1-(4-Metoxibencil)-2-(metiltio)etil]-acetamida
(compuesto de fórmula (V) en la que R_{2} = grupo acetilo y R_{5} = hidrógeno)
Se añaden 4 g de tiometóxido sódico a 0-5ºC a una solución de 13,8 g de N-[(1S)-2-cloro-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida en 60 ml de tetrahidrofurano. Después de volver a la temperatura ambiente, la suspensión se filtra y el sólido se lava con 2 x 10 ml de tetrahidrofurano. El filtrado se concentra a sequedad, proporcionando 14 g de N-[(1S)-1-(4-metoxibencil)-2-(metiltio)etil]acetamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,94 (3H, s, COCH_{3}), 2,10 (3H, s, SCH_{3}), 2,58 (2H, d, J = 5,6 Hz, Ar-CH_{2}), 2,83 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH_{2}SMe), 3,77 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,27 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 6,0 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H).
[\alpha]_{D}^{20} = + 11,8 (c = 0,5, CHCl_{3}).
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6. 2-(2S)-N-Acetil-3-(4-metoxifenil)propano-1-isotiourea
(compuesto de fórmula (Va) en la que R_{2} = grupo acetilo, -SR_{4} = isotiourea y R_{5} = hidrógeno)
Una solución de 5 g de N-[(1S)-2-cloro-1-(4-metoxibencil)etil]acetamida en 10 ml de etanol que comprende 0,63 ml de agua se calienta a reflujo durante 1 hora en presencia de 1,59 g de tiourea. Posteriormente, los disolventes se concentran al vacío, el residuo se recoge en 100 ml de agua y el pH se ajusta a 8 con una solución acuosa de carbonato ácido sódico. La extracción se realiza con acetato de etilo y la fase orgánica se concentra a sequedad para recoger 4,6 g de la isotiourea.
\newpage
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,32 (3H, s, COCH_{3}), 3,10-3,40 (2H, m, CH_{2}S-), 3,90 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 4,30-4,70 (2H, m, Ar-CH_{2}), 4,22 (3H, s, ArOCH_{3}), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 8,3 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc).
\vskip1.000000\baselineskip
7. Cloruro de 5-[(2S)-2-(acetilamino)-3-(metiltio)propil]-2-metoxibencenosulfonilo
(compuesto de fórmula (IVa) en la que R_{2} = grupo acetilo, R_{3} = cloro y R_{5} = hidrógeno)
Una solución de 38 g de N-[(1S)-1-(4-metoxibencil)-2-(metiltio)etil]acetamida en 40 ml de cloruro de tionilo se vierte lentamente sobre 40 ml de ácido clorosulfónico a 0ºC. El medio se deja volver a la temperatura ambiente y después se hidroliza con 120 g de hielo. La fase acuosa resultante se extrae con 2 x 100 ml de diclorometano y esta última se lava con 2 x 100 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se recogen 42,6 g de cloruro de 5-[(2S)-2-(acetilamino)-3-(metiltio)propil]-2-metoxibencenosulfonilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,95 (3H, s, COCH_{3}), 2,13 (3H, s, SCH_{3}), 2,62 (2H, d, J = 5,9 Hz, Ar-CH_{2}), 2,79-3,03 (2H, sistema AB, CH_{2}SMe), 4,04 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,31 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 6,0 (1H, d, J = 8,4 Hz, NHAc), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,58 (1H, dd, J = 8,6 y 2,2 Hz, Ar-H), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H).
