DE69802923T2

DE69802923T2 - neue tetrahydroiosoquinolin thiophenecarboximidamiden

Info

Publication number: DE69802923T2
Application number: DE69802923T
Authority: DE
Inventors: James Macdonald; James Matz; William Shakespeare
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-05-05
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2018-04-29
Also published as: ZA983740B; BR9808725A; PT983266E; EP0983266A1; MXPA99009874A; AU7460098A; NZ500676A; IS5237A; PL336854A1; EE9900475A; TR199902719T2; HUP0003766A2; EP0983266B1; ID23156A; AR012602A1; US6166030A; NO995404D0; SE9701682D0; CN1255130A; DK0983266T3

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Therapie.

Hintergrund der Erfindung

Stickstoffmonoxid wird in Säugetierzellen durch Einwirkung spezifischer Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS) aus L-Arginin produziert. Diese Enzyme gehören zu zwei verschiedenen Klassen, nämlich konstitutiven NOS (cNOS) und induzierbaren NOS (iNOS). Bis jetzt konnten zwei konstitutive NOS und eine induzierbare NOS identifiziert werden. Unter den konstitutiven NOS ist ein endotheliales Enzym (ecNOS) an der Glattmuskelrelaxation und der Regulierung von Blutdruck und Blutfluß beteiligt, wohingegen das neuronale Enzym (ncNOS) als Neurotransmitter dient und an der Regulierung verschiedener biologischer Funktionen, wie cerebraler Ischämie, beteiligt zu sein scheint. Induzierbare NOS wurde bei der Pathogenese von Entzündungserkrankungen impliziert. Die spezifische Regulierung dieser Enzyme sollte daher bei der Behandlung einer breiten Palette von Krankheitszuständen ein beträchtliches Potential bieten.
Verbindungen mit verschiedenen Strukturen wurden als NOS-Inhibitoren beschrieben, und ihre Verwendung bei der Therapie wurde beansprucht. Siehe beispielsweise WO 95/09619 (The Wellcome Foundation) und WO 95/11231 (G.D. Searle). Von der Anmelderin wurden in WO 95/05363 und WO 96/01817 bereits Amidinderivate beschrieben, bei denen es sich um NOS- Inhibitoren mit einer gewissen Selektivität für die Inhibierung des neuronalen Enzyms ncNOS handelt.
Nun wird eine Gruppe von Amidinen offenbart, die im generischen Schutzbereich der WO 96/01817 liegen, dort aber nicht im einzelnen aufgeführt sind. Diese Verbindungen zeichnen sich durch überraschend vorteilhafte Eigenschaften aus und bilden den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

