DK142992B - Fremgangsmaade til fremstilling af steroid-17-spirolactoner eller metlsalte af den tilsvarende hydroxycarboxylsyre af den 6,7-umaettede forbindelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af steroid-17-spirolactoner eller metlsalte af den tilsvarende hydroxycarboxylsyre af den 6,7-umaettede forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK142992B DK142992B DK264476A DK264476A DK142992B DK 142992 B DK142992 B DK 142992B DK 264476 A DK264476 A DK 264476A DK 264476 A DK264476 A DK 264476A DK 142992 B DK142992 B DK 142992B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- compound
- yield
- solution
- spirolactones
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
\pr/ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2992 DANMARK (5Ί) iηί. ci.s c o7 j 21/00 mviMnix c 07 j 31/00 // c 07 j i7/00 • (21) Ansøgning nr. 2644/76 (22) Indleveret den 11. jun. 1976 (24) Løbedag 1 1 . jun. 1 976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 9. mST. 1981
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) P"0"»* begæret fra den
15. jun. 1975a 7696/75, CH
(71) CJBA-GEIGY AG, 4002 Bagel, CH.
i72) Opfinder: Georg Anner, Schaeubllnstrasse 91, 4059 Basel, CH: Hansull Wehrli, Binningerstrasse 41, 4l 53 Reinach, CH.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Dansk Patent Kontor ApS.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af steroid-17-spirolactoner eller raetal= salte af den tilsvarende hydroxycarboxylsyre af den 6,7-umættede for= Mndelse.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af steroid-17-spirolactoner med den almene formel /y° (I) R2 142992 2
1 2 12 hvori R er en α-acylthiogruppe, og R er hydrogen, eller R + R
tilsammen betyder en 6,7-C,C-binding, eller metalsalte af den tilsvarende hydroxycarboxylsyre af den 6,7-umættede forbindelse. Acylthiogruppen er fortrinvis en lav-acylthiogruppe, i første række acetylthiogruppen.
Forbindelserne er kendte aldosterin-antagonister, som f.eks.
spironolactonen, forbindelsen med formlen I, hvori R1 står for acetylthiogruppen, som findes i handdelen under varemærket "Aldacton A". Også 17-hydroxy-21-carboxylsyre og dens salte, som 4 6 afledes af Δ ' -forbindelserne med ovenstående formel, har de samme antialdosteron-virkninger og anvendes ligeledes som aldosteron-antagonister. .
Til fremstilling af forbindelser med formlen I er der i litteraturen og patentlitteraturen foreslået talrige fremgangsmåder: f.eks. er der i Journal of the American Chem.Society, 79, p. 4808, og i US-patentskrift nr. 2.705.712 beskrevet en frangangsmåde til frenstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R + R sarnnen betyder en 6,7-C,C-binding, der skematisk kan gengives på følgende måde (fremgangsmåde A):
C=CH
/Ni_ =0 CH=CH, /N|-i-OH C2H5MgBr K-Amylat + C02 ho\A/ HoA/n/
A=o ?SC-C00H
|Q-j—0 + O/HgjQj—j·-0H
/'/ν'' „/NN
H0 ^ H0
Oppenauer /*\=Q /N= 0 /\j_j_J /\-1-0 y\ i/AsAS// Choranil (III) τ 142992 3
Til fremstilling af de tilsvarende forbindelser, hvori R betyder en acylthio-,især en acetylthiogruppe, omsættes den ovenstående forbindelse (III) med en thiocarboxylsyre, især thioeddikesyre, efter den f.eks. i det tyske patentskrift nr. 1.121.610 angivne fremgangsmåde.
Den ovenstående fremgangsmåde til fremstilling af 4,6-dien-forbin-delsen med formlen XII må i dag på grund af det utilfredsstillende udbytte betragtes som forældet. Bedre varianter er muligvis fremgangsmåden i US-patenterne nr. 3-738.983 °6 3-270.008, som slår ind på følgende vej (fremgangsmåde B):
CH CH3 ?s0H R = Alkyl CH CH3 C=CH
Y\-j-OH p n
yv \ /\ s ' k H?”0H
(il 0113
RO-CH
! cHj a) CH^MgBr b) C0p c) H+ N_d) N(Et)5 + (Et),-HH COO 5 _l A’° CH5 “H5 Γ
Λ--0 a)(H2-Pd/CaC03 I T°H
|μθΟΗ/ν·(εϊ) ^
Y b) H+ | T
HO-'V'V* HoW
Br?
Ll2G03/LiBr
IMF
CH-, n CH^\ 5 'i
0AAJ
4. 142992 Således gengives der i det tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.237·1^3 en metode til fremstilling af en spironolacton efter følgende skema (fremgangsmåde C): ch3 . ch "Vi/ A VkiV1
Jz—Cv T^OH
a/,Λ/ LiCH2-cH2
T —> f I
(IV) (V) CH^OH/HCl 3 Φ CH3 sy1, CHj =h3 Λ^οοη3
Vs, j__o Vs—j—0 I Oppenauer (TII)
<AA/ OCHz ^SCOCH
i «, -,γΎ' “H”5^ g _;_i { --— o f Η Π j /'v/'Y'V oh-o-sh oA/v ^ · .scocKj (VIII) Λ /0 θΓθ3 OH °H? (Ύ
Acetone 3/*y n SC0CH, y 5 142992 I tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.248.834 er beskrevet en variant deraf (fremgangsmåde D), og en anden variant (fremgangs-måde E) er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.248.835.
