DE69323754T2 - Neues Verfahren zur Herstellung von Finasteriden - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von FinasteridenInfo
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Description
- Finasterid, das unter der Marke PROSCAR® von Merck & Co., Inc., vertrieben wird, ist 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-en- 3-on und ist ein 5a-Reduktase-Inhibitor zur Verwendung bei der Behandlung von Akne, weiblichem Hirsutismus und insbesondere benigner Prostatahyperplasie. Siehe US-Patent 4 760 071 (1988), dessen gesamte Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
- Die Synthese von Finasterid in US-Patent 4 760 071 umfaßt die Umsetzung des 17β-(2-Pyridylthio)carboxylats von 4-Aza-5α-androst-1-en-3- on mit t-Butylamin. Eine weitere Synthese von Finasterid ist in Synthetic Communications, 30(17), S. 2683-2690 (1990), beschrieben, einschließlich der Umsetzung des 17-Acylimidazols von 4-Aza-5α-androst-1-en-3-on mit t- Butylamin.
- Jedoch erfordern beide dieser Reaktionen die Verwendung heterocyclischer aromatischer Amine, welche teuer und in bezug auf Umweltverträglichkeit und Toxizität bedenklich sind. Beide dieser Zwischenprodukte werden aus der 17β-Carbonsäure hergestellt.
- Die Bodroux-Reaktion, die von F. Bodroux in den Druckschriften Bull. Soc. Chim. France 33, 831 (1905); 35, 519 (1906); 1, 912 (1907); Compt. Rend. 138, 1427 (1904); 140, 1108 (1905); 142, 401 (1906) beschrieben ist, offenbart die Umsetzung der Magnesiumhalogenidsalze von Aminen mit Estern. Jedoch gibt es keine Beschreibung oder Lehre, daß die Umsetzung auf die Reaktion eines sterisch gehinderten Amins, z. B. t- Butylamin, mit einem sterisch gehinderten Ester, wie z. B. 1, angewendet werden kann.
- Im Stand der Technik ist ein Verfahren zur Synthese von Finasterid erwünscht, das umweltverträglich und nichttoxisch ist und kein aromatisches heterocyclisches Amin verwendet. Vorzugsweise könnte die Ausgangsverbindung der 17-beta-Ester (1) sein, was einen Schritt des Verfahrens zur Herstellung der obigen heterocyclischen Zwischenprodukte eliminieren würde.
- Durch diese Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Finasterid 2 zur Verfügung gestellt
- worin R lineares, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Phenylresten substituiert, umfassend die Schritte:
- (1) Inkontaktbringen des Esters 1 mit t-Butylaminomagnesiumhalogenid, wobei das Molverhältnis von t-Butylaminomagnesiumhalogenid zu Ester wenigstens etwa 2 : 1 beträgt, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre,
- (2) Halten der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von wenigstens 10ºC und
- (3) Gewinnen des Produkts Finasterid 2.
- Ebenfalls zur Verfügung gestellt werden Zwischenverbindungen, die zur Synthese von Finasterid geeignet sind.
- Wir haben entdeckt, daß der 17β-Carboalkoxyester von 4-Aza-5-alphaandrost-1-en-3-on (1) umgesetzt werden kann mit t-Butylamin zusammen mit einem aliphatischen Magnesiumhalogenidreagenz/Arylmagnesiumhalogenidreagenz, z. B. Ethylmagnesiumbromid, wobei das Magnesiumhalogenidreagenz und das t-Butylamin in einem Molverhältnis von wenigstens etwa 2 : 1 zum Ester (1) vorliegen, um Finasterid (2) in guter Ausbeute zu ergeben. Die Reaktion zwischen dem aliphatischen Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid und t-Butylamin erzeugt t-Butylaminomagnesiumhalogenid. Ein Mol t-Butylaminomagnesiumhalogenid kann für die Deprotonierung des Ester-A- Ringlactams eingesetzt werden, wodurch das Steroid löslich gemacht wird, ein zweites Mol ist für die Amidierungsreaktion erforderlich, und ein drittes Mol kann für die Deprotonierung des neu gebildeten Amids verwendet werden. Alternativ kann der Ester (1) mit einem Grignardreagenz getrennt deprotoniert und dann mit zwei Mol t-Butylaminomagnesiumhalogenid umgesetzt werden, um den Amidierungsprozeß einzugehen.