Kurze Darstellung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I)
worin:
R¹ für einen 2-Thienyl- oder 3-Thienylring und R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;
und optische Isomere und Racemate davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
Vorzugsweise steht R¹ für 2-Thienyl.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
N-(2-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid;
N-(2-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid;
N-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid;
N-(2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid
N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3- thiophencarboximidamid
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
Bei einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um:
N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
Sofern nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl und t-Butyl.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel (I) in Form von Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen. Als Salze eignen sich u. a. diejenigen mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren. Derartige Säureadditionssalze sind in der Regel pharmazeutisch unbedenklich, wenngleich auch Salze nicht pharmazeutisch unbedenklicher Säuren bei der Herstellung und Reinigung der betreffenden Verbindung von Nutzen sein können. Bevorzugte Salze sind daher u. a. diejenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sowie optischen Isomeren und Racematen davon und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, bei dem man:
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine entsprechende Verbindung der Formel (II)
worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Säureadditionssalz davon
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe steht,
umsetzt;
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine entsprechende Verbindung der Formel (IV)
worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt und HA für eine Säure steht,
mit einer Verbindung der Formel (V)
R¹ N (V)
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt;
(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (VI)
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel (VII)
R²-L (VII)
worin R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und L für eine Abgangsgruppe steht,
umsetzt; oder
(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R² für Methyl steht, eine Verbindung der Formel (VI) mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt;
und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder umgekehrt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein optisches Isomer davon umwandelt.
Bei Verfahren (a) findet die Reaktion beim Rühren einer Mischung der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N-Methyl-2- pyrrolidinon oder einem niederen Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt. Die Reaktionszeit hängt u. a. vom Lösungsmittel und der Beschaffenheit der Abgangsgruppe ab und kann bis zu 48 Stunden betragen, beläuft sich jedoch in der Regel auf 1 bis 24 Stunden. Als Abgangsgruppen, für die L stehen kann, eignen sich u. a. Thioalkyl-, Sulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl, Halogenid-, Alkylalkohol-, Arylalkohol- und Tosylgruppen; andere Abgangsgruppen sind in "Advanced Organic Chemistry", J. March (1985), 3. Auflage, auf Seite 315 aufgeführt und an sich gut bekannt.
Bei Verfahren (b) wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Mischung der beiden Verbindungen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels einige Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktionstemperatur so hoch ist, daß die Kondensation leicht stattfinden kann, aber nicht so hoch, daß das gebildete Amidin zersetzt wird. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis etwa 250ºC variieren, wenngleich die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 100ºC bis 200ºC durchgeführt wird. Als besonders gut geeignetes Lösungsmittel hat sich o-Dichlorbenzol erwiesen. Es hat sich außerdem häufig als vorteilhaft erwiesen, ein 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator zuzusetzen. Beim Abkühlen bilden sich zwei Schichten, und man kann das Lösungsmittel abdekantieren und das Reaktionsgemisch durch Zugabe von wäßriger Base aufarbeiten. Alternativ dazu kann man in dem Fall, daß die Reaktanden in dem Lösungsmittel löslich sind, das Lösungsmittel unter Vakuum abziehen und das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser aufarbeiten. Bei der Säure HA kann es sich um eine organische oder anorganische Säure handeln, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure. Vorzugsweise handelt es sich bei HA um eine Halogenwasserstoffsäure.
Bei Verfahren (c) erfolgt die Reaktion unter Standardbedingungen, beispielsweise durch Umsetzung der beiden Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. DMF, unter basischen Bedingungen bei einer geeigneten Temperatur, in der Regel Raumtemperatur, über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden oder bis die Reaktion vollständig ist. Es hat sich häufig als wünschenswert erwiesen, das Amin vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel (VII) mit NaH zu behandeln. Geeignete Abgangsgruppen L sind oben aufgeführt. L steht vorzugsweise für ein Halogenid, insbesondere Bromid.
Bei Verfahren (d) erfolgt die Reaktion in der Regel beim Erhitzen des Reaktionsgemischs unter Rückfluß über einen Zeitraum von bis zu 4 Stunden oder bis die Reaktion vollsätndig ist.
Zur Herstellung von Salzen von Verbindungen der Formel (I) kann man die freie Base oder ein Salz, Enantiomer, Tautomer oder geschütztes Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure umsetzen. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, mit anschließender Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum oder durch Gefriertrocknung erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Dioxan, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether oder Gemische davon. Bei der Umsetzung kann es sich um eine Metathese handeln, sie kann aber auch an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (VIII)