Endelig en der i det tyske offentliggørelsesskrift-nr. 2.251.4-76 beskrevet en yderligere variant, hvor man går ud fra de til de ovenstående forbindelser V svarende 5-oxo-4,6-dien-derivater, hvortil der sættes thioeddikesyre, og det herved fremkomne tilsvarende 3-oxo-7“-acetylthio-4—en-derivat med intakt 17p-hydroxy-17a-propionaldehydacetal-sideksede oxideres i sur opløsning til spironolacton.
Additionen af thioeddikesyre til 6,7-dobbeltbåndingen med bibeholdelse af de i udgangsstoffet indeholdte substituenter i 17-stillingen bliver i dette skrift betegnet som overraskende, da der i det thioeddikesure medium måtte foryentes en ringslutning på følgende måde ^γ-00-0Η5 -tv ---0 17Γ^0Η 17
Nu har det ved en eksperimentel afprøvning af disse fremgangsmåder imidlertid vist sig, at de ovennævnte 3-oxo-4,6-diener med 170-hydroxy-17a-propionaldehyd-acetal-sidekæde, der skal anvendes som udgangsstoffer, slet ikke er kendte og heller ikke kan fremstilles efter angivelserne i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.251.476: bliver de ifølge ovennævnte DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.237.143 og nr. 2.248.834 (citeret på side 4 i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.251.476) fremkomne 3-oxo-4-ener med 170-hydroxy-17a-prop-ionaldehyd-acetal-sidekæde dehydreret med chloranil (som også i US-patent nr. 3.137.690, ligeledes citeret på side 4 i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.251.476 og på side 12 i den eksperimentelle del), fremkommer der ikke de tilsvarende 4,6-diener, derimod 4,6-dienerne af de ifølge ovenstående skema fremkomne cycliske derivater, således er der i dette tilfælde, i stedet for acetylthiogrup-pen, den ethergruppe til stede, som kan afledes af den som opløsningsmiddel anvendte alkohol. Den fremgangsmåde, som er beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.251.476, er altså ikke gennemførlig.
U 2992 6
Samtlige ovennævnte kendte fremgangsmåder til fremstilling af carb-oxylsyrelactoner med formlen I er, set ud fra et driftsteknisk standpunkt, utilfredsstillende. Ved den første publicerede fremgangsmåde A benyttes der reaktioner, som er lidet egnede til en teknisk gennemførelse, f.eks. den langvarige carbondioxid-behandling i det andet trin, og den katalytiske hydrogenering i det tredie. Desuden er udbyttet meget ringe.
Ved fremgangsmåden B fremkommer der efter oparbejdningen et udbytte på ca. 20 vægt-% beregnet af det anvendte dehydro-epiandro-steron, der tjener som udgangsstof til fremstilling af de i skemaet som første trin angivne 17α-β^γηγ1-3ΜΓθ3^5-βη-3β,17|3^ΐο1βΓ.
Ved fremgangsmåderne C-E ligger vægtudbyttet, ifølge den eksperimentelle del af de pågældende beskrivelser, atter beregnet af det anvendte dehydro-epiandrosteron, i området mellem 10 og 23%.
Der er nu fundet en fremgangsmåde til fremstilling af de indledningsvis definerede forbindelser, som giver højere udbytte end ved den kendte teknik, og som i driftsteknisk henseende er simple-re, mere bekvem og lettere reproducerbar end denne.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er kendetegnet ved, at man i et basisk til neutralt miljø behandler en acetal af 3β,17-dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-carbaldehyd med et for tille jring. af brom til en dobbeltbinding egnet bromeringsmiddel, oxi-• derer. det fremkomne 5,6-dibrom-derivat under basiske til neutrale betingelser med en chrom-VI-forbindelse, dehydrobromerer det fremkomne produkt og derefter, om ønsket, efter forudgående behandling med en syre eller om nødvendigt efter forudgående behandling med en til en acylthiogruppe R^ svarende thiocarboxylsyre behandler det fremkomne produkt med en chrom-VI-forbindelse under sure betingelser, hvorefter man, om ønsket, på i og for sig kendt måde omdanner en forbindelse med formlen I, hvori R og sammen betyder en 6,7-C,C-binding, til et metalsalt af den tilsvarende 17- hydroxy-21-carboxylsyre eller til en forbindelse med formlen I, 1 2 hvori R betyder en acylthiogruppe, og R betyder hydrogen.
U2992 7
Den ifølge den omhandlede fremgangsmåde gennemførte tillejrinq af brom til 5,6-dobbeltbindingen af de nævnte udgangsstoffer kan bestå i anvendelse af et bromeringsmiddel,som alment er i stand til at tillejre brom til en dobbeltbinding, hvorunder man må sørge for,at reaktionen gennemføres i basisk til neutralt medium. Penne tille,iring kan altså udføres på i og for sig kendt måde, f .eks. ved anvendelse af brom i et inert neutralt opløsningsmiddel, f.eks. et halogeneret carbonhydrid, såsom ethylenchlorid eller chloroform, eller et dilavalkyl-lavalkan-syreamid, f.eks. dimethylformamid, eventuelt i tilstedeværelse af en puffer, f.eks. en organisk eller uorganisk base, eller i en organisk nitrogenbase,som anvendes i overskud, f.eks. brom i en tertiær,organisk, aromatisk base, f.eks. pyridin og dens C-methyl-homologe picoliner, især collidin. Med de nævnte nitrogenbaser danner brom intermediære perbromider, henholdsvis perbromider af de nævnte basers halogenider, f.eks. perbromider af hydrogenbromidsal-tene. Sådanne perbromider kan ligeledes med fordel anvendes til bromering ifølge den omhandlede fremgangsmåde. Især anvender man pyridinhydrobromidperbromid. Man anvender med fordel et ringe overskud af den til bromering af en dobbeltbinding teoretisk fornødne mængde brom.
