EA021719B1 - Стабилизированная фармацевтическая композиция - Google Patents
Стабилизированная фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- EA021719B1 EA021719B1 EA201290856A EA201290856A EA021719B1 EA 021719 B1 EA021719 B1 EA 021719B1 EA 201290856 A EA201290856 A EA 201290856A EA 201290856 A EA201290856 A EA 201290856A EA 021719 B1 EA021719 B1 EA 021719B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pregabalin
- pharmaceutical composition
- composition according
- isomalt
- pain
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 51
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 110
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims abstract description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims abstract description 43
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims abstract description 18
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 45
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 11
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 pregabalin amine Chemical class 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Chemical class OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Chemical class OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 239000000811 xylitol Chemical class 0.000 description 6
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 6
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSUQCRPENFXDF-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CC1C1CCCCC1 PWSUQCRPENFXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZPBFMWFYLNJG-UHFFFAOYSA-N C(C(=C)C)(=O)O.CN(C)C=C(C(=O)O)C Chemical compound C(C(=C)C)(=O)O.CN(C)C=C(C(=O)O)C UBZPBFMWFYLNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Chemical class 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Chemical class OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Chemical class 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Chemical class 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Chemical class 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 150000002341 glycosylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Chemical class 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Chemical class 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к стабилизированной твердой фармацевтической композиции, содержащей прегабалин и дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси. Стабилизированная твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением полезна при лечении ряда заболеваний, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
Description
Изобретение относится к стабилизированной твердой фармацевтической композиции аналога гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и к способу ее получения. В частности, изобретение относится к стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей аналог Г АМК и дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в качестве стабилизатора.
Предшествующий уровень техники
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является важным ингибиторным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. ГАМК регулирует возбудимость нейронов посредством связывания со специфичными трансмембранными рецепторами (рецепторы ГАМКа, сопряженные с каналами С1-, и рецепторы Г АМКВ, сопряженные с О-белком), приводящего в результате к стабилизации или гиперполяризации мембранного потенциала покоя. Ослабление ГАМК-эргической нейротрансмиссии вовлечено в патофизиологию некоторых расстройств центральной нервной системы у людей, а именно тревоги, эпилептических судорог, двигательных расстройств, паники, депрессии, алкоголизма, боли и маниакального поведения. По этой причине в уровне техники синтезированы и описаны многочисленные аналоги ГАМК. Из числа синтезированных аналогов ГАМК имеются в продаже и применяются для лечения различных расстройств габапентин, прегабалин, вигабатрин и баклофен.
5-Метил-3-аминометилгексановая кислота, называемая прегабалином, является аналогом ГАМК и снижает возбудимость центральной нервной системы посредством связывания с вспомогательной субъединицей альфа-2-дельта или потенциалозависимого кальциевого канала на нейронах в центральной нервной системе. Прегабалин, раскрытый в патентах США 5563175 и 6197819, имеющийся в продаже под названием ЛИРИКА® в США, применяют при лечении периферической невропатической боли, эпилепсии и генерализованного тревожного расстройства. Прегабалин также эффективен при лечении хронической боли при таких расстройствах, как фибромиалгия и повреждение спинного мозга. В патенте США 6117906 раскрыто применение прегабалина при лечении тревоги; в патенте США 6001876 раскрыто применение прегабалина при лечении боли; в патенте США 6127418 раскрыто применение прегабалина при лечении желудочно-кишечного повреждения. В публикации РСТ кО 98/58641 раскрыто применение прегабалина в качестве противовоспалительного агента.
Одной из существенных проблем, связанных с аналогами ГАМК, является образование токсичных примесей, таких как соответствующие гамма-лактамы, в процессе синтеза и/или приготовления препаратов и/или хранения. Аминогруппа аналогов ГАМК взаимодействует с их карбоксильной функциональной группой с образованием лактамов. Такая аутодеградация вследствие внутримолекулярной конденсации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы аналога ГАМК с образованием соответствующего лактама представляет серьезные трудности при приготовлении препаратов аналогов ГАМК и должна быть сведена к минимуму из соображений безопасности. Аналоги ГАМК в обычных условиях хранения, а также в присутствии воды, склонны к образованию нежелательного лактамового побочного продукта. Многие из эксципиентов, которые можно использовать для приготовления препаратов аналогов ГАМК, склонны взаимодействовать с ними с течением времени, приводя к образованию соответствующих лактамов в результате ускорения реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы аналога ГАМК. Кроме того, взаимодействие между аналогом ГАМК и эксципиентами препарата дополнительно ускоряется при использовании воды или органического растворителя при приготовлении фармацевтического препарата. Такое разложение аналогов ГАМК с течением времени вследствие образования лактама приписывают их химической структуре, и оно развивается под влиянием воды независимо от того, находится ли аналог ГАМК в состоянии раствора или твердого вещества. В случае габапентина, внутримолекулярный лактам 4-циклогексилпирролидон считают более токсичным, чем габапентин. Циклический лактам прегабалина (4-изобутилпирролидин-2-он) также является нежелательным побочным продуктом. Следовательно, контроль и мониторинг примесей лактама в процессе разработки и хранения фармацевтических композиций аналога ГАМК является важным параметром.
Кроме того, первичная аминогруппа, присутствующая в молекуле ГАМК, не только способна к образованию лактамового кольца, но также способна реагировать с другими восстанавливающими карбонильными функциональными группами. Также известно, что с эксципиентами, такими как лактоза, прегабалин образует конъюгаты в результате вступления в реакцию Майяра. Продуктом этой реакции является простой гликозиламин, который представляет собой комбинацию лактозы и амина прегабалина после общей потери воды. Примерно семь продуктов распада, идентифицируемых в препаратах прегабалина, были определены как конъюгаты прегабалина, образованные в результате реакций Майяра (ссылка). Обнаружено, что в этих конъюгатах прегабалина далее происходит образование лактама.