worin R² die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die Reduktionsreaktion kann man unter einer Reihe von Bedingungen durchführen, beispielsweise unter denjenigen gemäß J. March, "Advanced Organic Chemistry", Seite 1103-1104. Dazu gehören die katalytische Hydrierung und die Verwendung von metallischem Zn, Sn oder Fe, AlH&sub3;-AlCl&sub3;, Sulfiden usw. Vorzugsweise wird die Reaktion durch Hydrierung bei Normaldruck in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators bis zur vollständigen Reaktion über einen Zeitraum von normalerweise 3 bis 6 Stunden oder durch Reduktion mit Zink in Essigsäure und Methanol durchgeführt.
Verbindungen der Formel (VIII) können durch Nitrierung einer Verbindung der Formel (IX)
worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Die Nitrierungsreaktion erfolgt unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen, beispielsweise bei Behandlung mit Salpetersäure und Schwefelsäure oder Kaliumnitrat und Schwefelsäure, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Es kann auch zweckmäßig sein, Verbindungen der Formel (VIII) durch Nitrierung eines Carbonyl- oder Dicarbonylderivats einer Verbindung der Formel (IX) herzustellen; dieses nitrierte Carbonyl- oder Dicarbonylderivat kann dann zur gewünschten Verbindung der Formel (VIII) reduziert werden, beispielsweise mit Diboran.
Verbindungen der Formel (VIII) und (IX) sowie bestimmte gerade erwähnte Carbonyl- und Dicarbonylderivate von Verbindungen der Formel (IX) können auch nach einer der zahlreichen Methoden zur Herstellung von bicyclischen heterocyclischen Verbindungen hergestellt werden.
So kann man eine Verbindung der Formel (X)
durch Ringerweiterung eines cyclischen Ketons (XI)
durch Behandlung mit Natriumazid in Säure herstellen (Grunewald und Dahanukar, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1609-1617).
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können die Verbindungen der Formel (X) auch wünschenswerterweise in nitrierter Form hergestellt werden. Die Nitrierung kann durch Behandlung des unnitirierten Analogen mit Salpetersäure und Schwefelsäure oder Kaliumnitrat und Schwefelsäure unter Standardbedingungen erfolgen.
Zwischenverbindungen können als solche oder in geschützter Form hergestellt werden. Insbesondere können Amingruppen geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen sind dem Standardwerk "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), von Greene und Wuts zu entnehmen. Als Aminschutzgruppen seien insbesondere Alkyloxycarbonyl, wie z. B. t- Butyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, wie z. B. Benzyloxycarbonyl, oder Trifluoracetat genannt. Die Entschützung erfolgt in der Regel bei Behandlung mit wäßriger Base oder wäßriger Säure.
Verbindungen der Formel (VIII) und (IX), in denen R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, können auch durch Alkylierung der entsprechenden N-H-Verbindung nach obigem Verfahren (c) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) können in Analogie zu den für die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IV) können durch Behandlung mit einer Base in entsprechende Verbindungen der Formel (II) umgewandelt werden. Verbindugen der Formel (II) können durch Behandlung mit einer Protonensäure HA, beispielsweise einer der oben aufgeführten Säuren, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (III), in denen L für Thioalkyl steht, dadurch herstellen, daß man das entsprechende Thioamid der Formel (XII)
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen mit einem Alkylhalogenid behandeln.
Alternativ dazu kann man die Säureadditionssalze von Verbindungen der der Formel (III), in denen L für Thioalkyl steht, dadurch herstellen, daß man ein Nitril der Formel (V) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Diethylether, mit einem Alkylthiol und Säure, beispielsweise Salzsäure, umsetzt.
Verbindungen der Formel (V), (VII), (X), (XI) und (XII) sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man gegebenenfalls ein Amin oder eine andere reaktive Gruppe in einer Zwischenverbindung mit einer Schutzgruppe gemäß dem Standardwerk "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), Greene und Wuts, schützen. Geeignete Aminschutzgruppen sind oben aufgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukte lassen sich aus ihren Reaktionsgemischen nach Standardmethoden isolieren und gegebenenfalls weiter reinigen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in tautomeren, enantiomeren oder diastereoisomeren Formen existieren, die alle in den Schutzbereich der Erfindung fallen. Die verschiedenen optischen Isomere lassen sich dadurch isolieren, daß man ein racemisches Gemisch der Verbindungen mit Hilfe von üblichen Methoden, z. B. fraktionierter Kristallisation oder HPLC, auftrennt. Die einzelnen Enantiomeren können jedoch auch dadurch dargestellt werden, daß man die entsprechenden optisch aktiven Edukte unter Reaktionsbedingungen umsetzt, die nicht zur Racemisierung führen.
Zwischenprodukte können ebenfalls in enantiomeren Formen vorliegen und als gereinigte Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Gemische verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine wertvolle Stickstoffmonoxidsynthase- Hemmwirkung und insbesondere eine gute Selektivität für die Inhibierung der neuronalen Isoform von Stickstoffmonoxidsynthase auf. Sie eignen sich daher zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden beim Menschen, zu denen die Synthese bzw. übermäßige Synthese von Stickstoffmonoxid durch Stickstoffmonoxidsynthase einen Beitrag leistet. Beispiele für derartige Krankheiten oder Beschwerden sind Hypoxie, z. B. bei Herzstillstand, Schlaganfall und Neugeborenenhypoxie, neurodegenerative Störungen einschließlich Degeneration und/oder Nekrose von Nerven bei Störungen wie Ischämie, Hypoxie, Hypoglykämie, Epilepsie, und bei äußerlichen Wunden (wie bei Rückenmarks- und Kopfverletzungen), durch Sauerstoffüberdruck hervorgerufenen Konvulsionen und Toxizität, Demenz, z. B. präsenile Demenz, Alzheimer- Krankheit und AIDS-bezogene Demenz, Sydenham-Chorea, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Korsakoff-Symptom, mittelgradiger Schwachsinn aufgrund von Cerebralgefäßstörungen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Angstgefühle, Depression, saisonale affektive Störungen, Jet-lag, Depression oder andere mit prämenstruellem Syndrom (PMS) einhergehende Symptome, Angstgefühle sowie septischer Schock. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch zur Verwendung bei der Behandlung und Linderung von akuten oder persistierenden Entzündungsschmerzen oder neuropathischen Schmerzen oder Schmerzen zentralen Ursprungs und bei der Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen. Außerdem ist zu erwarten, daß Verbindungen der Formel (I) eine Wirkung bei der Prävention und Umkehr von Opiat- und Diazepintoleranz, der Behandlung von Drogensucht und bei der Behandlung von Migräne und anderen vaskulären Kopfschmerzen aufweisen. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche immunsuppressive Wirkung aufweisen und zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Bewegungsvermögens des Magen-Darm-Trakts und bei der Geburtseinleitung geeignet sein. Die Verbindungen können auch bei der Behandlung von Stickstoffmonoxidsynthase exprimierenden Krebsarten von Nutzen sein.