- Bei einer weiteren Alternative kann das t-Butylaminomagnesiumhalogenid zuerst bei Umgebungstemperatur in demselben oder in einem separaten Gefäß vorgebildet und dann mit dem 4-Azasteroidester 1 in einem Molverhältnis von wenigstens 3 : 1 Halogenidreagenz : Ester, vorzugsweise gefolgt von der Erwärmung auf z. B. etwa 100ºC, in Kontakt gebracht werden. Als eine weitere Alternative kann das t-Butylmagnesiumhalogenid in demselben oder in einem separaten Gefäß in einem 2 : 1-Molverhältnis zum Ester 1 gebildet und anschließend mit dem Ester 1, der zuvor mit demselben oder einem unterschiedlichen Grignardreagenz in einem Molverhältnis von 1 : 1 in Kontakt gebracht wurde, in Kontakt gebracht werden, um den Ester zu deprotonieren und löslich zu machen.
- In einer speziellen Ausführungsform dieser Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von Finasterid 2 die Schritte:
- (1) Inkontaktbringen des 4-Azasteroidesters 1 mit t-Butylamin und aliphatischem Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid in einem Gefäß in einem inerten organischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis 10ºC, Rühren der Reaktionsmischung, um das t-Butylmagnesiumhalogenid in situ in einem Molverhältnis von wenigstens 3 : 1 zum Ester 1 herzustellen, ohne den Ester mit dem aliphatischen Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid umzusetzen, wodurch unerwünschte entsprechende Keton- und Alkoholprodukte gebildet werden würden,
- (2) Erwärmen der Reaktion auf 15ºC bis 100ºC, um den Ester mit dem t- Butylaminomagnesiumhalogenid umzusetzen, und
- (3) Gewinnen des Produkts Finasterid 2 (wobei t-Bu tertiäres Butyl bedeutet).
- Das intermediäre Magnesiumhalogenidsalz des 4-Azasteroids 1 hat die folgende Formel: Mg-Halogenid
- worin R lineares, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Phenylresten substituiert, ist.
- Der Ausgangsester 1 und dessen Synthese sind in dem US-Patent 4 760 071 beschrieben. Die Verbindung, die verwendet wird, um 1 herzustellen, ist der bekannte Steroidester, der in der 1,2-Stellung gesättigt ist, welche mit einem Dehydriermittel, wie z. B. Benzolselensäureanhydrid in refluxierendem Chlorbenzol, dehydriert wird.
- Der Ausgangsester kann die Verbindung sein, in der R ein lineares, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, wobei die Alkylkette gegebenenfalls mit einem oder mehreren Phenylresten substituiert sein kann. Der Esterrest ist u. a. Methyl (Me), Ethyl (Et), Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Isopropyl (i-Pr), Isobutyl (i-Bu), tert.- Butyl (t-Bu), sek.-Butyl (s-Bu), Isopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, und Benzyl, -CH&sub2;CH&sub2;-Phenyl, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-Phenyl und dergleichen. R ist speziell ein geradkettiges Alkyl, das unsubstituiert oder mit Phenyl monosubstituiert ist, und insbesondere Methyl. Längerkettige Alkylgruppen können genauso verwendet werden, sind jedoch nicht erforderlich.
- Das t-Butylamin und das aliphatische Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid werden jeweils in einem Molverhältnis von wenigstens 3 : 1 zum Ester (1) verwendet, um ein 3 : 1-Molverhältnis und vorzugsweise ein 3,5 : 1- bis 5,5 : 1-Molverhältnis von t-Butylaminomagnesiumhalogenid zum Ester (1) zu bilden, um eine saubere und vollständige Umsetzung von (1) zu (2) zu gewährleisten und Verunreinigungen zu minimieren. Die Reaktion kann mechanistisch als eine Reaktion von 3 Mol t-Butylaminomagnesiumhalogenid, gebildet durch die Reaktion zwischen dem aliphatischen Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid und t-Butylamin, mit einem Mol des Esters 1 angesehen werden. Alternativ kann die Reaktion als zwei Mol t- Butylmagnesiumhalogenid, die mit einem Mol des Ester(i)-Magnesiumhalogenidsalzes reagieren, angesehen werden.
