ES2172481B2 - Composicion farmaceutica que contiene citalopram. - Google Patents
Composicion farmaceutica que contiene citalopram.Info
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende citalopram, que se prepara por compresión directa de una mezcla de citalopram base, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, o rellenando dicha mezcla en una cápsula de gelatina dura. Cristales grandes de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram y método para la fabricación de dichos cristales grandes.
Description
Composición farmacéutica que contiene
citalopram.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica que contiene citalopram,
1-[3-(dimetil-amino)
propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzo-furancarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido, que tiene la siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo, centralmente activo de
la recaptación de serotonina (5 hidroxitriptamina;
5-HT), teniendo en consecuencia actividades
antidepresivas.
El citalopram se describió primeramente en el
documento DE 2.657.013, correspondiente del documento US 4.136.193.
Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram
por un método, y bosqueja un método adicional, que se puede usar
para preparar citalopram. El citalopram preparado se aisló en forma
cristalina como el oxalato, la sal de hidrobromuro y la de
hidrocloruro, respectivamente. Además, el citalopram base se obtuvo
como un aceite (p.e. 175ºC/0,03 mmHg). La publicación también
bosqueja la fabricación de comprimidos que contienen sales de
citalopram. El citalopram se comercializa como el hidrobromuro y el
hidrocloruro, respectivamente.
La fabricación de citalopram base cristalino se
describe en el documento DK 200000402, en trámite junto con el
presente. Esta publicación de patente describe la preparación de
citalopram base cristalino y el uso de citalopram base cristalino
como un intermedio en la purificación de hidrobromuro de citalopram
bruto en hidrobromuro de citalopram puro. La publicación también
bosqueja la fabricación de comprimidos que contiene citalopram
base.
El citalopram se comercializa en un gran número
de países como un comprimido preparado por compresión de
hidrobromuro de citalopram granulado, lactosa y otros
excipientes.
Es bien reconocido que la preparación de
comprimidos con una composición reproducible requiere que todos los
ingredientes secos tengan buenas propiedades de flujo. En los casos
en los que el ingrediente activo tenga buenas propiedades de flujo,
se pueden preparar comprimidos por compresión directa de los
ingredientes. Sin embargo, en muchos casos el tamaño de partículas
de la sustancia activa es pequeño, la sustancia activa es cohesiva
o tiene malas propiedades de flujo.
Además, las sustancias activas con tamaño pequeño
de partículas, mezcladas con excipientes que tienen un tamaño de
partículas más grande, típicamente se segregarán o se separarán de
la mezcla durante el proceso de formación de los comprimidos.
El problema del tamaño pequeño de partículas y de
la mala capacidad de flujo se resuelve convencionalmente aumentando
el tamaño de partículas de la sustancia activa, habitualmente por
granulación del ingrediente activo, bien solo o en combinación con
una carga y/u otros ingredientes convencionales de comprimidos.
Uno de tales métodos de granulación es el proceso
de granulación en ``húmedo''. Usando este método, se mezclan los
sólidos secos (ingredientes activos, carga, agente aglutinante,
etc.) y se humedecen con agua u otro agente humectante (por ejemplo,
un alcohol), y los aglomerados o granulados se construyen a partir
de sólidos humedecidos. Se continúa el amasado en húmedo hasta que
se haya logrado un tamaño homogéneo deseado de partículas, con lo
que el producto granulado se seca.
Una alternativa al método de granulación en
``húmedo'' es la granulación en ``fundido'', que también es
conocida como proceso de granulación ``termoplástico'', en la que
se usa un sólido de bajo punto de fusión como el agente de
granulación. Inicialmente, los sólidos secos se mezclan y se
calientan hasta que funde el agente aglutinante. A medida que el
aglutinante se licua y se extiende sobre la superficie de las
partículas, las partículas se adherirán entre sí y formarán
gránulos. El aglutinante solidifica al enfriar, formando un
producto granular seco.
La granulación en húmedo así como la granulación
en fundido son operaciones unitarias de alta energía, que requieren
equipo complicado y caro, así como un técnico experto.
El proceso usado para la preparación de
hidrobromuro de citalopram da como resultado un producto con un
tamaño de partículas muy pequeño, alrededor de 2-20
\mum que, como muchos otros productos en partículas con un tamaño
pequeño de partículas, tiene propiedades de flujo muy malas. De
este modo, a fin de lograr la dosificación apropiada del citalopram
durante la formación de comprimidos, se consideró necesario formar
un granulado de citalopram con un tamaño de partículas más grande y
propiedades de flujo mejoradas.