Foruden perbromiderne af de nævnte nitrogenbaser eller af andre baser kan også bromtillejringsprodukterne af brom og ethere, især cycliske ethere såsom dioxan, anvendes. I disse tilfælde tilsætter man også med fordel en tertiær, aromatisk base, såsom en af de ovenfor nævnte.
Perbromiderne henholdsvis bromaddukterne omsættes i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom et af de ovennævnte, eller i en ether, et carbonhydrid eller en alkohol, herunder især lavaliphatiske monoeller divalente alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, n-butanol eller ethylenglycol.
Også andre brom-additions-komplekser udover de nævnte, kan bevirke en addition ifølge fremgangsmåden, f.eks. additionskomplekset af brom og tetramethylammoniumbromid.
Meget fordelagtig er anvendelsen af pyridin-hydrobromidperbromid som i pyridin-opløsning og ved stuetemperatur bringes til at reagere ved lav eller forhøjet temperatur, f.eks. mellem -10° og +100°C, fortrinsvis mellem 0° og +20°c.
U2992 8
Oxidationen ifølge fremgangsmåden af de fremkomne 5,6-dibromadditi-onsprodukter med en chrom-VI-forbindelse, f.eks. chromtrioxid eller chromsyre, foregår i basisk til og med neutralt medium. Eventuelt tilsætter man ved oxidationen endnu en gang en tilstrækkelig mængde af den ved den forudgående bromering anvendte base, altså f.eks. pyridin, således at man undgår at overskride neutralpunktet, eller man omsætter den i det foregående trin fremkomne bromeringsreaktionsblanding med en pyridinchromat-opløsning, Denne operation udføres med fordel ved temperaturer på ca. -10° til ca. +30°0.
Dehydrobrorneringen af chromsyreoxidationsprodukterne kan ifølge fremgangsmåden foregå på kendt måde. Man anvender hertil f.eks. uorganiske, basiske reagenser, såsom lithiumsalte, især lithiumhalogeni-der, i første række litbiumbromid, i tilstedeværelse af et basisk salt af et alkali- eller jordalkalimetal, såsom carbonater eller basiske carbonater af f.eks. lithium, natrium, calcium eller magnesium. Som opløsningsmiddel anvender man ved denne metode med fordel en dialkylamid af en lavere aliphatisk carboxylsyre, især et di-lavalkyl-derivat, f.eks. dimethylformamid, ved temperaturer på mellem 0° og ca. 180°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 80° og 150°C. Man kan til dehydrobromering også anvende nitrogenholdige baser med aromatisk karakter som de ovennævnte, især pyridin eller collidin.
Efter at hydrogenbromidet er fjernet på den beskrevne måde, foreligger som reaktionsprodukt 4,6-dien-3-on-derivatet med 17a-prop-ionaldehyd-acetal-sidekæde. Dette kan nu ifølge fremgangsmåden direkte forarbejdes til den tilsvarende lacton med formlen I, hvor 12 R + R betyder endnu en C,,C-binding mellem 6- og 7-stxllingen, eller indirekte til forbindelser af samme type med 7«-acylthiogruppen. I det første tilfælde oxideres produktet med en chrom-VI-forbindel-se i sur opløsning, især en mineralsur opløsning. Herved fjernes samtidig aldehydacetalgruppen, hvorved en ringslutning mellem propionaldehyd-sidekæden og 17p-hydroxylgruppen til en cyclisk halvacetal, som oxideres til den tilsvarende lactongruppe finder sted. Oxidationen kan udføres med chromtrioxid i sur opløsning, især i svovlsyre, saltsyre eller en phosphorsyre eller i en lavere carboxylsyre, f.eks, en alkancarboxylsyre med 1-7 C-atomer, 142992 9 f.eks. myre-, eddike- eller propionsyre, eller én af smør- eller valerianesyrerne eller en blanding af disse syrer, hvortil man i givet fald kan sætte vand. Endvidere kan oxidationen fuldføres i organiske opløsningsmidler, såsom ketoner eller ethere, f.eks. i acetone, dioxan eller tetrahydrofuran, med eller uden tilsætning af vand.
Inden oxidationen er det fordelagtigt at gennemføre en forbehandling med én af de nævnte syrer, hvorved en af de ovennævnte cy-cliske halvacetaler dannes, og derefter at foretage oxidationen i et andet trin under de netop nævnte betingelser.
Idetandet tilfælde tillejres der til det ved dehydrobromerings- trinet fremkomne 4-,6-dien-derivat en thioalkansyre på kendt måde, 1 2 d.v.s. som det kendes fra forbindelser med formlen I, hvor R + R betyder endnu en O-C-binding mellem 6- og 7-stillingen, og i tilslutning hertil eller samtidigt med behandling med en chrom-VI-for-bindelse i sur opløsning som beskrevet ovenfor.
Den nævnte addition af en thiocahboxylsyre til 4-,6-dien-deriva-tet kan udføres på i og for sig kendt måde som angivet ovenfor, f.eks. ved behandling af steroiderne med et overskud af thiocarbox-ylsyren uden opløsningsmiddel under opvarmning. Bedre udbytte giver det imidlertid at omsætte 4,6-steroiddienerne i et polært opløsningsmiddel, især en alkohol, i første række en lavere alkanol med 1-7 C-atorner, med ca. 1,5-5,5 mol thi ocarboxylsyre, hvis ønskes under tilsætning af vand. Det bedste udbytte opnås ved temperaturer mellem 0° og ca. 120°, f.eks. hvis man omsætter ved kogepunktet for de nævnte alkoholer, såsom methanol, ethanol, propylalkohol, isopropylalkoholjbutanoler eller pentanoler,uden tilstedeværelse af vand. Det fordelagtigste temperaturinterval ligger mellem 50° og 100°C. På denne måde får man et udmærket udbytte af det ønskedes 7a-acyl-thio-derivat uden nævneværdig dannelse af 7P-isoineren. Som thiocarboxylsyrer anvendes især lavere thioalkansyrer med 1-7 C-atomer, såsom thioeddikesyre, thiopropionsyre eller thiovaleriane-syre.