- Das aliphatische Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid ist ein herkömmliches und kann ausgewählt werden aus Verbindungen, worin:
- (1) der aliphatische Teil/Arylteil lineares, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl ist, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Octadecyl, Benzyl, Allyl, Vinyl, Ethinyl und dergleichen, und
- (2) der Arylteil Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, z. B. Methyl, Methoxy, Fluor und dergleichen, sein können.
- Das Halogenid ist Chlorid, Bromid, Fluorid oder Iodid und insbesondere Bromid oder Chlorid und speziell Bromid. Ethylmagnesiumbromid ist bevorzugt. Der Ausdruck "aliphatisches Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid" umfaßt aliphatisches Magnesiumhalogenid und Arylmagnesiumhalogenid.
- Das verwendete inerte Lösungsmittel ist ein herkömmliches Grignardlösungsmittel und kann ein linearer oder cyclischer C&sub4;-C&sub8;-Ether sein, einschließlich Diethylether, Di-n-butylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Das Lösungsmittel sollte unter den Reaktionsbedingungen, welche üblicherweise unter einer inerten Atmosphäre, z. B. trockenem Stickstoff, unter Rühren durchgeführt werden, trocken sein.
- Die Reaktion wird anfänglich bei einer Temperatur durchgeführt, die ausreichend ist, um eine Produktbildung zu erzielen, und sie kann während:
- (1) der Reaktion von t-Butylamin und aliphatischem Magnesiumhalogenid/- Arylmagnesiumhalogenid, um das t-Butylaminomagnesiumhalogenid zu bilden, und
- (2) der Reaktion zwischen dem Ester 1 und t-Butylaminomagnesiumhalogenid (oder einem Grignardreagenz), um das Magnesiumhalogenidsalz des Esters 1 zu bilden,
- zum Beispiel zwischen etwa -40ºC und 40ºC und speziell bei einer erniedrigten Temperatur von beispielsweise etwa -20ºC bis 10ºC durchgeführt werden.
- Anschließend wird die Reaktionsmischung gerührt und bei einer Temperatur gehalten, die ausreichend ist, um den Ablauf des Amidierungsverfahrens zu ermöglichen. Im allgemeinen kann man die Reaktion auf eine Temperatur von beispielweise etwa 10ºC oder bis auf Raumtemperatur erwärmen lassen, und sie kann ferner auf etwa 100ºC oder bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt werden. Im allgemeinen beträgt die Heizzeit 2 bis 12 Stunden.
- Alternativ kann das t-Butylaminomagnesiumhalogenid zum Beispiel bei Umgebungstemperatur vorgebildet und anschließend bei Umgebungstemperatur mit dem 4-Azaestersteroid (1) umgesetzt werden.
- Die Aufarbeitung des rohen Finasterids ist herkömmlich, genauso wie die Apparatur, die zur Durchführung des Verfahrens verwendet wird. Im allgemeinen kann die Chromatographie auf Kieselgel und/oder die Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid/Ethylacetat oder Essigsäure/Wasser, zur Reinigung des Finasterids dienen.
- Die Reihenfolge der Zugabe von Ester, t-Butylamin und aliphatischem Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid kann, falls erwünscht, mit guten Ergebnissen modifiziert und umgekehrt werden. Speziell kann das t- Butylamin zuerst mit dem aliphatischen Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid umgesetzt werden, um das t-Butylaminomagnesiumhalogenid vor dem Kontakt mit dem Ester 1 vorzubilden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen das hierin beanspruchte Verfahren und sollen nicht als den Umfang oder Sinn der offenbarten Erfindung limitierend oder einschränkend aufgefaßt werden. BEISPIEL 1
- In einen Kolben, der mit einem oberhalb des Kolbens angebrachten Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 840 ml trockenes THF und 20,0 g Δ¹-Methylester (1) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf -5ºC bis -10ºC abgekühlt und mit 27,6 ml t-Butylamin versetzt. Eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid in THF (122 ml, 2M) wurde zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb 10ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und zu einer kalten (10ºC) 25%igen Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser zugegeben. Die Mischung wurde auf 25ºC erwärmt, und man ließ sie absitzen. Die THF-Lösung wurde abgetrennt und durch Destillation unter Normaldruck auf 200 ml eingeengt und das Produkt durch Zugabe von etwa 600 ml verdünnter wäßriger Rd kristallisiert. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert und bei 70ºC unter Vakuum getrocknet, um 21,7 g (97% Ausbeute) Finasterid zu ergeben. Das Produkt Finasterid kann durch herkömmliche Verfahren, z. B. durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Ethylacetat oder Essigsäure/Wasser, gereinigt werden, Schmp. 261ºC.