El comprimido de citalopram que se comercializa
es un comprimido hecho de hidrobromuro de citalopram granulado, con
diversos excipientes.
En vista del hecho de que la compresión directa
es mucho más simple y barata que los procesos implicados en aquella
granulación, es deseable un proceso para la compresión directa de
hidrobromuro de citalopram.
Los obstáculos que hasta ahora han impedido la
compresión directa de comprimidos de citalopram han sido ahora
obviados después de la intensa investigación de laboratorio.
Se ha encontrado que se pueden preparar
partículas más grandes, es decir, partículas de un tamaño
comparable al tamaño de la carga, mediante un proceso de
cristalización nuevo e inventivo, y que estas partículas son útiles
para la fabricación de comprimidos que se comprimen directamente.
La dosificación exacta en cápsulas también se puede hacer con tales
grandes partículas.
También se ha encontrado que se pueden preparar
comprimidos, con variación sorprendentemente pequeña del contenido
de citalopram, por compresión directa de hidrobromuro de citalopram
que tiene un tamaño de partículas significativamente más pequeño
que la carga. También se puede lograr la dosificación exacta en
cápsulas a pesar del tamaño pequeño de partículas del
citalopram.
Es un objeto de la invención proporcionar una
nueva forma de dosificación unitaria farmacéutica que contenga
citalopram con un tamaño de partículas adecuadamente grande, en la
que dicha forma de dosificación unitaria se puede preparar por
compresión directa.
Un segundo objeto de la invención es proporcionar
una cápsula que contenga citalopram.
Un tercer objeto de la invención es proporcionar
grandes cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de
citalopram, adecuada para usar en compresión directa.
Un cuarto objeto de la invención es proporcionar
un método para la fabricación de grandes cristales de una sal
farmacéuticamente aceptable de citalopram.
Luego la invención comprende, entre otros,
lo siguiente, solo o en combinación:
Una forma de dosificación unitaria sólida que
comprende citalopram, preparada por compresión directa de una
mezcla de citalopram base o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables, o rellenando
dicha mezcla en una cápsula de gelatina dura.
Cristales de una sal farmacéuticamente aceptable
de citalopram adecuados para usar en una forma de dosificación
unitaria sólida con un tamaño mediano de partículas de al menos 40
\mum.
Un método para la fabricación de cristales de una
sal farmacéuticamente aceptable de citalopram que tienen un tamaño
mediano de partículas de al menos 40 \mum y adecuados para usar
en una forma de dosificación unitaria sólida, en el que una
disolución de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram, en
un sistema disolvente adecuado, a una primera temperatura, se
enfría primero hasta una segunda temperatura, luego se siembra por
adición de cristales de dicha sal de citalopram, seguido de un
tiempo de retención a dicha segunda temperatura, y un enfriamiento
controlado hasta una tercera temperatura, con lo que se aíslan
dichos cristales por técnicas convencionales de separación
sólido/líquido.
La compresión directa de citalopram, una carga, y
otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en comprimidos,
tiene la gran ventaja de que se evita la etapa de granulación y de
secado. Además, puesto que se evita la etapa de granulación, ya no
es necesario añadir un agente aglutinante.
Como se usa aquí, ``compresión directa'' quiere
decir que la forma de dosificación unitaria sólida se prepara por
compresión de una mezcla simple del ingrediente activo y
excipientes, sin que el ingrediente activo se tenga que someter a un
proceso de granulación intermedio a fin de fijarlo en una
partícula más grande y a fin de mejorar sus propiedades de
flujo.
Como se usa aquí, ``agente aglutinante''
significa un agente que se usa en procesos de granulación en húmedo
o en fundido, y que actúa como un aglutinante en el producto
granulado.
Como se usa aquí, ``distribución de tamaño de
partículas'' significa la distribución de diámetros esféricos
equivalentes como se determina por difracción con láser a una
presión dispersora de 1 bar en un equipo Sympatec Helos.
Correspondientemente, ``tamaño mediano de partículas'' significa la
mediana de dicha distribución de tamaño de partículas.
