DE69902526T2

DE69902526T2 - Verbesserung der antibakteriellen wirkung von oxazolidinon durch arginin derivate

Info

Publication number: DE69902526T2
Application number: DE69902526T
Authority: DE
Inventors: John Bohanon
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1998-05-18
Filing date: 1999-05-13
Publication date: 2003-04-03
Anticipated expiration: 2019-05-14
Also published as: NO20005813L; HUP0101958A3; HK1036222A1; ATE222115T1; KR20010043695A; DE69902526D1; SK283038B6; SK16252000A3; TR200003384T2; WO1999059616A1; CN1297355A; AU746606B2; EP1077718A1; EA200001197A1; CA2327100A1; EP1077718B1; CZ20004259A3; EA003458B1; JP2002515450A; AU3860199A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Verstärkung der Wirksamkeit von Oxazolidinon-antibakteriellen-Mitteln gegen gramnegative Organismen durch Verwendung eines Argininderivats.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel sind eine neue synthetische Klasse von antimikrobiellen Mitteln mit starker Wirksamkeit gegenüber einer Zahl von Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin, die grampositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylococcen und Streptococcen, anaerobe Organismen, wie Baceroides- und Clostridia-Arten, und säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, umfassen. Insbesondere erwiesen sich die Oxazolidinonverbindungen der Strukturen I-V als besonders wirksam.
Bestimmte Oxazolidinone besitzen im allgemeinen eine geringe Aktivität bei einer günstigen Konzentration gegenüber aeroben gramnegativen Organismen, wie E. coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa oder Klebsiella pneumoniae. Daher ist die Verwendung von diesen Oxazolidinon-antibakteriellen-Mitteln allein auf Infektionen aufgrund von grampositiven Bakterien beschränkt.
Die WO-A-96-33285 offenbart Verfahren zur Durchmusterung von Inhibitoren von Abflusspumpen von Mikroorganismen, die Pumpen umfassen, die Antibiotika exportieren. Die Durchmusterungsverfahren basieren auf der Zunahme der intrazellulären Konzentration einer Verbindung, wie einem Antibiotikum oder einem Farbstoff, wenn die Bakterienzellen mit einem Abflusspumpeninhibitor kontaktiert werden. Außerdem sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Abflusspumpeninhibitoren, die bestimme Argininderivate umfassen, enthalten, und Verfahren zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen und Verstärkung der antimikrobiellen Wirksamkeit bestimmter antimikrobieller Mittel offenbart.
Es wurde gezeigt, dass das Argininderivat L-Phenylalanyl-L-arginylnaphthylamid ein effektiver Inhibitor der Abflusspumpen in dem aeroben gramnegativen Bakterium Pseudomonas aeruginosa ist, wodurch die Wirksamkeit verschiedener Antibiotika, von denen gezeigt wurde, dass sie spezifisch aus P. aeruginosa abgepumpt werden, wie Tetracyclin oder Ciprofloxacin, verstärkt wird.
Die WO-A-99/17791 offenbart Zusammensetzungen, die ein nicht-antibiotisches bakterizides oder bakteriostatisches Mittel und ein Mittel, das die Expression oder Wirksamkeit einer Abflusspumpe hemmt, wie L-Phenylalanyl-L-arginylnaphthylamid, umfassen.
Die Zusammenfassung der 36th ICAAC, die von Pharmacia und Upjohn, Inc. präsentitert wurde, offenbart, dass eine Mutation der AcrAB-Antibiotikumabflusspumpe in E. coli Aufnahmefähigkeit für Oxazolidinon-antibakterielle-Mittel verleiht.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es wurde nun ermittelt, dass, wenn ein Oxazolidinonantibakterielles-Mittel mit einem Argininderivat verabreicht wird, eine deutliche synergistische Wirkung gegenüber gramnegativen Organismen hervorgerufen wird. Die wirksame Menge eines Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels, damit dieses voll wirksam gegenüber aeroben gramnegativen Organismen ist, ist viel geringer als eine Menge, die benötigt würde, wenn ein Oxazolidinon ohne diese Argininderivate verabreicht würde.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Argininderivat besitzt die Formel A
worin R&sub1;
a) Aryl, das optional mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub9;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, Halogen oder -NH&sub2; substituiert ist,
b) -(CH&sub2;)i-Aryl, worin Aryl mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Halogen oder -NH&sub2; substituiert ist, oder
c) Thienyl, Furyl, Pyridyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl bedeutet;
Z R&sub2; oder -CHWR&sub2; bedeutet;
R&sub2;
a) Aryl, das optional mit einem oder zwei Resten von C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Halogen,
- NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Dialkylamino oder -NHOH substituiert ist,
b) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das optional mit Fluor substituiert ist,
c) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
d) Halogen,
e) Thienyl, Furanyl oder Pyridyl bedeutet;
W H, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl amino, C&sub1;-C&sub4;-Dialkylamino, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Alkylthio oder einen Azaheterocyclus bedeutet;
Aryl Phenyl oder Napththyl bedeutet;
ein Azaheterocyclus N-Morpholinyl, N-Piperazinyl, N-Pyrrolidinyl, N-Imidazolyl, N-Pyrrolyl, N-Pyrazolyl, N-Triazolyl oder N-Tetrazolyl bedeutet; und i 0, 1 oder 2 ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung lehrt, dass, wenn Oxazolidinon-antibakterielle-Mittel mit einem Argininderivat verabreicht werden, die Oxazolidinone wirksam gegenüber aeroben gramnegativen Organismen, wie E. coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa oder Klebsiella pneumoniae, sowie grampositiven aeroben Bakterien, wie mehrfachresistenten Staphylococcen und Streptococcen, anaeroben Organismen, wie Bacteroides- und Clostridia-Arten, und säurefesten Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, sind. Die wirksame Menge eines Oxazolidinon-antibakteriellen- Mittels, damit es voll wirksam gegenüber aeroben gramnegativen Organismen ist, ist viel niedriger als die Menge die nötig wäre, wenn ein Oxazolidinon ohne diese Argininderivate verabreicht würde.
Für den Zweck der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und deren isomere Formen.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe gebunden ist, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy und deren isomere Formen.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, die an ein Schwefelatom gebunden ist.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit gebunden ist; beispielsweise Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, n-Butylamino und isomere Formen derselben.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Dialkylamino" bezeichnet zwei Alkylgruppen mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit gebunden sind; beispielsweise Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Methylpropylamirio, Ethylpropylamino, Dibutylamino und isomere Formen derselben.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck "Azaheterocyclus" bezeichnet N-Morpholinyl, N-Piperazinyl, N-Pyrrolidinyl, N-Imidazolyl, N-Pyrrolyl, N-Pyrazolyl, N-Triazolyl oder N-Tetrazolyl.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet Salze, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, und er umfasst Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Mesylat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat, Citrat, 2-Hydroxyethylsulfonat, Fumarat und dergleichen. Diese Salze können in Hydratform sein.
Der Ausdruck "Säugetier" bezeichnet Menschen oder Tiere von veterinärmedizinischem Interesse.
Oxazolidinon-antibakterielle-Mittel bezeichnen Verbindungen der Formel B
worin R&sub1; Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Dichlormethyl ist; R&sub2; Wasserstoff oder Fluor ist; Het eine 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit mit einem oder zwei Atomen, die aus der aus Schwefel-, Stickstoff- und Sauerstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist. Optional kann das Stickstoffatom des Heterocyclus mit einer geeigneten Gruppe, wie Hydroxyacetyl, substituiert sein und das Schwefelatom oxidert sein. Außerdem umfasst die Verbindung der Formel Y alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Formen. Vorzugsweise sind die Oxazolidinon-antibakteriellen- Mittel die Verbindungen der Formel I-V, die oben angegeben sind.
Es gibt zahlreiche einschlägige Fundstellen, die eine Vielzahl von Oxazolidinonderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung offenbaren. Die obigen Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel können gemäß den Verfahren, die in US-Patent Nr. 5 652 238 und 5 688 792, Internationale Veröffentlichungen Nr. WO 93/23384, WO 97/09328 und WO 98/54161, die hier als Bezug aufgenommen sind, beschrieben sind, hergestellt werden.