- In einen Kolben, der mit einem oberhalb des Kolbens angebrachten Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 516 ml trockenes THF und 27,6 ml t-Butylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 10ºC abgekühlt und mit 244 ml 1M Ethylmagnesiumbromid in THF versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 30ºC gehalten wurde. Eine Aufschlämmung, die 10,0 g Δ¹-Methylester 1 in 100 ml trockenem THF enthielt, wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 4-6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und zu einer kalten (10ºC) 25%igen Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser zugegeben. Die Mischung wurde auf 25ºC erwärmt, und man ließ sie absitzen. Die THF-Lösung wurde abgetrennt und durch Destillation unter Normaldruck auf 200 ml eingeengt und das Produkt durch Zugabe von 200 ml verdünnter HCl kristallisiert. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert und bei 70ºC unter Vakuum getrocknet, um 21,6 g (97% Ausbeute) Finasterid zu ergeben.
Claims (14)
1. Ein Verfahren zur Herstellung von Finasterid 2
worin R lineares, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, das unsubstituiert
oder mit einem oder mehreren Phenyl-Resten substituiert ist, umfassend die
Schritte:
(1) Inkontaktbringen des Esters 1 mit t-Butylaminomagnesiumhalogenid,
wobei das Molverhältnis von t-Butylaminomagnesiumhalogenid zu Ester
wenigstens etwa 2 : 1 ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter einer
inerten Atmosphäre,
(2) Halten der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von wenigstens 10ºC
und
(3) Gewinnen des Produkts Finasterid 2.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt, t-
Butylamin und ein aliphatisches Magnesiumhalogenid oder ein
Arylmagnesiumhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel
umzusetzen, um das t-Butylaminomagnesiumhalogenid vor dem Kontakt mit dem
Ester 1 zu bilden.
3. Das Verfahren nach Anspruch 2, ferner umfassend den Schritt, den Ester
1 mit einem aliphatischen Magnesiumhalogenid oder einem
Arylmagnesium
halogenid in dem Bereich von -20ºC bis 30ºC in einem inerten organischen
Lösungsmittel umzusetzen, um das Magnesiumhalogenidsalz des Esters 1 vor
dem Kontakt mit dem t-Butylaminomagnesiumhalogenid zu bilden.
4. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin das Halogenid aus Bromid und Chlorid
ausgewählt ist.
5. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin das aliphatische
Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid einen linearen, verzweigten oder cyclischen
C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl-, Benzyl-, Allyl-, Vinyl- oder Ethinylrest enthält, und der Arylrest
Phenyl oder Phenyl, das mit 1-3 C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy oder Fluor substituiert
ist, ist.
6. Das Verfahren nach Anspruch 5, worin das aliphatische
Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid aus einem Alkylmagnesiumbromid oder
einem Cycloalkylmagnesiumbromid ausgewählt ist.
7. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin das inerte Lösungsmittel ein
linearer oder cyclischer C&sub4;-C&sub8;-Ether ist.
8. Das Verfahren nach Anspruch 7, worin das inerte organische
Lösungsmittel aus Diethylether, Di-n-butylether, Dimethoxyethan,
Tetrahydrofuran und Dioxan ausgewählt ist.
9. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin R aus Methyl, Ethyl, Propyl und
Butyl ausgewählt ist.
10. Das Verfahren nach Anspruch 9, worin R Methyl ist.
11. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin das Molverhältnis von t-
Butylaminomagnesiumhalogenid zu Ester 1 in dem Bereich von etwa 3,5 : 1 bis
5,5 zu 1 ist.
12. Das Verfahren nach Anspruch 11, worin das Molverhältnis von t-
Butylaminomagnesiumhalogenid zu Ester 1 in dem Bereich von etwa
4 : 1 bis 5 : 1
ist.
13. Eine Verbindung der Formel
Mg-Halogenid
worin R lineares, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, das unsubstituiert
oder mit einem oder mehreren Phenyl-Resten substituiert ist.
14. Die Verbindung nach Anspruch 13, worin das Halogenid aus Bromid und
Chlorid ausgewählt ist.
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