De som udgangsstoffer anvendte acetaler lader sig aflede af en vilkårlig aliphatisk; alicyclisk, araliphatisk eller blandet ali- 10 142992 phatisk-alicyclisk alkohol, fremfor alt af lavere alkanoler med 1-7 C-atomer eller lavere alkandioler med 1-7 C-atomer, Især anvender man som udgangsstof ethylenglycol-acetalen af 3p,17p-di-hydroxy-17α-pregn-5-en-21-carbaldehyd.
Fremgangsmåden illustreres ved følgende skema på fremstilling af spironolacton eller canrenon (3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton), hvori det teoretiske udbytte beregnet af udgangsstoffet 1' er indført. Som det kan ses, er totaludbyttet af spironolacton I?1 beregnet af udgangsstoffet 1' 47% af det teoretiske og af canrenon V 61% af det teoretiske: 11 U2992 CH3 /0Ί CH ^0-
I OK
HO
1) Pyridinperbromid 74,7% 2) Chromtrioxid-Pyridin teore^ 3) Li2C03 + Dime'bhy1’ "?°re ^ 5 formamid tiske
V
ch5 Λ)-, CH^ .ΟΠΗ *^0- QJ£ 0- 3/\Jv°h kJvh
Thioeddike- 111 syre i * i.
methanol / <- II* 0λΑΛ "r 3
Chromsyre l) HgSO^ 64% af det teore- 2) Chromsyre v tiske af forb.II ^ 81,8% af det teoretiske ch3 <;h3_^P ch3 oh3
/\ Λ/ AV
IV V* (Canrenon oAA/ '.>SC0CH (Aldadien) _ . ^ n , 61% af det teore- ?Sr0?°Jai ϊη tiske af f°rt>.11 47% af det teoretiske af forb.I' 12 142992
For at kunne sammenligne med tidligere fremgangsmåder, f.eks. de i de ovenfor nævnte tyske offentliggørelsesskrifter, må man medregne fremstillingen af 1' udfra dehydro-epi-androsteron efter de i skrifterne anvendte metoder, nemlig, omsætningen af dehydro-epi-androsteron med en chlorpropionaldehyd-acetal, f.eks. ethylen-acet-alen, i tilstedeværelse af lithium. Denne forløber med et udbytte på ca. 60% af det teoretiske. Hvis ethvert udbytte omregnes til vægtprocent, beregnet af dehydro-epi-androsteron, fremkommer der ved fremstillingen af spironolacton efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, f.eks. som i de efterfølgende eksempler 2 og 7, et udbytte på ca. 41 vægtprocent og ved canrenon, når dette f.eks. fremstilles ifølge de efterfølgende eksempler 2 og 4, et udbytte på ca. 43. Som anført ovenfor er udbyttet ved fremgangsmåderne C-E
10-23 vægtprocent for spironolacton, beregnet af dehydro-epi-androsteron.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse gør det muligt at opnå højere udbytte af de ønskede slutprodukter, såfremt man fremstiller forbindelsen I1 udfra dehydro-epi-androsteron ved tilte jring af chlorpropionaldehyd-ethylenacetal/Li, hvis man derved vælger følgende nye variant: Man har fundet, at man ved omsætningen af dehydro-epi-androsteron med chlorpropionaldehyd-acetal i tilstedeværelse af lithium kan genudvinde en betragtelig mængde dehydro-epi-androsteron, hvis man efter omsætning på i og for sig kendt måde behandler reaktionsproduktet med vanddamp. Af den ikke vanddampflygtige del lader sig såvel dehydro-epi-androsteron som omsætningsproduktet, f.eks. 17a-(31-ethylendioxy-propyl)-androst- 5-en-3&,17-diol, let adskille fra hinanden ved sædvanlige rensningsmetoder som kromatografi, f.eks. på aluminiumoxid, og/eller omkrystallisation. Ved denne forbedring af fremstillingen af udgangsstofferne, der anvendes ved den foreliggende fremgangsmåde, som f. eks. illustreret i det efterfølgende eksempel 8 , kan udbyttet f.eks. af spironolacton bl.a. som følge af regenereringen af udgangsmaterialet, dvs. af dehydro-epi-androsteron, øges til 50% og af canrenon til 52% af vægten af det omsatte dehydro-epi-androsteron.
142992 15
Et særligt fortrin ved den foreliggende fremgangsmåde ligger endvidere i, at i det trin, hvor udgangsstoffet omsættes med brome-ringsmidlet og yderligere oxideres og dehydrobromeres, kan 4,6-dien- 3-on-mellemtrinet isoleres som en veldefineret forbindelse, sommaniet kan få i ren tilstand, f.eks. blot ved en omkrystallisation. Herimod er det, f.eks. ved de ovenfor omtalte fremgangsmåder C-E, som alle fører over h,6-dien-3-on-trinet ifølge formel VIII, vanske- ' ligt at opnå rene præparater med denne konstitution, da det til stadighed drejer sig om blandinger af de ved carbonatom 21a epime-re alkoxy-forbindelser. En følge deraf er det bl.a.,at rensningen af slutproduktet, f.eks. af spironolacton, former sig meget besværlig og kostbar. Herimod får man ved det sidste trin af den foreliggende fremgangsmåde produkter af en sådan kvalitet, at det almindeligvis er tilstrækkeligt med en simpel rensningsmetode, som f.eks. omkrystallisation, for at opnå helt rene produkter.