Поэтому желательно разработать фармацевтические композиции, которые не содержат эксципиентов, образующих конъюгаты, в результате чего они являлись бы, по существу, свободными от таких конъюгатов и обеспечивали бы стабильность в условиях хранения.
В уровне техники описаны различные попытки уменьшить склонность аналогов ГАМК к образованию соответствующего лактама в нерасфасованном лекарственном средстве и в готовых стандартных лекарственных формах и получить их стабильные препараты. Патент США 6054482 относится к способу
- 1 021719 получения габапентина, который содержит менее 20о/оо аниона неорганической кислоты. Описанные фармацевтические композиции состоят, по существу, из (ί) активного ингредиента, который представляет собой габапентин в кристаллической безводной форме свободной аминокислоты, содержащий менее 0,5 мас.% его соответствующего лактама и менее 20о/оо аниона минеральной кислоты; и (ίί) одного или более чем одного фармацевтически приемлемого адъюванта, который стимулирует преобразование не более чем 0,2 мас.% габапентина в его соответствующую лактамовую форму при хранении при 25°С и атмосферной влажности 50% в течение одного года, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, кросповидона, полоксамера 407, полоксамера 188, натриевой соли гликолята крахмала, сополивидона, кукурузного крахмала, циклодекстрина, лактозы, талька и сополимеров диметиламинометакриловой кислоты и нейтрального сложного эфира метакриловой кислоты.
В европейском патенте ЕР 1077692 В1 описано применение альфа-аминокислоты в качестве стабилизатора в фармацевтических препаратах, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, такое как габапентин или прегабалин, за счет чего предотвращается образование лактама вследствие аутоконденсации внутри молекулы. Европейский патент ЕР 1077691 В1 относится к препаратам 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, где деградация за счет образования лактама при изготовлении и хранении препарата предотвращается путем блокирования испарения и перемещения небольшого количества остаточной воды в твердой композиции за счет использования увлажнителя в качестве стабилизатора. В публикации РСТ АО 2008/003285 раскрыты стабилизированные композиции прегабалина, содержащие один или несколько вспомогательных агентов, таких как фосфаты щелочно-земельных металлов, либо пентиты и/или гекситы, либо полиакрилат, и являющиеся в значительной степени свободными от сахаридов, таких как лактоза, а также не требующие аминокислот для стабилизации. Публикация РСТ АО 2005/051384 относится к применению карбоната кальция в качестве стабилизирующего агента в твердой фармацевтической композиции аминокислоты, такой как прегабалин или габапентин. Патент США 6488964 относится к получению покрытых частиц прегабалина, содержание лактама в которых составляет менее 0,5%, где на эти частицы распыляют покрывающий раствор полиметакрилата, сополимеров аминоэтилметакрилата и полимеров целлюлозы, отдельно или в виде смеси по меньшей мере в одном органическом растворителе. Заявка на патент США 2008/0058420 А1 относится к фармацевтической композиции, содержащей габапентин и смесь эксципиентов, способную не стимулировать преобразование габапентина в примесь соответствующего лактама, где эта композиция содержит (ί) агент, способствующий скольжению, выбранный из кальциевой соли слабой кислоты; (ίί) смазывающий агент, выбранный из гидрогенизированного касторового масла и глицерилбегената; и возможно (ίίί) разбавитель, выбранный из моносахаридного сахара, такого как сорбит, ксилит, маннит, фруктоза, декстроза и эритрит, и полисахаридных производных, таких как сахароза, маннит, изомальт, мальтитол, галактоманнан, альгиновая кислота или одна из ее солей, пектин, каррагинан и мальтодекстрин. Композиция габапентина, основанная на использовании трех различных групп эксципиентов, была ранее раскрыта, но то, что определенный набор эксципиентов будет вызывать стабилизацию или уменьшение преобразования габапентина в соответствующую лактамовую примесь, не обсуждалось. Указано, что соответствующая лактамовая примесь в этих композициях составляет не более 0,2 мас.% габапентина после хранения в течение 3 месяцев в условиях хранения при 25°С и при относительной влажности 60% и/или при 30°С и при относительной влажности 65%.
Европейская заявка на патент ЕР 1395242 А относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей аналог ГАМК, такой как габапентин или прегабалин, и один или более чем один многоатомный алифатический спирт, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из глицерина, ксилита, сорбита, маннита и смеси глицерина и ксилита, где композиция имеет рН от примерно 5,5 до примерно 7,0 и содержит менее 0,5 мас.% лактама габапентина или лактама прегабалина, соответственно, после хранения при температуре от 2 до 10°С в течение от 18 месяцев до 2 лет. Один или более чем один многоатомный спирт составляет от примерно 25 до примерно 75% мас./об. композиции. Европейская заявка на патент ЕР 1543831 А относится к водному фармацевтическому препарату для перорального введения, содержащему прегабалин, растворенный или диспергированный в водной жидкости, содержащей подходящие адъюванты, характеризующемуся тем, что кислотность этого фармацевтического препарата доводят до стабильного диапазона рН менее 6,5 и выше 5,5, и этот жидкий препарат консервирован с помощью комбинации метил- и этилпарабена в соотношении мас./об. от 3:1 до 5:1. Публикация РСТ АО 2007/107835 относится к подходящему пероральному жидкому препарату, содержащему аналог ГАМК и многоатомный спирт, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, где содержание многоатомного спирта, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, выбранного из глицерина, ксилита, сорбита, маннита и их смеси, равно или меньше 20% мас./об. композиции. Указано, что эта композиция имеет содержание соответствующего лактамового аналога менее 0,5 мас.% после хранения при температуре от 2 до 10°С в течение от 18 месяцев до 2 лет.
