DE69917615T2 - Ein verfahren zur herstellung von (2s,2'r,3'r)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)-glycin - Google Patents

Ein verfahren zur herstellung von (2s,2'r,3'r)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)-glycin Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclopropyl)-glycin (DCG-1/4) und 3H-DCG-1/4 der nachstehenden Formel
    Figure 00010001
    worin R2 Wasserstoff oder Tritium darstellt.
  • DCG-1/4 kann als ein pharmakologisches Werkzeug zum Untersuchen der Funktion von Gruppe II mGluR (metabotropischer Glutamatrezeptor) verwendet werden. 3H-DCG-1/4 ist bei der Einrichtung eines Radioligandenbindungsassays und bei der Untersuchung der Verteilung von Gruppe II mGluR im Hirn verwendbar. Das mGluR ist ein exzitatorischer Aminosäure (EAA)-Rezeptor, der synaptische Exzitation im zentralen Nervensystem beim Säuger vermittelt.
  • Nach der unabhängigen Entdeckung des ersten mGluR durch Sladeczeck et al. (Nature, 317, Seite 245 (1985) und durch Nicoletti et al. (Jour. Neuro. Chem., 46, Seite 40, (1986)) wurde die Multiplizität dieser Klasse durch Expressionsklonierungsstudien offenbart. Bislang wurden acht mGluR (und verschiedene Splice-Varianten) isoliert und gemäß der Sequenzhomologie, Signaltransduktion und Pharmakologie in drei Gruppen unterteilt: Die erste Gruppe schließt mGluR1 und mGluR5 ein, die an IP3/Ca2+-Signaltransduktion über Aktivierung von Phospholipase C gekuppelt sind, wohingegen die Mitglieder von Gruppe II, mGluR2 und mGluR3, sowie jene von Gruppe III, mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 negativ an Adenylatcyclase gebunden sind. Das in der Konformation begrenzte Analoge von L-Glutaminsäure (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclopropyl)-glycin (DCG-1/4) hat sich als eine besonders interessante Verbindung, die ein starker Agonist von Gruppe II mGluR ist, auch wirksam als ein Agonist an der NMDA-Rezeptorstelle erwiesen.
  • Die in der Literatur (Ohfune et al., International Patent Application WO 93-08158, Ohfune, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 15, und Ohfune et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 407) beschriebene Synthese von DCG-1/4 ist sehr lang (mehr als 30 Schritte) und ineffizient (nur mg-Mengen der Verbindung können hergestellt werden). Außerdem ist die Synthese von der radiomarkierten Verbindung unter Verwendung des beschriebenen Verfahrens nicht möglich.
  • In der vorliegenden Erfindung wird ein kurzes und effizientes Verfahren für die Synthese von DCG-1/4 in 8 Schritten, ausgehend von (–)-Feist'scher Säure, oder in 3 Schritten, ausgehend von rac-trans-2,3-Dicarbomethoxy-1-formyl-cyclopropan, beschrieben. Die vorliegenden Beschreibungen erlauben die Synthese von DCG-1/4 in g-Mengen sowie die Einführung von Tritium in der Position 1' des Moleküls.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und einer Verbindung der Formel I an sich, worin R2 Tritium darstellt, wobei das Verfahren die nachstehenden Schritte umfasst
    • a) Bromieren von Feist'scher Säure (1S,2S)-3-Methylen-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure der Formel
      Figure 00020001
      zur Gewinnung von (1R,2R)-3-Brom-3-brommethyl-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure der Formel
      Figure 00030001
      und
    • b) Bilden des Lactons (1RS,5R,6R)-1-Brom-4-oxo-bicyclo-[3.1.0]hexan-6-carbonsäure der Formel IV auf der Grundlage der Verbindung der Formel III
      Figure 00030002
      und
    • c) Öffnen des Lactonrings und Verestern der erhaltenen Verbindung zur Gewinnung einer Verbindung der Formel
      Figure 00030003
      worin R1 Niederalkyl darstellt, und
    • d) Oxidieren einer Verbindung der Formel V zur Gewinnung von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbo-alkyloxy-3-formyl-cyclopropan der Formel
      Figure 00030004
      worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, und
