ES2308181T3 - Inhibidores de proteasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) para usar en medicina (Ver fórmula) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, un grupo cicloalquilo C3 - 10 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquenilo C5 - 10 no sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquilo C3 - 7 no sustituido o sustituido, un grupo alquil C1 - 6 arilo no sustituido o sustituido pero que no es bencilo cuando R6 son fenilo, un grupo alquil C1 - 6 heteroarilo no sustituido o sustituido, un grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, un grupo aril-alquilo C1 - 5 no sustituido o sustituido, un grupo heteroaril- alquilo C1 - 5 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil C3 - 7-alquilo C1 - 5 no sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquil C3 - 7-alquilo C1 - 5 no sustituido o sustituido, o R1 y R2 forman juntos un grupo cicloalquilo C3 - 10 no sustituido o sustituido o un grupo heterocicloalquilo C3 - 7 no sustituido o sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, o R3 y R1 forman juntos un grupo cicloalquilo C3 - 10 no sustituido o sustituido o un grupo heterocicloalquilo C3 - 7 no sustituido o sustituido, o R3 y R2 forman juntos un grupo cicloalquilo C3 - 10 no sustituido o sustituido o un grupo heterocicloalquilo C3 - 7 no sustituido o sustituido; R4 y R5 independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo C1 - 6; R6 es alquilo C1 - 6, -CH(R7)CONH(R8), alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, un grupo cicloalquilo C3 - 10 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquenilo C5 - 10 no sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquilo C3 - 7 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil C3 - 7-alquilo C1 - 5 no sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquil C3 - 7-alquilo C1 - 5 no sustituido o sustituido, un grupo alquil C1 - 6 arilo no sustituido o sustituido, un grupo alquil C1 - 6 heteroarilo no sustituido o sustituido, un grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, un grupo aril-alquilo C1 - 5 no sustituido o sustituido, un grupo heteroaril-alquilo C1 - 5 no sustituido o sustituido; R7 es hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 6 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C3 - 10 no sustituido o sustituido, un grupo alquil C1 - 6 arilo no sustituido o sustituido, un grupo alquil C1 - 6 heteroarilo no sustituido o sustituido o una cadena lateral de un resto aminoacídico natural o no natural; R8 es hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 6 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C3 - 10 no sustituido o sustituido, un grupo alquil C1 - 6 arilo no sustituido o sustituido, un grupo alquil C1 - 6 heteroarilo no sustituido o sustituido, una cadena lateral de un resto aminoacídico natural o no natural o un grupo -CH(R7)CONH(R9); R9 es hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 6 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C3 - 10 no sustituido o sustituido, un grupo alquil C1 - 6 arilo no sustituido o sustituido o un grupo alquil C1 - 6 heteroarilo no sustituido o sustituido, en el que un grupo sustituido está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1 - 6, alquiltio C1 - 6, alquil C1 - 6 carbonilo, N-alquil C1 - 6 amida, alcoxi C1 - 6, dialquilamino- alquilo C1 - 6, amida, hidroxi, carboxi, amino, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio y ciano; con la condición de que el compuesto no sea Ile-Gly a -Leu-Met-NH2, en la que Gly a es un resto alfa-aza-aminoácido.
Description
Inhibidores de proteasa.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de proteasa, más específicamente a inhibidores de
cisteína y/o serina proteasas útiles en el tratamiento/prevención
de inflamación, diabetes y enfermedades similares en las que están
implicadas las proteasas, especialmente enfermedades inflamatorias
mediadas por mastocitos. Más específicamente, la invención se
refiere a monoacil semicarbazidas capaces de inhibir dipeptidil
peptidasa I (DPP-I); conocida también como
catepsina C, una enzima que escinde un dipéptido del extremo N
terminal de una cadena poli-
peptídica.
peptídica.
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La dipeptidil peptidasa-l
(DPP-I; EC 3.4.14.1) conocida también como catepsina
C es una cisteína proteasa lisosomal que pertenece a la familia de
la papaína. La enzima se expresa constitutivamente en muchos tejidos
con mayores niveles en pulmón, riñón, hígado y bazo. Los ADNc que
codifican DPP-I de rata, humana y murina se han
clonado y secuenciado y han mostrado que la enzima está altamente
conservada. DPP-I se sintetiza como precursor
inactivo (zimógeno), y se activa mediante una escisión no
autocatalítica de un péptido de activación interna dentro del
propéptido N-terminal. Una vez activada,
DPP-I cataliza la retirada de dipéptidos del
extremo N-terminal de los sustratos
polipeptídicos con gran especificidad. El pH óptimo se encuentra en
la región de 5-7 usando DPP-I humana
111.3. Adicionalmente, DPP-I es oligomérica, con
poca homología de la secuencia de aminoácidos comparada con las
exopeptidasas catepsina B, H, L, O y S que además son monoméricas.
Datos recientes sugieren que, aparte de ser una enzima importante en
la degradación de proteínas lisosomales, DPP-I
funciona también como enzima clave en la activación de serina
peptidasas granulares en linfocitos T citotóxicos y células
asesinas naturales (granzimas A y B), mastocitos (quimasa y
triptasa), y neutrófilos (catepsina G y elastasa).
Los mastocitos se encuentran en muchos tejidos,
aunque están presentes en mayor número a lo largo de los
revestimientos epiteliales del cuerpo, tales como la piel, el
tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal. Los mastocitos se
localizan también en el tejido perivascular que rodea los pequeños
vasos sanguíneos. En seres humanos, se han identificado dos tipos
de mastocitos. El tipo T, que expresa únicamente triptasa, y el tipo
MC, que expresa ambas triptasa y quimasa. En seres humanos, los
mastocitos de tipo T se localizan fundamentalmente en el tejido
alveolar y la mucosa intestinal mientras que las células de tipo TC
predominan en la piel y la conjuntiva. Los mastocitos pueden
liberar diferentes mediadores inflamatorios potentes incluyendo
citoquinas, leucotrienos, prostaglandinas, histamina y
proteoglicanos, aunque entre estos los productos más abundantes de
la activación de mastocitos son las serina proteasas de la familia
quimotripsina; triptasa y quimasa. Estas proteasas están situadas
en los lisosomas de los mastocitos en forma de enzimas totalmente
activas. El sitio exacto de activación de triptasa y quimasa a
partir de precursores de zimógeno no se conoce, aunque el aparato
de Golgi puede desempeñar un papel en este aspecto.
DPP-I, que es particularmente abundante en
mastocitos, parece ser la enzima clave responsable de la activación
de quimasa y triptasa. Además, triptasa y quimasa están emergiendo
como importantes mediadores de enfermedades alérgicas. Después de la
secreción de mastocitos activados, hay evidencia de que estas
proteasas están muy implicadas en procedimientos de inflamación,
remodelado de tejido, broncoconstricción y secreción de moco, que
han hecho a estas proteasas atractivas para intervención
terapéutica. Los mastocitos parecen desempeñar también un papel en
angiogénesis ya que estas células se acumulan en muchas situaciones
dependientes de angiogénesis. Además, se ha descubierto que diversos
mediadores de mastocito (por ejemplo, histamina, quimasa, VEGF y
bFGF) son angiogénicos y regulan la proliferación y función de las
células endoteliales.
Los neutrófilos provocan un daño considerable en
numerosas afecciones patológicas. Cuando están activados, los
neutrófilos secretan enzimas granulares destructivas incluyendo
elastasa y catepsina G y experimentan estallidos oxidativos para
liberar los intermedios de oxígeno reactivos. Se han realizado
numerosos estudios sobre cada uno de estos agentes activantes en
aislamiento. Enfisema pulmonar, fibrosis quística y artritis
reumatoide son solo algunos ejemplos de afecciones patológicas
asociadas con las potentes enzimas elastasa y catepsina G.
La fuerte evidencia que asocia triptasa y
quimasa con numerosas enfermedades alérgicas, inmunológicas e
inflamatorias mediadas por mastocitos, y el hecho de que catepsina
G y elastasa parecen desempeñar también importantes papeles en
estos tipos de enfermedades señalan a DPP-I como una
enzima diana atractiva para intervención terapéutica contra las
enfermedades mencionadas anteriormente, debido a su papel central en
la activación de estas
proteasas.
proteasas.
El documento US 5.602.102 de la Universidad de
Texas describe inhibidores de dipeptidil peptidasa I.
El documento WO 03/022871A2 de Probiodrug
describe inhibidores de dipeptidil peptidasa I.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se definen en la parte
detallada de esta descripción, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster de los
mismos.
Se contempla que los compuestos de la invención
son útiles para el tratamiento de inflamación o diabetes de tipo 2,
particularmente para tratamiento de prevención de enfermedades
inflamatorias mediadas por mastocitos tales como asma, gripe
severa, infección respiratoria por virus sincitial, inhibición de
células CD8 T, enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis,
dermatitis atópica, síndrome de Papillon Lefevre, síndrome de Haim
Munk, enfermedad de las encías, periodontitis, artritis reumatoide,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Chagas, enfermedad de
Alzheimer o sepsis. Los compuestos de la presente invención son
especialmente aplicables en apoptosis de célula diana.
De acuerdo con la presente invención se
proporcionan compuestos, que se contemplan como útiles como
herramientas de diagnóstico in vitro e in vivo.
Un objeto de la invención es proporcionar nuevos
compuestos que tienen actividad farmacológica como inhibidores de
proteasas, particularmente serina y/o cisteína proteasas, más
particularmente cisteína proteasas, aún más particularmente
cisteína proteasas de la superfamilia de la papaína, todavía más
particularmente dipeptidil peptidasa I.
Otros objetos resultarán evidentes a partir de
la siguiente descripción.
El término "DPP-I" o
"DPPI" como se usa en este documento pretende indicar
dipeptidil peptidasa I (EC 3.4.14.1) conocida también como
catepsina C, catepsina J, dipeptidil aminopeptidasa I y dipeptidil
transferasa. DPPI escinde un dipéptido Xaa-Xbb del
extremo N terminal de una cadena polipeptídica
Xaa-Xbb-Xcc-[Xxx]_{n},
excepto cuando Xaa es Arg o Lys, o cuando Xbb o Xcc es Pro.
El término "tratamiento" se define como la
gestión y cuidado de un paciente con el fin de combatir la
enfermedad, afección, o trastorno e incluye la administración de un
compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de
los síntomas o las complicaciones, o aliviar los síntomas o las
complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección, o
trastorno.
Como se usa en este documento, solo o en
combinación, el término "alquilo C_{1-6}" se
refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada
que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo
C_{1-6} incluyen, aunque sin limitación, metilo,
etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo,
sec-butilo,
terc-butilo,
n-pentilo,
iso-pentilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, n-hexilo,
iso-hexilo, 4-metilpentilo,
neopentilo, 2,2-dimetilpropilo y similares.
Como se usa en este documento, solo o en
combinación, el término "alquenilo C_{2-6}"
se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada, lineal o
ramificada, que tiene de dos a seis átomos de carbono y al menos un
doble enlace. Los grupos alquenilo C_{2-6}
incluyen, aunque sin limitación, vinilo,
1-propenilo, alilo,
iso-propenilo,
n-butenilo,
n-pentenilo,
n-hexenilo y similares.
Como se usa en este documento, solo o en
combinación, el término "alquinilo C_{2-6}"
se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada, lineal o
ramificada, que tiene de dos a seis átomos de carbono y al menos un
triple enlace. Los grupos alquinilo C_{2-6}
incluyen, aunque sin limitación, -C=H, -C=CCH_{3}, -CH_{2}C=CH,
-CH_{2}-CH_{2}C=CH,
-CH(CH_{3})C=CH y similares.
El término "alcoxi
C_{1-6}" en el presente contexto designa un
grupo O-alquilo C_{1-6} usado solo
o en combinación, en el que el alquilo C_{1-6} es
como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi
lineales son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi. Los
ejemplos de alcoxi ramificado son
iso-propoxi,
sec-butoxi,
terc-butoxi,
iso-pentoxi y
iso-hexoxi. Los ejemplos de alcoxi cíclico
son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y
ciclohexiloxi.
El término "alquiltio
C_{1-6}" en el presente contexto designa un
grupo -S-alquilo
C_{1-6} en el que alquilo
C_{1-6} es como se ha definido anteriormente. Los
ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, metiltio,
etiltio, n-propiltio, isopropiltio, butiltio,
isobutiltio, sec-butiltio,
terc-butiltio,
n-pentiltio, isopentiltio, neopentiltio,
terc-pentiltio,
n-hexiltio, isohexiltio y similares.
El término "alquilcarbonilo
C_{1-6}" en el presente contexto designa un
grupo -(CO)-alquilo
C_{1-6} en el que alquilo
C_{1-6} es como se ha definido anteriormente. Los
ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación,
metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
butilcarbonilo, isobutilcarbonilo,
sec-butilcarbonilo,
terc-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo,
iso-pentilcarbonilo, neopentilcarbonilo,
terc-pentilcarbonilo,
n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo y
similares.
El término "N-alquil
C_{1-6} amida" en el presente contexto designa
un grupo -(CO)NH-alquilo
C_{1-6}, en el que alquilo
C_{1-6} es como se ha definido anteriormente. Los
ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación,
N-metilamida,
N-etilamida,
N-propilamida,
N-butilamida,
N-pentilamida y
N-hexilamida.
El término "dialquilamino alquilo
C_{1-6}" como se usa en este documento designa
un grupo di-alquil
C_{1-4}-N-alquilo
C_{1-6}, en el que alquilo
C_{1-6} es como se ha definido anteriormente. Los
ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación,
dimetilaminometilo.
El término "cicloalquilo
C_{3-10}" como se usa en este documento se
refiere a un radical de uno o más hidrocarburos saturados mono-,
bi-, tri- o espirocíclicos que tienen de tres a diez
átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo,
biciclo[3,2,1]octilo, espiro[4,5]decilo,
norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo y similares.
El término "cicloalquenilo
C_{5-10}" como se usa en este documento se
refiere a un radical de uno o más hidrocarburos cíclicos saturados
que tienen de cinco a diez átomos de carbono y al menos un doble
enlace. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación,
ciclopentenilo y ciclohexenilo y similares.
El término "heterocicloalquilo
C_{3-7}" como se usa en este documento se
refiere a un radical de un heterociclo totalmente saturado tal como
un hidrocarburo cíclico que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, independientemente
en el ciclo. Los ejemplos de heterociclos incluyen, aunque sin
limitación, pirrolidina (1-pirrolidina,
2-pirrolidina, 3-pirrolidina,
4-pirrolidina, 5-pirrolidina),
pirazolidina (1-pirazolidina,
2-pirazolidina, 3-pirazolidina,
4-pirazolidina, 5-pirazolidina),
imidazolidina (1-imidazolidina,
2-imidazolidina, 3-imidazolidina,
4-imidazolidina, 5-imidazolidina),
tiazolidina (2-tiazolidina,
3-tiazolidina, 4-tiazolidina,
5-tiazolidina), piperidina
(1-piperidina, 2-piperidina,
3-piperidina, 4-piperidina,
5-piperidina, 6-piperidina),
piperazina (1-piperazina,
2-piperazina, 3-piperazina,
4-piperazina, 5-piperazina,
6-piperazina), morfolina
(2-morfolina, 3-morfolina,
4-morfolina, 5-morfolina,
6-morfolina), tiomorfolina
(2-tiomorfolina, 3-tiomorfolina,
4-tiomorfolina, 5-tiomorfolina,
6-tiomorfolina), 1,2-oxatiolano
(3-(1,2-oxatiolano),
4-(1,2-oxatiolano),
5-(1,2-oxatiolano)), 1,3-dioxolano
(2-(1,3-dioxolano),
3-(1,3-dioxolano),
4-(1,3-dioxolano)), tetrahidropirano
(2-tetrahidropirano,
3-tetrahidropirano,
4-tetrahidropirano,
5-tetrahidropirano,
6-tetrahidropirano), hexahidropiradizina,
(1-(hexahidropiradizina), 2-(hexahidropiradizina),
3-(hexahidropiradizina), 4-(hexahidropiradizina),
5-(hexahidropiradizina), 6-(hexahidropiradizina)).
El término "arilo" como se usa en este
documento pretende incluir sistemas de anillo aromático
carbocíclico. Arilo pretende incluir también los derivados
parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados
a continuación.
El término "heteroarilo" como se usa en
este documento incluye sistemas de anillo aromático heterocíclicos
que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre tales como furilo, tienilo, pirrolilo, y pretende
incluir también los derivados parcialmente hidrogenados de los
sistemas heterocíclicos enumerados a continuación.
Los ejemplos de "arilo" y
"heteroarilo" incluyen, aunque sin limitación, fenilo,
bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo,
2-naftilo),
N-hidroxitetrazolilo,
N-hidroxitriazolilo,
N-hidroxiimidazolilo, antracenilo
(1-antracenilo, 2-antracenilo,
3-antracenilo), fenantrenilo, fluorenilo,
pentalenilo, azulenilo, bifenilenilo, tiofenilo
(1-tienilo, 2-tienilo), furilo
(1-furilo, 2-furilo), furanilo,
tiofenilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
piranilo, piridazinilo, pirazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,3,5-triazinilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo,
indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo
(tianaftenilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo,
fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo,
bencisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
fteridinilo, azepinilo, diazepinilo, pirrolilo
(2-pirrolilo), pirazolilo
(3-pirazolilo), imidazolilo
(1-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 5-imidazolilo),
triazolilo
(1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo),
oxazolilo (2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo
(2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo),
pirimidinilo (2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo
(3-piridazinilo, 4-piridazinilo,
5-piridazinilo), isoquinolilo
(1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo,
4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo,
6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo,
8-isoquinolilo), quinolilo
(2-quinolilo, 3-quinolilo,
4-quinolilo, 5-quinolilo,
6-quinolilo, 7-quinolilo,
8-quinolilo), benzo[b]furanilo
(2-benzo[b]furanilo,
3-benzo[b]furanilo,
4-benzo[b]furanilo,
5-benzo[b]furanilo,
6-benzo[b]furanilo,
7-benzo[b]furanilo),
2,3-dihidro-benzo[b]furanilo
(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
7-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo),
benzo[b]tiofenilo
(2-benzo[b]tiofenilo,
3-benzo[b]tiofenilo,
4-benzo[b]tiofenilo,
5-benzo[b]tiofenilo,
6-benzo[b]tiofenilo,
7-benzo[b]tiofenilo),
2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo
(2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
3-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
5-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
7-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo),
indolilo (1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 4-indolilo,
5-indolilo, 6-indolilo,
7-indolilo), indazolilo
(1-indazolilo, 2-indazolilo,
3-indazolilo, 4-indazolilo,
5-indazolilo, 6-indazolilo,
7-indazolilo), bencimidazolilo,
(1-bencimidazolilo,
2-bencimidazolilo,
4-bencimidazolilo,
5-bencimidazolilo,
6-bencimidazolilo,
7-bencimidazolilo,
8-bencimidazolilo), benzoxazolilo
(1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo),
benzotiazolilo (1-benzotiazolilo,
2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo,
5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo,
7-benzotiazolilo), carbazolilo
(1-carbazolilo, 2-carbazolilo,
3-carbazolilo, 4-carbazolilo). Los
ejemplos no limitantes de derivados parcialmente hidrogenados son
1,2,3,4-tetrahidronaftilo,
1,4-dihidronaftilo, pirrolinilo, pirazolinilo,
indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo y similares.