Es wird erwartet, daß Verbindungen der Formel (I) insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von Hypoxie oder Schlaganfall oder Ischämie oder neurodegenerativen Störungen oder Schizophrenie oder Migräne oder bei der Prävention und Umkehr von Opiat- und Diazepintoleranz oder bei der Behandlung von Drogensucht oder bei der Behandlung von Schmerzen und insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von Hypoxie oder Schlaganfall oder Ischämie oder neurodegenerativen Störungen oder Schizophrenie oder Schmerzen von Nutzen sind. Besonders interessant sind hier Leiden aus der Gruppe bestehend aus Hypoxie, Ischämie, Schlaganfall, Schmerzen, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington und amyotropher Lateralsklerose.
Für die Behandlung von Parkinson-Krankheit wird erwartet, daß die Verbindungen der Formel (I) entweder allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, wie z. B. L-Dopa, besonders gut geeignet sind.
Für die Behandlung von Schmerzen wird erwartet, daß die Verbindungen der Formel (I) entweder allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, wie z. B. Opiaten, insbesondere Morphin, besonders gut geeignet sind.
Es wird erartet, daß die Prophylaxe insbesondere für die Behandlung von Personen relevant ist, die bereits eine frühere Episode der betreffenden Krankheit oder des betreffenden Leidens hatten oder bei denen anderweitig ein erhöhtes Risiko für die betreffende Krankheit oder das betreffende Leiden angenommen wird. Zu Personen, bei denen das Risiko der Entwicklung einer bestimmten Krankeit oder eines bestimmten Leidens besteht, gehören im allgemeinen Personen, in deren Familie die Krankheit oder das Leiden bereits aufgetreten ist oder die durch genetische Tests oder Durchmusterung als besonders anfällig für die Entwicklung der Krankheit oder des Leidens identifiziert worden sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines optischen Isomers oder Racemats davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon als Arzneimittel.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines optischen Isomers oder Racemats davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheiten oder Leiden sowie ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer der obengenannten Krankheiten oder eines der obengenannten Leiden, bei dem man einer Person, die an einer derartigen Krankheit oder einem derartigen Leiden leidet oder dieser bzw. diesem gegenüber anfällig ist, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines optischen Isomers oder Racemats davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon verabreicht, bereitgestellt.
Bei den obengenannten therapeutischen Indikationen variiert die verabreichte Dosierung natürlich in Abhängigkeit von der eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen in einer täglichen Dosierung zwischen 0,5 mg und 2000 mg (gemessen als Wirkstoff) pro Tag und insbesondere in einer täglichen Dosierung zwischen 2 mg und 500 mg an einen Menschen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und optische Isomere und Racemate davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon können für sich allein oder in der Form von geeigneten medizinischen Formulierungen verwendet werden. Die Verabreichung kann u. a. auf enteralem (einschließlich oralem, sublingualem oder rektalem), intransalem oder topischem Wege oder anderen parenteralen Wegen erfolgen. Übliche Verfahrensweisen zur Wahl und Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Formulierungen werden beispielsweise in "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, beschrieben.
Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Formulierung mit vorzugsweise unter 95 Gew.-% und besonders bevorzugt unter 50 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) oder eines optischen Isomers oder Racemats davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger bereitgestellt. Die Formulierung kann gegebenenfalls auch einen zweiten pharmakologisch aktiven Wirkstoff, wie z. B. L-Dopa oder ein Opiat-Analgetikum, wie z. B. Morphin, enthalten.
Außerdem wird ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, bei dem man die Bestandteile miteinander vermischt.
Beispiele für solche Verdünnungsmittel und Träger sind: für Tabletten und Dragees Lactose, Stärke, Talk, Stearinsäure; für Kapseln Weinsäure oder Lactose; für Injektionslösungen Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle; für Suppositorien natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.
Zu Zusammensetzungen in einer Form, die sich zur oralen Verabreichung, d. h. zur Verabreichung über die Speiseröhre, eignet, zählen Tabletten, Kapseln und Dragees; zu Zusammensetzungen mit gleichmäßig hinhaltender Wirkstofffreigabe zählen diejenigen, bei denen der Wirkstoff an ein Ionenaustauscherharz gebunden ist, welches gegebenenfalls zur Veränderung der Freigabeeigenschaften des Harzes mit einer Diffusionsbarriere beschichtet ist.
Das Enzym Stickstoffmonoxidsynthase hat eine Reihe von Isoformen, und Verbindungen der Formel (I), und optische Isomere und Racemate davon und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze können auf Stickstoffmonoxidsynthase-Hemmwirkung durchmustert werden, indem man in Anlehnung an Vorschriften von Bredt und Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci., (1990), 87, 682- 685, wie folgt verfährt. Stickstoffmonoxidsynthase wandelt ³H-L-Arginin in ³H-L-Citrullin um, das mittels Kationenaustauschchromatographie abgetrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt werden kann.