[\alpha]_{D}^{20} = + 5,8 (c = 0,4, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
8.N-[(1S)-1-[3-(Aminosulfonil)-4-metoxibencil]-2-(metiltio)etil]acetamida
(compuesto de fórmula (IVa') en la que R_{2} = grupo acetilo, R_{3} = grupo amino y R_{5} = hidrógeno)
Se añaden 37 ml de amoniaco acuoso al 27% a una solución de 45 g de cloruro de 5-[(2S)-2-(acetilamino)-3-(metiltio)propil]-2-metoxibencenosulfonilo en 200 ml de tetrahidrofurano a 0-5ºC. La temperatura se deja volver gradualmente a la temperatura ambiente y después el medio se concentra a sequedad. El residuo se recoge en 400 ml de diclorometano a la temperatura de reflujo y después se enfría a 0ºC. Después de la filtración y el secado, se recogen 40 g de N-[(1S)-1-[3-(aminosulfonil)-4-metoxibencil]-2-(metiltio)etil]acetamida.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,75 (3H, s, COCH_{3}), 2,05 (3H, s, SCH_{3}), 2,47-2,56 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 2,53-2,83 (2H, sistema AB, CH_{2}SMe), 3,87 (3H, s, ArOCH_{3}), 3,96 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 7,02 (2H, s ancho, SO_{2}NH_{2}), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, dd, J = 8,5 y 2,1 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz, NHAc).
[\alpha]_{D}^{20} = + 24,7 (c = 0,4, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
9. Clorhidrato de 5-[(2S)-2-amino-3-(metiltio)propil]-2-metoxibencenosulfonamida
(compuesto de fórmula (IVa'') en la que R_{3} = grupo amino y R_{2} y R_{5} = hidrógeno)
Se calientan a reflujo 17,4 g de N-[(1S)-1-3-(aminosulfonil)-4-metoxibencil]-2-(metiltio)etil]acetamida durante 18 horas en 85 ml de HCl 5 N. Después de enfriar a 0-5ºC, la suspensión se retira por filtración y el precipitado se lava con agua y después se recoge en 30 ml de acetona. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, el precipitado se retira de nuevo por filtración y se seca al vacío a 70ºC. Se recogen 11 g de clorhidrato de 5-[(2S)-2-amino-3-(metiltio)propil]-2-metoxibencenosulfonamida.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,06 (3H, s, SCH_{3}), 2,60-2,80 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 2,85-3,15 (2H, sistema AB, CH_{2}SMe), 3,46 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 3,87 (3H, s, ArOCH_{3}), 7,08 (2H, s ancho, SO_{2}NH_{2}), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,49 (1H, dd, J = 8,5 y 2,1 Hz, Ar-H), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 8,38 (3H, s ancho, NH_{3}+).
[\alpha]_{D}^{20} = + 22,2 (c = 0,1, H_{2}O).
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10.1. 2-Metoxi-5-{(2S)-2-[2-(2-etoxifenoxi)etilamino]-3-(metiltio)propil}-bencenosulfonamida
(compuesto de fórmula (II) en la que Q = azufre, R_{3} = -NH_{2} y R_{4} = metilo)
Una solución de 5,51 g de o-etoxifenoxiacetaldehído etil acetal en 20 ml de THF se calienta a reflujo durante 6 horas en presencia de 3 ml de agua y de 3 ml de ácido clorhídrico concentrado. Después de enfriar a temperatura ambiente, el medio se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. Posteriormente, el filtrado obtenido se vierte lentamente en una solución de 5,25 g de clorhidrato de 5-[(2S)-2-amino-3-(metiltio)propil]-2-metoxibencenosulfonamida y de 3 g de cianoborohidruro sódico en 70 ml de metanol. La reacción se continúa durante 24-48 horas, después al medio se le añaden 5 ml de HCl 2 N y el medio se concentra a sequedad. El residuo se recoge en la cantidad mínima de agua y el pH se ajusta a 7 con NaHCO_{3}. Esta fase acuosa se extrae con acetato de etilo y después las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. El aceite en bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice, realizando la elución con un gradiente de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 4 g de 2-metoxi-5-{(2S)-2-[2-(2-etoxifenoxi)etilamino]-3-(metiltio)-propil}bencenosulfonamida.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,30 (3H, t, J = 6, 9 Hz, ArOCH_{2}CH_{3}), 2,06 (3H, s, SCH_{3}), 2,65 (2H, m, Ar-CH_{2}), 2,75-3,0 (2H, sistema AB, CH_{2}SMe), 3,15-3,40 (4H, m, N-CH_{2}CH_{2}-O), 3,85 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,05 (2H, c, J = 6,9 Hz, ArOCH_{2}CH_{3}), 4,10 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 6,80-6,95 (4H, m, Ar-H), 7,05 (2H, s ancho, SO_{2}NH_{2}), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,49 (1H, dd, J = 8,5 y 2,1 Hz, Ar-H), 7,65 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H).