    • e) Enthalogenieren einer Verbindung der Formel VI zur Gewinnung von (1R,2R)-1,2-Dicarbo-methoxy-3-formyl-cyclopropan der Formel
      Figure 00040001
      worin R1 wie vorstehend beschrieben ist und R2 Wasserstoff darstellt, und, falls erwünscht, Einführen von Tritium in Position 1' des Cyclopropylrings zur Gewinnung von 3-[3H]-(1R,2R)-1,2- Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan der Formel VII, worin R2 Tritium darstellt, und
    • f) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII oder der Verbindung (RS)-trans-2,3-Dicarbomethoxy-1-formyl-cyclopropan mit (R)-α-Phenylglycinol und mit einem Cyanid zur Gewinnung von (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbomethoxycyclopropyl)-glycinonitril der Formel
      Figure 00040002
      worin R1 und R2 wie vorstehend beschrieben sind, und
    • g) Abspalten der Richtungsgruppe und Hydrolysieren der Ester- und Nitrilgruppen zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I.
  • Die vorstehenden Verfahrensschritte werden nachstehend genauer beschrieben.
  • Verfahren Α
  • Die Synthese von enantiomer reinen Verbindungen der Formel VII in fünf Schritten, ausgehend von (–)-Feist'scher Säure, wird in diesem Verfahren beschrieben.
  • Ausgehend von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VI) ist es möglich, (1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VII-1) sowie 3H-(1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VII-2) herzustellen.
  • Halogenierung, vorzugsweise Bromierung, von (1S,2S)-3-Methylen-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure (II) [a) F. Feist, Chem. Ber. 1893, 26, 747, auch kommerziell erhältlich. b) ein modifiziertes Verfahren wird beschrieben in: A. T. Blomquist, D. T. Longone, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2012. c) optische Auftrennung: W. von E. Doering, H. D. Roth, Tetrahedron 1970, 26, 2825).] unter Verwendung von Standardverfahren ergab (1R,2R)-3-Brom-3-brommethyl-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure (III), welche dann in Wasser erhitzt wird, unter Gewinnung von (1RS,5R,6R)-1-Brom-4-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure (VI). Öffnen des Lactons und Veresterung wird mit Säuren in Alkoholen, vorzugsweise Schwefelsäure in MeOH, durchgeführt unter Gewinnung von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-hydroxymethyl-cyclopropan (V), welches dann durch Verwendung von Standardverfahren, bevorzugt PCC (Pyridiniumchlorochromat) oxidiert wird, unter Gewinnung von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VI).
  • Enthalogenierung kann unter Verwendung von Standardverfahren, vorzugsweise durch Behandlung von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VI) mit Zink in Essigsäure oder alternativ mit Tributylzinnhydrid in Diethylether oder anderen Ethern, erreicht werden, unter Gewinnung von (1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VII-1).
  • Diese Verfahren, vorzugsweise die Reaktion mit Tributylzinntritid [H. Andres et al., PCT Int. Appl. WO 91 15 858] können für die Herstellung von 3H-(1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VII-2) verwendet werden.
  • Weitere Reaktion von (1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VII-1) und 3H-(1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VII-2) werden gemäß Verfahren B durchgeführt unter Gewinnung von (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclopropyl)-glycin (I-1) [DCG-1/4] und 3H-(2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclopropyl)-glycin (I-2) [3H-DCG-1/4].
  • Verfahren B
  • Diese Synthese beginnt von (RS)-trans-2,3-Dicarbomethoxy-1-formyl-cyclopropan (VII-3), das durch Addition von Dimethylsulfonium-3-carboxallylid an Fumarsäuredimethylester und Behandlung des gebildeten Cyclopropyl-Derivats mit Osmiumtetroxid/Natriummetaperjodat gemäß einem in der Literatur beschriebenen Protokoll [Nordlander et al., J. Org. Chem. 39 (1974) 3814] hergestellt wird.