Como se usa aquí, ``temperatura de reflujo''
significa la temperatura a la que el disolvente o el sistema
disolvente refluye o hierve a presión atmosférica.
De este modo, en una realización de la invención,
la presente invención se refiere a un comprimido preparado por
compresión directa de una mezcla de citalopram base, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización, la presente invención se
refiere a una cápsula preparada rellenando una mezcla de citalopram
base, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
excipientes farmacéuticamente aceptables, en una cápsula de
gelatina dura.
En una realización, la presente invención se
refiere a una forma de dosificación unitaria sólida que comprende
citalopram en cristales con un tamaño mediano de partículas
inferior a 20 \mum.
En otra realización, la presente invención se
refiere a una forma de dosificación unitaria que comprende
citalopram en cristales con un tamaño mediano de partículas de al
menos 40 \mum, preferiblemente en el intervalo de 40 200 \mum,
incluso más preferido 45 - 150 \mum, y lo más preferido 50 - 100
\mum.
Las propiedades de flujo, de segregación y de
separación de la mezcla, y, por tanto, la idoneidad de los
cristales de citalopram para la compresión directa dependen, además
del tamaño mediano de partículas, de la distribución del tamaño de
partículas.
Preferiblemente, las formas de dosificación
unitarias sólidas según la invención no contienen un agente
aglutinante.
La forma de dosificación unitaria sólida según la
invención puede contener 2-60% p/p de ingrediente
activo calculado como citalopram base, preferiblemente
10-40% p/p de ingrediente activo calculado como
citalopram base, y más preferido 15-25% p/p de
ingrediente activo calculado como citalopram base. Adecuadamente, la
forma de dosificación unitaria sólida de la invención contiene 20%
p/p de ingrediente activo calculado como citalopram base.
En particular, la presente invención se refiere a
una forma de dosificación unitaria sólida en la que el ingrediente
activo es hidrobromuro de citalopram, o hidrocloruro de citalopram.
Preferiblemente, el ingrediente activo contenido en la forma de
dosificación unitaria sólida de la invención es hidrobromuro de
citalopram.
La forma de dosificación unitaria sólida según la
invención puede contener una carga seleccionada de lactosa, u otros
azúcares, por ejemplo sorbitol, manitol, dextrosa y sacarosa,
fosfatos de calcio (dibásico, tribásico, hidratado y anhidro),
almidón, almidones modificados, celulosa microcristalina, sulfato de
calcio y/o carbonato de calcio. En una realización preferida, la
forma de dosificación unitaria sólida de la invención no contiene
lactosa.
Adecuadamente, la carga es una celulosa
microcristalina tal como Pro-Solv SMCC90, fabricada
por Penwest Pharmaceuticals, o Avicel PH 200, fabricada por FMC
Corporation.
Además del ingrediente activo y la carga, las
formas de dosificación unitaria farmacéuticas sólidas pueden
incluir diversos otros excipientes convencionales tales como
agentes disgregantes, y opcionalmente pequeñas cantidades de
lubricantes, colorantes y edulcorantes.
Los lubricantes usados según la invención pueden
ser adecuadamente uno o más de los siguientes estearatos metálicos
(magnesio, calcio, sodio), ácido esteárico, cera, aceite vegetal
hidrogenado, talco y sílice coloidal.
Adecuadamente, el lubricante es estearato de
magnesio o estearato de calcio.
Los agentes disgregantes incluyen glicolato de
almidón sódico, croscarmelosa, crospovidona, hidroxipropilcelulosa
poco sustituida, almidón de maíz modificado, almidón
pregelatinizado y almidón natural.
La forma de dosificación unitaria farmacéutica,
sólida, de la invención se puede preparar por métodos
convencionales usando una prensa para hacer comprimidos con
capacidad para la alimentación forzada.
La cápsula de gelatina dura, rellena, de la
invención se puede preparar por métodos convencionales usando un
aparato adecuado para rellenar cápsulas para el llenado de
polvo.
En una realización de la presente invención, los
cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram
tienen un tamaño mediano de partículas en el intervalo de 40 - 200
\mum, preferiblemente 45 - 150 \mum, e incluso lo más preferido
50 - 120 \mum.
En una realización preferida de la presente
invención, los cristales son de hidrobromuro de citalopram o
hidrocloruro de citalopram, preferiblemente hidrobromuro de
citalopram.
