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Publication number: DET0007628MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 26. März 1953 Bekanntgemacht am 13. Oktober 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, bisquaternären Phosphoniumverbindungen.

Es ist bekannt, daß die aliphatischen bisquaternären Ammoniumverbindungen, ebenso wie bestimmte Pyridinium- und Chinoliniumverbindungen, curareähnliche Wirkungen zeigen. Auch durch Variation der Liganden werden die Wirkungen dieser quaternären Verbindungen nicht prinzipiell geändert.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur ίο Herstellung von neuen, bisquaternären Phosphoniumverbindungen, die überraschenderweise im Gegensatz zu den obenerwähnten quaternären Verbindungen völlig andersartige physiologische Wirkungen besitzen.

Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

(Ar₃P-Y-PAr₃)X₂,

worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Y eine Kette mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, gerade oder verzweigt oder auch durch Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff oder Stickstoff, unterbrochen sein kann, und X ein Halogenatom bedeuten. Diese neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Triphenylphosphin Ar₃P, dessen Phenylreste substi-

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luiert sein können, mit einer Dilialogcnverbindung XY X, worin Ar, X und V die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem Verhältnis von mindestens 2 Mol Triphenylphosphin ι Mol Halogenverbindung umsetzt und das entstandene Produkt durch Kristallisati' η isoliert und reinigt.

Die. Umsetzung kann bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Reaktion kann sowohl durch direkte Einwirkung der Reaktionskomponenten aufeinander, als auch in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Alkoholen, listern, Ketonen, insbesondere Hut anol,Essigsäureäthylester und Methylethylketon, vorgenommen werden. Es ist zweckmäßig, mit einem kleinen Oberschuß an Triarylphosphin zu arbeiten. JMe Isolierung und Reinigung der neuen Verbindungen erfolgt durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, z. B. Butanol oder Essigsäureäthylester.

Die Herstellung von quaternären Phosphoniumverbindungen aus Triorganophosphinen und Alkylhalogeniden ist zwar bekannt, jedoch wurden Verbindungen der erl'mdungsgemäßen Art, die eine Kette mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen besitzen, bisher nicht beschrieben. Insbesondere war die überraschende therapeut ische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte nicht vorauszusehen.

Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen völlig andersartige physiologische Wirkungen als die eingangs erwähnten quaternären Verbindungen. ICs ist besonders hervorzuheben, daß die Curarewirkung auch bei Verabreichung hoher .Dosen dieser Verbindungen zugunsten einer ausgeprägten Hemmung der zentralparasyrnpatiseh innervierten Sekretionen ganz zurücktritt.

So werden nach Ginzel, Klup]) und Werner (Arch. exp. Path. Pharmakol. 221, 336 Γ1954]) durch die neuen Substanzen unerwarteterweise nur die vagalen Ganglien blockiert, was sich vor allem in einer starken Hemmung der Magensaftsekretion äußert. Beispielsweise hält bei Verabreichung kleiner DoS(Mi von Pentamcthylenbisphosphoniumbromid diese Hemmung beim Versuchstier über mehrere Tage an. Diese Wirkungen waren aus den bisher bekannten nicht ableitbar, zumal die entsprechenden stickstoffhaltigen quaternären !^ammoniumverbindungen schon aus rein chemischen Gründen nicht darstellbar sind.

Das erlindungsgemäße Verfahren soll an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1

Tetramethylen-i, 4-bis-(triphenylphosphoniumbromid)

(j g (0,0416 Mol) 1,4-Dibrombutan und 21 g (0,0832 Mol) Triphenylphosphin werden in einem offenen Kolben 3 Stunden auf 150° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit absolutem Äther durchgerieben, die erhaltenen Kristal-Ie abliltriert und aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und Essigsäureäthylester umkristallisiert. Die in einer Ausbeute von 18,6 g (annähernd 62°/,, der Theorie) erhaltene Substanz zeigt einen Schmelzpunkt von 225 bis 230⁰ und ist schwer löslich in Wasser. Brber.: 21,7%, gef.: 21,3°/,,·

Beispiel 2

Pentamethylen-i, 5-bis-(triphenylphosphoniumbromid)

11,5 g (0,05 Mol) i, 5-Dibrompentan werden mit 28,8 g (0,11 Mol) Triphenylphosphin vermischt und 6 Stunden auf 130⁰ erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 80 ecm siedendem Butanol gelöst und die Lösung mit absolutem Essigsäureäthylester versetzt. Nach dem Erkalten erhält man in einer Ausbeute von 23 g (annähernd 62% der Theorie) eine in Wasser schwer lösliche, kristallisierte Substanz vom E. = 262°.

Brber.: 21,25%, gef.: 20,9%.