  • Der Schlüsselschritt der Synthese ist eine diastereoselektive Strecker-Reaktion, die nukleophile Addition eines Cyanidions an die Schiff'sche Base, die durch Kondensation des racemischen Aldehyds mit optisch aktiven α-Aminoalkoholen, vorzugsweise α-Phenylglycinol, gebildet wird. Reaktion des Aldehyds mit (R)-α-Phenylglycinol in Alkoholen, vorzugsweise Methanol, bei Raumtemperatur für 2 Stunden, gefolgt von Behandlung mit der Schiff'schen Base mit Cyanid, vorzugsweise Trimethylsilylcyanid, für 12 Stunden bei Raumtemperatur ergab ein Gemisch von vier α-Aminonitrilen, wie zwei Haupt- und zwei Nebenkomponenten in einem Verhältnis von ca. 8 : 2.
  • Ausgedehnte Säulenchromatographie des Gemisches, gefolgt von Kristallisation ergab (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbo-methoxycyclopropyl)glycinonitril (VIII).
  • Spaltung der Richtungsgruppen kann durch Standardverfahren, vorzugsweise oxidative Spaltung mit Bleitetraacetat, Säurehydrolyse (6 N HCl) und Ionaustauschchromatographie an Dowex 50WX4, durchgeführt werden unter Bereitstellung von (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclopropyl)-glycin (I) [DCG-1/4].
  • Das nachstehende Reaktionsschema erläutert die Verfahrensschritte für die Herstellung der Verbindung der Formel I genauer.
  • Reaktionsschema
    Figure 00070001
  • Verfahren Α
  • Ausgehend von (1S,2S)-3-Methylen-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure [(–)-Feist'sche Säure] (II)
  • a) (1R,2R)-3-Brom-3-brommethyl-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure
  • Zu einer gekühlten (0°) und gerührten Lösung von (1S,2S)-3-Methylen-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure [(–)-Feist'sche Säure] (4,0 g, 28,2 mMol) in Diethylether (250 ml) wurde Brom (2 ml) gegeben und das Rühren wurde über einen Zeitraum von 16 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Filtration, Verdampfung des Lösungsmittels und Kristallisation des Rohprodukts aus Dichlormethan/Hexan ergab (1R,2R)-3-Brom-3-brommethyl-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure (5,45 g, 64%) als einen schwach braunen Feststoff. Fp. 233°C (Zersetzung); [α]20 D = +80° (c = 0,25 in MeOH); 1H NMR (DMSO-d6): d 2,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 11 Hz, 1H). MS (FAB) m/z 299, 301, 303 [M – H+].
  • b) (1RS,5R,6R)-1-Brom-4-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure
  • Eine Lösung von (1R,2R)-3-Brom-3-brommethyl-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure (5,4 g, 17,9 mMol) in Wasser (100 ml) wurde unter Rückflussbedingungen über einen Zeitraum von 4 h gekocht. Filtration, Verdampfung des Lösungsmittels und Säulenchromatographie des Rohprodukts (Dichlormethan/Methanol 9 : 1) ergab 2,75 g eines Feststoffs. Weitere Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan ergab (1RS,5R,6R)-1-Brom-4-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure (2,41 g/61%) als einen hellgelben Feststoff. Fp. 196–198°C; [α]20 D = –36° (c = 0,25 in MeOH); 1H NMR (DMSO-d6): d 2,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 10 Hz, 1H). MS (EI) m/z 220, 222 [M+], 202, 204 (48) [M+ – H2O], 123 (100) [M+ – H2O, –Br], 97 (98).