Screening auf Neuronen-Stickstoffmonoxidsynthase- Hemmwirkung

Das Enzym wird aus dem Rattenhippocampus oder -cerebellum isoliert. Das Cerebellum bzw. der Hippocampus einer männlichen Sprague-Dawley-Ratte (250- 275 g) wird entfernt, nachdem das Tier mit CO&sub2; betäubt und der Kopf abgetrennt wurde. Durch Homogenisieren in 50 mM Tris-HCl mit 1 mH EDTA-Puffer (pH 7,2 bei 25ºC) und 15 Minuten Zentrifugieren bei 20.000 g wird Cerebellum- bzw. Hippocampus-Überstand hergestellt. Zur Entfernung von L-Argininresten wird der Überstand nacheinander an Säulen mit Dowex AG-50 W-X8 in der Natrium- und der Wasserstoff-Form chromatographiert und dann 30 Sekunden bei 1000 g zentrifugiert.
Für den Assay werden in jede der 96 Vertiefungen einer 96-Well-Filterplatte, die entweder 25 ul eines Assay-Puffers (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, pH 7,4) oder 25 ul der Tes tverbindung im Puffer bei 22ºC und 25 ul kompletten Assay-Puffer. (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 1 mM DTT, 100 uM NADPH, 10 ug/ml Calmodulin, pH 7,4) enthalten, jeweils 25 ul des schließlich erhaltenen Überstands gegeben. Nach 10 Minuten Äquilibrierung wird die Reaktion in jeder Vertiefung durch Zusatz von 25 ul L-Argininlösung (mit einer Konzentration von 18 uM ¹H-L-Arginin, 96 pH ³H-L-Arginin) gestartet und nach 10 Minuten durch Zusatz von 200 ul einer Aufschlämmung von Abbruchpuffer (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) und Dowex AG-50 W-X8, 200-400 mesh, gestoppt.
Die Trennung von markiertem L-Citrullin und markiertem L-Arginin erfolgt durch Filtrieren jeder Filterplatte, wonach 75 ul jeder gestoppten Reaktion zu 3 ml Szintillationsmischung gegeben werden. Dann wird das L-Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
Bei einem typischen Versuch mit dem Cerebellum- Überstand ist die Basalaktivität gegenüber einer Reagenz-Blindprobe, deren Aktivität 7000 dpm/ml beträgt, um 20.000 dpm/ml Probe erhöht. Das als Referenzstandard verwendete N-Nitro-Larginin, das bei einer Konzentration von 1 uM eine 80%ige Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthase ergibt, wird zur Verifizierung der Vorgehensweise im Assay mitgeprüft.