Fordelen ved den foreliggende fremgangsmåde i sammenligning med den ovenfor omtalte fremgangsmåde B i US-patent nr. 3.758.983 og'3" 3.270.008,,udover de allerede omtalte fordele vedrørende udbyttet, ligger endvidere i, at den i sammenligning hermed kun udviser få operationer, som teknisk er simple at udforme.
1 2
Hvis det ønskes, kan forbindelsen med formlen I, hvori R + R betyder endnu en C,C-binding mellem 6- og 7-stillingen på i og for sig kendt måde omdannes til salte, især metalsalte af den tilsvarende 17P~hydroxy-21-carboxylsyre, f.eks. ved behandling med metal-hydroxider, såsom kalium- eller natriumhydroxid i vandig eller alkoholisk opløsning.
Hvis ønsket, kan den efter fremgangsmåden ifølge den foreliggende 1 2 opfindelse fremstillede forbindelse med formlen I, hvori R + R betyder endnu en C-C-binding i 6,7-stilling, på i og for sig kendt måde omdannes med en thiocarboxylsyre, især med en lavere thioalkan- syre, som f.eks. de ovenfor nævnte, til forbindelser med formlen I, 1 2 hvori R betyder en acylthiogruppe, og R hydrogen.
Opfindelsen omfatter også de udførelsesformer af fremgangsmåden, hvor man isolerer en som mellemprodukt fremstillet forbindelse og udfører den manglende del af fremgangsmåden med denne forbindelse, 14 142992 eller hvor man fremstiller udgangsstofferne in situ.
Udgangsstoffet kan som nævnt fås ved omsætning af dehydro-epi-androsteron med en chlorpropionaldehyd-acetal i tilstedeværelse af lithium; efter reaktionen regenereres det uomsatte dehydro-epi-androsteron efter forudgående vanddampbehandling af reaktionsblandingen .
Opfindelsen angår også den udførelsesform af den foreliggende fremgangsmåde, hvor man fremstiller en forbindelse med formlen I, hvori R + R betyder endnu en 6,7-C,C-binding, og på i og for sig kendt måde omdanner denne til forbindelser med formlen I, hvori R^ bety- 2 der en acylthiogruppe og R hydrogen.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
Eksempel 1.
20 g dehydro-epi-androsteron opløses i 500 ml abs, tetrahydrofuran. Derefter tilsættes 5,2 g lithiumtråd, som er skåret i små stykker. Derpå afkøles med et isbad til 0°C og tildrypper under omrøring i ^-atmosfære i løbet af 15 minutter 58 g β-chlorpropionaldehyd-ethylenacetal i 50 ml abs.tetrahydrofuran. Herved afkøles så kraftigt (is-kogsalt-blanding),at reaktionstemperaturen ikke overstiger 10°C. I tilslutning hertil fortsættes omrøringen i 2 1/2 time ved O°C og derefter i 16 timer ved stuetemperatur (stadigvæk under nitrogen). Derefter fjernes de overskydende lithiumstykker, og reaktionsblandingen hældes i isvand. Man ekstraherer derefter med ethylacetat og vasker til neutralitet med mættet vandig UaCl-op-løsning. Eet efter tørring over UagSO^ og inddampning af den organiske fase udfældede råprodukt filtreres på 500 g neutralt Al^0^ (aktivitet II). Herved elueres med 5 liter petroleumsether-toluen-(1:1)-blanding først uomsat reagens og ikke steroidagtige forureninger. Med GE^Gl^ som elueringsmiddel får man derefter 19,9 g 17a-(5'-ethylendioxy-propyl)-androst-5-en-5p,17P-diol, som efter en omkrystallisation fra acetone-petroleumsether smelter ved 181-182°C. Udbytte 16,4 g (60,6% af det teoretiske).
15 142992 IR-spektrum: J600, 3450 cm (C^Clg).
NMR-spektrum: 0,87 (s,CH^(18)), 1,02 (s, CH^(19)), 3,50 (m, CH(3)), 3,92 (m, -0CH20H20-), 4,91 (t, J = 4, CH(3')), 5,34 (m, CH(6) (CDClj)).
Eksempel 2.
6 g i7<x-(3'-etbylendioxy-propyl)-androst-5-en-3p ,17p-diol omsættes i 60 ml pyridin ved 0°C med 5,4 g fast pyridin-hydrobromidper-bromid. Derefter omrøres i 3 timer ved 0°C under udelukkelse af fugtighed, 1 time, efter at reaktionen er begyndt tildryppes 4,5 g CrO-, i 6 ml Ho0 til 45 ml iskold pyridin, hvorunder tildrypnings-hastigheden vælges således, at temperaturen i kolben ikke overstiger 10°C. Een heraf resulterende pyridinchromatopløsning omrøres herefter ved 0°C, indtil den parallelt løbende bromeringsreaktion~ er afsluttet. Derpå hældes pyridinchromatopløsningen i bromerings-opløsningen, og der omrøres først endnu i 3 timer ved 0°C og der-' efter yderligere i 16 timer ved stuetemperatur. Derpå fortyndes med rigeligt CHCl^, og der vaskes fire gange efter hinanden med mættet vandig NaCl-opløsning, ti gange med vand og endnu fire gange med mættet vandig NaCl-opløsning. Derefter tørres den organiske fase med NagSO^ og inddampes til tørhed i vakuum.