  • c) (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-hydroxymethyl-cyclopropan
  • Zu einer gerührten Lösung von (1RS,5R,6R)-1-Brom-4-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure (2,41 g, 10,9 mMol) in Methanol (25 ml) wurde Schwefelsäure (konz., 2,5 ml) gegeben und das Rühren über einen Zeitraum von 2 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser (100 ml) gegossen und mit zwei 100 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) und zwei 50 ml-Portionen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft unter Gewinnung von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-hydroxymethylcyclopropan (2,85 g, 97%) als ein hellgelbes Öl. [α]20 D = +98,4° (c = 0,25 in MeOH); 1H NMR (CDCl3): d 2,66 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 8, 12,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 6, 12,5 Hz, 1H). MS (EI) m/z 267, 269 [M + H+], 249, 251 (3) [M+ –OH], 235, 237 (14) [M+ –OMe], 207, 209 (94), 175, 177 (82), 169 (83), 155 (46), 113 (100), 59 (76).
  • d) (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan
  • Zu einer gerührten Lösung von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-hydroxymethyl-cyclopropan (2,8 g, 10,5 mMol) in Dichlormethan (120 ml) wurde Pyridiniumchlorochromat (3,35 g, 15,7 mMol) gegeben und das Rühren wurde über einen Zeitraum von 16 h fortgesetzt. Diethylether (120 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Hilfe eines Whatmanglasmikrofaserfilters filtriert und verdampft wurde. Säulenchromatographie des Rohprodukts (Diethylether/Hexan 1 : 1) ergab (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (1,93 g, 69%) als einen weißen Feststoff. Fp. 52°C; [α]20 D = +108° (c = 0,25 in MeOH); 1H NMR (CDCl3): d 3,16 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 9,26 (s, 1H). MS (EI) m/z 265, 267 [M + H+], 233, 235 (24) [M+ –OMe], 204, 206 (24), 176, 178 (44), 153 (100), 125 (95), 59 (69).
  • e) (1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan
  • Ein Gemisch von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (428 mg, 1,6 mMol), Zinkpulver (230 mg, 3,5 mMol) und Essigsäure (2 ml) wurde über einen Zeitraum von 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Filtration, Verdampfung und Säulenchromatographie ergab (1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formylcyclopropan (265 mg, 88%) als ein farbloses Öl. [α]20 D = –48° (c = 1 in MeOH); 1H NMR (CDCl3): d 2,53 (ddd, J = 5, 6, 8 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H), 9,42 (d, J = 5 Hz, 1H); MS (FAB) m/e 187 [M + H+].
  • f) (2R,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbomethoxy-cyclopropyl)-glycinonitril
  • Zu einer Lösung von (1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (256 mg, 1,38 mMol) in Methanol (15 ml) wurde (R)-α-Phenylglycinol (189 mg, 1,38 mMol) gegeben und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurde TMSCN (0,34 ml, 2, 75 mMol) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das dann durch Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1 : 1) gereinigt wurde, unter Gewinnung von (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbomethoxy-cyclopropyl)-glycinonitril (387 mg, 84%) als ein farbloses Öl.
  • Verfahren B
  • Ausgehend von (RS)-trans-2,3-Dicarbomethoxy-1-formylcyclopropan (VII-3)
  • a) (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbomethoxycyclopropyl)-glycinonitril
  • Zu einer Lösung von (RS)-trans-2,3-Dicarbomethoxy-1-formyl-cyclopropan (3,11 g, 16,7 mMol) in Methanol (110 ml) wurde (R)-α-Phenylglycinol (2,29 g, 16,7 mMol) gegeben und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurde TMSCN (4,2 ml, 33,4 mMol) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öλ, das dann wie nachstehend gereinigt wurde:
    (1) Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 2 : 1) ergab 1,32 g (24%) eines farblosen Öls, 2,15 g (39%) eines hellgelben Öls (Gemisch) und 1,51 g (27%) eines farblosen Öls. (2) Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 2 : 1) des Gemisches (2,15 g) ergab 0,98 g eines farblosen Öls und 1,08 g eines farblosen Öls. Weitere Abtrennung des Gemisches wurde durch Kristallisation aus Diethylether/Hexan durchgeführt unter Gewinnung von (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroχy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbo-methoxycyclopropyl)-glycinonitril (1,43 g, 26%) als ein hellgelbes Öl. IR (KBr) ν 1070 (OH), 1190 (Ester), 1720 (Ester), 2227 (CN). MS (FAB) m/z 333 (M + H+). [α]20 D = –90,4° (c = 0,25 in MeOH). NMR (CDCl3): d 1,61 (br, 1H), 1,89 (br, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 8,5, 9 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 4,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H).