[\alpha]_{D}^{20} = - 25,4 (c = 1,0, EtOH).
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10.2. 2-Metoxi-5-{(2S)-2-[2-(2-etoxifenoxi)acetamido]-3-acetoxipropil}-bencenosulfonamida
(compuesto no cíclico de fórmula (II) en la que Q = O, R_{4} = acetilo e Y = -C=O)
Se añaden 3,35 g de trietilamina a 5 g de 5-[(S)-2-amino-3-acetoxipropil]-2-metoxibencenosulfonamida a 0ºC en 25 ml de N,N-dimetilformamida. Posteriormente, se añaden lentamente 3,53 g de cloruro de 2-etoxifenoxiacetilo, después la temperatura se deja volver lentamente a la temperatura ambiente, se añaden 75 ml de agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a sequedad, dando como resultado 4,92 g de la amida (II).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz, O-CH_{2}CH_{3}), 2,1 (3H, s, COCH_{3}), 2,92-3,20 (2H, sistema AB, Ar-CH_{2}), 3,91 (3H, s, ArOCH_{3}), 4,0 (2H, c, J = 6,9 Hz, O-CH_{2}CH_{3}), 4,02-4,11 (2H, sistema AB, CH_{2}OAc), 4,47 (2H, s, N-C(O)-CH_{2}), 4,84 (1H, m, ArCH_{2}-CH-), 5,50 (2H, s ancho, SO_{2}NH_{2}), 6,82-7,02 (4H, m, Ar-H), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 y 2,2 Hz, Ar-H), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H).
\vskip1.000000\baselineskip
11. Clorhidrato de (R)-(-)-5-[2-[2-(2-Etoxifenoxi)etilamino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida
(clorhidrato de (R)-tamsulosina)
Se calientan 6,8 g de 2-metoxi-5-{(2S)-2-[2-[2-etoxifenoxi)etilamino]-3-(metiltio)propil}bencenosulfonamida en 400 ml de etanol a 50ºC durante 18-24 horas en presencia de 30 g de níquel Raney. Después de volver a la temperatura ambiente, el catalizador se retira por filtración, el pH del filtrado se ajusta a 1-2 con una solución de HCl en isopropanol y después el disolvente se evapora al vacío. Posteriormente, el producto obtenido se recristaliza en una mezcla de isopropanol/agua, dando como resultado 3,2 g de clorhidrato de (R)-(-)-5-[2-[2-(2-etoxifenoxi)etilamino]propil]-2-metoxibenceno-sulfonamida.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH-CH_{3}), 1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz, ArOCH_{2}CH_{3}), 2,71 (1H, pseudo t, Ar-CH_{2}), 3,30-3,70 (5H, m, N-CH_{2}CH_{2}-O + Ar-CH_{2}), 3,89 (3H, s, ArOCH_{3}), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz, ArOCH_{2}CH_{3}), 4,05 (1H, pseudo t, ArCH_{2}-CH-), 6,80-7,06 (4H, m, Ar-H), 7,11 (2H, s ancho, SO_{2}NH_{2}), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,46 (1H, dd, J = 8,5 y 2,1 Hz, Ar-H), 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 9,58 (2H, s ancho, NH_{2}^{+}).
[\alpha]_{D}^{24} = - 4,2 (c = 0,37, MeOH).