Screening auf Endothel-Stickstoffmonoxidsynthase- Hemmwirkung

Das Enzym wird aus Endothelzellen der menschlichen Nabelschnurvene (HUVECs) nach einem Verfahren in Anlehnung an Pollock et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1991, 88, 10480-10484, isoliert. HUVECs wurden von der Fa. Clonetics Corp. (San Diego, CA, USA) erworben und bis zur Konfluenz kultiviert. Die Zellen können bis zur 35.-40. Passage erhalten werden, ohne daß ein wesentlicher Verlust an Stickstoffmonoxidsynthase- Ausbeute eintritt. Beim Erreichen der Konfluenz werden die Zellen in Dulbeccos phosphatgepufferter Kochsalzlösung resuspendiert und 10 Minuten bei 800 U/min zentrifugiert, wonach das Zellpellet in eiskaltem 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 2 uM Leupeptin bei pH 4,2 homogenisiert wird. Nach 60 Minuten Zentrifugieren bei 34.000 U/min wird das Pellet in dem Homogenisationspuffer, der außerdem auch noch 20 mM CHAPS enthält, solubilisiert. Nach 30 Minuten Inkubieren auf Eis wird die Suspension 30 Minuten bei 34.000 U/min zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wird bis zur Verwendung bei -80ºC aufbewahrt.
Für den Assay werden in 12 Reagenzgläser, die 25 ul L-Argininlösung (Konzentration an ¹H-L-Arginin 12 uM und an ³H-L-Arginin 64 nM) und entweder 25 ul eines Assay-Puffers (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, pH 7,4) oder 25 ul der Testverbindung im Puffer bei 22ºC enthalten, jeweils 25 ul des schließlich erhaltenen Überstands gegeben. Die Reaktion wird in jedem Reagenzglas durch Zusatz von 25 ul komplettem Assay-Puffer (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 1 mM DTT, 100 uM NADPH, 10 ug/ml Calmodulin, 12 uM Tetrahydrobiopterin, pH 7,4) gestartet und nach 10 Minuten durch Zusatz von 2 ml eines Abbruchpuffers (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) gestoppt.
Die Trennung von markiertem L-Citrullin und markiertem L-Arginin erfolgt durch Chromatographie an einer mit Dowex AG-50 W-X8, 200-400 mesh gefüllten Säule. Eine 1-ml-Portion jeder gestoppten Reaktionsmischung wird auf eine individuelle 1-ml-Säule gegeben, und das Elutionsmittel wird mit demjenigen von 2 Wäschen mit 1 ml destilliertem Wasser und 16 ml Szintillationsmischung vereinigt. Dann wird das L- Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
Bei einem typischen Versuch ist die Basalaktivität gegenüber einer Reagenz-Blindprobe, deren Aktivität 1500 dpm/ml beträgt, um 5000 dpm/ml Probe erhöht. Das als Referenzstandard verwendete N-Nitro-Larginin, das bei einer Konzentration von 1 uM eine 70- 90%ige Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthase ergibt, wird zur Verifizierung der Vorgehensweise im Assay mitgeprüft.
Bei den Screenings auf Stickstoffmonoxidsynthase-Hemmwirkung wird die Aktivität einer Verbindung als IC&sub5;&sub0;-Wert ausgedrückt, d. h. als die Konzentration an Arzneistoff, die beim Assay zu 50% Enzymhemmung führt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte der Testverbindungen wurden zunächst auf der Basis der Hemmwirkung von 1, 10 und 100 uM Lösungen der Verbindungen geschätzt. Verbindungen, die bei 10 uM das Enzym zu mindestens 50% hemmten, wurden nochmals in besser geeigneten Konzentrationen geprüft, so daß ein IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt werden konnte.
Bei der Prüfung in den obigen Screenings zeigen die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 6 IC&sub5;&sub0;-Werte für die Inhibierung von neuronaler Stickstoffmonoxidsynthase von weniger als 10 uM und gute Selektivität für die Inhibierung der neuronalen Isoform des Enzyms, woraus hervorgeht, daß bei ihnen eine besonders nützliche therapeutische Wirksamkeit zu erwarten ist.
Die Verbindungen der Formel (I) und optische Isomere und Racemate davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon weisen im Vergleich zu anderen Verbindungen den Vorteil auf, daß sie möglicherweise weniger toxisch und wirksamer sind, über eine längere Wirkungsdauer und größere Wirkungsbreite verfügen, stärker wirksam sind, bezüglich der neuronalen Isoform des Stickstoffmonoxidsynthase-Enzyms selektiver sind, weniger Nebenwirkungen verursachen, leichter resorbiert werden oder über andere nützliche pharmakologische Eigenschaften verfügen.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrochlorid

a) 2-Methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid

7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (20 g, 93,2 mmol), Formaldehyd (37%ige Lösung in Wasser, 50 ml) und Ameisensäure (90 ml) wurden 1 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit konz. Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, in warmem Ethanol (200 ml) gelöst und mit einer Mischung aus 95% Ethanol und konz. HCl angesäuert, wonach das Produkt auskristallisieren gelassen wurde. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffs (18,71 g, 87,8%), Fp. 256-257ºC, erhalten.

b) 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylaminhydrochlorid

2-Methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid wurde in Methanol gelöst und in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge 10% Pd/C bei 50 psi hydriert. Nach 1 h wurde die Mischung über Glas filtriert und eingedampft, was 2-Methyl-1,2,3,4- tetrahydröisochinolin-7-ylamin-hydrochlorid, Schmp. 137- 138ºC, ergab.