Aún en otra realización de la presente invención,
los cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram,
que tienen un tamaño mediano de partículas de al menos 40 \mum y
adecuados para uso en una forma de dosificación unitaria sólida, se
cristalizan en una disolución de una sal farmacéuticamente
aceptable de citalopram en un sistema disolvente adecuado. Dicho
sistema disolvente puede comprender uno o más alcoholes, y
opcionalmente agua; preferiblemente, el sistema disolvente es una
mezcla de metanol y agua, en el que la relación en peso de
metanol:agua está preferiblemente en el intervalo de 5:1 a 50:1,
incluso más preferido 10:1 a 30:1 y lo más preferido 15:1 a 25:1.
Dicha sal farmacéuticamente aceptable de citalopram se disuelve
preferiblemente en el sistema disolvente a una temperatura en el
intervalo entre 50ºC y la temperatura de reflujo del sistema
disolvente, preferiblemente entre 60ºC y la temperatura de reflujo,
y más preferido entre 64ºC y la temperatura de reflujo. Las
cantidades de sal farmacéuticamente aceptable de citalopram y
disolvente usadas son preferiblemente las correspondientes a una
relación en peso disolvente: soluto en el intervalo de 0,5:1 a 5:1,
más preferido 0,7:1 a 2:1 y lo más preferido 0,9:1 a 1,5:1. La
disolución de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram se
enfría hasta una temperatura, la temperatura de siembra, en el
intervalo de 20-40ºC, preferiblemente
25-35ºC, con lo que se siembra con cristales de
citalopram y se mantiene a dicha temperatura de siembra durante un
tiempo de retención, para el crecimiento de los cristales, en el
intervalo de 30 minutos a 7 días, preferiblemente 1 hora a 4 días y
lo más preferido 12 a 36 horas. Después de dicho tiempo de
retención, el lote de cristalización se enfría gradualmente de
forma controlada desde la temperatura de siembra a la temperatura a
la que los cristales se aislarán del licor madre, en el que dicho
enfriamiento gradual se realiza a lo largo de un lapso de tiempo en
el intervalo de 5 minutos a 6 horas, preferiblemente 15 minutos a 4
horas y más preferido 30 minutos a 2 horas. Los cristales de dicha
sal farmacéuticamente aceptable de citalopram se aíslan
preferiblemente del licor madre a una temperatura en el intervalo de
0-20ºC, más preferido 5-15ºC.
usando técnicas de separación convencionales, por ejemplo
filtración.
Los pequeños cristales de una sal
farmacéuticamente aceptable de citalopram, usados en una
realización de la invención, se pueden producir según los métodos
descritos en el documento de patente US 4.136.193.
Los cristales de citalopram base, usados en una
realización de la invención, se pueden producir según los métodos
descritos en la patente holandesa No. 1016435.
A continuación, la invención se ilustra a modo de
ejemplo. Sin embargo, los ejemplos están destinados meramente a
ilustrar la invención, y no se deberían interpretar como
limitantes.
Se disolvió hidrobromuro de citalopram (200 g) en
una mezcla de metanol (200 g) y agua (20 g) a 69ºC. La disolución
se enfrió a 30ºC, se sembró con cristales de hidrobromuro de
citalopram, y se mantuvo a 30ºC durante 24 horas, con lo que se
enfría hasta 10ºC en 1 hora. Los cristales se aíslan por
filtración, se lavan con metanol frío y se secan. La distribución
del tamaño de partículas para los cristales resultantes se enumera
en la tabla 1.
Se disolvió hidrobromuro de citalopram (12,0 Kg.)
en una mezcla de metanol (12,5 Kg.) y agua (1,2 Kg.) a reflujo. La
disolución se enfrió a 30ºC, se sembró con cristales de
hidrobromuro de citalopram (27 g), y se mantuvo a 30ºC durante 16
horas, después de lo cual se enfría hasta 10ºC en 1 hora. Los
cristales se aíslan por filtración, se lavan con metanol (3,5 Kg.)
frío (10ºC) y se secan. La distribución del tamaño de partículas
para los cristales resultantes se enumera en la tabla 1.