Man kann auch so arbeiten, daß man 11,5 g (0,05 Mol) i, 5-Dibrompentan und 28,8 g (0,11 Mol) Triphenylphosphin in 100 ecm absolutem Butanol löst und die Lösung 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird mit absolutem Essigsäureäthylester versetzt und nach der Kristallisation filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 21,0 g (annähernd 56% der Theorie) eines rein weißen go Salzes mit den vorbeschriebenen Eigenschaften.

• Beispiel 3

Hexamethylen-i, 6-bis-(triphenylphosphoniumbromid).

log (0,0412 Mol) i, 6-Dibromhcxan werden mit 30 g (0,115 Mol) Triphenylphosphin vermischt und 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei vollständige Kristallisation eintritt. Nach dem Erkalten wird mit absolutem Äther durchgerieben, die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Butanol/Essigsäureäthylester-Gemisch umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 25 g (annähernd 8o°/₍₎, bezogen auf 1, 6-Dibromhexan). Die in kaltem Wasser schwer lösliche Substanz besitzt einen Zersetzungsschmelzpunkt von über 270⁰.
Br ber.: 20,6%, gef.: 20,1%·

Beispiel 4

Decamethylen-i, io-bis-(triphenylphosphoniumbromid)

10 g (0,0334 M°l) i, 10-Dibromdecan werden mit 30 g (0,115 Mol) Triphenylphosphin unter Rühren während 1,6 Stunden auf 120 bis 130° erhitzt. Es bildet sich eine zähflüssige Masse, welche beim Stehen über Nacht glasartig erstarrt. Das Reaktionsprodukt wird in einer Reibschale pulverisiert und mit absolutem Äther durchgerieben. Zur Reinigung kristallisiert man aus einem Butanol/Essigsäureäthylester-Gemisch um. Es werden in kaltem W^rasser schwer lösliche Kristalle vom F. = 228 bis 230⁰ in einer Ausbeute von 23 g (annähernd 83%, bezogen auf das Decamethylenbromid) erhalten. Br ber.: 19,5%, gef.: 19,3%.

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Beispiel 5

Pentamethylen-i, 5-bis-[tri-(p-tolyl)-phosphoniumbromid]

2,3 g (0,01 Mol) i. 5-Dibrompentan werden mit 6,08 g (0,02 Mol) Tri-p-tolyl-phosphin vermischt und 8 Stunden auf 120 bis 130⁰ erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in einer Reibschale mit absolutem Äther gut durchgerieben und nach Filtration aus Butanol/Äther umgefällt. Die in einer Ausbeute von 5,1 g (annähernd 61% der Theorie) erhaltene Substanz schmilzt bei 80° und ist in kaltem Wasser löslich. Br ber.: 19,1%, gef.: 19,5%.
Beispiel 6
ι - Methylpentamethylen -1,5- bis - (triphenylphos-

phoniumbromid)

2,44 g (°.⁰¹ Mol) i-Methyl-i, 5-dibrompentan werden mit 5,24 g (0,02 Mol) Triphenylphosphin mehrere Stunden auf i6o° erhitzt. Danach reibt man das Reaktionsprodukt mit Äther durch und fällt die erhaltenen Kristalle nach Abfiltrieren aus Butanol/Äther um. Man erhält 5,3 g (annähernd 70% der Theorie) einer in Wasser löslichen Substanz vom F. = 70 bis 75⁰.
Br ber.: 20,80%, gef.: 20,45%.

Beispiel 7

Dibutyläther-4, 4'-bis- (triphenylphosphoniumj odid)

19 g (0,05 Mol) 4, 4'-Dijoddibutyläther werden mit 27 g (0,103 Mol) Triphenylphosphin 8 Stunden auf 15O⁰ erwärmt. Die entstehende zähflüssige Masse wird mit Äther verrieben und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle aus Butanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 31 g (annähernd 68% der Theorie) einer in Wasser schwer löslichen Substanz, welche bei bis 214° schmilzt.

J ber.: 27,8%, gef.: 27,7%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen bisquaternären Phosphoniumverbindungen der allgemeinen Formel

(Ar₃P-Y-PAr₃)X₂,

worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Y eine Kette mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, gerade oder verzweigt oder auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, undX ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Triphenylphosphin Ar₃P, dessen Phenylreste substituiert sein können, mit einer Dihalogenverbindung X-Y-X, worin Ar, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem Verhältnis von mindestens 2 Mol Triphenylphosphin auf 1 Mol Halogenverbindung umsetzt und das entstandene Produkt durch Kristallisation isoliert und reinigt.

Angezogene Druckschriften:

Kosolapoff: »Organophosphorous Compounds <?, New York. John Wiley & Sons, Inc. London. Chapman & Hall Limited, 1950, S. 78.