В свете вышесказанного, необходимо разработать фармацевтические композиции аналогов ГАМК, по существу, не содержащие каких-либо примесей лактама. Хотя некоторые стабилизированные фармацевтические композиции были раскрыты в уровне техники, желательно располагать композициями ана- 2 021719 логов Г АМК, которые обладают отличной стабильностью при хранении при самом минимальном образовании лактама за период хранения. Кроме того, необходимо располагать композициями, которые не только являются стабильными, но также обладают желательным растворением ίη νίίτο и биодоступностью во время хранения. Кроме того, также существует необходимость идентифицировать эксципиенты, которые при использовании в фармацевтических композициях аналогов ГАМК предотвращают или минимизируют деградацию аналога ГАМК в соответствующую лактамовую форму.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что аналог ГАМК, а именно прегабалин, можно включать в стабильную фармацевтическую композицию, имеющую низкие уровни лактама прегабалина, содержащую дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в качестве стабилизатора. В настоящем изобретении предложена стабилизированная фармацевтическая композиция прегабалина, содержание лактама в которой составляет менее чем примерно 0,2 мас.%, предпочтительно менее чем примерно 0,15 мас.% относительно массы прегабалина. В изобретении предложен способ получения стабилизированных фармацевтических композиций прегабалина, в которых массовое содержание лактама относительно массы прегабалина составляет менее чем примерно 0,2 мас.%, предпочтительно менее чем примерно 0,15 мас.% относительно массы прегабалина.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям прегабалина. Изобретение относится к предотвращению деградации прегабалина в фармацевтической композиции путем использования дисахарида, выбранного из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси. Кроме того, в настоящем изобретении предложены композиции прегабалина, содержание лактама в которых составляет менее чем примерно 0,2 мас.%, предпочтительно менее чем примерно 0,15 мас.% относительно массы прегабалина. Изобретение также относится к способу получения таких стабилизированных композиций.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены стабилизированные твердые фармацевтические композиции, содержащие прегабалин и дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, по существу, не содержащие каких-либо примесей лактама.
Кроме того, прегабалин может быть использован в форме, не ограничиваясь указанным, солей, сольватов, полиморфов, пролекарств, гидратов или их производных.
Термин дисахарид относится к гидрогенизированному дисахариду, или к любым их производным. Один или более чем один дисахарид, который может быть использован в композициях по настоящему изобретению, включает, не ограничиваясь указанным, изомальт, лактитол, мальтитол или их производные. В одном воплощении используемый дисахарид представляет собой изомальт, лактитол, мальтитол или их энантиомеры или производные. В другом воплощении используемый дисахарид представляет собой изомальт.
В связи с настоящим изобретением термин изомальт понимают как относящийся к почти эквимолярной смеси двух стереоизомеров б-О-а-О-гликопиранозил-О-сорбита (1,6-ОР8) и 1-Θ-α-Όгликопиранозил-О-маннита (1,1-ОРМ), которая также известна под торговым названием Палатинит®. Варианты изомальта также включены в значение термина изомальт и включают смеси, содержащие
1.6- ОР8 и 1,1-ОРМ, которые характеризуются количественными соотношениями 1,6-ОРМ к 1.6-ОР8. отличающимися от количественных соотношений в изомальте. Такие смеси раскрыты, например, в патенте США 5578339, который, таким образом, включен в содержание данного описания настоящей заявки на патент в отношении количественного состава смесей сахарных спиртов, содержащих 1,1-ОРМ и
1.6- ОР8, и способов их получения. Таким образом, варианты изомальта могут представлять собой, например, смеси от 10 до 50 мас.% 1,6-ОР8, от 2 до 20 мас.% 1,1-ОР8 и от 30 до 70 мас.% 1,1-ОРМ или смеси от 5 до 10 мас.% 1,6-ОР8, от 30 до 40 мас.% 1,1-ОР8 и от 45 до 60 мас.% 1,1-ОРМ.
Термин примесь лактама или соответствующий лактам относится к нежелательному продукту разложения, образующемуся в результате реакции внутримолекулярной конденсации γ-аминогруппы и карбоново-кислотной группы аналога ГАМК или любых его производных. Этот продукт циклизации прегабалина представляет собой его соответствующий лактам или примесь лактама.
Термин по существу, не содержащий какой-либо примеси лактама относится к композиции прегабалина по настоящему изобретению, содержащей не более чем примерно 0,2 мас.%, предпочтительно не более чем примерно 0,15 мас.% примеси лактама относительно массы прегабалина.
Прегабалин присутствует в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 10 до примерно 99 мас.% композиции. В соответствии с изобретением прегабалин присутствует в фармацевтических композициях по настоящему изобретению в количествах от примерно 10 мас.% до примерно 90 мас.% композиции. Стабилизированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие вплоть до 50 мг прегабалина, предпочтительно содержат от примерно 10 до примерно 60 мас.% прегабалина, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 50 мас.% прегабалина, в частности 25 мас.% прегабалина на основе общей массы композиции. Стабилизированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие более чем 50 мг прегабалина, предпочти- 3 021719 тельно содержат от примерно 40 до примерно 99 мас.% прегабалина, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 85 мас.% прегабалина, в частности от примерно 70 до примерно 80 мас.% прегабалина на основе общей массы композиции.