El término "aril-alquilo
C_{1-5}" como se usa en este documento se
refiere a un grupo alquilo C_{1-5} como se ha
definido anteriormente que tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco
átomos de carbono unidos mediante un grupo arilo como se ha
definido anteriormente.
El término "heteroaril-alquilo
C_{1-5}" como se usa en este documento se
refiere a un alquilo C_{1-5} como se ha definido
anteriormente que tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de
carbono unidos mediante un grupo heteroarilo como se ha definido
anteriormente.
El término "alquil
C_{1-6}arilo" como se usa en este documento se
refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente unido
mediante un grupo alquilo C_{1-6} como se ha
definido anteriormente que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o
seis átomos de carbono.
El término "alquil C_{1-6}
heteroarilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo
heteroarilo como se ha definido anteriormente unido mediante un
grupo alquilo C_{1-6} como se ha definido
anteriormente que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos
de carbono.
El término "aroílo" como se usa en este
documento representa un grupo -(CO)-arilo
en el que arilo es como se ha definido anteriormente.
El término "ciloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-5}" como se usa en este documento se
refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente
unido mediante un grupo alquilo como se ha definido anteriormente
que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término "heterocicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-5}" como se usa en este documento se
refiere a un grupo heterocicloalquilo como se ha definido
anteriormente unido mediante un grupo alquilo como se ha definido
anteriormente que tiene el número indicado de átomos de
carbono.
"Halógeno" designa un átomo seleccionado
entre el grupo constituido por F, Cl, Br y I.
Las expresiones "no sustituido" o
"sustituido" como se usa en este documento se refieren a que
los grupos en cuestión están opcionalmente no sustituidos o
sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente
entre sí seleccionados entre alquilo C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alquil
C_{1-6} carbonilo,
-N-alquil C_{1-6} amida,
alcoxi C_{1-6},
dialquilamino-alquilo C_{1-6},
amida, hidroxi, carboxi, amino, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, trifluorometiltio y ciano. Cuando los grupos en
cuestión están sustituidos con más de un sustituyente los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Las expresiones "aminoácido", "resto
aminoacídico", "aminoácido natural" y "resto aminoacídico
natural" como se usa en este documento se refieren todos a los
isómeros D o L de los 20 restos aminoacídicos convencionales:
alanina (Ala), arginina (Arg), asparagina (Asn), ácido aspártico
(Asp), cisteína (Cys), glutamina (Gin), ácido glutámico (Glu),
glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), leucina (Leu),
lisina (Lys), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro),
serina (Ser), treonina (Thr), triptófano (Trp), tirosina (Tyr) y
valina (Val).
Las expresiones "aminoácido no natural" y
"resto aminoacídico no natural" como se usa en este documento
se refiere a restos aminoacídicos no convencionales, o modificados,
o no naturales. Los ejemplos de restos aminoacídicos no
convencionales son 4-hidroxiprolina,
6-N-metil lisina, ácido
2-aminoisobutírico, isovalina, y
alfa-metil serina. Los ejemplos de restos
aminoacídicos no naturales son ácido pipecólico, ácido tiazolidina
carboxílico, deshidroprolina, 3- y
4-metilprolina, y
3,3-dimetilprolina.
Ciertos de los términos definidos anteriormente
pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales, y
tras dicha aparición cada término se definirá independientemente del
otro.
Como se usa en este documento, la expresión
"un grupo funcional que puede convertirse en hidrógeno in
vivo" pretende incluir cualquier grupo, que tras administrar
los presentes compuestos a los sujetos en necesidad de los mismos
puede convertirse en hidrógeno enzimáticamente o mediante el entorno
ácido del estómago. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos son
acilo, carbamoílo, carbamoílo monoalquilado, carbamoílo dialquilado,
alcoxicarbonilo incluyendo alcoxi
C_{1-6}carbonilo, grupos alcoxialquilo incluyendo
alcoxi C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} y similares tales como alquil
C_{1-6} carbonilo, aroílo, alquil
C_{1-6} carbamoílo
(N-alquil C_{1-6} amida) y
di-alquil
C_{1-6}-alquilcarbamoílo.
Como se usa en este documento, la expresión
"enfermedades y trastornos relacionados con dipeptidil peptidasa
I" pretende incluir cualquier enfermedad o trastorno en la que un
efecto, preferiblemente un efecto inhibidor, sobre la enzima
dipeptidil peptidasa I es beneficioso.
El término "CI_{50}" como se usa en este
documento se refiere a la concentración requerida para el 50% de
inhibición de DPP-I en un ensayo de unión descrito
en este documento (ensayo de DPP-I).
Las abreviaturas y símbolos usados habitualmente
en el péptido y en la técnica química se usan en este documento
para describir los compuestos de la presente invención. En general,
las abreviaturas de los aminoácidos siguen la nomenclatura de la
Joint Comision on Biochemical Nomenclature de
IUPAC-IUB como se describe en Eur. J. Biochem.,
158, 9 (1984).
Ciertos grupos radicales se abrevian en este
documento. t-Bu se refiere al radical butilo
terciario, Boc se refiere al radical
t-butiloxicarbonilo, Fmoc se refiere al radical
fluorenilmetoxicarbonilo, Ph se refiere al radical fenilo, Cbz se
refiere al radical benciloxicarbonilo.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I)
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R_{1} y R_{2} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{6-10} no
sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquilo
C_{3-7} no sustituido o sustituido, un grupo
alquil C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido
pero que no es bencilo cuando R_{8} son fenilo, un grupo alquil
C_{1-6} heteroarilo no sustituido o sustituido, un
grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo heteroarilo no
sustituido o sustituido, un grupo aril-alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
heteroaril-alquilo C_{1-6} no
sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, o R_{1} y
R_{2} forman juntos un grupo cicloalquilo
C_{3-10} no sustituido o sustituido o un grupo
heterocicloalquilo C_{3-7} no sustituido o
sustituido;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o R_{3} y R_{1} forman juntos un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido o un grupo heterocicloalquilo C_{3-7}
no sustituido o sustituido, o R_{3} y R_{2} forman juntos un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido o un grupo heterocicloalquilo C_{3-7}
no sustituido o sustituido;
R_{4} y R_{5} independientemente entre sí
son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{8} es alquilo C_{1-6},
-CH(R_{7})CONH(R_{8}), alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{6-10} no
sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquilo
C_{3-7} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
alquil C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido,
un grupo alquil
C_{1-6}-heteroarilo no sustituido
o sustituido, un grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo
heteroarilo no sustituido o sustituido, un grupo
aril-alquilo C_{1-6} no sustituido
o sustituido, un grupo heteroaril-alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido;
R_{7} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido, un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido o una cadena lateral de un resto
aminoacídico natural o no natural;
R_{8} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido, un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido, una cadena lateral de un resto
aminoacídico natural o no natural o un grupo
-CH(R_{7})CONH(R_{9});
R_{9} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido o un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido; en el que un grupo sustituido está
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquil C_{1-6} carbonilo,
N-alquil C_{1-6} amida,
alcoxi C_{1-6},
dialquilamino-alquilo C_{1-6},
amida, hidroxi, carboxi, amino, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, trifluorometiltio y ciano, con la condición de que
cualquiera del compuesto no sea
Ile-Gly^{a}-Leu-Met-NH_{2}
ni
Tyr-AzAla-Gly-Phe-Leu,
en la que en Gly^{a} es un
\alpha-axa-aminoácido; o con la
condición de que para usar en medicina, el compuesto no es
Ile-Gly^{a}-Leu-Met-NH_{2},
en la que en Gly^{a} es un
\alpha-axa-aminoácido; o con la
condición de que para usar en la preparación de un medicamento, el
compuesto puede ser
Ile-Gly^{a}-Leu-Met-NH_{2}
o
Tyr-AzAla-Gly-Phe-Leu,
en la que en Gly^{a} es un
\alpha-axa-aminoácido.
R_{1} y R_{2} pueden ser, independientemente
entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, un grupo
fenilo no sustituido o sustituido, un grupo alquil
C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido o un
grupo alquil C_{1-6} heteroarilo no sustituido o
sustituido; o R_{1} y R_{2} pueden ser, independientemente entre
sí, metilo, etilo, propilo, butilo,
iso-butilo, bencilo,
1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo o
(4-piridil)metilo.
En una realización específica R_{1} es alquilo
C_{1-6} y R_{2} es H.
En otras realizaciones, R_{1} y R_{2} forman
juntos un grupo cicloalquilo C_{3-10} no
sustituido o sustituido o un grupo heterocicloalquilo
C_{3-7} no sustituido o sustituido tal como un
grupo ciclohexilo no sustituido o sustituido.
R_{3} puede ser hidrógeno o metilo.
R_{1} y R_{3} pueden formar juntos un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido o
un grupo heterocicloalquilo C_{3-7} no sustituido
o sustituido.
También, R_{2} y R_{3} pueden formar juntos
un grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido o un grupo heterocicloalquilo C_{3-7}
no sustituido o sustituido.
R_{4} y/o R_{5} pueden ser hidrógeno o
metilo.
En una interesante realización, al menos uno de
R_{3} y R_{4} y R_{5} es hidrógeno, y en particular todos los
R_{3} y R_{4} y R_{5} son hidrógeno.
R_{6} puede ser
-CH(R_{7})CONH(R_{8}), alquilo
C_{1-6}, un grupo alquil C_{1-6}
arilo no sustituido o sustituido o un grupo alquil
C_{1-6} heteroarilo no sustituido o sustituido. De
esta manera, R_{6} puede ser un grupo bencilo no sustituido o
sustituido.
En otra realización R_{6} puede ser el grupo
-CH(R_{7})CONH(R_{8}).
En particular R_{6} puede seleccionarse entre
2S-3-fenilpropan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-ciclohexilpropan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-metilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-butan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-2-feniletan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-(p-hidroxifenil)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-4-metilpentan-2-il-amida]-3,
(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(2-naftil)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida,
2-feniletilo,
2-(p-hidroxifenil)etilo, bencilo,
o-clorobencilo, 2-furfurilo,
2-(3-indolil)etilo,
1-naftilmetilo, 4-piperonilo,
p-clorobencilo,
2-(tiofen-2-il)etilo,
m-fluorobencilo,
o-fluorobencilo,
p-fluorobencilo,
o-trifluorometilbencilo,
m-clorobencilo,
o-metoxibencilo,
o-metilbencilo,
alfa-metilbencilo,
o-(o-hidroximetilfeniltio)bencilo,
o-bromobencilo,
2-cloro-6-fluorobencilo,
o-etoxibencilo,
[1,1'-bifenil-4-il]metilo,
[1,1'-bifenil-2-il]metilo,
p-[tiofen-2-il]bencilo,
o-[N-morfolinil]bencilo,
o-[N-piperidinil]bencilo y
o-metiltiobencilo.
En una interesante realización R_{6} es un
grupo
[1,1'-bifenil-2-il]metilo
no sustituido o sustituido o un grupo
[1,1'-bifenil-4-il]metilo
no sustituido o sustituido.
R_{7} puede ser hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido, un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido. De esta manera, R_{7} puede ser
2-feniletilo.
R_{8} puede ser hidrógeno,
-CH(R_{7})CONH(R_{9}) o un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido.
De esta manera, cuando R_{8} es
-CH(R_{7})CONH(R_{9}), R_{7}
puede ser un grupo alquil C_{1-6} arilo no
sustituido o sustituido o un grupo alquil
C_{1-6}-heteroarilo no sustituido
o sustituido. En una interesante realización R_{7} es
(indol-3-il)metilo o
(m-fluorofenil)metilo.
R_{9} puede ser hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido. En particular,
R_{9} es hidrógeno.
Como se muestra en los ejemplos en este
documento un compuesto representativo de la presente invención es
un inhibidor selectivo de DPP-I, especialmente el
compuesto del Ejemplo 11 se ha demostrado que inhibe selectivamente
DPP-I, es decir, no inhibe Catepsina B, G, H, L,
DPP-IV, elastasa neutrófila o triptasa.
Los compuestos preferidos de la invención
son:
1-(2S-2-Aminopropionil)-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(aminoacetil)-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-1-metil-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(1-aminociclohexano-1-carbonil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-ciclohexilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(1-aminociclohexano-1-carbonil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-3-naftil-2-propanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-metilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-[2S-2-amino-3-(4-piridil)propanoil]-4-[2S-N-(2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida)-butan-2-il-amida]semicarbazida;
1-[2S-2-amino-3-(4-piridil)propanoil]-4-[2S-N-(2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida)-2-feniletan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-amino-4-fenilbutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-(p-hidroxifenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-4-metilpentan-2-il-amida]-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(2-feniletil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(2-feniletil)-4-metilsemicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-[2-(p-hidroxifenil)etil]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-bencilsemicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(2-furfuril)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-[2-(3-indolil)etil]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(1-naftilmetil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-piperonilsemicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(p-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-[2-(tiofen-2-il)etil]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(m-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(p-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-trifluorometilbencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(m-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-metoxibencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-metilbencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(alfa-metilbencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminovaleril)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminohexanoil)-4-(o-crilorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminoisocaproil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(1-aminociclohexano-1-carbonil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-amino-3-fenil-propionil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1,1-(2S-1,4-ciclo-aminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1,1-(2R-1,4-ciclo-aminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[o-(o-hidroximatriilfeniltriio)bencil]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-bromobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(2-cloro-6-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-etoxibencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-([1,1'-bifenil-4-il]metil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-([1,1'-bifenil-2-il]metil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(p-[tiofen-2-il]bencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-[N-morfolinil]bencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(1-naftilmetil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-[N-piperidinil]bencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-metiltiobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-1-metil-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(2R-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-3-naftil-2-propanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-metilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-[2R-2-amino-3-(4-piridil)propanoil]-4-[2S-N-(2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida)-butan-2-il-amida]semicarbazida;
1-[2R-2-amino-3-(4-piridil)propanoil]-4-[2S-N-(2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida)-2-feniletan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-amino-4-fenilbutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-(p-hidroxifenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-N-metilpentan-2-il-amida]-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(2-feniletil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(2-feniletil)-4-metilsemicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-[2-(p-hidroxifenil)etil]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-bencilsemicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(2-furfuril)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-[2-(3-indolil)etil]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(1-naftilmetil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-piperonilsemicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(p-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-[2-(tiofen-2-il)etil]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(m-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(p-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-trifluorometilbencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(m-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-metoxibencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-metilbencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(alfa-metilbencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminovaleril)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminohexanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminoisocaproil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-amino-3-fenil-propionil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[o-(o-hidroximetilfeniltio)bencil]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-bromobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(2-cloro-6-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-etoxibencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-([1,1'-bifenil-4-il]metil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-([1,1'-bifenil-2-il]metil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(p-[tiofen-2-il]bencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-[N-morfolinil]bencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(1-naftilmetil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-[N-piperidinil]bencil)semicarbazida;
y
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-metiltiobencil)semicarbazida.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma de isómeros geométricos o isómeros ópticos o estereoisómeros
así como tautómeros. Por consiguiente, la invención incluye todos
los isómeros geométricos y tautómeros incluyendo mezclas y mezclas
racémicas de los mismos y una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, especialmente todos los isómeros R y S.
La presente invención incluye también sales
farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas
sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables, sales metálicas, sales de amonio y de amonio alquiladas
farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos
incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos.
Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados
incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de
ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético,
tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico,
cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico,
mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico,
metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico,
bismetileno salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico,
aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares. Los
ejemplos adicionales de sales de adición de ácidos inorgánicas u
orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales
farmacéuticamente aceptables indicadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66,
2.
Los ejemplos de sales metálicas incluyen sales
de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Los ejemplos de
sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio,
metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio,
hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y
similares.
Se pretenden también como sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables los hidratos que los presentes
compuestos son capaces de formar.
Las sales de adición de ácidos pueden obtenerse
como los productos directos de la síntesis del compuesto. Como
alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente
adecuado que contiene el ácido apropiado, y la sal aislada
evaporando el disolvente o separando de otra manera la sal y el
disolvente.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso
molecular usando procedimientos bien conocidos por las personas
especialistas en la técnica. Dichos solvatos se contemplan también
como dentro del alcance de la presente invención.