Se disolvió hidrobromuro de citalopram (200 Kg.)
en una mezcla de metanol (170 l) y acetona (680 l) a 56ºC. La
disolución se enfría a 15ºC, se siembra con cristales de
hidrobromuro de citalopram (50 g), se añade gradualmente hexano
(1600 l) en 60 minutos, después de lo cual la suspensión se deja
reposar con agitación moderada y enfriamiento durante 8 horas. Los
cristales se aíslan por filtración, se lavan primero con una mezcla
fría (10ºC) de acetona (50 l) y hexano, luego con hexano (220 l)
frío (10ºC), y se secan. La distribución del tamaño de partículas
para los cristales resultantes se enumera en la tabla 1.
Se suspende hidrobromuro de citalopram (101 g) en
agua (500 ml) y tolueno (500 ml). Se añade NaOH (60 ml, 5 N (ac.)),
y la mezcla (pH>10) se agita durante 15 minutos antes de que se
separen las fases. La fase orgánica se lava con agua (2 x 100 ml) y
se filtra a través de una almohadilla de coadyuvante de filtración.
Los compuestos volátiles se eliminan a vacío, y el compuesto
del título se obtiene como un aceite. Se añade
n-heptano (400 ml), y la mezcla se calienta a 70ºC.
Los cristales se forman al enfriar. Los cristales blancos de
citalopram base se separan por filtración y se secan a temperatura
ambiente toda la noche a vacío.
| Cuantil (%) | Ejemplo 1 (\mum) | Ejemplo 2 (\mum) | Ejemplo 3 (\mum) | ProSolv SMCC90 (\mum) |
| 95 | 465,43 | 549,42 | 96,96 | 279,94 |
| 90 | 342,89 | 352,23 | 72,27 | 231,6 |
| 50 | 96,87 | 52,70 | 14,04 | 114,17 |
| 10 | 16,54 | 11,97 | 1,19 | 32,10 |
| 5 | 8,23 | 6,671 | 0,82 | 20,56 |
| Citalopram, HBr | 5800 g | (20% p/p) |
| ProSolv SMCC90 | 23055 g | (79,5% p/p) |
| Estearato de magnesio | 145 g | (0,5% p/p) |
Se mezclaron los cristales de hidrobromuro de
citalopram del ejemplo 3 y ProSolv SMCC90, a 7 rpm durante 10
minutos en una mezcladora Bohle PTM 200 de 100 litros. Se añadió
estearato de magnesio, y se continuó la mezcladura durante 3
minutos.
Se comprimieron 25 Kg. de la mezcla resultante
(125.000 comprimidos/hora) en una prensa para formar comprimidos
Fette P 1200/IC de 30 estaciones con troqueles de 5,5 x 8 mm
rectangulares, en relieve, muescados. El peso del núcleo del
comprimido se fijó a 125 mg. El rendimiento nominal fue de 200.000
comprimidos. La prensa para hacer comprimidos se hizo funcionar
hasta que el nivel de la mezcla estuvo justo por encima del
alimentador forzado, es decir, la formación de comprimidos se
continuó en tanto en cuanto fue posible a fin de identificar
tendencias de posibles segregaciones en las últimas cantidades de
la mezcla.
Resistencia a la compresión diametral: 70 N
Tiempo de disgregación: 30 segundos
Friabilidad: ND
Variación de peso: 0,84% de desviación estándar
relativa (medida en 20 comprimidos)
Adhesión del troquel: no se observó ninguna
Se tomaron muestras de los comprimidos durante la
compresión a fin de medir la tendencia a la segregación. Puesto que
hay una significativa diferencia de tamaño entre el ingrediente
activo, hidrobromuro de citalopram, y la carga inerte, ProSolv
SMCC90, como se puede ver en la tabla 1, sería de esperar que se
segregasen, es decir, se separasen de la mezcla, los componentes de
dimensiones desiguales durante la transferencia desde la vasija del
amasado a la tolva de la prensa para formar comprimidos, o durante
el asentamiento en la tolva de la prensa para formar comprimidos
durante la formación de los comprimidos.
La toma de muestras se realizó 50 veces a
intervalos regulares durante la formación de comprimidos,
correspondiente a una toma de muestras cada 4000 comprimidos
producidos. Se extrajeron dos comprimidos para cada muestra.
Los comprimidos se analizaron mediante un método
validado usando absorción de luz UV en una disolución acuosa,
analizando de este modo un total de 100 comprimidos. La desviación
relativa estándar en el contenido de citalopram fue de 1,6%.