c) 2-Thiophenthiocarboximidsäureethylester-hydrochlorid

Eine gerührte Lösung von Ethanthiol (28,4 g, 0,45 mol) in Methylenchlorid (500 ml) wurde bei 10ºC unter Stickstoff mit 2-Thiophencarbonitril (50,0 g, 0,45 mol) versetzt. Diese Lösung wurde 6 h mit einem langsamen HCl-Strom behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung 18 h auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zusatz von Ether (200 ml) kristallisierte ein weißer Feststoff aus. Das feste 2-Thiophenthiocarboximidsäureethylesterhydrochlorid wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet (65,8 g), Schmp. 196-197ºC.

d) N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrochlorid

2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylaminhydrochlorid (34,66 g) in 95%igem Ethanol (600 ml) wurden zur Auflösung des größten Teils der Feststoffe auf 65ºC erwärmt, wonach die Mischung unter Rühren abkühlen gelassen wurde. Am nächsten Tag wurde die feine Feststoffsuspension mit 2-Thiophenthiocarboximidsäureethylester-hydrochlorid (41 g) behandelt und bei 23ºC gerührt. Nach 2 h hatten sich alle Feststoffe gelöst, und nach 4 h waren neue Feststoffe ausgefallen. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure (2 ml) behandelt, auf 0ºC abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Ethanol (2 · 50 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet, was N-(2-Methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-thiophencarboximidamiddihydrochlorid, Schmp. 142-146ºC, MS m/z 272 [M + H]&spplus;, ergab.

Beispiel 2

N-(2-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophericarboximidamid

Eine gerührte Lösung von N-(1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-thiophencarboximidamid (7,0 g, 21 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (14,6 g, 100 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde mit 2-Brompropan (5,1 g, 42 mmol) versetzt und dann 72 h auf 40ºC erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser (500 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylester-Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene rohe Öl wurde in heißem Cyclohexan (250 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) gelöst. Die Titelverbindung kristallisierte beim Stehen aus und wurde abfiltriert (3,2 g), Fp. 110-111ºC.

Beispiel 3

N-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid-hydrochlorid

a) 2-Ethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid

7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (5 g, 30 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde mit Methansulfonsäureethylester (6,38 g, 60 mmol) und Kaliumcarbonat (5 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 h auf 40ºC erhitzt und dann filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in Methanol gelöst und mit Isopropanol/HCl behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde abfiltriert (4,89 g, 67%), Fp. 259-260ºC.

b) 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylaminhydrochlorid

2-Ethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (4,89 g) wurde in Methanol (250 ml) gelöst und in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge 5% Pd/C bei 50 psi hydriert. Nach 1 h wurde die Mischung über Glas filtriert und zu einem Öl eingedampft, welches sofort im nächsten Schritt eingesetzt wurde.

c) N-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid-hydrochlorid

2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylaminhydrochlorid (2,48 g, 10 mmol) in Isopropanol (25 ml) wurde mit 2-Thiophenthiocarboximidsäuremethylesterhydroiodid (5,68 g, 20 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 24 h auf 50ºC erhitzt und danach in Wasser (50 ml) und im Anschluß daran in basisches Wasser (150 ml) gegossen. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, welches beim Stehen kristallisierte. Die Feststoffe wurden in Ether gelöst und mit Isopropanol/HCl behandelt. Die Feststoffe wurden abfiltriert (1,41 g, 49%), Fp. 122-126ºC.

Beispiel 4

N-(2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrochlorid

a) 7-Nitro-2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 3(a) aus 7- Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (5 g, 30 mmol) und 1-Brompropan (7,36 g, 60 mmol) hergestellt. Dies ergab das Hydrochloridsalz (3,29 g, 43%), MS m/z 221 [M + H]&spplus;.

b) 2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylaminhydrochlorid

7-Nitro-2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (Beispiel 4(a), 3,29 g, 13 mmol) wurde analog Beispiel 3(b) hydriert. Das so erhaltene Hydrochloridsalz der Titelverbindung (3,07 g, 100%) wurde sofort im nächsten Schritt eingesetzt.

c) N-(2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrochlorid

Analog Beispiel 3(c) wurde 2-Propyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-7-ylamin-hydrochlorid (3,07 g, 13 mmol) in DMF (30 ml) mit 2-Thiophenthiocarboximidsäuremethylester-hydroiodid (2,84 g, 10 mmol) behandelt. Die Feststoffe wurden aus Ether umkristallisiert (1,28 g, 43%), MS m/z 300 [M + H]&spplus;. Das Dihydrochloridsalz wurde durch Lösen dieser Feststoffe in Ethanol, Behandeln mit Ethanol/HCl und Triturieren mit Essigsäureethylester hergestellt (0,86 g, 73%), Fp. 241-243ºC.