  • b) (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclopropyl)-glycin (DCG-1/4)
  • Blei(IV)acetat (2,10 g, 4,73 mMol) wurde zu einer kalten (0°C), gerührten Lösung von (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbo-methoxy-cyclopropyl)-glycinonitril (1,43 g, 4,30 mMol) in wasserfreiem Methanol-Dichlormethan (36 ml, 1 : 1) gegeben. Nach 15 Minuten wurde Wasser (36 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit Hilfe von Celite filtriert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 6 N HCl (100 ml) 12 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Dichlormethan (jeweils 30 ml) gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde Ionenaustauschharz-Chromatographie (Dowex 50 WX4) unterzogen unter Gewinnung von (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclo-propyl)-glycin (0,55 g, 54%) als einen weißen hygroskopischen Schaum (Diammoniumsalz). Fp. 171–173°C (Zersetzung). [α]20 D = –43,6° (c = 0,25 in H2O). NMR (D2O): d 1,93 (ddd, J = 6, 9,5, 10 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 5,5, 6 Hz), 2,17 (dd, J = 5,5, 9,5 Hz), 4,03 (d, J = 10 Hz). MS (FAB) m/z 204 (M + H+).
  • Synthese von 3H-(2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclopropyl)-glycin (3H-DCG-1/4) (I-2), ausgehend von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan (VI).
  • a) 3H-(1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan
  • Ausgehend von 250 μl 1,39 M n-Butyllithium (0,347 mMol) wurde eine Lösung von 0,78 ml Lithiumtriethylborantritid gemäß dem Verfahren von Andres et al. [H. Andres et al., PCT Int. Appl. WO 91 15 858] hergestellt:
    0,94 ml Tri-n-butylzinnchlorid wurden zugegeben und die Lösung wurde 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde lyophilisiert, das Vakuum wurde mit trockenem Stickstoff entlastet und der Zweihalskolben wurde von der Tritiierungsapparatur entfernt.
  • Der Rückstand wurde in 2 ml n-Heptan suspendiert und diese Suspension wurde auf eine 0,5 g Kieselgelpatrone (Chromabond, Machery Nagel, #730073) aufgetragen. Die Patrone wurde mit drei aliquoten Mengen von 1 ml n-Heptan gespült. Die gesamte 3H-Aktivität des n-Heptan-Eluats war 5,03 Ci. Das Eluat wurde lyophilisiert und der Rückstand von reinem Tri-n-butylzinntritid wurde in 1 ml Cyclohexan-Tetrahydrofuran 1 : 1 unter Argon gelöst. 48 mg (0,181 mMol) (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbomethoxy-3-formylcyclopropan und 1,2 mg 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei 50°C gerührt. Dann wurde 1 ml gesättigte Kaliumfluoridlösung zugegeben und das Rühren wurde 1 h bei RT fortgesetzt. Aufteilen zwischen Diethylether und Eis/Wasser, Waschen der organischen Schichten mit gesättigter Natriumchloridlösung und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat ergab ein Rohprodukt mit einer 3H-Aktivität von insgesamt 4,84 Ci. Säulenchromatographie an 9 g LichroprepSi60 15–25 μm (Merch #1.09336) mit n-Hexan-Diethylether 1 : 1 lieferte 2,18 Ci2) des Produkts. Die radiochemische Reinheit war 96% gemäß DC. Der Verlust an 3H-Aktivität während Chromatographie war wahrscheinlich auf Grund Wasserstoffaustausch, der durch leicht saures Kieselgel katalysiert wurde. Es wird deshalb empfohlen, Chromatographie an dieser Stufe der Synthese wegzulassen.