Количество дисахаридного стабилизатора, присутствующего в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, составляет от примерно 0,01 до примерно 75 мас.% композиции. В одном воплощении количество дисахарида, присутствующего в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, составляет от примерно 0,01 до примерно 65 мас.% композиции. В другом воплощении количество дисахарида, присутствующего в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мас.% композиции. В соответствии с изобретением изомальт присутствует в количестве от примерно 0,01 до примерно 75 мас.% композиции. Кроме того, соотношение прегабалина и стабилизатора в фармацевтических композициях по настоящему изобретению может находиться в интервале от примерно 1:9 до примерно 9:1. В одном воплощении изобретения соотношение прегабалина и изомальта может находиться в интервале от примерно 1:9 до примерно 9:1.
Термин композиция или препарат в рамках настоящего изобретения используется взаимозаменяемо и означает фармацевтическую композицию, которая пригодна для введения пациенту. Стабилизированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме твердой лекарственной формы.
Стабилизированные твердые препараты прегабалина по настоящему изобретению, содержащие дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, стабильны и, по существу, не содержат примеси лактама по сравнению с имеющимся в продаже препаратом. В одном воплощении стабилизированные твердые композиции прегабалина, содержащие дисахарид, неожиданным образом являются стабильными и, по существу, не содержат примеси лактама по сравнению с имеющимся в продаже препаратом прегабалина Лирика®. Не желая быть связанными какой-либо теорией, считают, что в высокой степени желаемая стабильность твердых фармацевтических композиций по настоящему изобретению, которые, по существу, не содержат какой-либо примеси лактама, основана на том факте, что дисахаридные стабилизаторы, выбранные из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, с низкой гигроскопичностью и невосстанавливающей природой, используемые в настоящем изобретении, с меньшей вероятностью поглощают влагу и действуют как защитные агенты против контакта аналога ГАМК или его препарата с влагой окружающей среды или равновесной влагой, исходно присутствующей в препарате. Таким образом, деградация аналога ГАМК в таких препаратах в значительной степени снижена. Любая индуцированная влагой деградация, которая включает циклизацию, и даже термическую дегидратацию, которая, например, инициируется прессованием и облегчается или катализируется влагой, или дегидратацию за счет ионных притяжений, которые могут быть индуцированы влагой, в значительной степени снижается при использовании стабилизаторов, таких как дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в фармацевтических композициях по настоящему изобретению.
Кроме того, не желая быть связанными какой-либо теорией, считают, что стабилизатор, такой как изомальт, который обладает низкой гигроскопичностью и является термостойким, обеспечивает стабилизирующее влагу действие, благодаря чему не происходит ускорения каких-либо реакций деградации, приводящих к автоконденсации внутри молекулы прегабалина. Изомальт практически не поглощает влагу при температуре 25°С и относительной влажности вплоть до 85% и, поскольку является невосстанавливающим, не вносит вклад в проявление окрашивания в препарате вследствие реакции Майяра. Таким образом, неожиданно обнаружено, что изомальт действует как стабилизатор в твердых композициях, содержащих прегабалин. При использовании изомальта присутствие продуктов деградации в препарате, по существу, снижено, и, в частности, образование лактама сведено к минимуму. Использование изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси также маскирует горький вкус аналога ГАМК и, следовательно, при добавлении в стабилизированную композицию также позволяет получить композицию с замаскированным вкусом.
Факт, что использование изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси пригодно для стабилизации композиций, содержащих прегабалин, является неожиданным, поскольку другие соединения, обладающие сходной химической структурой, такие как невосстанавливающие моносахариды (например, ксилит, сорбит, маннит) и трегалоза со временем вызывают неприемлемое изменение внешнего вида и/или запаха этих смесей, содержащих прегабалин.
Изменение цвета и запаха фармацевтической композиции, даже если известные примеси находятся ниже требуемого уровня, неприемлемо. Агрегация частиц может вызвать изменение дезинтеграции композиции. Эти проблемы также решаются путем использования изомальта или любого дисахарида, выбранного из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси.
Стабилизированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Под фармацевтически приемлемым эксципиентом понимают вещество, которое не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения, т.е. это вещество можно вводить индивидууму вместе с лекарственным средством и стабилизатором в препарате, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или вредного взаимодействия с каким-либо из ингредиентов препарата, в котором
- 4 021719 оно содержится. Используют только фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые не содержат реакционную альдегидную или кетонную функциональную группу, поскольку эти функциональные группы взаимодействуют с активными ингредиентами.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые могут присутствовать в стабилизированных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, разбавители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, корригенты, регуляторы рН, гомогенизаторы, искусственные и натуральные подсластители и т.п. Разбавители, которые возможно включать в композиции по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, тальк, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, крахмал, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал и т.п. и их комбинации. Связующие вещества, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п. или их комбинации. Разрыхлители, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, натриевую соль гликолята крахмала, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал и т.п. или их комбинации. Смазывающие вещества, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и т.п. или их комбинации.
Стабилизированная твердая фармацевтическая композиция прегабалина в соответствии с изобретением представлена в форме, не ограничиваясь указанным, капсул, таблеток, гранул, пилюль, порошков, лепешек, формах, состоящих из множества частиц, и т.п. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением представлена в форме диспергируемой таблетки, сухого порошка или растворимых гранул. В одном воплощении капсулы по настоящему изобретению могут представлять собой, не ограничиваясь указанным, капсулы с быстрым высвобождением. В другом воплощении таблетки по настоящему изобретению могут представлять собой, не ограничиваясь указанным, таблетки с быстрым высвобождением, либо распадающиеся во рту таблетки.