Beispiel 5

N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3- thiophencarboximidamid-dihydrochlorid

a) 3-Thiophenthiocarboximidsäuremethylester-hydroiodid

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1(d) der WO 95/05363 aus 3-Thiophencarbothioamid und Methyliodid hergestellt.

b) N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3- thiophencarboximidamid-dihydrochlorid

Eine Mischung aus 2-Methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-7-ylamin-hydrochlorid (1,5 g, 7,55 mmol) und 3-Thiophenthiocarboximidsäuremethylester-hydroiodid (2,69 g, 9,44 mmol) in N-Methyl- 2-pyrrolidinon (10 ml) wurde 5 h auf 50ºC erhitzt. Die erhaltene feste Masse wurde mit Isopropanol (50 ml) behandelt, in Wasser gelöst, mit konz. Ammoniumhydroxid basisch gestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ethanol/HCl behandelt, was die Titelverbindung (1,37 g, 52%), MS m/z 272 [M + H]&spplus;, ergab.

Beispiel 6

N-(2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid

N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-thiophencarboximidamid (3,0 g, 9 mmol) und 1-Chlorbutan (1,67 g, 18 mmol) wurden analog Beispiel 2 miteinander umgesetzt, jedoch mit der Abwandlung, daß als Lösungsmittel 95%iges Ethanol verwendet wurde. Das so erhaltene rohe Öl wurde unter Elution mit 10% Methanol/Chloroform an Kieselgel gereinigt, was ein Öl ergab, das aus heißem Hexan kristallisiert wurde (1,12 g, 40%), Fp. 95-96ºC.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin:

R¹ für einen 2-Thienyl- oder 3-Thienylring und R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;

und optische Isomere und Racemate davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R¹ für 2-Thienyl steht.

3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R² für Methyl steht.

4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R¹ für 2-Thienyl und R² für Methyl steht.

5. Verbindung der Formel (I), bei der es sich um N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid;

N-(2-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid;

N-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid;

N-(2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid;

N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3- thiophencarboximidamid;

N-(2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2- thiophencarboximidamid

oder ein optisches Isomer oder Racemat einer dieser Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer dieser Verbindungen handelt.

6. Verbindung der Formel(I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.

7. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein optisches Isomer oder Racemat davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, gegebenenfalls in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.

8. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein optisches Isomer oder Racemat davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Kombination mit L-Dopa oder einem Opiat-Analgetikum, insbesondere Morphin, gegebenenfalls in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines optischen Isomers oder Racemats davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden beim Menschen, bei denen die Inhibierung der Stickstoffmonoxidsynthase-Aktivität vorteilhaft ist.

10. Verwendung nach Anspruch 9, bei dem überwiegend die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxidsynthase inhibiert wird.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines optischen Isomers oder Racemats davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Hypoxie, Schlaganfall, Ischämie, neurodegenerativen Leiden, Schizophrenie, Schmerzen oder Migräne, zur Prävention und Umkehr von Opiat- und Diazepintoleranz oder zur Behandlung von Drogenabhängigkeit.

12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der das Leiden aus der Gruppe bestehend aus Hypoxie, Ischämie, Schlaganfall, amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Schizophrenie und Schmerzen ausgewählt ist.

13. Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei dem Leiden um Schlaganfall handelt.

14. Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei dem Leiden um amyotrophe Lateralsklerose handelt.

15. Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei dem Leiden um Schmerzen handelt.

16. Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei dem Leiden um Chorea Huntington handelt.

17. Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei dem Leiden um Parkinson-Krankheit handelt.

18. Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei dem Leiden um Schizophrenie handelt.

19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines optischen Isomers oder Racemats davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon in Kombination mit einem Opiat-Analgetikum, insbesondere Morphin, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen.

20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines optischen Isomers oder Racemats davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon in Kombination mit L-Dopa bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe der Parkinson-Krankheit.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 sowie optischen Isomeren und Racematen davon und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, bei dem man:

(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine entsprechende Verbindung der Formel (II)

worin R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Säureadditionssalz davon

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe steht,

umsetzt;

(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine entsprechende Verbindung der Formel (IV)

worin R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und HA für eine Säure steht,

mit einer Verbindung der Formel (V)

R¹ N (V)

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt;

(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (VI)

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel (VII)

R²-L (VII)

worin R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe steht,

umsetzt; oder

(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R² für Methyl steht, eine Verbindung der Formel (VI) mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt;

und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder umgekehrt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein optisches Isomer davon umwandelt.

22. Verwendung nach Anspruch 11, bei der es sich bei dem Leiden um Migräne handelt.