La invención incluye también profármacos de los
presentes compuestos, que durante la administración experimentan
conversión química por procedimientos metabólicos antes de
convertirse en sustancias farmacológicas activas. En general,
dichos profármacos serán derivados funcionales de los presentes
compuestos, que pueden convertirse fácilmente in vivo en el
compuesto requerido de Fórmula I. Los profármacos son cualquier
compuesto unido covalentemente, que libere el fármaco precursor
activo de acuerdo con la Fórmula I in vivo. Si un centro
quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un
compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho
isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros,
pretenden incluirse en este documento. Los compuestos de la
invención que contienen un centro quiral pueden usarse como una
mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la
mezcla racémica puede separarse usando técnicas bien conocidas y un
enantiómero individual puede usarse en solitario. En los casos en
los que los compuestos tienen dobles enlaces
carbono-carbono insaturados, ambos isómeros cis (Z)
y trans (E) están dentro del alcance de esta invención. En los
casos en los que los compuestos pueden existir en formas
tautomérica, tales como tautómeros ceto-enol, cada
forma tautomérica se contempla como incluida dentro de esta
invención existiendo en equilibrio o predominantemente en una
forma. Los procedimientos convencionales para la selección y
preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por
ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier,
1985.
La invención incluye también metabolitos activos
de los presentes compuestos.
La presente invención incluye todos los
complejos de los compuestos de esta invención.
El significado de cualquiera de los
sustituyentes en cualquiera de sus apariciones en la Fórmula I o
cualquier subfórmula de los mismos es independiente de su
significado, o del significado de cualquier otro sustituyente, en
cualquiera de sus apariciones, a menos que se especifique otra
cosa.
En una realización preferida de esta invención,
los compuestos de Fórmula I presentan un valor de CI_{50} de
menos de 500 \muM, preferiblemente menos de 100 \muM, más
preferiblemente menos de 50 \muM, aún más preferiblemente menos
de 1 \muM, especialmente menos de 500 nM, particularmente menos de
100 nM, cuando se somete a un ensayo con dipeptidil dipeptidasa I
humana tal como el ensayo descrito en este documento.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por los procedimientos indicados en los esquemas
1-3 a continuación.
A continuación, se da una lista de las
abreviaturas usadas después de Materiales y Procedimientos.
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Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: a)
Fmoc-AA-OPfp, DhbtOH, DMF; o
Fmoc-AA-OH, TBTU, NEM, DMF; b)
piperidina, DMF; c)
Fmoc-NHNH-CO_{2}Pfp, DhbtOH, DMF;
o Fmoc-N(R_{3})NH_{2}, CDI, DMF;
d) FmocNHC(R_{1})R_{2}CO_{2}H o,
BocNHC(R_{1}) R_{2}CO_{2}H TBTU, NEM, DMF; o,
FmocNHC(R_{1})R_{2}CO_{2}Pfp, DhbtOH, DMF; e)
2% TIPS en
TFA.
TFA.
El primer aminoácido protegido con Fmoc se carga
en una resina derivatizada de Rink por procedimientos de
acoplamiento peptídico convencionales (tal como usando ésteres de
Pfp o el reactivo de acoplamiento TBTU), en un disolvente aprótico
(tal como DMF). La semicarbazida (intermedio I) se forma por
acilación con Fmoc-NHNH-CO_{2}Pfp
o
Fmoc-N(R_{3})NH-COlm
en un disolvente aprótico (tal como DMF), con o sin el uso del
aditivo DhbtOH. El resto N-terminal se
introduce por acilación, tal como con un aminoácido activado con
Fmoc o protegido con Boc, en DCM o DMF, con o sin la adición de
base. Los productos deseados A se obtienen tras la escisión con una
mezcla TFA/TIPS (el grupo Fmoc, si lo hubiera, se retira antes de la
escisión).
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Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: a) CDI, THF; b)
NH_{2}NH_{2}, THF; c) R_{5}R_{6}NH, THF; d) TFA.
Las semicarbazidas de fórmula B se preparan sin
usar un soporte sólido. Un aminoácido protegido con Boc se
convierte en su hidrazida por activación con CDI, seguido de
reacción con hidrazina hidrato. La hidrazida de aminoácido II se
hace reaccionar después con CDI de nuevo, y el desplazamiento con un
conjunto de aminas diferentes, seguido de desprotección con Boc da
los productos brutos, que se purifican por HPLC.
\newpage
Esquema
3
Reactivos y condiciones: a) CDI, THF; después
BocNHNH_{2}; b) Mel; c) NaH, DMF, DCM; d) TFA, DCM; o HCl en
dioxano; e) CDI, THF; después R_{5}R_{6}NH; f) TFA, TMSBr,
PhSMe; o HBr en ácido acético.
Las semicarbazidas de fórmula C se preparan
partiendo de la
3-benciloxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-2-ona
III, que se prepara de forma análoga a los procedimientos generales
descritos por Freidinger et al. (J. Org. Chem., 1982,
47,104-109) y Duffy et al. (Bioorg. Med.
Chem. Lett., 1999, 9,1907-1910). El grupo Boc se
retira preferiblemente con HCl en dioxano. La formación del enlace
de semicarbazida (intermedio IV) se consigue por reacción con CDI
en THF seguido de desplazamiento con la amina apropiada. El grupo
Cbz se retira mediante TMSBr en TFA usando tioanisol como
eliminador, o mediante HBr en ácido acético. Los productos deseados
se obtienen después de la purificación por HPLC.
Los materiales de partida usados en este
documento son aminoácidos disponibles en el mercado o se preparan
por procedimientos rutinarios bien conocidos por los especialistas
en la técnica y pueden encontrarse en los libros de referencia
convencionales, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC
METHODS, Vol. I-VI (publicado por
Wiley-lnterscience).
Los procedimientos de acoplamiento para formar
enlaces de amida en este documento generalmente se conocen bien en
la técnica. Los procedimientos de síntesis de péptido indicado de
forma general por Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE
SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross y
J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979);
y J. M. Stewart y J. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2ª
Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984, generalmente son
ilustrativos de la técnica.
Los procedimientos sintéticos para preparar los
compuestos de esta invención emplean frecuentemente grupos
protectores para enmascarar una funcionalidad reactiva o minimizar
reacciones secundarias no deseadas. Dichos grupos protectores se
describen de forma general en Green, T. W. PROTECTIVE GROUPS IN
ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, Nueva York (1981). La
expresión "grupos aminoprotectores" generalmente se refiere a
los grupos Boc, acetilo, benzoílo, Fmoc y Cbz y derivados de los
mismos como se conocen en la técnica. Los procedimientos para
protección y desprotección, y sustitución de un grupo amino
protector con otro resto se conocen bien.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de Fórmula I se preparan de una manera convencional en un
disolvente adecuado a partir del compuesto precursor y un exceso de
un ácido, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, maleico, succínico
o metanosulfónico. Ciertos de los compuestos forman sales internas
o zwitteriones que pueden ser aceptables. Las sales catiónicas se
preparan tratando el compuesto precursor con un exceso de un
reactivo alcalino, tal como un hidróxido, carbonato o alcóxido, que
contiene el catión apropiado; o con una amina orgánica apropiada.
Los cationes tales como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Ca^{++},
Mg^{++} y NH_{4}^{+} son ejemplos específicos de los cationes
presentes en las sales farmacéuticamente aceptables. Haluros,
sulfato, fosfato, alcanoatos (tal como acetato y trifluoroacetato),
benzoatos, y sulfonatos (tal como mesilato) son ejemplos de aniones
presentes en las sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto de esta invención, se proporciona
una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente
activo, un compuesto de la presente invención junto con un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta composición puede
estar en forma de una dosificación unitaria y puede comprender de
aproximadamente 0,1 \mug a aproximadamente 1000 mg tal como, por
ejemplo, de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 500 mg, de
aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 250 mg, de
aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 100 mg o de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg, del compuesto de la
invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La composición de la invención puede usarse para administración
oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral. Se contempla que
la composición farmacéutica de la invención es útil para el
tratamiento de inflamación, diabetes de tipo 2, asma, gripe severa,
infección respiratoria por virus sincitial, inhibición de células
CD8 T, enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis,
dermatitis atópica, síndrome de Papillon Lefevre, síndrome de Haim
Munk, enfermedad de las encías, periodontitis, artritis reumatoide,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Chagas, enfermedad de
Alzheimer, sepsis y/o por aplicación en apoptosis de célula
diana.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse solos o junto con vehículos, diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Por
consiguiente, los compuestos de Fórmula I pueden usarse en la
fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la invención pueden formularse con vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro
adyuvante y excipiente de acuerdo con técnicas convencionales tales
como las descritas en Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton,
Pa., 1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden
formularse específicamente para administración por cualquier vía
adecuada tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal,
intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intratecal, intravenosa y intradérmica),
prefiriéndose la vía oral. Se entenderá que la vía preferida
dependerá del estado general y edad del sujeto a tratar, la
naturaleza de la afección a tratar y del ingrediente activo
elegido.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales
como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y
gránulos. Cuando sea apropiado, pueden prepararse con
recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o pueden
formularse para proporcionar la liberación controlada del
ingrediente activo tal como liberación sostenida o prolongada de
acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones,
jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles
acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones así
como polvos estériles para reconstituir en soluciones o
dispersiones inyectables estériles antes de su uso. Las
formulaciones inyectables de depósito se contemplan también como
dentro del alcance de la presente invención.
Otras formas de administración adecuadas
incluyen supositorios, sprays, pomadas, cremas, geles, inhaladores,
parches dérmicos, implantes, etc.
Una dosificación oral típica puede estar en el
intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de
peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y más
preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg
de peso corporal por día administrados en una o más dosificaciones
tal como de 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá
de la frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y
estado general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la
afección tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar y
otros factores evidentes para los especialistas en la técnica. Una
persona especialista en la técnica sabe cómo ajustar la dosificación
para obtener el efecto
deseado.
deseado.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria por métodos
conocidos por los especialistas en la técnica. Una forma de
dosificación unitaria típica para administración oral una o más
veces al día tal como de 1 a 3 veces al día puede contener de
aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 1000 mg tal como, por
ejemplo, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1000 mg,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, y
más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200
mg.
Para las vías parenterales, tal como
administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similares,
las dosis típicamente son del orden de aproximadamente la mitad de
la dosis empleada para administración oral.
Los compuestos de esta invención se utilizan
generalmente como la sustancia libre o como una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo es una sal de
adición de ácidos de un compuesto que tiene la utilidad de una base
libre. Cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene una base libre
dichas sales se preparan de manera convencional tratando una
solución o suspensión de una base libre de Fórmula (I) con un
equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos
representativos se han mencionado anteriormente. Las sales
fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi
incluyen el anión de dicho compuesto junto con un catión adecuado
tal como el ión sodio o amonio.
Para administración parenteral, pueden emplearse
soluciones de los nuevos compuestos de Fórmula (I) en solución
acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de sésamo o
cacahuete. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente
si fuera necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico
con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas
son particularmente adecuadas para administración intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos
estériles empleados son todos fácilmente disponibles por técnicas
convencionales conocidas por los especialistas en la técnica.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes sólidos inertes o cargas, solución acuosa estéril y
diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de vehículos sólidos
son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina,
goma de agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido
esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de
vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácido graso, polioxietileno
o agua. Análogamente, el vehículo o diluyente pueden incluir
cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica,
tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo,
solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas
formadas combinando los nuevos compuestos de Fórmula (I) y los
vehículos farmacéuticamente aceptables se administran después
fácilmente en diversas formas de dosificación adecuadas para las
vías de administración descritas. Las formulaciones pueden
presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria por
procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de
unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo
cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y que
pueden incluir un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden
estar en forma de polvo o gránulos, como una solución o suspensión
en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de una emulsión
líquida de aceite-en-agua o
agua-en-aceite.
Si se usa un vehículo sólido para administración
oral, la preparación puede dividirse en comprimidos; ponerse en una
cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de gránulos o puede
estar en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo
sólido variará ampliamente aunque normalmente será de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo
líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión,
cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como
una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Un comprimido típico, que puede prepararse por
técnicas convencionales de preparación de comprimidos, puede
contener:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Si se desea, la composición farmacéutica de la
invención puede comprender el compuesto de Fórmula (I) junto con
otras sustancias farmacológicamente activas tales como aquellas
descritas en lo anterior.
Los compuestos de Fórmula I son útiles como
inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de
cisteína y serina proteasas, más particularmente como inhibidores
de cisteína proteasas, aún más particularmente como inhibidores de
cisteína proteasas de la superfamilia de la papaína, todavía más
particularmente como inhibidores de DPP-I e
inhibidores selectivos de DPP-I. La presente
invención proporciona composiciones útiles y formulaciones de
dichos compuestos, incluyendo composiciones farmacéuticas y
formulaciones de dichos compuestos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser especialmente útiles para el tratamiento o prevención de
enfermedades tales como inflamación, diabetes de tipo 2 y
enfermedades similares que implican una proteasa. Los presentes
compuestos son especialmente útiles para tratar enfermedades en las
que están implicadas las cisteína proteasas y especialmente
enfermedades en las que está implicada la dipeptidil
peptidasa-l; más particularmente enfermedades
inflamatorias mediadas por mastocitos. Los ejemplos de enfermedades
en los que está empleada la dipeptidil peptidasa-l
son: inflamación, diabetes de tipo 2, asma, gripe severa, infección
respiratoria por virus sincitial, inhibición de células CD8 T,
enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis, dermatitis
atópica, síndrome de Papillon Lefevre, síndrome de Haim Munk,
enfermedad de las encías, periodontitis, artritis reumatoide,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Chagas, enfermedad de
Alzheimer, sepsis así como en la apoptosis de célula
diana.
diana.
Se contempla que una cantidad eficaz de un
compuesto o una composición de esta invención corresponde a una
cantidad de ingrediente activo, es decir, compuesto activo o una sal
o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el intervalo de
por ejemplo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg por
día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg
por día.
En otro aspecto más, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de esta invención para la preparación
de un medicamento, preferiblemente un medicamento para el
tratamiento de inflamación, diabetes de tipo 2, asma, enfermedades
inflamatorias del intestino, psoriasis, dermatitis atópica, síndrome
de Papillon Lefevre, síndrome de Haim Munk, enfermedad de las
encías, periodontitis, artritis, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Chagas, enfermedad de Alzheimer, sepsis o por
aplicación en apoptosis de célula diana.
Para terapia aguda, se prefiere la
administración parenteral de un compuesto de Fórmula I. Una infusión
intravenosa del compuesto en dextrosa al 5% en agua o solución
salina normal, o una formulación similar con los excipientes
adecuados, es más eficaz, aunque una inyección ósea intramuscular
también es útil. Típicamente, la dosis parenteral será de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg; preferiblemente
entre 0,1 y 20 mg/kg, de manera que se mantiene la concentración de
fármaco en el plasma a una concentración eficaz para inhibir
dipeptidil dipeptidasa I (catepsina C). Los compuestos pueden
administrarse de una a cuatro veces al día a un nivel para
conseguir una dosis diaria total de aproximadamente 0,4 a
aproximadamente 400 mg/kg/día. La cantidad precisa de un compuesto
de la invención que sea terapéuticamente eficaz, y la vía por la que
dicho compuesto se administra mejor, la determinará fácilmente un
especialista habitual en la técnica comparando el nivel en sangre
del agente respecto a la concentración requerida para tener un
efecto terapéutico.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse también por vía oral al paciente, de una manera tal
que la concentración de fármaco es suficiente para inhibir la
resorción ósea o para conseguir cualquier otra indicación
terapéutica como se describe en este documento. Típicamente, una
composición farmacéutica que contiene el compuesto se administra a
una dosis oral de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50
mg/kg de una manera consistente con el estado del paciente.
Preferiblemente, la dosis oral sería de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 20 mg/kg.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la presente invención se administran de
acuerdo con la presente invención.
Los compuestos de la presente invención inhiben
total o parcialmente dipeptidil peptidasa I y, de esta manera, son
útiles para el tratamiento y/o prevención de una gran diversidad de
afecciones y trastornos en los que la inhibición de
DPP-I es beneficiosa. Es de un interés específico
que un efecto inhibidor selectivo pueda obtenerse usando los
compuestos de la invención, es decir, los efectos secundarios
respecto a la inhibición de otras proteasas pueden reducirse
notablemente o eliminarse.
Por consiguiente, en otro aspecto la presente
invención se refiere a un compuesto de Fórmula general (I) o
cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautomérica del mismo
incluyendo mezclas de los mismos o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para usar como composición farmacéutica.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un
compuesto de Fórmula (I) o cualquier isómero óptico o geométrico o
forma tautomérica del mismo incluyendo mezclas de los mismos o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, la invención se refiere también
al uso de los compuestos y composiciones de la presente invención
para modular los niveles de DPPI en un sujeto (por ejemplo, un ser
humano) en necesidad del mismo en una cantidad eficaz para modular
los niveles de DPPI. En una realización preferida, el compuesto o
composición inhibe DPPI.
En los siguientes ejemplos sintéticos, todos los
materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales a menos
que se indique otra cosa. Sin mayor elaboración, se cree que un
especialista en la técnica, usando la descripción anterior, puede
utilizar la presente invención en toda su extensión. Estos ejemplos
se dan para ilustrar la invención, no para limitar su alcance.
La temperatura está en grados centígrados (ºC).
Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (20ºC), a
menos que se indique otra cosa. Todos los disolventes eran de
calidad para HPLC. Los disolventes anhidros se obtuvieron
almacenando sobre tamices moleculares activados de 4 \ring{A}. A
menos que se indique otra cosa, los materiales de partida se
adquirieron de suministradores comerciales y se usaron sin
purificación adicional.
Las reacciones en fase sólida ejecutadas a
temperatura ambiente se realizaron en jeringuillas de polietileno
de fondo plano equipadas con filtros de Teflón sinterizados (poros
de 70 \mum), tubos de Teflón, válvulas de Teflón para control de
flujo, y succión para drenar las jeringuillas desde abajo, o en una
parrilla de síntesis en paralelo VacMaster. La desprotección con
Fmoc se realizó con piperidina al 20% (v/v) en DMF (2+10 min.). Los
acoplamientos a TBTU se realizaron disolviendo el ácido (3 equiv.)
en DMF con NEM (4 equiv.), seguido de la adición de TBTU (2,88
equiv.). La solución resultante se preactivó durante 10 min. antes
de su uso. Los ésteres de Pfp (3 equiv.) se acoplaron con el DhbtOH
(1 equiv.) presente. La desaparición del brillante color amarillo
indicaba el encapsulado completo de los grupos amino unidos a
resina. Las reacciones en fase sólida se ejecutaron generalmente en
una cantidad de disolvente que era suficiente para cubrir la resina.