Det opnåede rå oxidationsprodukt opløses flere gange i toluen og inddampes til tørhed i vakuum, for azeotropt at fjerne resterende pyridin. Derpå opløser man i 108 ml abs. dimethylformamid, omsætter med 10,8 g af henholdsvis LiBr og ϋ^ΟΟ^ og opvarmer under omrøring i N2-atniosfære i løbet af 15 minutter til 100°C og bibeholder denne temperatur i endnu 1 1/4 time. Derefter afkøles, fortynes med ethylacetat og vaskes ti gange med vand og én gang med mættet vandig kogsaltopløsning. Den over RagSO^ tørrede organiske fase inddampes derpå i vakuum, og den resulterende inddampningsremanens filtreres på 100 g neutralt AlgO^ (aktivitet II). Derved eluerer man først med 500 ml toluen de upolære forureninger. De efterfølgende ethylacetateluater består af 4,56 g 17p-bydroxy-17a-(31-ethylen-dioxy-propyl)-androsta-4,6-dien-3-on som, omkrystalliseret én gang fra acetone-petroleumsether, smelter ved 132°C. Udbyttet efter omkrystallisation 4,44 g (74,7% af det teoretiske).
16 142992 IR-spektrum: 357-0» 3450, 1655» 1620, 1585 cm ^ (CHgClg).
UV-spektrum: 287 (19700) i C2H^0H.
HMR-spektrum: 0,95 (s, 0^(18)), 1,10 (s,0^(19)),. ca. 3,95 (m, -0CH2CH20-), 4,89 (t, J = 4, CH(3')), 5,65 (s, CH(4)), 6,08 (s, (2H), CH(6) + CH(7) (ODCl^)). -[«]D = -6° (1,04 i GHJlj).
Eksempel 3.
5 g 17P-hydroxy-17oc-(3'-ethylendioxy-propyl)-androsta-4,6-dien- 3-on opløses ved stuetemperatur i 50 ml methanol. Der tilsættes 7,5 ml vand og derefter 2,5 ml thioeddikesyre og omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes i iskold 2 IT vandig HaHCO^-opløsning, ekstraheres med ethylacetat og vaskes med mættet vandig NaCl-opløsning til neutralitet. Efter tørring (lTa2S0^) og ind-dampning i vakuum fremkommer 5,86 g 7«-acetylthio-17p-hydroxy-17«—(3’-ethylendioxy-propyl)-androst-4-en-3-on, [JR-spektrum: 3450 (bred) 1685, 1670, 1620 cm~^ (CH2C12), HMR-spektrum: 0,92 (s, 0^(18)), 1,22 (s, 0^(19)), 2,33 (s, SCOCH^), 3,94 (m5i CH(7) + - 0CH2CH20 -), 4,91 (t, J = 4, CH(3*)), 5,68 (bs, CH(4) (CDC13)], som direkte videreforarbejdes. De 5,86 g råprodukt opløses i 200 ml acetone og afkøles til 0°C. Man tildrypper derefter under omrøring 10 ml 8 IT CrO^ i 8 IT H^O^, således at temperaturen ikke overstiger 10°0. Derefter omrøres i 45 minutter ved stuetemperatur. Derpå til-dryppes ved stuetemperatur endnu en gang 5 ml af den ovennævnte CrO^-opløsning og omrører endnu en time ved stuetemperatur. Herpå tilsættes 10 ml methanol, omrører endnu 10 minutter og fortynder 'derefter med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes 3 gange med henholdsvis mættet vandig opløsning af natriumacetat og af kogsalt, tørrer den over ITa2S0^ og inddamper til tørhed i vakuum. Derved fås 5,5 S et krystallinsk råprodukt, som ved omkrystallisation fra methanol ved -10°C giver 2,75 g spironolacton (7a-acetylthio- 3-0X0-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton)(51% af det teoretiske beregnet udfra udgangsstoffet i eksempel 3) med dobbeltsmeltepunkt 135° og 202°C.
IR-spektrum: 1770, 1670-1700 bred, 1620 cm-^ (CHgClg).
UY-spektrum: 240 (19400) i C2H^0H.
HMR-spektrum: 0,97 (s, 0H^(18)), 1,20 (s, 0H^(19)), 2,31 (s, SCOCH^) ,2,84 8-iiniet signal, Jg^g = 15, Jg^ = 4, g = 2, 142992 17 0Η(6β), 3,97 (m, CH(7))„ 9,68 (d.J = 2, CH(4). (CDCl^).
Eksempel 4.
1 g 17p-hydroxy-17a-(3'--ethylendioxy-propyl)-androsta-4,6-dien-3-on koges under tilbagesvaling med 1 ml 1 N vandig B^SO^ i 90 ml acetone under omrøring i 45 minutter. Så afkøler man til 0°C, til-drypper i løbet af 15 minutter under omrøring y il 8 li CrO^ i 8 N vandig HgSO^ og lader blandingen henstå i yderligere 10 minutter ved 0°C. Herpå tilsætter man 10 ml methanol,fortynder med ethylacetat og vasker 4 gange med henholdsvis mættet vandig opløsning af natriumacetat og af kogsalt. Det efter tørring over l^SO^ og inddampning af den organiske fase udfældede råprodukt bliver i CHgC^ filtreret på neutralt A^O^ (aktivitet II), hvorved der elueres 840 mg 3-oxo-17a-rpregna-4,6-dien-21,17-carbolacton, som efter omkrystallisation fra acetone-petroleumsether smelter ved 152-153°0· Udbytte 720 mg (81,8% af det teoretiske).
IR-spektrum: 1770, 1658, 1620, 1585 cm-1 (CHgCl^.
UV-spektrum: 283 (24000) i CgH^OH.
MR-spektrum: 1,00 (s, 0^(18)), 1,11 (s, 0^(19)), 5,67 (s, CH.
(4)), 6,08 (s, (2H), CH(6) + CH(7) (CDCl^).