Claims (15)

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (II)
19
en la que
Q representa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo -NR_{5}R_{2},
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo, alquiloílo (C_{1}-C_{7}) o ariloílo, QR_{4} representa un grupo isotiocianato o tioamidina cuando Q es un azufre o QR_{4} representa un grupo alquilisourea (C_{1}-C_{7}), trialquilsililoxi (C_{1}-C_{7}), tosiloxi, mesiloxi, nosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi o trifluoroacetiloxi cuando Q es un oxígeno,
R_{5} y R_{2} representan, simultánea o independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo, alquilarilo (C_{1}-C_{7}), alquiloílo (C_{1}-C_{7}), ariloílo, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{7}) o ariloxicarbonilo,
-NR_{5}R_{2} también puede representar un grupo -NHR_{2} en el que R_{2} es un grupo protector,
- cuando - - - - significa que no existe un enlace como para formar un anillo, Y representa
20
- cuando - - - - significa que existe un enlace como para formar un anillo, Y representa
21
y
- - - - significa que existe un enlace sencillo o un enlace doble;
caracterizado porque un compuesto de fórmula (IV)
22
en la que
R_{1} representa un halógeno o un grupo -SR_{4} o -OR_{4},
R_{2} y R_{5} son como se han definido anteriormente o
R_{1} y R_{2} juntos forman un grupo oxazolidin-2-ona, tiazolidin-2-ona o tiazolidina-2-tiona, y
R_{3} es como se ha definido anteriormente,
se hace reaccionar por acoplamiento con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
23
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y' representa un grupo -CO_{2}H, -COCl, -CHO, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br o -CH_{2}I cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R_{1} es un grupo -SR_{4} o -OR_{4}, o
Y' representa un grupo -CHO cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R_{1} es un grupo -SH o -SR_{4}, o
Y' representa un grupo -COCl, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br o -CH_{2}I cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que los grupos R_{1} y R_{2} juntos forman una oxazolidin-2-ona, una tiazolidin-2-ona o una tiazolidina-2-tiona,
o, finalmente, Y' representa un grupo -CS_{2}Na cuando el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) para la que R_{1} es un átomo de halógeno o un grupo saliente, tal como un grupo saliente tosiloxi, mesiloxi, nosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi o trifluoroacetiloxi.
2. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo protector se elige entre un grupo acetilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifluoroacetilo, benzoílo, neohexanoílo, dinitrobenzoílo y ftaloílo.
3. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula (IV)
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24
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en la que
R_{1} representa un grupo -SR_{4} o -OR_{4} y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 1,
\newpage
se hace reaccionar por acoplamiento con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
25
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en la que
Y' representa un grupo -CO_{2}H, -COCl, -CHO, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br o -CH_{2}I,
en presencia o ausencia de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida, N-hidroxisuccinimida o hidroxibenzotriazol o uno de sus derivados.
4. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula (IV)
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26
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en la que
R_{1} representa un grupo -SR_{4} o -SH y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 1,
se hace reaccionar por acoplamiento con un compuesto de fórmula (III)
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27
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en la que
Y' representa un grupo -CHO,
en presencia de un agente reductor, tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, o en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, tal como paladio, platino o níquel.
\newpage
5. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula (IV)
28
en la que
R_{1} representa un átomo de halógeno,
R_{2}, R_{3} y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 1,
se hace reaccionar por acoplamiento con un compuesto de fórmula (III)
29
en la que
Y' representa un grupo -CS_{2}Na.
6. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula (IV)
30
en la que
los grupos R_{1} y R_{2} juntos forman una oxazolidin-2-ona, una tiazolidin-2-ona o una tiazolidina-2-tiona,
R_{3} y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 1,
se hace reaccionar por acoplamiento con un compuesto de fórmula (III)
31
en la que
Y' representa un grupo -COCl, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br o -CH_{2}I,
en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como hidruro sódico, terc-butóxido potásico, carbonato potásico o carbonato de cesio.
\newpage
7. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto
32
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
33
con el fin de obtener un compuesto de fórmula
34
en presencia de un agente de transferencia de hidruro, tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, o de un catalizador de metal, tal como platino, paladio o níquel Raney, en una atmósfera de hidrógeno.