Las cargas de resina se determinaron por escisión con Fmoc y
medidas de densidad óptica a 290 nm, usando una curva de
calibrado.
Los datos de RMN se adquirieron en un Bruker
Advance DRX250, CDCl_{3} es deuteriocloroformo,
DMSO-d_{6} es hexadeuteriodimetilsulfóxido,
D_{2}O es óxido de deuterio, y CD_{3}OD es tetradeuteriometanol.
Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s =
singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m =
multiplete, dd = doblete de dobletes, dt =doblete de tripletes, td =
triplete de dobletes, ap = aparente, a = ancho. Los desplazamientos
químicos se indican en ppm, respecto a picos internos de disolvente
(2,49 para DMSO-d_{6}, 7,25 para CDCl_{3}, 4,75
para D_{2}O, 3,35 para CD_{3}OD). Las constantes de acoplamiento
J se indican en Hz. Los espectros
EN-EM se obtuvieron en un instrumento
Micromass Quattro micro^{TM} en el modo positivo a menos que se
indique otra cosa.
La HPLC analítica se realizó en un sistema
Gilson (detector UV/VIS-155 a 215 y 254 nm,
jeringuilla de bombeo 402, módulo de inyección 819, acoplamiento de
válvula 35, desgasificador 864, módulo de cambio de columna en
línea 233 XL, y una columna Zorbax 300 SB RP-18, de
4,6 x 50 mm con una bomba 322). Eluyentes A (TFA al 0,1% en agua) y
B (TFA al 1% en acetonitrilo) se usaron en un gradiente lineal (0% B
\rightarrow 100% B en 7 min.). La pureza (dada entre paréntesis)
es a 215 nm.
La HPLC preparativa se realizó en el mismo
sistema Gilson, usando una columna Zorbax 300 SB
RP-18, de 21,2 mm x 25 cm, con un flujo de 15
ml/min.
- AA
- Aminoácido
- AFC
- 7-Amino-trifluorometil cumarina
- CDI
- 1,1'-Carbonildiimidazol
- DCM
- Diclorometano
- DE
- Éter dietílico
- DhbtOH
- 3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
- DIC
- N,N'-Diisopropilcarbodiimida
- DIPEA
- N,N-Diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-Dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetil sulfóxido
- EA
- Acetato de etilo
- EDTA
- Ácido etilendiaminatetraacético
- Fmoc
- 9-Fluorenilmetoxicarbonilo
- Im
- 1-lmidazolilo
- NEM
- N-Etilmorfolina
- PE
- Éter de petróleo (pe. 60-80º)
- PEGA
- Copolímero poli(etilenglicol)-poli(acrilamida)
- Pfp
- Pentafluorofenilo
- Enlazador de amida de Rink
- Ácido p-[(R,S)-\alpha-[1-(9H-fluoren-9-il)-metoxiformamido]-2,4-dimetoxibencil]-fenoxiacético
- TBTU
- N-óxido de tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-1-il)-(dimetilamino)-metileno]-N-metilmetanaminio
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
- TIPS
- Triisopropilsilano
- TMSBr
- Bromuro de trimetilsililo
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La clase de compuesto descrita a continuación
puede observarse como azapéptidos y como derivados de semicarbazida.
Para nombrar los compuestos en los ejemplos a continuación el
término semicarbazida se ha usado como grupo precursor, en lugar
del término azapéptido.
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Ejemplo
1
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a) Preparación de
Fmoc-NHNH_{2}: Fmoc-Cl (10 g, 38,7
mmol) disuelto en éter dietílico (180 ml) se añadió gota a gota a
una solución de hidrazina hidrato (3,8 ml, 77 mmol) en éter
dietílico (100 ml) enfriado en un baño de hielo. Se formó
rápidamente una precipitación blanca. Cuando se hubo añadido todo el
Fmoc-Cl la suspensión blanca resultante se calentó
a ta. y se agitó durante 30 min. El sólido blanco se aisló por
filtración, se lavó con éter dietílico (x 3) y agua (x 3) y se secó
al vacío dando el producto deseado. Rendimiento: 8 g (81%); R_{f}
= 0,2 (PE:EA 1:1 + unas cuantas gotas de ácido acético); HPLC:
R_{t} = 4,16 min. (>99%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta 8,34 (a, 1 H),
7,90-7,88 (d, J = 7,3, 2 H),
7,71-7,68 (d, J = 7,3, 2 H),
7,45-7,29 (m, 4 H), 4,30-4,18 (m, 3
H), 4,08 (a, 2 H); ^{13}C (DMSO-d_{6}, 250 MHz)
\delta 158,2, 143,8, 140,7, 127,6, 127,0, 125,2, 120,0, 65,6,
46,7; EN-EM: masa calculada para
C_{15}H_{15}N_{2}O_{2} 255,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
255,1.
b) Preparación de
Fmoc-NHNH-CO_{2}Pfp:
Fmoc-NHNH_{2} (750 mg, 2,95 mmol) y
bis(pentafluorofenil)carbonato (1221 mg, 3,1 mmol) se
agitaron en THF seco (15 ml) a ta durante 18 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (x 3). Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M \mu1) y
salmuera \mu1), se secaron (MgSO_{4}) y concentraron dando un
aceite transparente, que solidificó al vacío. Sólido blanquecino.
Rendimiento: 1,32 g (96%). R_{f} = 0,4 (PE:EA 3:1). Este compuesto
se usó en bruto, ya que era parcialmente inestable a purificación
tanto por recristalización como por cromatografía en sílice.
c) Esquema 1: la resina PEGA_{800}
derivatizada con el enlazador de amida de Rink (L = 0,3 mmol/g, 405
mg, 109 \mumol) se desprotegió con Fmoc, y después se calentó con
DMF \mu5). Fmoc-Fe-OPfp (182 mg,
328 \mumol) y DhbtOH (18 mg, 109 \mumol) se disolvieron en DMF
(3 ml) y se añadieron a la resina. Después de la desaparición del
color amarillo la resina se lavó con DMF \mu5). Después de la
desprotección con Fmoc (como en el caso anterior) y de lavar con
DMF \mu5) la amina unida a resina se aciló con
Fmoc-NHNH-CO_{2}Pfp (170 mg, 366
\mumol) en presencia de DhbtOH (18 mg, 109 \mumol) en DMF (3 ml)
durante 18 h. La resina se lavó con DMF \mu5), se desprotegió con
Fmoc y se lavó de nuevo con DMF \mu5).
Fmoc-Ala-OPfp (174 mg, 328 \mumol)
y DhbtOH (18 mg, 109 \mumol) se disolvieron en DMF (3 ml) y
añadieron a la resina. Después de la desaparición del color
amarillo la resina se lavó con DMF \mu5), después se desprotegió
con Fmoc y finalmente se lavó con DMF \mu5) y DCM (x 3). La
escisión se consiguió mediante un tratamiento de 1 h con TIPS al 2%
en TFA (se añadieron gotas de DCM para obtener una solución
homogénea). La resina se lavó varias veces \mu6) con solución de
TFA y los lavados combinados se concentraron dando un aceite
transparente. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 24,5 mg (69%); HPLC: R_{t} = 2,77 min. (>98%);
^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta 7,13-6,99
(m, 5 H), 4,19-4,13 (dd, J = 6,1, 8,3, 1 H),
3,87-3,79 (c, J = 7,1, 1 H),
2,90-2,82 (dd, J = 6,1, 14,0, 1 H),
2,75-2,66 (dd, J = 8,4,14,0, 1 H),
1,26-1,23 (d, J = 7,1, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{13}H_{20}N_{5}O_{3} 294,1
(MH^{+}). Encontrado m/z 294,2.
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Ejemplo
2
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Esquema 1: partiendo de 200 mg de resina (0,06
mmol), siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1c, excepto
que se sustituye Fmoc-Ala-OPfp por
Fmoc-Gly-OPfp. La formación del
enlace de semicarbazida se consiguió por acilación con
Fmoc-NHN-HCOIm. Esto se preparó
justo antes de su uso por reacción de FmocNHNH_{2} (0,18 mmol) y
CDI (0,18 mmol) en DMF seca (1 ml) durante 1 h. La solución
resultante se añadió después directamente a la resina. Tiempo de
reacción 16 h. El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanco. Rendimiento: 3,1 mg (19%); HPLC: R_{t} = 2,42 min.
(>99%); EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{18}N_{5}O_{3} 280,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
280,1
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Ejemplo
3
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Partiendo de 315 mg de resina (0,095 mmol),
siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2, excepto
sustituyendo FmocNHNH_{2} por FmocN(Me)NH_{2}
(preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Org. Chem., 1999,
64, 7388-7394). Preactivación con CDI realizada
durante 3 h en lugar de solo 1 h. Sólido blanco. Rendimiento: 13,3
mg (46%); HPLC: R_{t} = 2,71 min. (>99%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta 8,64 (s, 1 H),
8,10 (a, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,31-7,14 (m, 6 H),
6,88 (a, 1 H), 4,43-4,35 (m, 1 H), 3,50 (1 H, oculto
bajo la señal del agua), 3,09-3,05 (m, 1 H), 2,90
(s, 3 H), 2,84-2,74 (m, 1 H),
1,30-1,18 (a, 3 H); EN-EM: masa
calculada para C_{14}H_{22}N_{5}O_{3} 308,2 (MH^{+}).
Encontrado m/z 308,0.
Los Ejemplos 4-26 se prepararon
todos usando la resina TentaGelS-NH_{2} (L=0,41
mmol/g, 150 mg, 0,062 mmol) derivatizada con el enlazador de Rink.
El acoplamiento de derivados aminoacídicos individuales se realizó
usando TBTU o química de Pfp-éster, como se describe en el Ejemplo 1
y en Materiales y Procedimientos. El enlace de semicarbazida se
formó usando Fmoc-NHNH-COlm, como se
describe en el Ejemplo 2. El lavado, escisión y purificación por
HPLC se realizaron como se indica en el Ejemplo 1c.
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Ejemplo
4
Sólido blanco. Rendimiento: 19,9 mg (62%); HPLC:
R_{t} = 4,10 min. (>99%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/D_{2}O 10:1, 250 MHz) \delta
7,32-7,23 (m, 1 H), 7,05-6,94 (m, 3
H), 4,46-4,37 (m, 1 H), 4,07-4,01
(m, 1 H), 3,06-2,98 (dd, J = 5,0, 13,8, 1 H),
2,86-2,77 (dd, J = 9,2, 13,8, 1 H),
2,05-1,96 (m, 2 H), 1,74-1,15 (m, 19
H), 1,07-0,74 (m, 2 H); EN-EM: masa
calculada para C_{26}H_{40}FN_{6}O_{4} 519,3 (MH^{+}).
Encontrado m/z 519,1.
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Ejemplo
5
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Sólido blanco. Rendimiento: 16,9 mg (52%); HPLC:
R_{t} = 4,21 min. (>99%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/D_{2}O 10:1, 250 MHz) \delta
7,33-6,95 (m, 9 H), 4,50-4,44 (m, 1
H), 4,13-4,07 (m, 1 H), 3,09-3,02
(dd, J = 5,0, 13,8, 1 H), 2,88-2,79 (dd, J = 9,7,
13,8, 1 H), 2,53-2,44 (2 H, parcialmente bajo la
señal de DMSO), 2,07-1,99 (m, 2 H),
1,87-1,14 (m, 10 H); EN-EM: masa
calculada para C_{27}H_{36}FN_{6}O_{4} 527,3 (MH^{+}).
Encontrado m/z 527,0.
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Ejemplo
6
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Sólido blanco. Rendimiento: 13,3 mg (44%); HPLC:
R_{t} = 3,64 min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta 7,66-7,63 (d, J = 7,6, 1 H),
7,52-7,49 (d, J = 8,0, 1 H),
7,34-7,13 (m, 6 H), 7,01-6,97 (m, 2
H), 4,61-4,56 (m, 1 H), 4,35-4,29
(t, J = 7,4, 1 H), 4,02-3,96 (t, J = 6,6, 1 H),
3,36-3,28 (dd, J = 5,9, 14,7, 1 H),
3,19-3,10 (dd, J = 8,4, 14,7, 1 H),
2,88-2,77 (m, 2 H), 1,99-1,87 (m, 2
H), 1,04-0,98 (t, J = 7,6, 3 H);
EN-EM: masa calculada para
C_{25}H_{32}N_{7}O_{4} 494,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
494,0.
\newpage
Ejemplo
7
Sólido blanco. Rendimiento: 13,1 mg (44%); HPLC:
R_{t} = 3,56 min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta 7,69-7,66 (d, J = 7,6, 1 H),
7,42-7,39 (d, J = 7,9, 1 H),
7,31-7,02 (m, 8 H), 4,56-4,41 (m, 2
H), 3,91-3,75 (1H, parcialmente bajo la señal del
agua), 3,24-3,16 (dd, J = 5,3, 14,6, 1 H),
3,09-2,99 (m, 2 H), 2,86-2,77 (dd,
J = 8,1, 13,8, 1 H), 1,44-1,41 (d, J =7,0, 3H; señal
isomérica minoritaria observada); EN-EM: masa
calculada para C_{24}H_{30}N_{7}O_{4} 480,2 (MH^{+}).
Encontrado m/z 480,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Sólido blanco. Rendimiento: 20,5 mg (62%); HPLC:
R_{t} = 4,11 min. (>95%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/D_{2}O 10:1, 250 MHz) \delta
7,92-7,81 (m, 4 H), 7,34-7,31 (d, J
= 7,9, 1 H), 7,55-7,43 (m, 3 H),
7,34-7,25 (m, 1 H), 7,10-6,95 (m, 3
H), 4,50-4,45 (m, 1 H), 4,13-4,08
(m, 1 H), 4,03-4,01 (d, J = 6,0, 1 H),
3,36-3,28 (dd, J = 5,7, 14,4, 1 H),
3,21-3,13 (dd, J = 7,5, 14,4, 1 H),
3,06-2,95 (dd, J = 5,3, 13,8, 1 H),
2,88-2,79 (dd, J = 9,4, 13,8, 1 H),
1,99-1,86 (m, 1 H), 0,80-0,71 (dd, J
= 6,6, 6 H); EN-EM: masa calculada para
C_{28}H_{34}FN_{6}O_{4} 537,3 (MH^{+}). Encontrado m/z
537,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Sólido blanco. Rendimiento: 13,8 mg (45%); HPLC:
R_{t} = 2,91 min. (>99%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/D_{2}O 10:1, 250 MHz) \delta
8,79-8,76 (d, J = 6,6, 2 H),
7,87-7,84 (d, J = 6,6, 2 H),
7,62-7,59 (d, J = 7,5, 1 H),
7,34-7,31 (d, J = 6,9, 1 H),
7,13-6,95 (m, 3 H), 4,51-4,45 (m, 1
H), 4,20-4,14 (m, 1 H), 4,09-4,04
(dd, J = 5,3, 7,5, 1 H), 3,41-3,20 (m, 2 H),
3,17-3,09 (dd, J = 5,3, 14,8, 1 H),
3,01-2,92 (dd, J = 8,2, 14,8, 1 H),
1,70-1,40 (m, 2 H), 0,81-0,75 (t, J
= 7,2, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{24}H_{30}N_{8}O_{4} 495,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
495,0.
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Ejemplo
10
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Sólido blanco. Rendimiento: 18,9 mg (57%); HPLC:
R_{t} = 3,26 min.(>36%)/3,36 min.(>63%); picos isobáricos;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/D_{2}0 10:1, 250 MHz)
\delta 8,80-8,73 (m, 2 H),
7,89-7,84 (m, 2 H), 7,62-7,54 (m, 1
H), 7,36-6,88 (m, 9 H), 5,38 (s, 0,5 H), 5,32 (s,
0,5 H), 4,53-4,37 (m, 1 H),
4,21-4,15 (m, 1 H), 3,42-2,86 (m, 4
H); EN-EM: masa calculada para
C_{28}H_{31}N_{8}O_{4} 543,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
543,0.