Argininderivate der Formel A sind bekannt und ohne weiteres erhältlich oder sie können nach Fachleuten bekannten Synthesechemieverfahren hergestellt werden. Vorzugsweise sind Argininderivate der Formel A L-Phenylalanyl-L- arginyl-β-napththylamid.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen ein Oxazolidinon-antibakterielles-Mittel und ein Argininderivat der Formel A zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und optional pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen und Streckmitteln. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff, löslichmachendes Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenverfall förderndes Mittel und Einkapselungsmittel fungieren kann. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Zusammensetzungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die in Wasser, Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen gelöst sind, die optional herkömmliche Farbmittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Dickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken bereitgestellt. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen in Einheitsdosisform, die eine wirksame Menge eines Oxazolidinon-antibakteriellen- Mittels der Verbindungen der Formel B enthält.
Die Menge eines Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels in der pharmazeutischen Zusammensetzung und die Einheitsdosisform desselben kann in Abhängigkeit vom speziellen Applikationsverfahren, der Stärke der speziellen Verbindung, der zu behandelnden Störung und der gewünschten Konzentration variiert oder in weitem Umfang eingestellt werden. Im allgemeinen liegt die Menge eines Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels im Bereich zwischen 0,5 und 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen oder anderen Lebewesen, bei denen die Diagnose von Infektionen mit aeroben gramnegativen Organismen gestellt wurde, werden das Oxazolidinonantibakterielle-Mittel und Argininderivate oder pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung derselben oral, parenteral, transdermal und/oder topisch mit einer derartigen Dosierung verabreicht, dass eine Konzentration, d. h. eine Menge, oder ein Blutspiegel der aktiven Komponente in dem behandelten Lebewesen, die antibakteriell wirksam ist, erhalten und aufrechterhalten wird. Die bevorzugte Verabreichungsform ist oral. Im allgemeinen liegt diese antibakteriell wirksame Dosierungsmenge eines aktiven Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg normales Körpergewicht, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Selbstverständlich können die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden bakteriellen Infektion und den verwendeten speziellen Verbindungen variieren. Auch kann verständlicherweise die verabreichte Anfangsdosis über die obige obere Konzentration erhöht werden, um rasch den gewünschten Blutspiegel zu erhalten, oder die Anfangsdosis kann kleiner als das Optimum sein, und die Tagesdosis kann im Laufe der Behandlung in Abhängigkeit von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden. Falls erwünscht, kann die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur Verabreichung, beispielsweise zwei- bis viermal pro Tag, aufgeteilt werden.
Die zu verwendende Menge eines Argininderivats der Formel A variiert mit der Verstärkungswirkung des speziellen Argininderivats und dessen Absorption durch den behandelten Organismus. Ausreichende Mengen der Argininderivate sollten verwendet werden, damit aerobe gramnegative Organismen eine pharmazeutisch akzeptable Konzentration eines Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels in behandelten Säugetieren aufnehmen können. Die ausreichende Menge eines speziellen Argininderivats kann einfach durch Testen auf die minimale Hemmkonzentration (MIC) eines Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels und Vergleichen der MIC des antibakteriellen Mittels allein mit der MIC des in Kombination mit dem Argininderivat verwendeten antibakteriellen Mittels bestimmt werden. Im allgemeinen kann das Molverhältnis eines Argininderivats zu einem Oxazolidinon-antibakteriellen- Mittel, das verabreicht wird, von etwa 0,01 bis 10, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 1,0 betragen. Daher kann die Tagesdosis eines Argininderivats zur Verstärkung der Wirksamkeit von Oxazolidinon-antibakteriellen-Mitteln gegenüber aeroben gramnegativen Organismen bei Säugetieren von etwa 0,01 bis 100 mg/kg normales Körpergewicht, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,3 bis 50 mg/kg Körpergewicht reichen. Die Argininderivate können eine bis vier Stunden vor der Verabreichung der Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel verabreicht werden oder gleichzeitig mit den Oxazolidinonantibakteriellen-Mitteln verabreicht werden.