  • b) 3H-(2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbomethoxy-cyclopropyl)-glycinonitril
  • 1,3 Ci von 3-[3H]-(1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formylcyclopropan und 6,8 mg (0,05 mMol) D-Phenylglycinol in 0,45 ml trockenem Methanol wurden 6 h bei RT gerührt. 12 μl (0,096 mMol) Trimethylsilylcyanid wurden bei 0°C zugegeben und das Rühren wurde 15 h bei RT fortgesetzt. Säulenchromatographie an 7 g LichroprepSi6O 15,25 μm mit n-Hexan-Essigsäureethylester 1 : 1 lieferte 456 mCi 3H-Aktivität von Produkt (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(1'-[3H],2'3'-dicarbomethoxycyclopropyl)-glycinonitril.
  • c) 3H-(2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxylcyclopropyl)-glycin (DCG-1/4)
  • Zu einer Lösung von 4,2 mg (0,0126 mMol) von 1 (insgesamt 3H-Aktivität 220 mCi) in 0,5 ml Dichlormethan-Methanol 1 : 1 wurden 6,7 mg (0,015 mMol) Bleitetraacetat bei 0°C unter Argon gegeben und das Gemisch wurde 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, 1,5 ml 6 N Salzsäure wurden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 100°C gerührt. Das Rohprodukt wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die wässrige Phase wurde lyophilisiert. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde auf eine kleine Kationaustauschsäule (5 × 50 mm, 0,6 g Dowex 50 W × 4 H+-Form) aufgetragen. Nach Spülen mit 15 ml Wasser wurde das DCG-1/4 mit 20 ml 2 N Ammoniumhydroxidlösung eluiert.
  • HPLC-Reinigung von 35 mCi von dieser Probe lieferte 14,2 mCi Produkt. HPLC-Bedingungen: Säule: LiChrocart Superspher RP-18e 5 μm 4 × 250 mm Merck #16858 mobile Phase: 20 mM Orthophosphorsäure, Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min, UV-Detektion bei 205 nm. Um von der Orthophosphorsäure zu befreien, wurde die Lösung von 3H-DCG-1/4 auf eine SP-Sephadex-Kationaustauschsäule (H+-Form, 10 × 100 mm) aufgetragen. Nach Waschen mit zwei aliquoten Mengen Wasser von 10 ml wurde das 3H-DCG-1/4 mit 2 N Ammoniumhydroxidlösung unter Verwendung eines Fraktionssammlers eluiert. Die gesamte 3H-Aktivität des Produkts 11,7 mCi. Die radiochemische Reinheit war 98,3% gemäß DC (Kieselgel 60, n-Butanol-Essigsäure-Wasser 3 : 1 : 1). Die spezifische Aktivität, bestimmt durch HPLC, war 17,5 Ci/mMol.