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Ejemplo
11
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Sólido blanco. Rendimiento: 21,6 mg (54%); HPLC:
R_{t} = 4,17 min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta 7,22-6,72 (m, 9 H),
4,53-4,45 (m, 1 H), 3,92-3,81 (m, 2
H), 3,15-3,07 (dd, J =5,3, 14,4, 1 H),
2,85-2,75 (dd, J = 10,4, 14,4, 1 H),
2,32-2,26 (t, J =7,8, 2 H),
1,88-1,59 (m, 4 H), 0,92-0,81 (t, J
= 7,5, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{24}H_{31}FN_{6}O_{4} 487,24 (MH^{+}). Encontrado m/z
487,2
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo
12
Sólido blanco. Rendimiento: 14 mg (44%); HPLC:
R_{t} = 4,03 min. (>98%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 250 MHz)
\delta 7,74-7,55 (d, J = 7,0, 1 H),
7,33-7,00 (m, 8 H), 4,79-4,70 (m, 1
H), 4,17-4,12 (dd, J = 5,3, 8,2, 1 H),
3,88-3,83 (t, J = 6,6, 1 H),
3,43-3,32 (m, 1 H, parcialmente oculto bajo la señal
del metanol), 3,22-3,12 (dd, J = 8,6, 14,7, 1 H),
2,58-2,49 (t, J = 8,5, 2 H),
2,05-1,69 (m, 4 H), 1,14-1,08 (t, J
= 7,5, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{26}H_{34}N_{7}O_{4} 508,3 (MH^{+}). Encontrado m/z
508,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Sólido blanco. Rendimiento: 13 mg (41%); HPLC:
R_{t} = 3,97 min. (>99%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 250 MHz)
\delta 7,73-7,70 (d, J = 7,3, 1 H),
7,49-7,03 (m, 8 H), 4,75-4,68 (m, 1
H), 4,63-4,58 (t, J = 7,0, 1 H),
3,93-3,88 (m, 1 H), 3,35-3,17 (m, 3
H), 3,04-2,95 (dd, J = 8,4, 13,8, 1 H),
2,11-1,92 (m, 2 H), 1,23-1,15 (t, J
= 7,5, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{2}5H_{31}FN_{7}O_{4} 512,3 (MH^{+}). Encontrado m/z
512,4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco. Rendimiento: 12 mg (38%); HPLC:
R_{t} = 4,14 min. (>96%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 250 MHz;
una señal oculta bajo el pico del agua) \delta
7,41-7,18 (m, 5 H), 6,98-6,89 (m, 4
H), 4,78-4,70 (m, 1 H), 4,62-4,44
(dd, J = 5,6, 7,8, 1 H), 3,33-2,91 (m, 4 H),
2,17-1,88 (m, 2 H), 1,29-1,18 (t, J
= 7,6, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{24}H_{32}ClN_{6}O_{5} 519,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
519,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Sólido blanco. Rendimiento: 18 mg (33%); HPLC:
R_{t} = 4,21 min. (>98%); EN-EM: masa calculada
para C_{25}H_{34}ClN_{6}O_{5}. 533,2 (MH^{+}) Encontrado
m/z 533,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
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Ejemplo
17
Ejemplo
18
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Ejemplo
19
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Ejemplo
20
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Ejemplo
21
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Ejemplo
22
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Ejemplo
23
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Ejemplo
24
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Ejemplo
25
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Ejemplo
26
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Ejemplo
27
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Esquema 2: a) Preparación de
W-Boc-L-alaninahidrazida:
se añadió CDI (4,71 g, 29,1 mmol) lentamente a una solución de
N^{\alpha}-Boc-L-alanina
(5,0 g, 26,4 mmol) en 50 ml THF seco. Después de la adición la
solución se agitó durante 30 min. Después, se añadió hidrazina
monohidrato (3,85 ml, 79,3 mmol) y la solución resultante se agitó
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el sólido
blanco se disolvió en 1,4-dioxano y se liofilizó
durante una noche. El producto bruto se suspendió en éter dietílico,
se enfrió a -18ºC y se filtró. El filtrado se secó al
vacío durante una noche produciendo 5,6 g (104%) de producto bruto.
El sólido era una mezcla de imidazol y el producto deseado
(imidazol:producto 2:1, determinada por ^{1}H RMN) y se usó sin
purificación adicional. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}
intercambiado con D_{2}O, 250 MHz) \delta
3,96-3,85 (m, 1 H), 1,39-1,31 (s, 6
H), 1,18-1,10 (d, J = 7,2, 3 H).
b) Se añadió CDI (44 mg, 0,27 mmol) a una
solución de
AP-Boc-L-alaninahidrazida
(59,9 mg, 0,295 mmol) en 1,0 ml de THF seco. La solución resultante
se agitó durante una noche y se añadió
2-feniletilamina (0,27 mmol) disuelta en 0,5 ml de
THF seco. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, y
después se concentró. El residuo se trató con 1 ml de TFA al
95%/H_{2}O durante 5 min, y se concentró seguido de purificación
por HPLC preparativa. El compuesto del título se obtuvo en forma de
un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg (66%); HPLC: R_{t} = 3,11
min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta (se observó
rotamería) 7,37-7,21 (m, 5 H),
4,10-4,02 (c, J = 7,2, 1 H),
3,40-3,31 (td, J = 6,9, 2,51, 2 H),
2,79-2,72 (t, J = 6,9, 2 H),
1,50-1,45 (d, J = 7,2, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{12}H_{18}N_{4}O_{2} 251,1 (MH^{+}).
Encontrado m/z 251,0.
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Ejemplo
28
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
N-metil-fenetilamina. El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 29 mg (41%); HPLC: R_{t} = 3,17 min. (>99%);
^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta (se observó rotamería)
7,37-7,20 (m, 5 H), 4,15-4,04 (c, J
= 7,2, 1 H), 3,54-3,45 (m, 2 H),
2,87-2,75 (m, 5 H), 1,54-1,49 (d, J
=7,2, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{13}H_{21}N_{4}O_{2} 265,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
265,0.
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Ejemplo
29
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por triamina (disuelta en DMF). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 20 mg (28%); HPLC: R_{t} = 2,46 min. (>99%);
^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta (se observó rotamería)
7,15-7,07 (m, 2 H), 6,84-6,76 (m, 2
H), 4,10-4,01 (c, J = 7,2, 1 H),
3,35-3,25 (td, J = 6,9, 3,14, 2 H),
2,71-2,63 (t, 6,9, 2 H), 1,50-1,43
(d, J = 7,2, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{19}N_{4}O_{3} 267,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
267,0.
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Ejemplo
30
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por bencilamina. El compuesto del
título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 23 mg
(36%); HPLC: R_{t} = 2,57 min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O,
250 MHz) \delta (se observó rotamería) 7,40-7,23
(m, 5 H), 4,34-4,29 (s, 2 H),
4,15-4,05 (c, J = 7,2, 1 H),
1,55-1,49 (d, J = 7,2, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{11}H_{17}N_{4}O_{2} 237,1
(MH^{+}). Encontrado m/z 237,0.
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Ejemplo
31
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
o-clorobencilamina. El compuesto del título se
obtuvo en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 24 mg (33%); HPLC:
R_{t} = 3,02 min. (>99%);^{1} H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 7,23-7,01 (m, 4 H),
4,20-4,15 (s, 2 H), 3,94-3,84 (c, J
= 7,2, 1 H), 1,35-1,27 (d, J =7,2, 3 H);
EN-EM: masa calculada para
C_{11}H_{16}Cl_{4}O_{2} 271,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
271,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por furfurilamina. El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 6 mg
(10%); HPLC (15 min. gradiente): R_{t} = 1,80 min. (>99%);
^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta (se observó rotamería)
7,44-7,37 (m, 1 H), 6,39-6,34 (m, 1
H), 6,26-6,22 (m, 1 H), 4,30-4,26
(s, 2 H), 4,16-4,05 (c, J = 7,2, 1 H),
1,55-1,47 (d, J = 7,2, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{9}H_{15}N_{4}O_{3} 227,1 (MH^{+}).
Encontrado m/z 227,0.
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Ejemplo
33
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por triptamina. Se aplicaron los
siguientes cambios: CDI (22 mg, 0,14 mmol),
AP-Boc-L-alaninahidrazida
(45 mg, 0,22 mmol) en 0,5 ml de THF seco, triptamina (22 mg, 0,14
mmol) en 100 \mul de DMF. El compuesto del título se obtuvo en
forma de un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg (17%); HPLC: R_{t} =
3,11 min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta (se
observó rotamería) 7,68-7,61 (m, 1 H),
7,48-7,42 (m, 1 H), 7,27-7,06 (m, 3
H), 4,09-3,97 (c, J = 7,2, 1 H),
3,46-3,37 (td, J = 6,9, 3,14, 2 H),
2,95-2,87 (t, J = 6,9, 2 H),
1,48-1,41 (d, J = 7,2, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{14}H_{20}N_{5}O_{2} 290,2 (MH^{+}).
Encontrado m/z 290,2.
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Ejemplo
34
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
1-naftilmetilamina. El compuesto del título se
obtuvo en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg (55%); HPLC:
R_{t} = 3,50 min. (>97%);^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 8,03-7,81 (m, 3 H),
7,63-7,40 (m, 4 H), 4,79-4,74 (s, 2
H), 4,13-4,03 (c, J = 7,2, 1 H),
1,52-1,45 (d, J =7,2, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{15}H_{19}N_{4}O_{2} 287. (MH^{+}).
Encontrado m/z 287,0.
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Ejemplo
35
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por piperonilamina. El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 14
mg (19%); HPLC: R_{t} = 2,70 min. (>95%); ^{1}H RMN
(D_{2}O, 250 MHz) \delta (se observó rotamería)
6,85-6,72 (m, 3 H), 5,91-5,88 (s, 2
H), 4,23-4,20 (s, 2 H), 4,16-4,05
(c, J = 7,2, 1 H), 1,55-1,48 (d, J = 7,2, 3 H);
EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{17}N_{4}O_{4} 281,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
280,9.
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Ejemplo
36
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
p-clorobencilamina. Se aplicaron los siguientes
cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol),
N-Boc-L-alaninahidrazida
(90 mg, 0,25 mmol), 4-clorobencilamina (35 \mul,
0,44 mmol). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido
blanco. Rendimiento: 52 mg (71%); HPLC: R_{t} = 3,30 min.
(>97%);^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta (se observó
rotamería) 7,37-7,30 (m, 2 H),
7,27-7,19 (m, 2 H), 4,31-4,26 (s, 2
H), 4,16-4,05 (c, J = 7,2, 1 H),
1,55-1,49 (d, J = 7,2, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{11}H_{16}ClN_{4}O_{2} 271,1
(MH^{+}). Encontrado m/z 271,1.
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Ejemplo
37
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del Ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
2-(tiofen-2-il)etilamina. Se
aplicaron los siguientes cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol),
AP-Boc-L-alaninahidrazida
(90 mg, 0,44 mmol), 2-tiofenoetilamina (35 \mul,
0,27 mmol). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido
blanco. Rendimiento: 47 mg (67%); HPLC: R_{t} = 2,72 min.
(>91%);^{1} H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta (se observó
rotamería) 7,28-7,22 (m, 1 H),
7,00-6,94 (m, 1 H), 6,90-6,86 (m, 1
H), 4,12-4,02 (c, J = 7,2, 1 H),
3,45-3,32 (td, J = 6,5, 3,5, 2 H),
3,03-2,93 (t, J = 6,6, 2 H),
1,52-1,47 (d, J =7,2, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{10}H_{17}N_{4}O_{2}S 257,1
(MH^{+}). Encontrado m/z 257,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
3-fluorobencilamina. Se aplicaron los siguientes
cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol, 1,1 equiv.),
AP-Boc-L-alanina (50
mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.), 3-fluorobencilamina (31
\mul, 0,27 mmol, 1,1 equiv.). Rendimiento: 34 mg (55%); HPLC:
R_{t} = 2,71 min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 7,42-7,27 (m, 1 H),
7,11-6,94 (m, 3 H), 4,34-4,29 (s, 2
H), 4,17-4,01 (m, 1 H), 1,61-1,53
(d, J = 7,2, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{11}H_{15}FN_{4}O_{2} 255,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
255,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
2-fluorobencilamina. Se aplicaron los siguientes
cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol, 1,1 equiv.),
AP-Boc-L-alanina (50
mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.), 2-fluorobencilamina (31
\mul, 0,27 mmol, 1,1 equiv.). Rendimiento: 27 mg (44%); HPLC:
R_{t} = 2,59 min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 7,38-7,28 (m, 2 H),
7,22-7,07 (m, 2 H), 4,41-4,37 (s, 2
H), 4,21-4,08 (m, 1 H), 1,61-1,53
(d, J = 7,2, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{11}H_{15}FN_{4}O_{2} 255,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
255,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
4-fluorobencilamina. Se aplicaron los siguientes
cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol, 1,1 equiv.),
AP-Boc-L-alanina (50
mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.), 4-fluorobencilamina (31
\mul, 0,27 mmol, 1,1 equiv.). Rendimiento: 39 mg (62%); HPLC:
R_{t} = 2,70 min. (>99%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 7,39-7,31 (m, 2 H),
7,22-7,10 (m, 2 H), 4,40-4,33 (s, 2
H), 4,28-4,15 (m, 1 H), 1,61-1,53
(d, J = 7,2, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{11}H_{15}FN_{4}O_{2} 255,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
255,1.
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Ejemplo
41
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
2-trifluorometilbencilamina. Se aplicaron los
siguientes cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol, 1,1 equiv.),
N^{\alpha}-Boc-L-alanina
(50 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.),
2-trifluorometilbencilamina (38 \mul, 0,27 mmol,
1,1 equiv.). Rendimiento: 31 mg (41%); HPLC: R_{t} = 3,37 min.
(>98%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz) \delta (se observó
rotamería) 7,85-7,46 (m, 4 H),
4,54-4,52 (s, 2 H), 4,22-4,08 (c, J
= 7,2, 1 H), 1,61-1,53 (d, J = 7,2, 3 H);
EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2} 305,1 (MH^{+}). Encontrado
m/z 305,1.
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Ejemplo
42
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
3-clorobencilamina. Se aplicaron los siguientes
cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol, 1,1 equiv.),
AP-Boc-L-alanina (50
mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.), 3-clorobencilamina (34
\mul, 0,27 mmol, 1,1 equiv.). Rendimiento: 47 mg (70%); HPLC:
R_{t} = 3,17 min. (>98%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 7,31-7,21 (m, 3 H),
7,18-7,11 (m, 1 H), 4,31-4,26 (s, 2
H), 4,16-4,05 (m, J = 7,2, 1 H),
1,61-1,53 (d, J = 7,2, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{11}H_{15}ClN_{4}O_{2} 271,1
(MH^{+}). Encontrado m/z 271,1.
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Ejemplo
43
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
2-metoxibencilamina. Se aplicaron los siguientes
cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol, 1,1 equiv.),
AP-Boc-L-alanina (50
mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.), 2-metoxibencilamina (36
\mul, 0,27 mmol, 1,1 equiv.). Rendimiento: 35 mg (53%); HPLC:
R_{t} = 2,91 min. (>97%);^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 7,33-7,21 (m, 2 H),
7,09-6,99 (m, 2 H), 4,31-4,28 (s, 2
H), 4,16-4,05 (m, 1 H), 1,61-1,53
(d, J = 7,2, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{18}N_{4}O_{3} 267,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
267,1.
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Ejemplo
44
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
2-metilbencilamina. Se aplicaron los siguientes
cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol, 1,1 equiv.),
AF-Boc-L-alanina (50
mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.), 2-metilbencilamina (34
\mul, 0,27 mmol, 1,1 equiv.). Rendimiento: 41 mg (66%); HPLC:
R_{t} = 2,98 min. (>98%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 7,33-7,25 (s, 4 H),
4,31-4,26 (s, 2 H), 4,25-4,14 (m, 1
H), 2,35-2,29 (s, 3 H), 1,61-1,53
(d, J = 7,2, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{18}N_{4}O_{2} 251,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
251,2.
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Ejemplo
45
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 27, excepto sustituyendo
2-feniletilamina por
(+/-)-alfa-metilbencilamina. Se
aplicaron los siguientes cambios: CDI (44 mg, 0,27 mmol, 1,1
equiv.),
N^{\alpha}-Boc-L-alanina
(50 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.),
(+/-)-alfa-metilbencilamina (35
\mul, 0,27 mmol, 1,1 equiv.). Rendimiento: 20 mg (33%); HPLC:
R_{t} = 2,91 min. (>92%); ^{1}H RMN (D_{2}O, 250 MHz)
\delta (se observó rotamería) 7,51-7,31 (m, 5 H),
4,90-4,80 (m, 1 H), 4,25-4,14 (m, 1
H), 1,61-1,55 (d, J = 7,2, 3 H),
1,51-1,45 (d, J = 6,91, 3 H); EN-EM:
masa calculada para C_{12}H_{18}N_{4}O_{2} 251,1 (MH^{+}).
Encontrado m/z 251,2.
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Ejemplo
46
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Esquema 2 sin el aislamiento del compuesto II:
se añadió CDI (45 mg, 0,28 mmol, 1,1 equiv.) lentamente a una
solución de ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminobutírico
(51 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.) en 1,0 ml de THF seco. Después de la
adición la solución se agitó durante 2 h. Después, se añadió
hidrazina monohidrato (13,4 \mul, 0,28 mmol, 1,1 equiv.) y la
solución resultante se agitó durante una noche. Se añadió CDI (45
mg, 0,28 mmol, 1,1 equiv.) y la solución se agitó durante 6 h. Se
añadió 2-clorobencilamina (27 \mul, 0,23 mmol, 0,9
equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche, y se
concentró. El residuo se trató con 1 ml de TFA al 95%/H_{2}O
durante 2 h, y se concentró seguido de purificación sobre HPLC
preparativa. Rendimiento: 9,4 mg (13%); HPLC: R_{t} = 3,39 min.
(>99%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 250 MHz) \delta (se observó
rotamería) 7,41-7,28 (m, 2 H),
7,26-7,13 (m, 2 H), 4,44-4,37 (s, 2
H), 3,80-3,71 (t, J = 6,59, 1 H),
1,96-1,79 (m, 2 H), 1,07-0,95 (t, J
= 7,54, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{17}ClN_{4}O_{2} 285,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
285,1.
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Ejemplo
47
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 46, excepto sustituyendo ácido
AP-Boc-L-aminobutírico
por ácido
AP-Boc-L-aminovalérico.
Rendimiento: 11,7 mg (16%); HPLC: R_{t} = 3,36 min. (>99%);
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 250 MHz) \delta (se observó rotamería)
7,41-7,28 (m, 2 H), 7,26-7,13 (m, 2
H), 4,44-4,37 (s, 2 H), 3,80-3,71
(t, J = 6,59, 1 H), 1,93-1,66 (m, 2 H),
1,49-1,34 (m, 2 H), 0,98-0,86 (t, J
= 7,22, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{13}H_{19}ClN_{4}O_{2} 299,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
299,1.
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Ejemplo
48
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 46, excepto sustituyendo ácido
Af-Boc-L-aminobutírico
por ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminocaproico.
Rendimiento: 30 mg (38%); HPLC: R_{t} = 3,46 min. (>99%);
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 250 MHz) \delta (se observó rotamería)
7,41-7,28 (m, 2 H), 7,26-7,13 (m, 2
H), 4,44-4,37 (s, 2 H), 3,80-3,71
(t, J = 6,59, 1 H), 1,89-1,68 (m, 2 H),
1,43-1,21 (m, 4 H), 0,94-0,82 (t, J
= 7,22, 3 H); EN-EM: masa calculada para
C_{14}H_{21}ClN_{4}O_{2} 313,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
313,1.