Eksempel 5» 1 g 3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton opløses ved stuetemperatur i 6 ml methanol og omsættes først med 1,5 ml vand og derefter med 0,5 ml thioeddikesyre. Derefter omrører man i 3 timer ved stuetemperatur, optager i ethylacetat og vasker først med 2 N vandig NaHCO^ og derefter med mættet vandig kogsaltopløsning,indtil neutralpunktet nås. Derefter tørrer man over Na^O^ og inddamper i vakuum. Heraf fås 1,1 g råprodukt, som ved krystallisation fra methanol ved -10°C giver 550 mg spironolacton, som ved direkte sammenligning med det i eksempel 3 fremkomne præparat i enhver henseende viser sig at være identisk med dette.
Eksempel 6.
3,4 g 3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,l7-carbolacton opløses i 10,2 ml kogende methanol. Derpå drypper man til denne kogende opløsning i løbet af 5 minutter 2 ml thioeddikesyre og koger derefter videre i 30 minutter. Derefter afkøler man til 0°C, hvorved reaktionsproduk- 18 142992 tet udkrystalliserer. Man lader det lienstå i 15 minutter ved -10°G og suger krystallerne fra, vasker med 10 ml kold methanol og tørrer i vakuum ved 40°C. Deraf fås 3,^1 S rent spironolacton med dobbeltsmeltepunkt 135° og 202°Q som ved direkte sammenligning med det i eksempel 3 beskrevne materiale i enhver henseende viser sig identisk med dette.
Eksempel 7.
1,80 g 17p-hydroxy-17a- ( 3'-ethylendioxy-propyl)-andro st a-4,6-dien- 3-on opløses i 5*1 ml kogende methanol. Man tildrypper så til denne kogende opløsning i løbet af 5 minutter 1 ml thioeddikesyre og koger derefter videre i 30 minutter. Derpå afkøler man, fortynder med ethylacetat og vasker med vandige opløsninger af NaHCO^ og derefter NaCl indtil neutralitet. Den organiske fase tørres over Ha^SO^ og inddampes i vakuum. Derved fås 2,09 g råprodukt,som i 80 ml acetone ved 0°C under omrøring omsættes med 4 ml af en 8 N CrO^-opløsning i 8 IT vandig HgSO^.Derefter omrører man i 1 time ved stuetemperatur og omsætter endnu en gang med 2 ml af den ovennævnte CrO^-opløsning, hvorefter man omrører endnu 1 tima Herpåoptager man i ethylacetat,vasker 3 gange med mættet vandige opløsninger af henholdsvis natriumacetat og Had, tørrer over EagSO^ og inddamper i vakuum til tørhed. Derved fås 1,87 g råt spironolacton, hvoraf der ved én omkrystallisatioh fra CHgC ^-methanol fremkommer 1,25 g af den rene forbindelse. (Fysiske data som i eksempel 3)·
Eksempel 8.
20 g dehydro-epi-androsteron opløses i 500 ml abs. tetrahydrofuran. Der tilsættes 5,2 g blank lithiumtråd, som er skåret i små stykker. Derpå afkøler man med et isbad til 0°C og tildrypper under omrøring i ^-atmosfære i løbet af 15 minutter 38 g β-chlorpropion-aldehyd-ethylenacetal i 50 ml abs. tetrahydrofuran. Herved afkøles så kraftigt, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 10°C. Derefter omrøres endnu 2 1/2 time ved 0°0 og endvidere i 16 timer ved stuetemperatur (altsammen under nitrogen). Derpå fjernes de overskydende lithiumstykker, og blandingen hældes i isvand,, det overskydende reagens, såvel som nedbrydningsprodukterne heraf, skilles fra ved vanddampdestillatinn. Den ikke vanddampflygtige remanens ekstraheres derefter med methylenchlorid. Den derved resulte- 19 142992 rende methylenchlorid-fase vaskes neutral med mættet vandig NaCl-opløsning, tørres over IfagSO^ og inddampes i vakuum. Det udfældede råprodukt filtreres på 600 g neutralt AlgO^ (aktivitet II).
Derved elueres først fire fraktioner med hver 1 liter methylen-chlorid. Derefter vaskes søjlen med 6 fraktioner methylenchlorid-ethylacetat-(4:l)-blanding (pr. 1 liter). Ved inddampning af den tredie fraktion fremkommer der 5,2 g uomsat råt dehydro-epi-andro-steron, hvoraf der ved krystallisation fra acetone-petroleums-ether genudvindes 2,65 g af den rene substans. Fraktionerne 4-10 giver 20,1 g 17“-(3-ethylendioxy-propyl)-androst-5-en-3P,17P-diol, som efter krystallisation fra methylenchlorid-petroleumsether smelter ved 181-182°C (17 g; 74% af det teoretiske, når det genud-vundne udgangsmateriale tages i betragtning).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH769675 | 1975-06-13 | ||
CH769675A CH612953A5 (en) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | Process for the preparation of steroid carbolactones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK264476A DK264476A (da) | 1976-12-14 |
DK142992B true DK142992B (da) | 1981-03-09 |
DK142992C DK142992C (da) | 1981-10-05 |
Family
ID=4329149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK264476A DK142992C (da) | 1975-06-13 | 1976-06-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af steroid-17-spirolactoner eller metalsalte af den tilsvarende hydroxycarboxylsyre af den 6,7-umaettede forbindelse |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS52256A (da) |
AT (1) | AT356299B (da) |
BE (1) | BE842870A (da) |
CA (1) | CA1065849A (da) |
CH (2) | CH612953A5 (da) |
DE (1) | DE2625723A1 (da) |
DK (1) | DK142992C (da) |
FR (1) | FR2313934A1 (da) |
GB (1) | GB1548259A (da) |
MX (1) | MX3537E (da) |
NL (1) | NL7606350A (da) |