BIOLOGISCHE TESTS

Die Verstärkung der Wirksamkeit von Oxazolidinonantibakteriellen-Mitteln gegenüber aeroben gramnegativen Organismen bei einer Kombination mit einem Argininderivat der Formel A nutzt zwei Testverfahren:
a) das herkömmliche Schachbrettverfahren und
b) ein Siliconölzentrifugationsverfahren zur quanitativen Bestimmung eines radioaktiv markierten Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels in E. coli.
I. Bestimmung des Fraktionenhemmkonzentrations(FIC)-Index unter Verwendung des Schachbrettverfahrens.
Das "Schachbrett"-Verfahren ist das am häufigsten verwendete In-vitro-Verfahren zum Testen von antimikrobiellen Kombinationen (V. Lorian, Hrsg., Antibiotics in Laboratory Medicine, 3. Auflage, S. 432, Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland 21202, USA). Beim Mikroverdünnungsverfahren wird ein Schachbrettmuster in den Vertiefungen von Mikrotiterplatten, die mehrfache Zweifachverdünnungen der zwei zu testenden Mittel enthalten, gebildet. Die Testverdünnungen umspannen einen Bereich von Konzentrationen, die über und unter der minimalen Hemmkonzentration (MIC) jedes Testmittels für den Testorganismus liegen. Das Ansprechen auf jedes Testverhältnis (Wachstum oder kein Wachstum) wird zur Berechnung des Fraktionenhemmkonzentrations(FIC)-Index verwendet. Die Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkung wird als "additiv" definiert, wenn das Ergebnis für die zwei Wirkstoffe zusammen gleich der Summe der Ergebnisse für jeden der zwei getrennt verwendeten Wirkstoffe ist (FIC-Index = 1,0). Die Wechselwirkung wird als "antagonistisch" beschrieben, wenn das Ergebnis für die zwei Wirkstoffe signifikant geringer als das additive Ansprechen ist (FIC-Index > 1,0). Die Wechselwirkung wird als synergistisch beschrieben, wenn das Ergebnis für die zwei kombinierten Wirkstoffe signifikant größer als das additive Ansprechen ist (FIC- Index £ 0,50).
II. Quantitative Bestimmung eines radioaktiv markierten Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels der Formel I.
Ansammlung in E. coli anschließend an eine Vorbehandlung der Bakterienzellen mit einem Argininderivat der Formel A.
Die Messung der Ansammlung von radioaktiv markiertem Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel der Formel I in E. coli wurde gemäß den Verfahren, die bei D. G. Thanassi, G. S. B. Suh, H. Nikaido, J. Bacteriology, 1995, S. 177, (4); 998-1007, beschrieben sind, durchgeführt. Kurz gesagt, wurden Zellen in LB/0,2% Glucose bei 37ºC bis zur mittleren logarithmischen Phase (OD&sub5;&sub3;&sub0; 0,5-0,7) gezüchtet, durch Zentrifugation geerntet, zweimal gewaschen und in 50 mM Kaliumphosphat eines pH-Werts von 7,0, 1 mM MgSO&sub4; und 0,2% Glucose zu einem OD&sub5;&sub3;&sub0;-Wert von 8,0 resuspendiert. 1,0-ml- Aliquots der Zellsuspension wurden 10 min lang bei 37ºC vorinkubiert, bevor ein Argininderivat zugegeben wurde. Carbonylcyanid-m-chlorphenylhydrazon (CCCP) wurde als positive Kontrolle verwendet. Nach der Zugabe eines Argininderivats, L-Phenylalanyl-L-arginyl-β-naphthylamid, wurden die Zellen 30 min inkubiert, bevor das radioaktiv markierte Oxazolidinon-antibakterielle-Mittel der Formel I zu einer Endkonzentration von 25 TM zugegeben wurde. Die Zellen wurden dann weitere 15 min inkubiert. Ein 50-Tl-Aliquot wurde entfernt und auf ein 300-Tl-Siliconölkissen (Siliconöl aus 70% Fluid Nr. 550 und 30% Fluid Nr. 510, Dow Corning Corp., Midland, MI) geschichtet. Die Röhrchen wurden 3 min lang bei 22ºC mit 12000 Umin&supmin;¹ zentrifugiert und dann durch Eintauchen in flüssigen N&sub2; eingefroren. Die Spitzen der einzelnen Röhrchen, die die Zellpellets enthielten, wurden abgeschnitten und in Szintillationsampullen gegeben. Nach dem Auftauen wurden die Zellpellets in 200 Tl destilliertem Wasser suspendiert und 4 ml Szintillationsflüssigkeit wurde zugegeben. Die Proben wurden gut vermischt und in einem Flüssigszintillationszähler gezählt. Zur Korektur bezüglich eines nicht-spezifischen Haftens des markierten Wirkstoffs an der Zelloberfläche wurde ein Kontrollexperiment mit Zellen, die durchgängig nur unter Zugabe von Vehikel und radioaktiv markiertem Oxazolidinon-antibakteriellem-Mittel der Formel I inkubiert waren, durchgeführt.

III. ERGEBNISSE

Das Oxazolidinon-antibakterielle-Mittel der Formel I allein zeigte eine sehr geringe antibakterielle Wirksamkeit, wobei eine Konzentration von 256 mg/ml zur Hemmung von E. coli 31700 erforderlich war. L-Phenylalanyl-L- arginyl-β-naphthylamid allein zeigte ebenfalls eine sehr geringe antibakterielle Wirksamkeit, die sich durch keine Hemmung des Wachstums bis zu einer Konzentration von 256 mg/ml zeigte. Wenn jedoch die zwei Mittel im "Schachbrettmuster" kombiniert wurden, zeigte sich eine dramatische Verstärkung der Wirksamkeit des Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels der Formel I durch L-Phenylalanyl-L-arginyl-β- naphthylamid. Beispielsweise war in Gegenwart von 16 mg/ml L-Phenylalanyl-L-arginyl-β-naphthylamid eine Konzentration des Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittels der Formel I von 16 mg/ml für Bakterienwachstum hemmend. Die Berechnung des FIC-Index ergab einen Wert von 0,23, der klar eine synergistische Wechselwirkung anzeigt.

Claims

1. Produkt, das ein antibakterielles Oxazolidinon und ein Argininderivat enthält, als kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Behandlung von Infektionen gramnegativer Organismen bei einem Säugetier, worin das Argininderivat die Formel A besitzt,

worin R&sub1;

a) Aryl, das optional mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, Halogen oder -NH&sub2; substituiert ist,

b) -(CH&sub2;)i-Aryl, worin Aryl mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Halogen oder -NH&sub2; substituiert ist, oder

c) Thienyl, Furyl, Pyridyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl bedeutet;

Z R&sub2; oder -CHWR&sub2; bedeutet;

R&sub2;

a) Aryl, das optional mit einem oder zwei Resten von C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Halogen, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Dialkylamino oder -NHOH substituiert ist,

b) C&sub1;-CQ-Alkyl, das optional mit Fluor substituiert ist,

c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

d) C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,

e) Halogen oder

f) Thienyl, Furanyl oder Pyridyl bedeutet;

W H, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub4;Dialkylamino, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub4;Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;Alkylthio oder einen Azaheterocyclus bedeutet;

Aryl Phenyl oder Napththyl bedeutet;

ein Azaheterocyclus N-Morpholinyl, N-Piperazinyl, N- Pyrrolidinyl, N-Imidazolyl, N-Pyrrolyl, N-Pyrazolyl, N- Triazolyl oder N-Tetrazolyl bedeutet; und

i 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist.

2. Produkt nach Anspruch 1, wobei das antibakterielle Oxazolidinon eine Verbindung der Struktur B ist,

worin R&sub1; Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Dichlormethyl bedeutet;

R&sub2; Wasserstoff oder Fluor bedeutet; und

Het eine 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit mit ein bis zwei Atomen, die aus der aus Schwefel-, Stickstoff- und Sauerstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist.

3. Produkt nach Anspruch 2, wobei das antibakterielle Oxazolidinon eine Verbindung der Struktur I, II, III, IV oder V ist

4. Produkt nach Anspruch 2, wobei das antibakterielle Oxazolidinon eine Verbindung der Struktur II ist.

5. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Argininderivat L-Phenylalanyl-L-arginyl-β-naphthylamid ist.

6. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das antibakterielle Oxazolidinon und das Argininderivat der Formel A im Verhältnis 10 (das antibakterielle Oxazolidinon) : 0,01 (das Argininderivat der Formel A) vorhanden sind.

7. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das antibakterielle Oxazolidinon und das Argininderivat in einem Verhältnis von 1 : 1 vorhanden sind.

8. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen Verwendung ist.

9. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Argininderivat zur Verabreichung 1 bis 4 h vor dem antibakteriellen Oxazolidinon ist.

10. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das antibakterielle Oxazolidinon und das Argininderivat derart angepasst sind, dass sie oral, parenteral, transdermal oder topisch verabreicht werden können.

11. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der gramnegative Organismus aerob ist.

12. Produkt nach Anspruch 11, wobei der aerobe gramnegative Organismus E. coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa oder Klebsiella pneumoniae ist.

13. Zusammensetzung zur Behandlung von Infektionen gramnegativer Organismen bei einem Säugetier, die ein antibakterielles Oxazolidinon der Formel B gemäß der Definition in Anspruch 2, ein Argininderivat der Formel A gemäß der Definition in Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das antibakterielle Oxazolidinon wie in Anspruch 3 definiert ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei das Argininderivat L-Phenylalanyl-L-arginyl-β-naphthylamid ist.

16. Verwendung eines antibakteriellen Oxazolidinons zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Infektionen gramnegativer Organismen bei einem Säugetier, an das ein Argininderivat der Formel A gemäß der Definition in Anspruch 1 verabreicht wurde.

17. Verwendung eines Argininderivats der Formel A gemäß der Definition in Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Infektionen gramnegativer Organismen bei einem Säugetier, an das ein antibakterielles aus Oxazolidinon gemäß der Definition in Anspruch 1 verabreicht wurde.

18. Verwendung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei das antibakterielle Oxazolidinon ein solches gemäß Definition in einem der Ansprüche 2 bis 4 ist.

19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei das Argininderivat L-Phenylalanyl-L-arginyl-β-naphthylamid ist.

20. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei der gramnegative Organismus ein solches gemäß Definition in den Ansprüchen 11 oder 12 ist.