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Ejemplo
49
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 46, excepto sustituyendo ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminobutírico
por ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminoisocaproico.
Rendimiento: 17,8 mg (23%); HPLC: R_{t} = 3,45 min. (>99%);
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 250 MHz) \delta (se observó rotamería)
7,41-7,28 (m, 2 H), 7,26-7,13 (m, 2
H), 4,44-4,37 (s, 2 H), 3,80-3,71
(t, J = 6,59, 1 H), 1,77-1,57 (m, 3 H),
0,98-0,90 (m, 6 H); EN-EM: masa
calculada para C_{14}H_{21}ClN_{4}O_{2} 313,1 (MH^{+}).
Encontrado m/z 313,1.
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Ejemplo
50
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 46, excepto sustituyendo ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminobutírico
por ácido
Boc-1-amino-1-ciclohexanoico.
Rendimiento:3,8 mg (5%); HPLC: R_{t} = 3,42 min. (>98%);
^{1}H RMN(CD_{3}OD, 250 MHz) \delta (se observó
rotamería) 7,41-7,28 (m, 2 H),
7,26-7,13 (m, 2 H), 4,44-4,37 (s, 2
H), 2,19-1,20 (m, 10 H); EN-EM: masa
calculada para C_{15}H_{21}ClN_{4}O_{2} 325,1 (MH^{+}).
Encontrado m/z 325,1.
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Ejemplo
51
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 46, excepto sustituyendo ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminobutírico
por
N^{\alpha}-Boc-L-fenilalanina.
Rendimiento: 15,6 mg (18%); HPLC: R_{t} = 3,71 min. (>97%);
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 250 MHz) \delta (se observó rotamería)
7,38-7,14 (m, 9 H), 4,44-4,37 (s, 2
H), 3,80-3,61 (m, 3 H); EN-EM: masa
calculada para C_{17}H_{19}ClN_{4}O_{2} 347,1 (MH^{+}).
Encontrado m/z 347,1.
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Ejemplo
52
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Etapa
a)
Se disolvió
Cbz-L-metionina (5 g, 17,65 mmol) en
THF seco (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió CDI
(3,15 g, 19,42 mmol) en una porción, dando como resultado un
desprendimiento vigoroso de gas. Después de 20 min. se añadió
BocNHNH_{2} (2,57 g, 19,42 mmol) y la solución resultante se agitó
durante un periodo de 20 h, momento en el cual se vertió en agua
(150 ml) y se extrajo con EA (x3). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron una vez con NaHCO_{3} ac. sat., ácido
cítrico ac. al 10% y salmuera. El secado sobre MgSO_{4} seguido
de evaporación dio un aceite que se secó al vacío dando un sólido
blanco. Rendimiento: 6,75 g (96%); HPLC: R_{t} = 5,00 (>99%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 9,00 (a, 1 H), 7,29 (m,
5 H), 7,27 (a, 1 H), 6,15-6,11 (d, J = 8,4, 1 H),
5,12-4,98 (m, 2 H), 4,45-4,40 (m, 1
H), 2,57-2,52 (t, J = 7,1, 2 H),
2,13-1,89 (m, 5 H), 1,42 (s, 9 H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 171,7, 156,7, 155,7, 136,5, 128,9,
128,5, 128,4, 81,9, 67,5, 52,8, 32,3, 30,3, 28,5, 15,6;
EN-EM: masa calculada para
C_{18}H_{28}N_{3}O_{5}S 398,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
398,1.
Etapa
b)
Se agitó
Cbz-L-Met-NHNHBoc
(6,65 g, 16,73 mmol) en yoduro de metilo (25 ml) a ta durante un
periodo de 72 h. Se añadió DCM (50 ml) y la solución amarilla se
concentró dando un aceite amarillo, que se secó al vacío dando la
sal sulfonio en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 9,1 g
(100%); HPLC: R_{t} = 3,86 (>99%); ^{1}H RMN (CDCl_{3},
250 MHz) \delta 9,33 (a, 1 H), 7,27-7,19 (m, 5 H),
6,93 (a, 1 H), 6,38-6,36 (d, J = 7, 1, 1 H), 5,01
(s, 2 H), 4,61-4,59 (m, 1 H),
3,75-3,58 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H),
2,45-2,30 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 171,1, 156,9, 155,8, 136,5, 129,0,
128,6, 128,4, 82,0, 67,7, 52,3, 40,3, 28,7, 26,8, 26,4;
EN-EM: masa calculada para
C_{19}H_{30}N_{3}O_{5}S 412,2 (M+). Encontrado m/z
412,1.
Etapa
c)
Se disolvió yoduro de
Cbz-L-Met-NHNHBoc
metil sulfonio (9 g, 16,68 mmol) en DCM seco:DMF 1:1 (338 ml). La
solución amarilla resultante se enfrió en un baño de hielo en
atmósfera de Ar, y se añadió NaH (suspensión al 60% en aceite
mineral; 1344 mg, 33,6 mmol) en una porción. La solución se agitó a
0ºC durante 3 h, durante este tiempo el color cambió de amarillo a
diversas tonalidades de rojo. La reacción se interrumpió mediante
la adición de EA (115 ml) y agua (27 ml), y después se agitó durante
una noche a temperatura ambiente. El volumen se concentró hasta
aprox. 100 ml, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EA (x
3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando el producto bruto
en forma de un resto semi-sólido (6 g después del
secado). Esto se disolvió en EA caliente:DE 1:2 (60 ml), después se
enfrió lentamente a ta y finalmente a -18ºC. Después de 1
h se añadieron 10 ml más de DE y 20 ml más de
n-heptano en porciones a la solución fría. Después
del almacenamiento a -18ºC durante una noche, se aisló
un sólido blanco, se lavó con n-heptano (x 3) y se
secó. Rendimiento: 2,9 g (50%); HPLC: R_{t} = 4,68 (>86%)/4,97
(>12%); picos isobáricos; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 7,28-7,19 (m, 5 H), 6,81 (s, 1 H),
5,51-5,49 (d, J = 7,1, 1 H), 5,03 (s, 2 H),
4,30-4,20 (m, 1 H), 3,58-3,37 (m, 2
H), 2,58-2,47 (m, 1 H), 2,02-1,70
(m, 1 H), 1,39 (s, 9 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
172,1, 156,8, 154,7, 136,7, 128,9, 128,5,128,4, 82,2, 67,3, 51,2,
46,3, 28,5, 26,4; EN-EM: masa calculada para
C_{17}H_{24}N_{3}O_{5} 350,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
350,1.
Etapa
d)
Se disolvió
3(S)-benciloxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-2-ona
(100 mg, 0,286 mmol) en HCl en dioxano (4 M, 2 ml) y se dejó a ta
durante 18 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo bruto
se purificó por HPLC preparativa dando un sólido blanco.
Rendimiento: 35 mg (49%); HPLC: R_{t} = 3,61 (>99%);
EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{16}N_{3}O_{3} 250,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
250,1.
Etapa
e)
Se disolvieron
3(S)-benciloxicarbonilamino-1-aminopirrolidin-2-ona
(35 mg, 0,14 mmol) y NEM (35 \mul, 0,28 mmol) en THF seco (1,5
ml), y se añadió CDI (25 mg, 0,154 mmol). Después de un periodo de
21 h a ta se añadió o-clorobencilamina (19 \mul,
0,154 mmol). Después de 4,5 h el producto bruto se purificó por HPLC
preparativa dando un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg (34%); HPLC:
R_{t} = 4,84 (>99%); EN-EM: masa calculada para
C_{20}H_{22}N_{4}O_{4} 417,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
417,0.
Etapa
f)
Se disolvió
1,1-(2S-1,4-ciclo-benciloxicarbonilaminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida
(19 mg, 46 \mumol) en ácido acético glacial (300 \mul). Se
añadió HBr en ácido acético (5,7 M, 20 \mul, 114 \mumol).
Después de 22 h a se añadieron 20 \mul más de HBr en ácido
acético, y otros 20 \mul después de 3,5 h más. Tres horas después
el producto bruto se purificó por HPLC preparativa dando un sólido
blanco. Rendimiento: 10,7 mg (83%); HPLC: R_{t} = 3,34 (>99%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,56-7,34
(m, 4 H), 4,59 (s, 2 H), 4,29-4,21 (t, J = 9,1, 1
H), 3,85-3,66 (m, 2 H), 2,78-2,66
(m, 1 H), 2,34-2,21 (m, 1 H);
EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{16}ClN_{4}O_{2} 283,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
283,1.
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Ejemplo
53
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Etapa
a)
Partiendo de
Cbz-D-metionina (2 g, 7,06 mmol),
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52 a) dio un sólido blanco.
Rendimiento: 2,7 g (71%); HPLC: R_{t} = 4,03 (gradiente más corto;
>99%); R_{f} (PE:EA 1:1) = 0,62; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250
MHz) \delta 8,92 (a, 1 H), 7,32 (m, 5 H), 7,09 (a, 1 H),
6,09-6,05 (d, J = 8,2, 1 H),
5,15-5,00 (m, 2 H), 4,54-4,45 (m, 1
H), 2,60-2,55 (t, J = 7,1, 2 H),
2,19-1,89 (m, 5 H), 1,45 (s, 9 H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 173,2, 156,8, 155,8, 136,4, 128,9,
128,6, 128,5, 82,2, 67,6, 52,8, 32,2, 30,3, 28,5,15,6;
EN-EM: masa calculada para
C_{18}H_{28}N_{3}O_{5}S 398,2 (MH^{+}). Encontrado ml z
398,2.
Etapa
b)
Partiendo de
Cbz-D-Met-NHNHBoc
(2,6 g, 6,55 mmol), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52 b) dio
un sólido amarillo. Rendimiento: 3,5 g (100%); HPLC: R_{t} = 3,71
(>99%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 9,55 (a, 1
H), 7,58 (a, 1 H), 7,28-7,19 (m, 5 H),
6,73-6,70 (d, J = 7,5, 1 H), 5,00 (s, 2 H),
4,50-4,47 (m, 1 H), 3,68-3,59 (m, 2
H), 3,08 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,33-2,21 (m, 2
H), 1,35 (s, 9 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
171,8, 156,9, 155,8, 136,5, 128,8, 128,5, 128,3, 81,4, 67,3, 52,0,
40,0, 28,6, 26,3, 26,0; EN-EM: masa calculada para
C_{19}H_{30}N_{3}O_{5}S 412,2 (M+). Encontrado m/z
412,2.
Etapa
c)
Partiendo de yoduro de
Cbz-D-Met-NHNHBoc
metil sulfonio (1,7 g, 3,15 mmol), siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 52 c) dio el producto bruto en forma de un aceite
transparente (1,1 g después del secado). Esto se purificó sobre
sílice, usando EA:n-heptano 2:1 dando un sólido
blanco. Rendimiento: 660 mg (60%); HPLC: R_{t} = 4,47
(>66%)/4,80 (>28%); picos isobáricos; R_{f} (PE:EA 1:1) =
0,3; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
7,18-7,10 (m, 5 H), 6,65 (a, 1 H), 5,36 (a, 1 H),
4,93 (s, 2 H), 4,19-4,06 (m, 1 H),
3,44-3,27 (m, 2 H), 2,49-2,38 (m, 1
H), 1,90-1,77 (m, 1 H), 1,29 (s, 9 H);
EN-EM: masa calculada para
C_{17}H_{24}N_{3}O_{5} 350,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
350,1.
Etapa
d)
3(R)-Benciloxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-2-ona
(650 mg, 1,86 mmol) se disolvió en DCM (10 ml). Se añadió
TFA:H_{2}O 95:5 (12 ml) y la solución resultante se dejó a
-18ºC durante 3 días, punto en el cual se recogió a ta
durante 6 h y finalmente se concentró al vacío. El aceite residual
bruto se purificó por HPLC preparativa dando un sólido blanco.
Rendimiento: 56 mg (12%); HPLC: R_{t} = 3,36 (>95%);
EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{16}N_{3}O_{3} 250,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
250,1.
Etapa
e)
Partiendo de
3(R)-benciloxicarbonilamino-1-aminopirrolidin-2-ona
(28 mg, 0,113 mmol), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52 e)
dio un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg (28%); HPLC: R_{t} = 4,90
(>95%); EN-EM: masa calculada para
C_{20}H_{22}N_{4}O_{4} 417,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
417,1.
Etapa
f)
Se disolvió
1,1-(2R-1,4-ciclo-benciloxicarbonilaminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida
(13 mg, 31 \mumol) en TFA puro (625 \mul, 8 mmol). Se añadió
tioanisol (185 \mul, 1,56 mmol), seguido de TMSBr (41 \mul, 312
\mumol). Después de 3 h a ta la solución se concentró, y el
producto bruto se purificó por HPLC preparativa dando un sólido
blanco. Rendimiento: 3 mg (34%); HPLC: R_{t} = 3,15 (>99%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
7,57-7,35 (m, 4 H), 4,60 (s, 2 H),
4,30-4,22 (t, J = 9,1, 1 H),
3,86-3,67 (m, 2 H), 2,79-2,67 (m, 1
H), 2,34-2,18 (m, 1 H); EN-EM: masa
calculada para C_{12}H_{16}ClN_{4}O_{2} 283,1 (MH^{+}).
Encontrado m/z 283,1.
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Ejemplo
54
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Esquema 2: a) Preparación de hidrazida del ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminobutírico:
se añadió CDI (1,76 g, 10,8 mmol) lentamente a una solución de
ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminobutírico
(2,0 g, 9,84 mmol) en 20 ml de THF seco. Después de la adición la
solución se agitó durante 1 h. Después, se añadió hidrazina
monohidrato (1,44 ml, 29,5 mmol) y la solución resultante se agitó
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el sólido
blanco se volvió a disolver en 1,4-dioxano y se
liofilizó durante una noche produciendo 3,85 g (180%) de producto
bruto. El sólido era una mezcla de imidazol y producto deseado
(imidazol:producto 2:1, determinado por ^{1}H RMN) y se usó sin
purificación adicional. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
250 MHz) \delta 9,08-8,89 (s, 1 H),
6,75-6,10 (d, J = 8,2, 1 H),
3,79-3,64 (c, J = 7,91, 14,4, 1 H),
1,61-1,34 (m, 2 H), 1,34-1,18 (s, 9
H), 0,81-0,63 (t, J = 7,54, 3 H).
b) Se añadió CDI (41 mg, 0,26 mmol) a una
solución de hidrazida del ácido
N^{\alpha}-Boc-L-aminobutírico
(50 mg, 0,23 mmol) en 1,0 ml de THF seco. La solución resultante se
agitó durante una noche y se añadió alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico (0,26
mmol) disuelto en 1,0 ml de THF seco. La mezcla de reacción se
agitó durante una noche, y después se concentró. El residuo se trató
con 1 ml de TFA al 95%/H_{2}O durante 5 min, y se concentró
seguido de purificación por HPLC preparativa. El compuesto del
título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 25 mg
(28%); HPLC: R_{t} = 3,66 min. (>98%); EN-EM:
masa calculada para C_{19}H_{24}N_{4}O_{2}S 389,2
(MH^{+}). Encontrado m/z 389,1.
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Ejemplo
55
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Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
o-bromobencilamina. Rendimiento: 49 mg (65%); HPLC:
R_{t} = 3,12 min.(>99%); EN-EM: masa calculada
para C_{12}H_{17}BrN_{4}O_{2} 329,1 (MH^{+}). Encontrado
m/z 329,1
\newpage
Ejemplo
56
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
2-cloro-6-fluorobencilamina.
Rendimiento: 14 mg (20%); HPLC: R_{t} = 3,03 min. (>99%);
EN-EM: masa calculada para
C_{12}H_{17}ClFN_{4}O_{2} 303,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
303,0
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
o-etoxibencilamina. Rendimiento: 28 mg (41%); HPLC:
R_{t} = 3,27 min. (>99%); EN-EM: masa calculada
para C_{14}H_{23}N_{4}O_{3} 295,2 (MH^{+}). Encontrado
m/z 295,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
(1,1'-bifenil-4-il)metilamina.
Rendimiento: 34 mg (45%); HPLC: R_{t} = 3,86 min. (>99%);
EN-EM: masa calculada para
C_{18}H_{23}N_{4}O_{2} 327,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
327,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
(1,1'-bifenil-2-il)metilamina.
Rendimiento: 63 mg (83%); HPLC: R_{t} = 3,97 min. (>97%);
EN-EM: masa calculada para
C_{18}H_{23}N_{4}O_{2} 327,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
327,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
p-(tiofen-2-il)bencilamina.
Rendimiento: 29 mg (37%); HPLC: R_{t} = 3,92 min. (>99%);
EN-EM: masa calculada para
C_{16}H_{21}N_{4}O_{2}S 333,1 (MH^{+}). Encontrado m/z
333,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
o-(N-morfolinil)bencilamina.
Rendimiento: 32 mg (41%); HPLC: R_{t} = 2,55 min. (>99%);
EN-EM: masa calculada para
C_{16}H_{26}N_{5}O_{3} 336,2 (MH^{+}). Encontrado m/z
336,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
1-naftilmetilamina. Rendimiento: 32 mg (46%); HPLC:
R_{t} = 3,53 min. (>99%); EN-EM: masa calculada
para C_{16}H_{21}N_{4}O_{2} 301,2 (MH^{+}). Encontrado
m/z 301,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
o-(N-piperidinil)bencilamina.
Rendimiento: 7 mg (9%); HPLC: R_{t} = 2,71 min. (>96%);
EN-EM: masa calculada para
C_{17}H_{28}N_{5}O_{2} 334-2 (MH^{+}).
Encontrado m/z 334,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2: siguiendo el procedimiento general
del ejemplo 54, excepto sustituyendo alcohol
2-[2-(aminometil)feniltio]-bencílico por
o-metiltiobencilamina. Rendimiento: 20 mg (29%);
HPLC: R_{t} = 3,27 min. (99>%); EN-EM: masa
calculada para C_{13}H_{21}N_{4}O_{2}S 297,1 (MH^{+}).