В настоящем изобретении также предложен способ получения стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей прегабалин. Этот способ включает объединение прегабалина с дисахаридом, выбранным из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в качестве стабилизатора и при необходимости фармацевтически приемлемым эксципиентом. В одном воплощении дисахаридный стабилизатор представляет собой изомальт. Также изобретение относится к способу получения стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей прегабалин, которая находится в твердой форме. В одном воплощении стабилизированные твердые композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем сухого смешивания активного вещества и стабилизатора с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами с последующей инкапсуляцией в твердые капсулы. В другом воплощении могут быть получены гранулы прегабалина, например, для заполнения в капсулы или прессования в форме таблеток любым способом грануляции, известным специалистам в данной области техники, включающим, не ограничиваясь указанным, сухую грануляцию, влажную грануляцию, грануляцию из расплава и т.п., где указанный способ не приводит к образованию соответствующей лактамовой формы прегабалина, так что полученный препарат, по существу, не содержит какой-либо примеси лактама и является стабильным. В другом воплощении для приготовления стабилизированных фармацевтических композиций по настоящему изобретению могут быть получены и использованы гранулы, пилюли и другие подобные формы стабилизатора или других фармацевтически приемлемых эксципиентов. Порошки, гранулы или таблетки и подобные формы прегабалина, возможно, могут иметь поверхностное покрытие. Это поверхностное покрытие может представлять собой покрытие, имеющее эстетическое или функциональное назначение. Поверхностное покрытие можно наносить хорошо известным способом с использованием псевдоожиженного слоя или ротационного котла. Для поверхностного покрытия можно использовать материал пленочного покрытия, такой как, например, не ограничиваясь указанным, производное целлюлозы, например гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и т.д., поливинилпирролидон, коллидон-УЛ64, эудрагиты и т.п.
В следующем воплощении предложено применение стабилизированных фармацевтических композиций прегабалина по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии, черепно-мозговых травм, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза, депрессии, мании и биполярных расстройств, тревоги, приступа паники, почечной колики, бессонницы, желудочно-кишечного повреждения, недержания, боли, включая невропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль и мигрень. Далее в настоящем изобретении предложен способ лечения эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии, черепномозговых травм, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона
- 5 021719 или болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза, депрессии, мании и биполярных расстройств, тревоги, приступа паники, почечной колики, бессонницы, желудочно-кишечного повреждения, недержания, боли, включая невропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль и мигрень, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, стабилизированных фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Хотя настоящее изобретение описано в отношении его конкретных воплощений, некоторые модификации и эквиваленты очевидны специалистам в данной области техники и подлежат включению в объем настоящего изобретения. Далее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые предназначены для иллюстративных целей и никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Пример 1/А.
Сравнительная оценка стабильности прегабалина с различными эксципиентами.
Было проведено исследование свойств субстанций-кандидатов для использования при получении препаратов, чтобы оценить, какой эффект оказывают различные физически смешиваемые эксципиенты в отношении стабильности прегабалина. Процент содержания лактама в смеси для исследования свойств субстанций-кандидатов определяли с помощью ВЭЖХ.
| Νί образца | Название ингредиентов | Условие | % известных примесей |
| Момент времени | Пактам 8КТ=3.91 | ||
| 1. | Прегабалин | Исходный | <0,0003 |
| 50°С/2 недели/закрытый | 0,006 | ||
| 40°С/75% ОВ (относительная влажность)/4 недели/открытый | 0,004 | ||
| 2. | Прегабалин + моногидрат лактозы | Исходный | <0,0003 |
| (ВиреПаЬ 30ΘΚ) (1:3) | ЗО’С/2 недели/за крытый | 0,017 | |
| 40’С/75% ОВ/4 недели/открытый | 0,004 | ||
| 3. | Зрегабалин + тальк (1:0,5) | Исходный | <0,0003 |
| 30°С/2 недели/закрытый | 0,031 | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/закрытый | 0,006 | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/открытый | 0,008 | ||
| 4. | Зрегабалин + коллоидный диоксид кремния (АегозН 200Р) (1:0,25) | Исходный | 0,002 |
| 50°С/2 недели/за крытый | 0,68 | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/открытый | 0,16 | ||
| 5. | Зрегабалин + изомальт [да1епЮ960) (1:3) | Исходный | 0,003 |
| 30°С/2 недели/закрытый | 0,009 | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/закрытый | 0,001 | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/открытый | 0,001 | ||
| В. | Зороиюк для капсул Лирика (50 мг) (содержащий активное вещество, моногидрат лактозы, кукурузный крахмал и тальк) | Исходный | 0,020 |
| ЗО’С/2 недели/закрытый | 0,145 | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/открытый | 0,043 | ||
| 7. | Порошок для капсул Лирика (300 мг) (содержащий активное вещество, моногидрат лактозы, кукурузный крахмал и тальк) | Исходный | 0,012 |
| 30°С/2 недели/закрытый | 0,068 | ||
| 40°С/75% ОВ/4 чедепи/от крыты й | 0,014 |
В приведенной выше таблице показано, что деградацию активного прегабалина до лактамовой формы с течением времени можно предотвратить путем использования изомальта. На основании приведенных выше данных очевидно, что образование лактама в смеси прегабалина субстанции-кандидата изомальта значительно ниже по сравнению с имеющимся в продаже препаратом ЛИРИКА®.
- 6 021719
Пример 1/В.
Сравнительная оценка стабильности прегабалина с невосстанавливающими сахаридами.