SE (1) | SE416951B (da) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3330084A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-03-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
JPS6095799A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-29 | Nec Corp | プログラマブル・リ−ド・オンリ−・メモリ |
US8334375B2 (en) | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
CN101731164B (zh) * | 2009-11-12 | 2012-06-27 | 中国水产科学研究院渔业机械仪器研究所 | 封闭流水式养殖网箱 |
CN108047299B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-11-09 | 广西万德药业有限公司 | 坎利酮重要中间体的制备方法 |
CN113528607B (zh) * | 2021-08-08 | 2023-07-11 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种化学-酶法制备螺内酯的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1250818B (de) * | 1963-10-01 | 1967-09-28 | G. D. Searle & Co., Chicago, 111. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxozl4.Asteroiden |
US3682894A (en) * | 1970-02-24 | 1972-08-08 | Searle & Co | Process for preparing 3-oxo-delta4,6-steroids |
DE2248834A1 (de) * | 1972-10-05 | 1974-04-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17 alpha-yl)-propionsaeuregamma -lacton |
DE2251476A1 (de) * | 1972-10-20 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen |
-
1975
- 1975-06-13 CH CH769675A patent/CH612953A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-05-21 SE SE7605799A patent/SE416951B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 DE DE19762625723 patent/DE2625723A1/de not_active Ceased
- 1976-06-11 DK DK264476A patent/DK142992C/da active
- 1976-06-11 FR FR7617760A patent/FR2313934A1/fr active Granted
- 1976-06-11 CA CA254,684A patent/CA1065849A/en not_active Expired
- 1976-06-11 NL NL7606350A patent/NL7606350A/xx unknown
- 1976-06-11 BE BE167857A patent/BE842870A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-11 GB GB2430576A patent/GB1548259A/en not_active Expired
- 1976-06-11 AT AT425476A patent/AT356299B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-11 MX MX30176U patent/MX3537E/es unknown
- 1976-06-12 JP JP6824976A patent/JPS52256A/ja active Granted
-
1979
- 1979-04-05 CH CH318579A patent/CH617443A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-10 JP JP16662584A patent/JPS6056998A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2313934A1 (fr) | 1977-01-07 |
JPS6159320B2 (da) | 1986-12-16 |
ATA425476A (de) | 1979-09-15 |
SE416951B (sv) | 1981-02-16 |
JPS52256A (en) | 1977-01-05 |
FR2313934B1 (da) | 1978-10-20 |
DE2625723A1 (de) | 1976-12-23 |
JPS6056998A (ja) | 1985-04-02 |
CH617443A5 (en) | 1980-05-30 |
DK142992C (da) | 1981-10-05 |
CA1065849A (en) | 1979-11-06 |
NL7606350A (nl) | 1976-12-15 |
MX3537E (es) | 1981-02-10 |
DK264476A (da) | 1976-12-14 |
SE7605799L (sv) | 1976-12-14 |
AT356299B (de) | 1980-04-25 |
BE842870A (fr) | 1976-12-13 |
GB1548259A (en) | 1979-07-11 |
JPS6357438B2 (da) | 1988-11-11 |
CH612953A5 (en) | 1979-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1340593A3 (ru) | Способ получени производных @ @ 19-норстероидов | |
NO148662B (no) | Haarkondisjoneringssjampo. | |
NO174748B (no) | 9-x-hydroksysteroider som mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner | |
NO131119B (da) | ||
JP2006515869A (ja) | 17α−アセトキシ−11β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを得る方法 | |
BRPI0619428A2 (pt) | 17a-cianometil-17(beta)-hidroxi-estra-4,9-dieno-3-ona de processo para a sìntese da mesma | |
JP2721002B2 (ja) | アンドロスタ‐1,4‐ジエン‐3,17‐ジオンの6‐メチレン誘導体の合成における改良 | |
DK142992B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af steroid-17-spirolactoner eller metlsalte af den tilsvarende hydroxycarboxylsyre af den 6,7-umaettede forbindelse | |
JPH0215560B2 (da) | ||
NO312367B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 17-estere av 9<alfa>,21- dihalopregnan-11<beta>,17<alfa>-diol-20-oner | |
HU194276B (en) | Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH05170788A (ja) | プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンの新規なステロイド誘導体、それらの製造、置換16,17−メチレンジオキシ誘導体の製造へのそれらの使用及び新規な中間体 | |
US3095412A (en) | 9alpha, 11alpha-epoxy and 11beta-chloro-9alpha-hydroxy 17alpha-(2-carboxyethyl)-17beta-hydroxyandrost-4-en-3-one gamma-lactones and delta1 and delta6 analogs | |
CN113880904B (zh) | 合成地屈孕酮的新方法及化合物 | |
WO2022053937A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (3α,5α)-3-HYDROX Y -3-METHYL-PREGNAN -20- ONE (GANAXOLONE) | |
US4192802A (en) | Process for the manufacture of steroid carboxylic acid lactones | |
US3773758A (en) | 7alpha-cyano-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid ypsilon-lactone and related compounds | |
US3103510A (en) | Cx c cx o oej | |
US3083200A (en) | 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation | |
US2880213A (en) | 6alpha-alkyl-4, 16-pregnadiene-3, 20-diones | |
NO126618B (da) | ||
JPS5927360B2 (ja) | ステロイド化合物およびその製造方法 | |
Martínez et al. | Synthesis of 6-azaprogesterone and 19-hydroxy-6-azasteroids | |
US2686187A (en) | 4-halo-21-chloropregnan-17alpha-ol-3, 11, 20-triones and preparation thereof | |
RU2639147C1 (ru) | Способ получения 17,17-этилендиоксиандроста-1,4-диен-3-она |