Encontrado m/z 297,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención pueden
ensayarse en uno de los diversos ensayos biológicos para determinar
sus propiedades farmacológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando este ensayo, se determinó el valor
CI_{50} de un compuesto de la invención como inhibidor de
DPP-I usando un sustrato de AFC.
Se disolvieron fosfato sódico 100 mM (8,9 g de
Na_{2}HPO_{4}; M = 177,99), KCl 150 mM (5,6 g de KCl; M = 74,6)
y EDTA 1,5 mM (279 mg de EDTA; M = 372,2) en 500 ml de H_{2}O, y
el pH se ajustó a 6,0. Cisteína*HCl (Sigma C-1276;
M = 157,6), 1 mg/ml de tampón de ensayo, correspondiente a 6 mM, se
añadió a la solución para la activación de la enzima
DPP-I.
Se usó
Gly-Phe-AFC*TFA (Enzyme Systems
Products AFC-033) como sustrato para la
determinación de los valores de CI_{50}. K_{m} era 270 \muM.
El sustrato se solubilizó en DMSO dando una solución madre 7,5 mM
(se añadieron 2,2 mg de sustrato a 0,5 ml de DMSO).
DPP-I humana
(hDDP-l; obtenida de UniZyme NS,
DK-2970 Horsholm, Dinamarca) se almacenó a
-20ºC en un tampón que contenía
Na-fosfato 2,5 mM, NaCl 150 mM, cisteamina 2 mM,
glicerol al 50%, pH 7,0 a una concentración de 2,5 mg/ml. Esta
solución madre se diluyó 200 veces en el tampón de ensayo.
El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos.
Se añadió tampón de ensayo (230 \mul) al pocillo, seguido de 10
\mul de DPP-I diluida, correspondiente a 9,1 nM en
el ensayo. Después, se añadieron 5 \mul de DMSO (control) o de
sustancia de ensayo en diversas concentraciones, y la solución se
mezcló. La placa se incubó a 37ºC durante 10 minutos, seguido de la
adición de 5 \mul de sustrato 7,5 mM (correspondiente a 150
\muM en el ensayo). La longitud de onda de excitación era de 400
nm, y la emisión se midió a 505 nm durante 10 minutos a 37ºC. Cada
medida se realizó por duplicado. En el software (SOFTmax Pro) usado
para la recogida de datos desde el fluorómetro (Molecular Devices:
Gemini XS), se aseguró que las pendientes medidas fueran lineales
(R^{2} > 0,99). Los datos se exportaron a GraphPad Prism y se
realizó una regresión no lineal usando la opción de respuesta a
dosis sigmoidea (pendiente variable).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando este ensayo, se determinó la selectividad
de un compuesto de la invención para hDPP-1 sobre
catepsina B humana, usando un sustrato fluorogénico.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Tampón MES 0,1 M (1,95 g; M = 195,2) y EDTA 1 mM
(37 mg; M = 372,2) se mezclaron en 100 ml de H_{2}O y el pH se
ajustó a 6,1. Se añadió DTT (10 \mul, 0,5 M) para activación de la
enzima (correspondiente a 5 mM).
Catepsina B de hígado humana (Enzyme System
Products, CAT-B; reserva 25 \mug/54 \mul = 463
ng/\mul). Se diluyó una alícuota a una concentración de 40
ng/\mul añadiendo 53 \mul de tampón de ensayo (sin DTT). Justo
antes del experimento, se realizaron dos etapas más de dilución:
4 ng/\mul: 5 \mul (40 ng/\mul) + 45 \mul
tampón (sin DTT)
0,1 ng/\mul: 5 \mul (4 ng/\mul) + 285
\mul tampón (sin DTT)
Boc-Leu-Arg-Arg-AFC*2TFA
(Enzyme System Products AFC113). Reserva de solución madre (20 mM;
15,1 mg disuelto en 1 ml de DMSO). Diluido adicionalmente en
H_{2}O hasta 10 mM. K_{m} para este sustrato se ha determinado
que es de 600 \muM.
El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos.
Se añadieron 84 \mul de tampón de ensayo al pocillo seguido de 10
\mul de DMSO al 1% en tampón de ensayo (control) o un compuesto de
la invención (10 \muM en el ensayo). Después se añadieron 10
\mul (0,1 ng/\mul, correspondiente a 1 ng en el ensayo) de
enzima, y 5 min. después se añadieron 6 \mul de sustrato (10 mM,
correspondiente a 600 \muM en el ensayo). La longitud de onda de
excitación era 400 nm, y la emisión se midió a 505 nm durante
10-20 minutos a 37ºC. Cada medida se realizó por
duplicado. En el software (SOFTmax Pro) usado para la recogida de
datos desde el fluorómetro (Molecular Devices: Gemini XS), se
aseguró que las pendientes medidas eran lineales (R^{2} >
0,99). Los datos se exportaron a GraphPad Prism y se realizó la
regresión no lineal usando la opción de respuesta a dosis sigmoidea
(pendiente variable).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando este ensayo, se determinó la selectividad
de un compuesto de la invención para hDPP-l respecto
a catepsina G humana, usando un sustrato cromogénico.
Se preparó un tampón que contenía Tris/HCl 100
mM pH 8,3 (25ºC), NaCl 500 mM, y CaCl_{2} 20 mM. Se añadió DTNB
(ácido
5,5'-ditio-bis(2-nitrobenzoico))
justo antes del experimento (10 \mul, 1,25 mM/pocillo).
La catepsina G humana (Calbiochem Nº Cat 219373,
50 ng/\mul = 0,1 mU/\mul de reserva) se reconstituyó en acetato
sódico 50 mM y NaCl 150 mM (pH 5,5), y se almacenó a
-20ºC. Se diluyó a 2 ng/\mul en tampón justo antes del
experimento.
Suc-Ala-Ala-Pro-Phel-SBzl
(Bachem Nº Cat 4009924.0050) diluido a 1 mM en tampón a partir de la
reserva 10 mM en tampón. K_{m} se determinó a
100-200 \muM.
El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos.
Se añadieron 60 \mul de tampón de ensayo al pocillo seguido de 10
\mul de DTNB (1,25 mM), y 10 \mul de un compuesto de la
invención (100 \muM, diluido con tampón de ensayo dando 10 \muM
en el ensayo). Después, se añadieron 10 \mul (2 ng/\mul) de
enzima, y 10 min. después (a 37ºC) se añadieron 10 \mul de
sustrato (100 \muM de concentración final). La absorción se midió
a 410 nm durante 10 minutos a 37ºC. Cada medida se realizó por
duplicado. En el software (SOFTmax Pro) usado para la recogida de
datos desde el espectrómetro UV se aseguró que las pendientes
medidas eran lineales (R^{2} > 0,99). Los datos se exportaron
a GraphPad Prism y se realizó la regresión no lineal usando la
opción de respuesta a dosis sigmoidea (pendiente variable).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando este ensayo, se determinó la selectividad
de un compuesto de la invención para hDPP-1 respecto
a catepsina H humana, usando un sustrato fluorogénico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fosfato sódico 50 mM (0,89 g de
Na_{2}HPO_{4}; M = 177,99), EDTA 2,0 mM (74 mg de EDTA; M =
372,2), Triton-X al 0,012% (390 \mul al 3%)
disuelto en 100 ml de H_{2}O y el pH se ajustó a 6,0.
La catepsina H de hígado humana (Enzyme System
Products, Cath-1; 25 \mug) se solubilizó en 60
\mul de tampón de enzima (dando una reserva con una concentración
de 417 ng/\mul). La reserva de enzima (5 \mul) se diluyó con
1245 \mul de tampón de enzima. Antes de ejecutar el experimento se
añadió 1 \mul de DTT 0,5 M/100 \mul de solución de enzima. Se
incubó durante 5 minutos en hielo, después se añadió a la mezcla de
reacción.
ARG-AFC*2HBR (Enzyme System
Products AF002; 10,6 mg) se disolvió en 1 ml de DMSO, dando una
solución 20 mM. K_{m} para este sustrato se ha determinado que
era 27 \muM
El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos.
Se añadieron 50 \mul de tampón de ensayo al pocillo seguido de 25
\mul de inhibidor de referencia (cistatina; reserva 1 mg/ml,
diluido con tampón de ensayo dando 10 nM en el ensayo) o un
compuesto de la invención (diluido con tampón de ensayo dando 10
\muM en el ensayo). Después se añadieron 25 \mul (40 ng) de
enzima, y 1 min. después (a 37ºC), se añadieron 100 \mul de
sustrato ARG-AFC (15 \muM en el ensayo). La
longitud de onda de excitación era 400 nm, y la emisión se midió a
505 nm durante 10-20 minutos a 37ºC. Cada medida se
realizó por duplicado. En el software (SOFTmax Pro) usado para la
recogida de datos desde el fluorómetro (Molecular Devices: Gemini
XS), se aseguró que las pendientes medidas eran lineales (R^{2}
> 0,99). Los datos se exportaron a GraphPad Prism y se realizó la
regresión no lineal usando la opción de respuesta a dosis sigmoidea
(pendiente variable).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando este ensayo, se determinó la selectividad
de un compuesto de la invención para hDPP-l respecto
a catepsina L humana, usando un sustrato fluorogénico.
Acetato sódico 20 mM (M = 82,04; 164 mg), EDTA
4,0 mM (M = 372,2; 149 mg), Triton-X al 0,012% (390
\mul al 3%) disuelto en 100 ml de H_{2}O y el pH se ajustó a
5,5.
La catepsina L de hígado humana (Enzyme System
Products, Catl-1; 5 \mul de una reserva de 1,61
\muU/\mul) se solubilizó en 2500 \mul de tampón de enzima.
Antes de ejecutar el experimento, se añadió 1 \mul de DTT 0,5
M/100 \mul de solución de enzima. Se incubó durante 5 minutos en
hielo, después se añadió a la mezcla de reacción.
Z-Phe-ARG-AFC*TFA
(Enzyme System Products AF052; 15,6 mg) se disolvió en 1 ml de DMSO,
dando una solución 20 mM.
El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos.
Se añadieron 50 \mul de tampón de ensayo al pocillo seguido de 25
\mul de inhibidor de referencia (cistatina, reserva 1 mg/ml,
diluido con tampón de ensayo dando 25 nM en el ensayo) o un
compuesto de la invención (diluido con tampón de ensayo dando 10
\muM en el ensayo). Después se añadieron 25 \mul (80 nU) de
enzima, y 1 min. después (a 37ºC) se añadieron 100 \mul de
sustrato (10 \muM en el ensayo). La longitud de onda de
excitación era 400 nm, y la emisión se midió a 505 nm durante
10-20 minutos a 37ºC. Cada medida se realizó por
duplicado. En el software (SOFTmax Pro) usado para la recogida de
datos desde el fluorómetro (Molecular Devices: Gemini XS), se
aseguró que las pendientes medidas eran lineales (R^{2} >
0,99). Los datos se exportaron a GraphPad Prism y se realizó la
regresión no lineal usando la opción de respuesta a dosis sigmoidea
(pendiente variable).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando este ensayo, se determinó la selectividad
de un compuesto de la invención para hDPP-l respecto
a DPP-IV de Aspergillus, usando un sustrato
fluorogénico.
Tris 50 mM, Triton al 0,1%.
DPP-IV de Aspergillus
(Enzyme System Products, SPE01; 5 mU disuelto en 25 \mul de tampón
de ensayo, dando una reserva con una concentración de 0,2
mU/\mul). Antes de ejecutar el experimento, se diluyeron 5 \mul
de solución madre de enzima a 0,004 mU/\mul con 245 \mul de
tampón.
Gly-Pro-AFC*TFA
(Enzyme System Products AF039; 10 mg) se disolvió en 1 ml de DMSO,
dando una solución 20 mM. Se diluyó adicionalmente en tampón a 1
mM.
El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos.
Se añadieron 60 \mul de tampón de ensayo al pocillo seguido de 10
\mul de DMSO al 1% en tampón de ensayo (control) o un compuesto de
la invención (100 \muM, correspondiente a 10 \muM en el
ensayo). Se incubó a 37ºC, después se añadieron 10 \mul de enzima
(correspondiente a 0,04 mU en el ensayo), seguido de 10 \mul de
sustrato (100 \muM en el ensayo). La longitud de onda de
excitación era 400 nm, y la emisión se midió a 505 nm durante
10-20 minutos a 30ºC. Cada medida se realizó por
duplicado. En el software (SOFTmax Pro) usado para la recogida de
datos desde el fluorómetro (Molecular Devices: Gemini XS), se
aseguró que las pendientes medidas eran lineales (R^{2} >
0,99). Los datos se exportaron a GraphPad Prism y se realizó la
regresión no lineal usando la opción de respuesta a dosis sigmoidea
(pendiente variable).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando este ensayo, se determinó la selectividad
de un compuesto de la invención para hDPP-1 respecto
a elastasa neutrófila humana, usando un sustrato fluorogénico.
Tampón que contiene Tris/HCl 100 mM, pH 7,5
(25ºC), y NaCl 500 mM.
Elastasa neutrófila humana (Calbiochem Nº Cat
324681, 50 ng/\mul de reserva) se reconstituyó en acetato sódico
50 mM, pH 5,5 y NaCl 200 mM, después se almacenó a -20ºC.
Se diluyó a 1 ng/\mul en tampón justo antes del experimento.
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC
(Calbiochem Nº Cat 324740) se disolvió en tampón hasta 4 mM (398
\mul/mg) justo antes del experimento. K_{m} se determinó que
era 560 \muM.
El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos.
Se añadieron 80 \mul de tampón de ensayo al pocillo seguido de 10
\mul de enzima (1 ng/\mul). Se incubó durante 10 min. a 37ºC,
después se añadieron 10 \mul de sustrato, y posteriormente un
compuesto de la invención (10 \muM en el ensayo). La longitud de
onda de excitación era 380 nm, y la emisión se midió a 460 nm
durante 10-20 minutos a 37ºC. Cada medida se realizó
por duplicado. En el software (SOFTmax Pro) usado para la recogida
de datos desde el fluorómetro (Molecular Devices: Gemini XS), se
aseguró que las pendientes medidas eran lineales (R^{2} >
0,99). Los datos se exportaron a GraphPad Prism y se realizó la
regresión no lineal usando la opción de respuesta a dosis sigmoidea
(pendiente variable).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando este ensayo, se determinó la selectividad
de un compuesto de la invención para hDPP-l respecto
a \beta-triptasa, usando un sustrato
fluorogénico.
Tampón HEPES 0,1 M (pH 7,5) con NaCl 0,5 M.
Rh-piel
\beta-triptasa (Promega Nº G7061) se diluyó hasta
una solución madre final de 0,08 \mug/\mul en tampón de
ensayo.
Rh-pulmón
\beta-triptasa (Promega Nº G5631) se diluyó hasta
una solución madre final de 0,08 \mug/\mul en tampón de
ensayo.
Z-ARG-AMC*HCl
(BACHEM 11130; 10 mg) se disolvió en 1 ml de DMSO, dando una
solución 20 mM. K_{m} se determinó que era > 400 \muM.
El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos.
Se añadieron 85 \mul de tampón de ensayo al pocillo seguido de 5
\mul de reserva de enzima. Después se añadieron 5 \mul de
sustrato, y posteriormente 5 \mul de DMSO al 4% en tampón de
ensayo (control) o un compuesto de la invención (10 \muM en el
ensayo) La longitud de onda de excitación era 380 nm, y la emisión
se midió a 460 nm durante 10-20 minutos a 37ºC. Cada
medida se realizó por duplicado. En el software (SOFTmax Pro) usado
para la recogida de datos desde el fluorómetro (Molecular Devices:
Gemini XS), se aseguró que las pendientes medidas eran lineales
(R^{2} >0,99).
Los datos se exportaron a GraphPad Prism y se
realizó la regresión no lineal usando la opción de respuesta a
dosis sigmoidea (pendiente variable).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se usó para determinar el efecto de
un compuesto de la invención sobre la enzima metabolizante del
hígado CYP1A2.
Se usó el kit de selección Vivid® CYP1A2 Azul de
PanVera.
Tampón de Reacción Vivid®CYP450 I: tampón
fosfato potásico 200 mM, pH 8.
Reactivo CYP1A2 baculosomes®: CYP1A2 y
NADH-P450 reductasa (contenido específico de P450:
1,1 \muM). Microsomas preparados a partir de células de insecto
que se infectaron con baculovirus que contiene el ADNc para CYP1A2
humana y citrocromo P450 reductasa de conejo.
Sistema de Regeneración:
glucosa-6-fosfato 333 mM y 40 U/ml
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
en tampón fosfato potásico 100 mM, pH 8.
Sustrato Vivid® CYP1A2 Azul.
Azul Convencional Vivid®:
3-ciano-7-hidroxicumarina.
NADP^{+} 10 mM en tampón fosfato potásico 100
mM, pH 8.
Los tubos se descongelaron en hielo. Se
suministró tampón de reacción 2x (temperatura ambiente) en dos tubos
eppendorf (para Mezcla A y Mezcla B).
Controles o compuestos de la invención: se
diluyó a una concentración de 50 \muM.
Compuesto de control positivo:
\alpha-naftoflavona.
Controles negativos: DMSO y H_{2}O.
Mezcla A: 485 \mul de tampón de reacción, 10
\mul del sistema de regeneración, 5 \mul de reactivo de
baculosoma. Mezclar suavemente y poner en hielo.
Mezcla B: 88,5 \mul de tampón de reacción, 1,5
\mul de sustrato, 10 \mul de NADP^{+} 10 mM.
En una placa de 96 pocillos (Costar
c-3904), se suministraron 40 \mul de una muestra
50 \muM. SE añadieron 50 \mul de Mezcla A. Se incubó 20 min. a
ta. Después, se añadieron 10 \mul de Mezcla B. Se determinó la
fluorescencia (Molecular Devices, SPECTRAmax Gemini EM): Ex: 409 nm,
Em: 460 nm, a 37ºC durante 20 min. (Automezcla: 5 s, lectura
superior).