Было проведено исследование свойств субстанций-кандидатов для использования при получении препаратов, чтобы оценить эффект различных физически смешиваемых невосстанавливающих сахаридов в отношении стабильности прегабалина.
| № образца | Название ингредиентов | Условие | Внешний вид | Запах |
| Момент времени | ||||
| Р-0. | Прегабалин | Исходный | Белый кристаллический порошок | Без запаха |
| 50°С/4 недели/закрытый | Белый кристаллический порошок | Без запаха | ||
| 40°С/75% ОВ /4 недели/открытый | Белый кристаллический порошок | Без запаха | ||
| Р-1. | Прегабалин +изомальт (Са1епЮ 960) (1:1) | Исходный | Белый кристаллический порошок | Без запаха |
| 50°С/4 недели/закрытый | Белый кристаллический порошок | Без запаха | ||
| 40С/75% ОВ/4 недели/открытый | Белый кристаллический порошок | Без запаха | ||
| Р-2. | Прегабалин * трегалоза (1:1) | Исходный | Белый кристаллический порошок | Сладкий |
| 50Х/4 недели/закрытый | Желтоватый кристаллический порошок | Кисловатый | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/открытый | Агрегированный, белый кристаллический порошок | Без запаха | ||
| Р-3. | Прегабалин + ксилит (1:1) | Исходный | Белый кристаллический порошок | Без запаха |
| 50Ό/4 недели/закрытый | Желтоватый кристаллический порошок | Сладковатый | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/открытый | Желтоватый, влажный кристаллический порошок | Без запаха | ||
| Р-4. | Прегабалин + сорбит (1:1) | Исходный | Белый кристаллический порошок | Без запаха |
| 50Ό/4 недели/закрытый | Белый кристаллический порошок | Без запаха | ||
| 4О’С/75% ОВ/4 недели/открытый | Серовато-белые, сильно агрегированные кристаллы | Без запаха | ||
| Р-5. | Прегабалин + маннит (1:1) | Исходный | Белый кристаллический порошок | Без запаха |
| 50°С/4 недели/закрытый | Белый кристаллический порошок | Без запаха | ||
| 40°С/75% ОВ/4 недели/открытый | Белые агрегированные кристаллы | Без запаха |
Пример 2.
Препарат капсул прегабалина с содержанием лекарственного средства 25% (1473-050-25).
| Ингредиенты | мг/капсула |
| Прегабалин | 25 |
| Изомальт | 35 |
| Частично прежелатинизированный крахмал, Фармакопея США | 35 |
| Тальк, Фармакопея США | 5 |
| Общая масса | 100 |
Прегабалин и все эксципиенты, кроме талька, просеивали и перемешивали. К этой смеси добавляли просеянный тальк и дополнительно перемешивали. Эту смесь лекарственного средства и эксципиентов заполняли в капсулы, используя ручную машинку для заполнения капсул.
Исследование растворения ίη νίίτο.
Исследование растворения ίη νίίτο проводили для капсул прегабалина по настоящему примеру и имеющихся в продаже капсул Лирика®, используя аппарат типа II согласно Фармакопее США, в 900 мл 0,1н. НС1 при 50 об/мин. Сравнительный профиль растворения приведен в таблице далее.
- 7 021719
| Время (мин, | % высвобождения лекарственного средства | |||
| Лирика® 25 мг | Капсулы прегабалина по настоящему примеру | |||
| Исходный | 1 М 40°С/75% ОВ | Исходный | 1 М 40“С/75% ОВ | |
| 5 | 78,5 | 70,7 | 97,3 | 98,0 |
| 10 | 96,4 | 91,2 | 101,1 | 103,0 |
| 15 | 98,5 | 96,3 | 100,8 | 103,4 |
| 30 | 100,7 | 102,1 | 101,2 | 103,7 |
Анализ.
Проводили анализ прегабалина для капсул по настоящему примеру и сравнивали с имеющимся в продаже препаратом Лирика®; результаты анализа представлены ниже.
| Препарат | Исходный | 1 М 4042/75% ОВ |
| ЛИРИКА 25 мг | 102,9 | 99,2 |
| Капсулы прегабалина по настоящему примеру | 101,1 | 104,7 |
Исследования стабильности.
Проводили сравнительную оценку соответствующих веществ капсул прегабалина, обсуждаемых в данном примере, и имеющихся в продаже капсул Лирика® 25 мг, результаты которой представлены в таблице ниже.
| Упаковка | Условия | % известных примесей | |
| 1_АС ККТ- 3,91 | |||
| 1М | |||
| Капсулы прегабалина по настоящему примеру | ЛИРИКА® 25 мг | ||
| • | Исходный | <0,0003 | 0,016 |
| Стеклянный флакон | 30°С/2 недели/закрытый | 0,03 | 0,161 |
| Стеклянный флакон | 4 недели открытый 40°С/75% ОВ | 0,008 | 0,044 |
| Блистер РУС/А1_и | 1М РУС/А1и 40°С/75% ОВ | 0,006 | 0,041 |
Таким образом, данные указывают на то, что использование изомальта в композициях прегабалина по настоящему изобретению эффективно стабилизирует их. Данные по стабильности через месяц в блистере РУС/А1и при 40°С/относительной влажности 75% показывают уровни лактама значительно ниже 0,05 мас.% относительно массы аналога ГАМК.
Пример 3.
Препарат капсул прегабалина с содержанием лекарственного средства 25% (1573-093-25).
| Ингредиенты | мг/капсула |
| Прегабалин | 25 |
| Изомальт | 51 |
| Кукурузный крахмал, Фаомакопея США | 5 |
| Тальк, Фармакопея США | 19 |
| Общая масса | 100 |
Исследование растворения ίη νίίτο.
Исследование растворения ίη νίίτο проводили для капсул прегабалина по настоящему примеру и имеющихся в продаже капсул Лирика®, используя аппарат типа II согласно Фармакопее США, в 900 мл 0,1н. НС1 при 50 об/мин. Сравнительный профиль растворения приведен в таблице далее.
- 8 021719
| Время (мин) | % высвобождения лекарственного средства | |||
| Капсулы Лирика® 25 мг | Капсулы по настоящему изобретению | |||
| Исходный | 1 М 40“С/75% ОВ | Исходный | 1 М 40°С/75% ОВ | |
| 5 | 78,5 | 70,7 | 60,3 | 64,2 |
| 10 | 96,4 | 91,2 | 89,9 | 95,1 |
| 15 | 98.5 | 96,3 | 93,8 | 100,1 |
| 30 | 100,7 | 102,1 | 95,9 | 102,5 |
Анализ.