La variabilidad en la resistencia del comprimido
es sorprendentemente baja en vista del pequeño tamaño de partículas
de hidrobromuro de citalopram comparado con la carga inerte.
Una posible explicación de este sorprendente y
beneficioso resultado puede ser que la tendencia a la segregación
entre los pequeños cristales de citalopram y las partículas más
grandes de la carga se contrarresta de forma única por las malas
propiedades de flujo de los pequeños cristales.
| Citalopram, HBr | (20% p/p) |
| ProSolv SMCC90 | (79,5% p/p) |
| Estearato de magnesio | (0,5% p/p) |
Se mezclaron cristales de hidrobromuro de
citalopram del ejemplo 2 y ProSolv SMCC90. Se añadió estearato de
magnesio, y se continuó la mezcladura.
Se produjeron comprimidos (125 mg peso
nominal).
Los comprimidos tuvieron propiedades técnicas
satisfactorias.
| Citalopram base | (16% p/p) |
| ProSolv SMCC90 | (83,3% p/p) |
| Estearato de magnesio | (0,7% p/p) |
Se tamizaron cristales de citalopram base del
ejemplo 4 a través de una abertura de tamiz de 0,3 mm, y se
mezclaron con ProSolv SMCC90 durante 3 minutos en una mezcladora
Turbula. Se añadió estearato de magnesio, y se continuó la
mezcladura durante 30 segundos.
Los comprimidos se produjeron en una máquina de
formación de comprimidos de un solo troquel Korsch EKO.
Resistencia del comprimido, mg: 20
Peso nominal del comprimido, mg: 125
Diámetro del comprimido, mm: 7
Forma del comprimido: revestimiento de película,
encapsulado especial
Resistencia a la compresión diametral: 61,6 N
Tiempo de disgregación, minutos: <1
Friabilidad: 0,1
Peso medio del comprimido: 125,4
Variación de peso: 0,22% de desviación estándar
relativa
Los comprimidos produjeron propiedades técnicas
satisfactorias.
Claims (29)
1. Una forma de dosificación unitaria sólida que
comprende citalopram, caracterizada porque es un comprimido
preparado por compresión directa de una mezcla de citalopram base o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y excipientes
farmacéuticamente aceptables, y porque el ingrediente activo está
en forma de cristales con un tamaño mediano de partículas de al
menos 40 \mum, preferiblemente en el intervalo de 40 - 200 \mum,
incluso más preferido 45 - 150 \mum, y lo más preferido 50 - 100
\mum.
2. La forma de dosificación unitaria sólida según
la reivindicación 1, caracterizada porque no contiene un
agente aglutinante.
3. La forma de dosificación unitaria sólida según
las reivindicaciones 1-2, caracterizada
porque contiene 2-60% p/p de ingrediente activo
calculado como citalopram base, preferiblemente
10-40% p/p de ingrediente activo calculado como
citalopram base, y más preferido 15-25% p/p de
ingrediente activo calculado como citalopram base.
4. La forma de dosificación unitaria sólida según
las reivindicaciones 1-3, caracterizada
porque contiene una carga seleccionada de lactosa, azúcares,
preferiblemente sorbitol, manitol, dextrosa y/o sacarosa, fosfatos
de calcio, preferiblemente dibásico, tribásico, hidratado y/o
anhidro, almidón, almidones modificados, celulosa microcristalina,
sulfato de calcio y/o carbonato de calcio.
5. La forma de dosificación unitaria sólida según
la reivindicación 4, caracterizada porque la carga es
celulosa microcristalina, tal como ProSolv SMCC90 o Avicel PH
200.
6. La forma de dosificación unitaria sólida según
las reivindicaciones 1-5, caracterizada
porque contiene un lubricante seleccionado de estearatos metálicos
(magnesio, calcio, sodio), ácido esteárico, cera, aceite vegetal
hidrogenado, talco y sílice coloidal.
7. La forma de dosificación unitaria sólida según
la reivindicación 6, caracterizada porque el lubricante es
estearato de magnesio o estearato de calcio.
8. La forma de dosificación unitaria sólida según
las reivindicaciones 1-7, caracterizada
porque está sustancialmente libre de lactosa.
9. La forma de dosificación unitaria sólida
según las reivindicaciones 1-8,
caracterizada porque el ingrediente activo es citalopram
base.