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung von (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxyl-cyclopropyl)-glycin oder (2S,2'R,3'R)-2-(1'-[3H],2',3'-Dicarboxyl-cyclopropyl)-glycin der Formel
    Figure 00150001
    worin R2 Wasserstoff oder Tritium darstellt, wobei das Verfahren umfasst a) Bromieren von Feist'scher Säure (1S,2S)-3-Methylen-cylcopropan-1,2-dicarbonsäure der Formel
    Figure 00150002
    zur Gewinnung von (1R,2R)-3-Brom-3-brommethyl-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure der Formel
    Figure 00150003
    und b) Bilden des Lactons (1RS,5R,6R)-1-Brom-4-oxo-bicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure der Formel IV auf der Grundlage der Verbindung der Formel III
    Figure 00160001
    und c) Öffnen des Lactonrings und Verestern der erhaltenen Verbindung zur Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00160002
    worin R1 Niederalkyl darstellt, und d) Oxidieren einer Verbindung der Formel V zur Gewinnung von (1R,2R)-3-Brom-1,2-dicarbo-alkyloxy-3-formyl-cyclopropan der Formel
    Figure 00160003
    worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, und e) Enthalogenieren einer Verbindung der Formel VI zur Gewinnung von (1R,2R)-1,2-Dicarbo-methoxy-3-formylcyclopropan der Formel
    Figure 00160004
    worin R1 wie vorstehend beschrieben ist und R2 Wasserstoff darstellt, und, falls erwünscht, Einführen von Tritium in Position 1' des Cyclopropylrings zur Gewinnung von 3-[3H]–(1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan der Formel VII, worin R2 Tritium darstellt, und f) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII oder der Verbindung (RS)-trans-2,3-Dicarbomethoxy-1-formylcyclopropan mit (R)-α-Phenylglycinol und mit einem Cyanid zur Gewinnung von (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbomethoxycyclopropyl)-glycinonitril der Formel
    Figure 00170001
    worin R1 und R2 wie vorstehend beschrieben sind, und g) Abspalten der Richtungsgruppe und Hydrolysieren der Ester- und Nitrilgruppen zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Bromierung von Verfahrensschritt a) in Diethylether bei Raumtemperatur ausgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Lactonring von Verfahrensschritt b) in kochendem Wasser unter Rückflussbedingungen hergestellt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Verfahrensschritt c) mit Säure in Alkohol ausgeführt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Säure Schwefelsäure ist und der Alkohol Methanol oder Ethanol ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Oxidation von Verfahrensschritt d) mit Pyridinchlorochromat (PCC) ausgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Enthalogenierung von Verfahrensschritt e) mit Zink in Essigsäure oder mit Tributylzinnhydrid in Diethylether ausgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei Tritium durch Zugabe von Lithiumtriethylborantritid eingeführt werden kann.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion von Verfahrensschritt f) in Methanol bei Raumtemperatur ausgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Cyanid Trimethylsilylcyanid darstellt.
  11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei vier α-Aminonitrilverbindungen der Formel VIII erhalten werden.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Schutzgruppe von Verfahrensschritt g) durch oxidative Spaltung, saure Hydrolyse oder Ionenaustauschchromatografie abgespalten werden kann.
  13. Verfahren zur Herstellung von (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxyl-cyclopropyl)-glycin oder (2S,2'R,3'R)-2-(1'-[3H],2',3'-Dicarboxyl-cyclopropyl)-glycin der Formel
    Figure 00180001
    worin R2 Wasserstoff oder Tritium darstellt, wobei das Verfahren umfasst e) Enthalogenieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00190001
    zur Gewinnung von (1R,2R)-1,2-Dicarbomethoxy-3-formyl-cyclopropan der Formel
    Figure 00190002
    worin R1 wie vorstehend beschrieben ist und R2 Wasserstoff darstellt, und, falls erwünscht, Einführen von Tritium in Position 1' des Cyclopropylrings zur Gewinnung von 3-[3H]–(1R,2R)-1,2-Dicarbometh-oxy-3-formyl-cyclopropan der Formel VII, worin R2 Tritium darstellt, und f) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII oder der Verbindung (RS)-trans-2,3-Dicarbomethoxy-1-formylcyclopropan mit (R)-α-Phenylglycinol und mit einem Cyanid zur Gewinnung von (2S,2'R,3'R)-N-[(R)-☐-Hydroxy-1-phenyl-ethyl]-2-(2',3'-dicarbomethoxycyclopropyl)-glycinonitril der Formel
    Figure 00190003
    worin R1 und R2 wie vorstehend beschrieben sind, und g) Abspalten der Richtungsgruppe und Hydrolysieren der Ester- und Nitrilgruppen zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I.
  14. Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    worin R2 Tritium darstellt.
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