Siguiendo el procedimiento para CYP1A2, usando
los siguientes kits apropiados, se determinó el efecto de un
compuesto de la invención sobre las otras enzimas CYP:
Kit de Selección Vivid® CYP2C9 Rojo de
PanVera.
Kit de Selección Vivid® CYP2C19 Rojo de
PanVera.
Kit de Selección Vivid® CYP2D6 Cian de
PanVera.
Kit de Selección Vivid® CYP3A4 Rojo de
PanVera.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el siguiente ensayo para determinar el
efecto inhibidor de los compuestos de la invención sobre
DPP-I
Las células RBL-2H3 (línea
celular de leucemia basófila), se obtuvieron de la American Type
Culture Collection. Las células se cultivaron a 37ºC en una
atmósfera de aire humidificado con CO_{2} al 5%. Las células se
cultivaron en un medio completo (CM) constituido por RPMI (GIBCO)
complementado con suero bovino fetal inactivado celular de rata.
con calor al 10% (FBS; GIBCO), 100 U/ml de penicilina y 100 ug/ml de
estreptomicina (GIBCO).
Todos los experimentos basados en células que
emplean inhibidores de DPP-I se realizaron por
adición del compuesto (mantenido a menos de -20ºC como
una solución madre 10 mM en DMSO (Sigma)) durante el tiempo y las y
concentraciones indicadas hasta que los cultivos que crecían en los
platillos de cultivo se hicieron sub-confluentes.
Todos los experimentos se realizaron por triplicado. Después del
tratamiento, las células se lavaron dos veces en PBS enfriado con
hielo (Sigma) y se rasparon del platillo de cultivo. Después de otro
lavado en PBS las células se lisaron en H_{2}O enfriada con hielo
que contenía Triton al 0,3% x 100. Se añadió un volumen adicional
de tampón que contenía MOPS 40 mM, NaCl 2 M, EDTA 2 mM y 20% de
glicerol. El lisado celular se clarificó por centrifugación a 3000
rpm durante 10 min. El sobrenadante resultante se transfirió a tubos
eppendorf. Se usó el ensayo de Coomassie más Proteína (Pierece)
para determinar los niveles de proteína de las muestras.
La actividad de DPP-I en lisados
celulares se realizó en fosfato sódico 100 mM, KCl 150 mM, EDTA 1,5
mM (pH = 6) usando 50 uM de
H-G(Y(3NO2))GPP(K(Abz))G-OH
(Schafer-N, Dinamarca) como sustrato. Para cada
medida, se usó un lisado celular correspondiente a aproximadamente
50 \mug de proteína. Todas las muestras se prepararon por
duplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se realizó en Cerep. (Seattle) de
acuerdo con el protocolo descrito por Kuhnz et. al. (Kuhnz,
W., Gieschan, H. Drug Metab. Dispos.,
26,1120-1127), usando microsomas de hígado de rata
(0,3 mg/ml), compuesto de ensayo (1 \muM), NADP (1 mM), y G6P (5
mM), y G6PDHasa (1 U/ml) con metanol al 0,6%/acetonitrilo al 0,6%
en agua. La incubación se realizó a 37ºC en tampón fosfato (50 mM,
pH = 7,4), y las muestras se analizaron para el producto iónico
restante (control de reacción seleccionado) por
HPLC-EM/EM (Thermo Finnigan) a intervalos de 0, 15,
30, 45 y 60 min..
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que el compuesto
ensayado es un inhibidor selectivo de DPP-I.
Claims (38)
1. Un compuesto de fórmula (I) para usar en
medicina
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R_{1} y R_{2} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{5-10} no
sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquilo
C_{3-7} no sustituido o sustituido, un grupo
alquil C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido
pero que no es bencilo cuando R_{6} son fenilo, un grupo alquil
C_{1-6} heteroarilo no sustituido o sustituido, un
grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo heteroarilo no
sustituido o sustituido, un grupo aril-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, un grupo
heteroaril-alquilo C_{1-5} no
sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, un grupo
heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, o R_{1} y
R_{2} forman juntos un grupo cicloalquilo
C_{3-10} no sustituido o sustituido o un grupo
heterocicloalquilo C_{3-7} no sustituido o
sustituido;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o R_{3} y R_{1} forman juntos un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido o un grupo heterocicloalquilo C_{3-7}
no sustituido o sustituido, o R_{3} y R_{2} forman juntos un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido o un grupo heterocicloalquilo C_{3-7}
no sustituido o sustituido;
R_{4} y R_{5} independientemente entre sí
son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{6} es alquilo C_{1-6},
-CH(R_{7})CONH(R_{8}), alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{5-10} no
sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquilo
C_{3-7} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, un grupo
heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, un grupo
alquil C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo no sustituido
o sustituido, un grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo
heteroarilo no sustituido o sustituido, un grupo
aril-alquilo C_{1-5} no sustituido
o sustituido, un grupo heteroaril-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido; R_{7} es
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no sustituido
o sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-10} no
sustituido o sustituido, un grupo alquil C_{1-6}
arilo no sustituido o sustituido, un grupo alquil
C_{1-6} heteroarilo no sustituido o sustituido o
una cadena lateral de un resto aminoacídico natural o no
natural;
R_{8} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido, un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido, una cadena lateral de un resto
aminoacídico natural o no natural o un grupo
-CH(R_{7})CONH(R_{9});
R_{9} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido o un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido, en el que un grupo sustituido está
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquil C_{1-6} carbonilo,
N-alquil C_{1-6} amida,
alcoxi C_{1-6},
dialquilamino-alquilo C_{1-6},
amida, hidroxi, carboxi, amino, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, trifluorometiltio y ciano; con la condición de que
el compuesto no sea
Ile-Gly^{a}-Leu-Met-NH_{2},
en la que Gly^{a} es un resto
\alpha-aza-aminoácido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí, son
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo no
sustituido o sustituido, un grupo alquil C_{1-6}
arilo no sustituido o sustituido o un grupo alquil
C_{1-6} heteroarilo no sustituido o
sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí, se
seleccionan entre metilo, etilo, propilo, butilo,
iso-butilo, bencilo,
1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y
(4-piridil)metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que R_{1} es alquilo C_{1-6} y
R_{2} es H.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo cicloalquilo
C_{3-10} no sustituido o sustituido o un grupo
heterocicloalquilo C_{3-7} no sustituido o
sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R_{1} y R_{2} juntos forman un grupo ciclohexilo
no sustituido o sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} es hidrógeno o
metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R_{1} y R_{3}
forman juntos un grupo cicloalquilo C_{3-10} no
sustituido o sustituido o un grupo heterocicloalquilo
C_{3-7} no sustituido o sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{2} y R_{3} forman juntos un grupo cicloalquilo
C_{3-10} no sustituido o sustituido o un grupo
heterocicloalquilo C_{3-7} no sustituido o
sustituido.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R_{4} es hidrógeno o
metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R_{5} es hidrógeno o
metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, 10-11, en
el que al menos uno de R_{3} y R_{4} y R_{5} es
hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que R_{3} y R_{4} y R_{5} es
hidrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R_{6}
es-CH(R_{7})CONH(R_{8}),
alquilo C_{1-6}, un grupo alquil
C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido o un
grupo alquil C_{1-6} heteroarilo no sustituido o
sustituido.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R_{6} es un grupo
bencilo no sustituido o sustituido.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, en el que R_{6} es el
grupo -CH(R_{7})CONH(R_{8}).
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{6} se selecciona entre
2S-3-fenilpropan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-ciclohexilpropan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-metilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-butan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-2-feniletan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida,
25-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-(p-hidroxifenil)
propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-4-metilpentan-2-il-amida]-3,
(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(2-naftil)propan-2-il-amida,
2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)
propan-2-il-amida,
2-feniletilo,
2-(p-hidroxifenil)etilo, bencilo,
o-clorobencilo, 2-furfurilo,
2-(3-indolil)etilo,
1-naftilmetilo, 4-piperonilo,
p-clorobencilo,
2-(tiofen-2-il)etilo,
m-fluorobencilo,
o-fluorobencilo,
p-fluorobencilo,
o-trifluorometilbencilo,
m-clorobencilo,
o-metoxibencilo,
o-metilbencilo,
alfa-metilbencilo,
o-(o-hidroximetilfeniltio)bencilo,
o-bromobencilo,
2-cloro-6-fluorobencilo,
o-etoxibencilo,
[1,1'-bifenil-4-il]metilo,
[1,1'-bifenil-2-il]metilo,
p-[tiofen-2-il]bencilo,
o-[N-morfolinil]bencilo,
o-[N-piperidinil]bencilo y
o-metiltiobencilo.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, en el que R_{6} es un
grupo
[1,1'-bifenil-2-il]metilo
no sustituido o sustituido o un grupo
[1,1'-bifenil-4-il]metilo
no sustituido o sustituido.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, 16, en el que R_{7} es
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no sustituido
o sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-10} no
sustituido o sustituido, un grupo alquil C_{1-6}
arilo no sustituido o sustituido, un grupo alquil
C_{1-6} heteroarilo no sustituido o
sustituido.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que R_{7} es un grupo alquil
C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido o un
grupo alquil C_{1-6} heteroarilo no sustituido o
sustituido.
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que R_{7} es
2-feniletilo.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, 16-21, en
el que R_{8} es hidrógeno,
-CH(R_{7})CONH(R_{9}) o un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido.
23. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que R_{8} es
-CH(R_{7})CONH(R_{9}) y R_{7}
es un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido o un grupo alquil
C_{1-6}-heteroarilo no sustituido
o sustituido.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, en el
que R_{7} es
(indol-3-il)metilo o
(m-fluorofenil)metilo.
25. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que R_{9} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido.
26. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 25, en el que R_{9} es hidrógeno.
27. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por
1-(2S-2-Aminopropionil)-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(aminoacetil)-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-1-metil-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(1-aminociclohexano-1-carbonil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-ciclohexilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(1-aminociclohexano-1-carbonil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]
semicarbazida;
1-(2S-3-naftil-2-propanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-metilbutan-2-il-amida]
semicarbazida;
1-[2S-2-amino-3-(4-piridil)propanoil]-4-[2S-N(2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida)-butan-2-il-amida]semicarbazida;
1-[2S-2-amino-3-(4-piridil)propanoil]-4-[2S-N-(2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida)-2-feniletan-2-il-amida]
semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-amino-4-fenilbutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)
propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-(p-hidroxifenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-4-metilpentan-2-il-amida]-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(2-naftil)
propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)
propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(2-feniletil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(2-feniletil)-4-metilsemicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-[2-(p-hidroxifenil)etil]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-bencilsemicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(2-furfuril)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-[2-(3-indolil)etil]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(1-naftilmetil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-piperonilsemicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(p-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-[2-(tiofen-2-il)etil]semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(m-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(p-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-trifluorometilbencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)4-(m-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-metoxibencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(o-metilbencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminopropionil)-4-(alfa-metilbencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminovaleril)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminohexanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-aminoisocaproil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(1-aminociclohexano-1-carbonil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-amino-3-fenil-propionil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1,1-(2S-1,4-ciclo-aminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1,1-(2R-1,4-ciclo-aminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-[o-(o-hidroximetilfeniltio)bencil]semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-bromobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(2-cloro-6-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-etoxibencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-([1,1'-bifenil-4-il]metil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-([1,1'-bifenil-2-il]metil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(p-[tiofen-2-il]bencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-[N-morfolinil]bencil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(1-naftilmetil)semicarbazida;
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-[N-piperidinil]bencil)semicarbazida;
y
1-(2S-2-Aminobutanoil)-4-(o-metiltiobencil)semicarbazida.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-1-metil-4-(2S-3-fenilpropan-2-il-amida)semicarbazida;
1-(2R-2-aminobutanoil)-4-[2S-N[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-3-naftil-2-propanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-metilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-[2R-2-amino-3-(4-piridil)propanoil]-4-[2S-N-(2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida)-butan-2-il-amida]semicarbazida;
1-[2R-2-amino-3-(4-piridil)propanoil]-4-[2S-N-(2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida)2-feniletan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(indol-3-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)
propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-amino-4-fenilbutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-fenilpropan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]-3-(p-hidroxifenil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-4-metilpentan-2-il-amida]-3-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-metoxifenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-N-(benzo[b]tiofen-3-il)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(p-clorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminopentanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(2-naftil)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[25-N-[25-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-3-(1,1'-bifenil-4-il)propan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(2-feniletil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(2-feniletil)-metilsemicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-[2-(p-hidroxifenil)etil]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-bencilsemicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(2-furfuril)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-[2-(3-indolil)etil]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(1-naftilmetil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-piperonilsemicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(p-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-[2-(tiofen-2-il)etil]semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(m-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(p-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-trifluorometilbencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(m-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-metoxibencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(o-metilbencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminopropionil)-4-(alfa-metilbencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminobutanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminovaleril)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminohexanoil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-aminoisocaproil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-amino-3-fenil-propionil)-4-(o-clorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[2S-N-[2S-3-(m-fluorofenil)propan-2-il-amida]-4-fenilbutan-2-il-amida]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-[o-(o-hidroximetilfeniltio)bencil]semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-bromobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(2-cloro-6-fluorobencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-etoxibencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-([1,1'-bifenil-4-il]metil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-([1,1'-bifenil-2-il]metil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(p-[tiofen-2-il]bencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-[N-morfolinil]bencil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(1-naftilmetil)semicarbazida;
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-[N-piperidinil]bencil)semicarbazida;
y
1-(2R-2-Aminobutanoil)-4-(o-metiltiobencil)semicarbazida.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que en el ensayo de
DPP-I presenta un valor de CI_{50} menor de 500
\muM tal como, por ejemplo, menor de 100 \muM, menor de 50
\muM, menor de 1 \muM, menor de 500 nM, menor de 100 nM o menor
de 50 nM.
30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-29 para usar como
inhibidor de proteasa.
31. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 30 para usar como inhibidor de cisteína proteasa.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-31 para usar en el
tratamiento, profilaxis y/o diagnóstico de inflamación, diabetes de
tipo 2, asma, gripe severa, infección respiratoria por virus
sincitial, inhibición de células CD8 T, enfermedades inflamatorias
del intestino, psoriasis, dermatitis atópica, síndrome de Papillon
Lefevre, síndrome de Haim Munk, enfermedad de las encías,
periodontitis, artritis reumatoide, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Chagas, enfermedad de Alzheimer, sepsis o para
aplicación en apoptosis de célula diana.
33. Una composición farmacéutica que comprende,
como sustancia activa, un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1-32 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
34. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 33 en forma de dosificación unitaria, que
comprende de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 1000 mg tal
como, por ejemplo, de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente
500 mg, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg o de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg, de la sustancia
activa.
35. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 33 o 34 para administración oral, nasal,
transdérmica, pulmonar o parenteral.
36. Uso de un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1-32 para la
preparación de un medicamento.
37. El uso de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la preparación de un
medicamento para modular los niveles de DPP-1 en un
sujeto, o para el tratamiento, profilaxis y/o diagnóstico de
inflamación, diabetes de tipo 2, asma, gripe severa, infección
respiratoria por virus sincitial, inhibición de células CD8 T,
enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis, dermatitis
atópica, síndrome de Papillon Lefevre, síndrome de Haim Munk,
enfermedad de las encías, periodontitis, artritis reumatoide,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Chagas, enfermedad de
Alzheimer, sepsis o para aplicación en apoptosis de célula
diana,
en la
que
R_{1} y R_{2} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{5-10} no
sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquilo
C_{3-7} no sustituido o sustituido, un grupo
alquil C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido
pero que no es bencilo cuando R_{6} son fenilo, un grupo alquil
C_{1-6} heteroarilo no sustituido o sustituido, un
grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo heteroarilo no
sustituido o sustituido, un grupo aril-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, un grupo
heteroaril-alquilo C_{1-5} no
sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, un grupo
heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, o R_{1} y
R_{2} forman juntos un grupo cicloalquilo
C_{3-10} no sustituido o sustituido o un grupo
heterocicloalquilo C_{3-7} no sustituido o
sustituido;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o R_{3} y R_{1} forman juntos un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido o un grupo heterocicloalquilo C_{3-7}
no sustituido o sustituido, o R_{3} y R_{2} forman juntos un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido o un grupo heterocicloalquilo C_{3-7}
no sustituido o sustituido;
R_{4} y R_{5} independientemente entre sí
son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{6} es alquilo C_{1-6},
-CH(R_{7})CONH(R_{8}), alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o
sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{5-10} no
sustituido o sustituido, un grupo heterocicloalquilo
C_{3-7} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, un grupo
heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido, un grupo
alquil C_{1-6} arilo no sustituido o sustituido,
un grupo alquil
C_{1-6}-heteroarilo no sustituido
o sustituido, un grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo
heteroarilo no sustituido o sustituido, un grupo
aril-alquilo C_{1-5} no sustituido
o sustituido, un grupo heteroaril-alquilo
C_{1-5} no sustituido o sustituido;
R_{7} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido, un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido o una cadena lateral de un resto
aminoacídico natural o no natural;
R_{8} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido, un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido, una cadena lateral de un resto
aminoacídico natural o no natural o un grupo
-CH(R_{7})CONH(R_{9});
R_{9} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, un grupo
cicloalquilo C_{3-10} no sustituido o sustituido,
un grupo alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido o un grupo alquil C_{1-6} heteroarilo
no sustituido o sustituido, en la que un grupo sustituido está
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquil C_{1-6} carbonilo,
N-alquil C_{1-6} amida,
alcoxi C_{1-6},
dialquilamino-alquilo C_{1-6},
amida, hidroxi, carboxi, amino, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, trifluorometiltio y ciano.
38. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se han definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 -
28.
Con la condición de que el compuesto no sea
Ile-Gly^{a}-Leu-Met-NH_{2},
o
Tyr-AzAla-Gly-Phe-Leu,
en la que Gly^{a} es un resto
\alpha-aza-aminoácido.
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