10. La forma de dosificación unitaria sólida
según las reivindicaciones 1-8,
caracterizada porque el ingrediente activo es hidrobromuro de
citalopram o hidrocloruro de citalopram.
11. La forma de dosificación unitaria sólida
según la reivindicación 10, caracterizada porque el
ingrediente activo es hidrobromuro de citalopram.
12. Cristales de una sal farmacéuticamente
aceptable de citalopram adecuados para uso en una forma de
dosificación unitaria sólida, caracterizados porque el
tamaño mediano de partículas de los cristales es al menos 40
\mum.
13. Cristales según la reivindicación 12,
caracterizados porque los cristales son de hidrobromuro de
citalopram o hidrocloruro de citalopram.
14. Cristales según la reivindicación 13,
caracterizados porque los cristales son de hidrobromuro de
citalopram.
15. Cristales según las reivindicaciones
12-14, caracterizados porque el tamaño
mediano de partículas de los cristales está en el intervalo de 40 -
200 \mum, preferiblemente 45 - 150 \mum, e incluso más preferido
50 - 120 \mum.
16. Método para la fabricación de cristales de
una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram que tienen un
tamaño mediano de partículas de al menos 40 \mum y adecuados para
usar en una forma de dosificación unitaria sólida,
caracterizado porque una disolución de una sal
farmacéuticamente aceptable de citalopram, en un sistema disolvente
adecuado, a una primera temperatura, se enfría primero hasta una
segunda temperatura, luego se siembra por adición de cristales de
dicha sal de citalopram, seguido de un tiempo de retención a dicha
segunda temperatura, y un enfriamiento controlado hasta una tercera
temperatura, con lo que se aíslan dichos cristales por técnicas
convencionales de separación sólido/líquido.
17. El método según la reivindicación 16,
caracterizado porque el tamaño mediano de partículas de los
cristales está en el intervalo de 40 - 200 \mum, preferiblemente
45 - 150 \mum, e incluso más preferido 50 - 120 \mum.
18. El método según las reivindicaciones
16-17, caracterizado porque la sustancia
disuelta es hidrobromuro de citalopram o hidrocloruro de
citalopram.
19. El método según la reivindicación 18,
caracterizado porque la sustancia disuelta es hidrobromuro
de citalopram.
20. El método según las reivindicaciones
16-19, caracterizado porque el sistema
disolvente comprende uno o más alcoholes y, opcionalmente, agua.
21. El método según la reivindicación 20,
caracterizado porque el sistema disolvente es una mezcla de
metanol y agua.
22. El método según la reivindicación 21,
caracterizado porque la relación en peso de metanol:agua
está en el intervalo de 5:1 a 50:1, preferiblemente 10:1 a 30:1 y
más preferido 15:1 a 25:1.
23. El método según las reivindicaciones
16-22, caracterizado porque la relación en
peso de disolvente:soluto está en el intervalo de 0,5:1 a 5:1,
preferiblemente 0,7:1 a 2:1 y más preferido 0,9:1 a 1,5:1.
24. El método según las reivindicaciones
16-23, caracterizado porque dicha primera
temperatura está en el intervalo entre 50°C y la temperatura de
reflujo del sistema disolvente, preferiblemente entre 60°C y la
temperatura de reflujo, y más preferido entre 64°C y la temperatura
de reflujo.
25. El método según las reivindicaciones
16-24, caracterizado porque dicha segunda
temperatura está en el intervalo de 20-40°C,
preferiblemente 25-35°C.
26. El método según las reivindicaciones
16-25, caracterizado porque dicho tiempo de
retención está en el intervalo de 30 minutos a 7 días,
preferiblemente 1 hora a 4 días y más preferido 12 a 36 horas.
27. El método según las reivindicaciones
16-26, caracterizado porque dicha tercera
temperatura está en el intervalo de 0-20°C,
preferiblemente 5-15°.
28. El método según las reivindicaciones
16-27 caracterizado porque dicho
enfriamiento controlado es un enfriamiento gradual durante un lapso
de tiempo en el intervalo de 5 minutos a 6 horas, preferiblemente
15 minutos a 4 horas y más preferido 30 minutos a 2 horas.
29. El método según las reivindicaciones
16-28, caracterizado porque dicho
aislamiento de los cristales de una sal farmacéuticamente aceptable
de citalopram a partir del licor madre se lleva a cabo por
filtración.
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