Проводили анализ прегабалина для капсул по настоящему примеру и сравнивали с имеющимся в продаже препаратом Лирика®; результаты анализа представлены ниже.
| Препарат | Исходный | 1 М 40°С/75% ОВ |
| ЛИРИКА 25 мг | 102,9 | 99,2 |
| Капсулы прегабалина по настоящему изобретению | 102,6 | 103,7 |
Исследования стабильности.
Проводили сравнительную оценку соответствующих веществ капсул прегабалина, обсуждаемых в данном примере, и имеющихся в продаже капсул Лирика® 25 мг, результаты которой представлены в таблице ниже.
| /паковка | Условия | % известных примесей | |
| ЬАС ККТ- 3,91 | |||
| 1М | |||
| Капсулы прегабалина по настоящему изобретению | ЛИРИКА® 25 мг | ||
| Исходный | 0,001 | 0,016 | |
| Стеклянный флакон | 30°С/2 нед/за крытый | 3,026 | 0,161 |
| Блистер РУС/АЬи | 1М РУС/А1и 40°С/75% ОВ | 3,008 | 0,041 |
Таким образом, данные указывают на то, что использование изомальта в композициях прегабалина по настоящему изобретению эффективно стабилизирует их. Данные по стабильности спустя месяц в блистере РУС/А1и при 40°С/относительной влажности 75% показывают уровни лактама значительно ниже 0,05 мас.% относительно массы аналога ГАМК.
Пример 4.
Препарат капсул прегабалина с содержанием лекарственного средства 25% (1537-035-25).
| Ингредиенты | мг/капсула |
| Прегабалин | 25 |
| Изомальт | 45 |
| Кукурузный крахмал | 11 |
| Тальк | 19 |
| Общая масса | 100 |
Капсулы готовили в соответствии со способом, описанным в примере 2.
Пример 5.
Препарат капсул прегабалина с содержанием лекарственного средства 75% (1537-047-300).
| Ингредиенты | мг/капсула |
| Прегабалин | 300 |
| Изомальт | 68 |
| Тальк, Фармакопея США | 32 |
| Всего | 400 |
Капсулы готовили в соответствии со способом, описанным в примере 2.
Claims (12)
1. Стабилизированная твердая фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин и дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в качестве стабилизатора.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая вплоть до 50 мг прегабалина на единицу дозы в количестве от 10 до 60 мас.% от общей массы композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая от 20 до 50 мас.%, предпочтительно 25 мас.% прегабалина от общей массы композиции.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая более 50 мг прегабалина на единицу дозы в количестве 40-99 мас.% от общей массы композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая от 50 до 85%, предпочтительно 70-80% прегабалина от общей массы композиции.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, содержащая от 0,01 до 75 мас.% от общей массы композиции, предпочтительно от 0,01 до 65 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 50 мас.% дисахарида, выбранного из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, содержащая прегабалин и изомальт в соотношении от 1:9 до 9:1.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, пригодная для перорального или парентерального введения.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, выполненная в форме таблеток, диспергируемых таблеток, таблеток с покрытием, сухих порошков, растворимых гранул, капсул с быстрым высвобождением активного ингредиента, таблеток с быстрым высвобождением активного ингредиента или распадающихся во рту таблеток.
10. Способ получения стабилизированной твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, включающий смешивание прегабалина и дисахарида, выбранного из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, возможно, общепринятых фармацевтически приемлемых эксципиентов и приготовление готовой смеси в форме, готовой к непосредственному медицинскому применению.
11. Применение стабилизированной твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-10 для лечения или профилактики эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии, черепномозговых травм, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза, депрессии, мании и биполярных расстройств, тревоги, приступа паники, почечной колики, бессонницы, желудочно-кишечного повреждения, недержания, боли, включая невропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль или мигрень.
12. Способ лечения или профилактики эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии, черепно-мозговых травм, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза, депрессии, мании и биполярных расстройств, тревоги, приступа паники, почечной колики, бессонницы, желудочно-кишечного повреждения, недержания, боли, включая невропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль или мигрень, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции по любому из пп.1-9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000120A HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2010-03-01 | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| PCT/HU2011/000019 WO2011107812A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-03-01 | Stabilized pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201290856A1 EA201290856A1 (ru) | 2013-02-28 |
| EA021719B1 true EA021719B1 (ru) | 2015-08-31 |
Family
ID=89989589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290856A EA021719B1 (ru) | 2010-03-01 | 2011-03-01 | Стабилизированная фармацевтическая композиция |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8968780B2 (ru) |
| EP (1) | EP2542229A2 (ru) |
| CN (1) | CN102869350A (ru) |
| BR (1) | BR112012022255A2 (ru) |
| EA (1) | EA021719B1 (ru) |
| HU (1) | HU230031B1 (ru) |
| MA (1) | MA34090B1 (ru) |
| UA (1) | UA106907C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011107812A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201207375B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| CN103494796B (zh) * | 2013-09-30 | 2016-01-20 | 浙江华义医药有限公司 | 普瑞巴林稳定的药物组合物及其制备方法 |
| CN104694355B (zh) * | 2015-03-20 | 2016-09-28 | 吉林大学 | 葛根护肝保健酒及其制备方法 |
| JP6919119B2 (ja) * | 2017-01-23 | 2021-08-18 | 日新製薬株式会社 | ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 |
| WO2019009927A1 (en) * | 2017-07-06 | 2019-01-10 | Adorus Pharmaceuticals Llc | MIXTURE COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION AS POWDER AND / OR SUSPENSION WITH RAPID DISSOLUTION |
| JP6504638B1 (ja) * | 2018-05-31 | 2019-04-24 | 武田テバファーマ株式会社 | 錠剤及びその製造方法 |