8. Un proceso para la preparación de (R)-tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) definido en la reivindicación 1 se obtiene de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y después por que la (R)-tamsulosina se obtiene directamente por desulfurización cuando Q es un átomo de azufre en la fórmula (II), y por desoxigenación cuando Q es un átomo de oxígeno en la fórmula (II), y sus sales se obtienen mediante una etapa adicional de adición del ácido fuerte correspondiente a la sal deseada.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la desulfurización se realiza en presencia de níquel Raney o de su aleación de níquel/aluminio, de la aleación de cinc/cloruro de níquel o de boruro de níquel.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 7, en el que el acoplamiento se realiza con un compuesto de fórmula (IV) en la que R_{1} es un grupo -SR_{4} como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque está precedido por una etapa en la que dicho compuesto de fórmula (IV) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (V)
35
en la que
R_{2}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 1,
en presencia de ácido clorosulfónico, por una parte, o de ácido sulfúrico o de aceite sulfúrico fumante y después de un agente de cloración, tal como pentacloruro de fósforo, por otra parte, cuando R_{3} del compuesto de fórmula (IV) representa un átomo de halógeno, o después del tratamiento del último compuesto con amoniaco gaseoso o amoniaco en solución acuosa, carbonato de amonio o una amina orgánica, tal como bencilamina o benzhidrilamina, cuando R_{3} del compuesto de fórmula (IV) representa un grupo -NR_{5}R_{2}, donde R_{5} y R_{2} son como se han definido en la reivindicación 1.
11. El proceso de preparación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV)
36
\vskip1.000000\baselineskip
se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (V)
37
\vskip1.000000\baselineskip
que se obtiene por acilación de un compuesto de fórmula (VII)
38
\vskip1.000000\baselineskip
dando como resultado un compuesto de fórmula (VIb)
39
\vskip1.000000\baselineskip
que se somete a una reacción de cloración, dando como resultado un compuesto de fórmula (VI)
40
que se somete a una reacción de tioalquilación, dando como resultado dicho compuesto de fórmula (V), teniendo los radicales R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} los mismos significados que se han dado en la reivindicación 1.
\newpage
12. Un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
41
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque
Q representa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo -NR_{5}R_{2},
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo, alquiloílo (C_{1}-C_{7}) o ariloílo, QR_{4} representa un grupo isotiocianato o tioamidina cuando Q es un azufre o QR_{4} representa un grupo alquilisourea (C_{1}-C_{7}), trialquilsililoxi (C_{1}-C_{7}), tosiloxi, nosiloxi, trifluoroacetiloxi, trifluorometanosulfoniloxi o mesiloxi cuando Q es un oxígeno,
R_{5} y R_{2} representan, simultánea o independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo, alquilarilo (C_{1}-C_{7}), alquiloílo (C_{1}-C_{7}), ariloílo, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{7}) o ariloxicarbonilo,
-NR_{5}R_{2} también puede representar un grupo -NHR_{2} en el que R_{2} es un grupo protector,
- cuando - - - - significa que no existe un enlace como para formar un anillo, Y representa
\vskip1.000000\baselineskip
42
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando - - - - significa que existe un enlace como para formar un anillo, Y representa
\vskip1.000000\baselineskip
43
\vskip1.000000\baselineskip
y
- - - - significa que existe un enlace sencillo o un enlace doble,
de uso como intermedio sintético.
\newpage
13. El compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 12, que corresponde a una cualquiera de las siguientes fórmulas:
44
\vskip1.000000\baselineskip
440
45
450
de uso como intermedio sintético.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de fórmula (IV)
46
caracterizado porque
R_{1} representa un halógeno o un grupo -SR_{4} o -OR_{4},
R_{5} y R_{2} representan, simultánea o independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo, alquilarilo (C_{1}-C_{7}), alquiloílo (C_{1}-C_{7}), ariloílo, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{7}) o ariloxicarbonilo,
-NR_{5}R_{2} también puede representar un grupo -NHR_{2} en el que R_{2} es un grupo protector, o
R_{1} y R_{2} juntos forman un grupo oxazolidin-2-ona, tiazolidin-2-ona o tiazolidina-2-tiona,
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo -NR_{5}R_{2} como se ha definido anteriormente,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo, alquiloílo (C_{1}-C_{7}) o ariloílo o, con respecto al grupo funcional -SR_{4}, un grupo isotiocianato o tioamidina o, con respecto al grupo funcional -OR_{4}, un grupo alquilisourea (C_{1}-C_{7}), trialquilsililoxi (C_{1}-C_{7}), tosiloxi, mesiloxi, nosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi o trifluoroacetiloxi,
de uso como intermedio sintético.
\newpage
15. El compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 14, que corresponde a una cualquiera de las siguientes fórmulas
47
de uso como intermedio sintético.
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