| CN110613689A (zh) * | 2018-06-19 | 2019-12-27 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002078747A2 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pregabalin lactose conjugates |
| WO2006008295A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Zambon Group S.P.A. | A pharmaceutical composition comprising gabapentin |
| WO2007107835A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Aurobindo Pharma Limited | Stable liquid formulations of antiepileptic agents |
| WO2009066325A1 (en) * | 2007-11-23 | 2009-05-28 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of pregabalin |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3928183A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| DE9321600U1 (de) | 1993-05-06 | 2000-04-06 | Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt, 68165 Mannheim | Süssungsmittel |
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| HRP980342A2 (en) | 1997-06-25 | 1999-02-28 | Warner Lambert Co | Anti-inflammatory method |
| US6127418A (en) | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| EP1077691B1 (en) | 1998-05-15 | 2008-09-10 | Warner-Lambert Company LLC | Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same |
| DK1077692T3 (da) | 1998-05-15 | 2004-12-06 | Warner Lambert Co | Aminosyrestabiliserede gabapentin- og pregabalinpræparater og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| FR2781793B1 (fr) | 1998-08-03 | 2001-07-20 | Prographarm Lab | Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes |
| OA12604A (en) | 2001-05-25 | 2006-06-08 | Warner Lambert Co | Liquid pharmaceutical composition. |
| AU2003222033A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| WO2005051384A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Pfizer Limited | Stabilised pharmaceutical compositions |
| EP1543831A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| NL2000281C2 (nl) * | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| CN1827590A (zh) * | 2006-04-14 | 2006-09-06 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种普瑞巴林新晶型、制备方法及其药用组合物 |
| DE102006030642A1 (de) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Conti Temic Microelectronic Gmbh | Identifikationssystem |
-
2010
- 2010-03-01 HU HU1000120A patent/HU230031B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-01 UA UAA201211360A patent/UA106907C2/ru unknown
- 2011-03-01 MA MA35251A patent/MA34090B1/fr unknown
- 2011-03-01 US US13/582,162 patent/US8968780B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-01 WO PCT/HU2011/000019 patent/WO2011107812A2/en active Application Filing
- 2011-03-01 EP EP11711993A patent/EP2542229A2/en not_active Withdrawn
- 2011-03-01 EA EA201290856A patent/EA021719B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-01 CN CN2011800195930A patent/CN102869350A/zh active Pending
- 2011-03-01 BR BR112012022255A patent/BR112012022255A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-02 ZA ZA2012/07375A patent/ZA201207375B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002078747A2 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pregabalin lactose conjugates |
| WO2006008295A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Zambon Group S.P.A. | A pharmaceutical composition comprising gabapentin |
| WO2007107835A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Aurobindo Pharma Limited | Stable liquid formulations of antiepileptic agents |
| WO2009066325A1 (en) * | 2007-11-23 | 2009-05-28 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of pregabalin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU1000120D0 (en) | 2010-04-28 |
| US8968780B2 (en) | 2015-03-03 |
| CN102869350A (zh) | 2013-01-09 |
| MA34090B1 (fr) | 2013-03-05 |
| UA106907C2 (ru) | 2014-10-27 |
| EA201290856A1 (ru) | 2013-02-28 |
| WO2011107812A2 (en) | 2011-09-09 |
| BR112012022255A2 (pt) | 2016-10-25 |
| WO2011107812A3 (en) | 2011-11-10 |
| HU230031B1 (hu) | 2015-05-28 |
| ZA201207375B (en) | 2014-03-26 |
| US20130064893A1 (en) | 2013-03-14 |
| EP2542229A2 (en) | 2013-01-09 |
| HUP1000120A2 (en) | 2011-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2740146C (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| EA021719B1 (ru) | Стабилизированная фармацевтическая композиция | |
| AU2011290614B2 (en) | Nalbuphine-based formulations and uses thereof | |
| AU2007338359B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist | |
| US20110135723A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pregabalin | |
| JP7444967B2 (ja) | ４－アミノ－３－置換ブタン酸誘導体の安定化製剤 | |
| EA027721B1 (ru) | Препараты, содержащие 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол | |
| EP2393478B1 (en) | Taste and odor masked pharmaceutical compositions with high bioavailability | |
| EP3103444A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lacosamide and eslicarbazepine | |
| EP2801351B1 (en) | Modified release formulations of lacosamide | |
| CN1173701C (zh) | 含有米氮平的口内崩解组合物 | |
| MXPA04006832A (es) | Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos ii. | |
| ES2770500T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende fingolimod | |
| US20070059354A1 (en) | Sustained release dosage forms of oxcarbazepine | |
| JP7336528B2 (ja) | ネフォパムおよびアセトアミノフェンを含む薬学的組成物の製造方法、およびそれによって得られる薬学的組成物 | |
| US11654124B2 (en) | Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives | |
| RU2814659C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе, способ получения и применения упомянутой лекарственной формы | |
| EP4233849A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pomalidomide | |
| WO2024002054A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a cap-dependent endonuclease inhibitor | |
| WO2022155507A1 (en) | Transmucosal dosage forms of brexanolone | |
| US20050064029A1 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| WO2022025785A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин | |
| EP2801352A1 (en) | Orally disintegrating formulations of Lacosamid | |
| KR20150137272A (ko) | 안정한 프레가발린 제어 방출성 서방형 제약 조성물 및 그 제조방법 | |
| TR201603387A1 (tr) | Gastroi̇ntesti̇nal hastaliklarin tedavi̇si̇nde kullanilan farmasöti̇k formülasyonlar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |