DE69317856T2 - Ein Verfahren zur Herstellung von Finasteride - Google Patents
Ein Verfahren zur Herstellung von FinasterideInfo
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Description
- Finastend, das unter der Marke PROSCAR von Merck & Co., Inc., vertrieben wird, ist 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en- 3-on und ist ein 5α-Reduktase-Inhibitor zur Verwendung bei der Behandlung von Akne, weiblichem Hirsutismus und insbesonderer benigner Prostatahyperplasie. Siehe US-Patent 4 760 071 (1988), dessen gesamte Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
- Die Synthese von Finastend in US-Patent 4 760 071 umfaßt die Umsetzung des 17β-(2-Pyridylthio)carboxylats von 4-Aza-5α-androst-1-en-3on mit t-Butylamin. Eine weitere Synthese von Finastend ist in Synthetic Communications, 30(17), S. 2683-2690 (1990), dessen gesamte Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, beschrieben, einschließlich der Umsetzung des 17-Acylimidazols von 4-Aza-5α-androst-1-en-3-on mit t- Butylamin.
- Jedoch erfordern beide dieser Reaktionen die Verwendung heterocydischer aromatischer Amine, welche teuer und in bezug auf Umweltverträglichkeit und Toxizität bedenklich sind. Beide dieser Zwischenprodukte werden aus der 17β-Carbonsäure hergestellt.
- McCauley, "Detection and Characterisation of Polymorphism in the Pharmaceutical Industry", AIChE Symposium Series, Band 87, Nr. 284 (1991), Seiten 58-63 beschreibt zwei enantiotrope Polymorphe von Finaste rid (PROSCAR ), beschreibt jedoch nicht, wie das jeweilige Polymorph erhalten wird, außer daß das Polymorph, das bei niedrigeren Temperaturen stabiler ist, über einen übergangspunkt hinaus erhitzt und abgekühlt werden kann, um das Polymorph zu ergeben, das bei höheren Temperaturen stabiler ist.
- Das Beispiel 1 in der EP 0 428 366 beschreibt ein Verfahren zur Gewinnung von kristallinem Finastend, welches das Auflösen von Finasterid in 10 ml Essigsäure, die langsame Zugabe von 100 ml Wasser, das Altern bei Raumtemperatur und das Abfiltrieren und Trocknen des erhaltenen kristallinen Feststoffes umfaßt.
- Polymorphie kann definiert werden als die Fähigkeit derselben chemischen Substanz, in unterschiedlichen Kristallstrukturen zu existieren. Die unterschiedlichen Strukturen werden als Polymorphe, polymorphe Modifikationen oder polymorphe Formen bezeichnet. Es wurde gefunden, daß Finastend in wenigstens zwei polymorphen nichtsolvatisierten Formen vorliegt, Form I und Form II, wobei jede davon durch sorgfältige Steuerung der Kristallisationsbedingungen gebildet werden kann.
- In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form 1 von Finastend zur Verfügung gestellt, umfassend die Schritte:
- (1) Kristallisation aus einem Finasteridgemisch in:
- (a) einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser, wobei die Menge an Wasser in der Lösungsmittelmischung höchstens etwa 3,5 mg/ml beträgt, oder
- b) einer Mischung aus Isopropylacetat und Wasser, wobei die Menge an Wasser in der Lösungsmittelmischung höchstens etwa 1,6 mg/ml beträgt,
- bei einer Umgebungstemperatur von etwa 25ºC,
- (2) Gewinnen der resultierenden festen Phase und
- (3) Entfernen des Lösungsmittels daraus.
- Die obigen Kristallisationsbeispiele gelten für Verfahren, die bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Wie Fachleute erkennen können, wird die Wassermenge, die zur Bildung von Form I in irgendeiner gegebenen organisch.-Lösungsmittelmischung benötigt wird, mit der Temperatur variieren, da Änderungen der Temperatur die Löslichkeit des gelösten Stoffes verändern werden. Zum Beispiel können, wenn Isopropylacetat zur Bildung der Form 1 verwendet wird, bei den angegebenen Temperaturen die folgenden Wassermengen vorliegen:
- Die polymorphe Form I kann auch durch Erwärmen der polymorphen Form II von Finastend auf wenigstens etwa 25ºC in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel für eine ausreichend lange Zeit, um Form II vollständig in Form I umzuwandeln, und Gewinnen der resultierenden festen Phase, z.B. durch Filtration, hergestellt werden.
- In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form II von Finastend zur Verfügung, umfassend die Schritte:
- (1) Kristallisation aus einem Finasteridgemisch in einem organischen Lösungsmittel und Wasser, derart, daß die Menge an organischem Lösungs mittel und Wasser in der Mischung ausreichend ist, um zu bewirken, daß die Löslichkeit der solvatisierten Form von Finastend überschritten und die solvatisierte Form von Finastend weniger löslich als irgendeine andere Form von Finastend in dem Gemisch wird,
- (2) Gewinnen der resultierenden festen Phase und
- (3) Entfernen des Lösungsmittels daraus.
- Für dieses Verfahren geeignete organische Lösungsmittel sind u.a. alle Lösungsmittel, worin Finastend aufgelöst werden kann. Einige Beispiele für organische Lösungsmittel sind z.B. Tetrahydrofuran (THF), organische Säuren, Ethylacetat (ETOAC), Toluol, Isopropylacetat und dergleichen. Darüber hinaus kann das organische Lösungsmittel ein Stoff sein, der im Stand der Technik als wassermischbar bekannt ist. Die Bezeichnung "wassermischbare" Lösungsmittel, so wie sie hier verwendet wird, soll Lösungsmittel umfassen, die mit Wasser unter Bedingungen, die ausreichend sind, um die vorliegenden Polymorphe zu kristallisieren, kein Zweiphasen-System bilden. Wassermischbare Lösungsmittel sind z.B., ohne darauf beschränkt zu sein, THF und die organischen Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Propionsäure und dergleichen. Das organische Lösungsmittel kann auch ein Stoff sein, der im Stand der Technik als nicht wassermischbar bekannt ist. Die Bezeichnung "nicht wassermischbare" Lösungsmittel, so wie sie hier verwendet wird, soll Lösungsmittel umfassen, die mit Wasser unter Bedingungen, die ausreichend sind, um die vorliegenden Polymorphe zu kristallisieren, ein Zweiphasen-System bilden. Nicht wassermischbare Lösungsmittel sind z.B., ohne darauf beschränkt zu sein, Toluol, Ethylacetat, Isopropylacetat und dergleichen.
- Wenn Form II aus einem wassermischbaren Lösungsmittel hergestellt wird, werden die Gewichtsprozent an in der Lösungsmittelmischung verwendetem Wasser geringer sein als die, die zur Herstellung von Form I aus dem gleichen wassermischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Beispielsweise sind die Gewichtsprozent Wasser in der Lösungsmittelmischung zur Erzeugung der Form II von Finastend aus einer Eisessig-Wasser-Mischung bei einer Umgebungstemperatur von etwa 25ºC weniger als etwa 83%.
- Darüber hinaus wird, wenn ein nicht wassermischbares Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat oder Isopropylacetat, zur Bildung von Form II verwendet wird, die verwendete Menge an Wasser in der Lösungsmittel mischung dann größer sein als die, die zur Herstellung van Form I aus dem gleichen organischen Lösungsmittel verwendet wird. Beispielsweise ist die verwendete Wassermenge zur Herstellung der Form II von Finastend aus einer Ethylacetat-Wasser-Mischung größer als etwa 3,5 mg/ml und aus einer Isopropylacetat-Wasser-Mischung größer als etwa 1,6 mg/ml, beide bei einer Umgebungstemperatur von etwa 25ºC. Wie oben erklärt, werden Fachleute erkennen, daß Temperaturänderungen die zur Herstellung der Form II aus irgendeiner gegebenen Lösungsmittelmischung benötigte Wassermenge beeinflussen können.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen Verfahren zur Gewinnung der polymorphen Formen I und II von Finastend (PROSCAR , MK 906) und einige Charakterisierungsdaten. Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung von Details zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung angegeben. Diese Beispiele sollen nicht in irgendeiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränken, und sie sollten nicht derart gedeutet werden.
- Finastend der Form I kann hergestellt werden durch Auflösen von Finastend in Eisessig (ca. 100 mg/ml) und Zugabe von Wasser unter Rühren, bis die Gew.-% Wasser 84% entsprechen oder übersteigen. Die resultierende feste Phase wird durch Filtration gesammelt und unter Vakuum und bei etwa 50ºC getrocknet. Die resultierende Form I ist charakterisiert durch eine Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)-Kurve, die bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 20ºC/min und in einem geschlossenen Behälter eine kleine Endotherme mit einer Spitzentemperatur von etwa 232ºC, einem extrapolierten Temperaturanstiegsbeginn bei etwa 223ºC mit einer damit verbundenen Wärme von etwa 11 Joule/g und eine Haupt-Schmelzendotherme mit einer Spitzentemperatur von etwa 261ºC, einem extrapolierten Temperaturanstiegsbeginn bei etwa 258ºC mit einer damit verbun denen Wärme von etwa 89 J/g aufweist. Das Röntgen-Pulverdiagrammuster ist durch d-Abstände von 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 und 3,14 charakterisiert. Das FT-IR-Spektrum (in KBr) zeigt Banden bei 3431, Cyclohexan bei 25ºC sind 0,05+0,02 bzw. 0,27+0,05 mg/g.
- Form I von Finastend kann durch Umkristallisieren aus trockenem (H&sub2;O < 1 mg/ml) Ethylacetat und Isopropylacetat bei Umgebungstemperatur (-25ºC) hergestellt werden. Die isolierten Feststoffe werden unter Vakuum bei etwa 50ºC getrocknet und haben dieselben physikalischen Charaktensierungsdaten wie oben angegeben.
- Form I wurde durch Rühren von Form II über Nacht in trockenem Toluol bei Umgebungstemperatur und Gewinnen der resultierenden festen Phase hergestellt. Die Form I wurde auch durch Rühren von Form II über Nacht in trockenem Acetonitril bei Umgebungstemperatur und Gewinnen der resultierenden festen Phase hergestellt.
- Form II von Finastend kann hergestellt werden durch Auflösen von Finastend in Eisessig (ca. 100 mg/ml) und Zugabe von Wasser unter Rühren, bis die Gew.-% Wasser etwa 75% entsprechen, jedoch 80% nicht übersteigen. Die resultierende feste Phase wird durch Futration ge sammelt und unter Vakuum und bei etwa 100ºC getrocknet. Die resultierende Form II ist charakterisiert durch eine DSC-Kurve, die bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 20ºC/min und in einem geschlossenen Gefäß eine einzige Schmelzendotherme mit einer Spitzentemperatur von etwa 261ºC, einem extrapolierten Temperaturanstiegsbeginn bei etwa 258ºC mit einer damit verbundenen Wärme von etwa 89 J/g aufweist. Das Röntgen-Pulverdiagrammuster ist durch d-Abstände von 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 und 3,25 charakterisiert. Das FT-IR-Spektrum (in KBr) zeigt Banden bei 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 und 752 cm&supmin;¹. Die Löslichkeiten in Wasser und Cyclohexan bei 25ºC sind 0,16+0,02 bzw. 0,42+0,05 mg/g.
- Zusätzlich kann die Form II von Finastend durch Umkristallisation aus Ethylacetat, das von etwa 3,5 bis 30 mg/ml Wasser enthält, oder aus Isopropylacetat, das von etwa 1,6 bis 15 mg/ml Wasser enthält, bei Umgebungstemperatur (-25ºC) hergestellt werden. Die isolierten Feststoffe werden unter Vakuum bei etwa 80ºC getrocknet und haben dieselben physikalischen Charakterisierungsdaten wie oben angegeben.
Claims (6)
1. Ein Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form I von 17β-(N-
tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, umfassend die Schritte:
(1) Kristallisation aus einem Finasteridgemisch in:
a) einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser, wobei die Menge an
Wasser in der Lösungsmittelmischung höchstens etwa 3,5 mg/ml
beträgt, oder
b) einer Mischung aus Isopropylacetat und Wasser, wobei die
Menge an Wasser in der Lösungsmittelmischung höchstens etwa
1,6 mg/ml beträgt,
bei einer Umgebungstemperatur von etwa 25ºC,
(2) Gewinnen der resultierenden festen Phase und
(3) Entfernen des Lösungsmittels daraus.
2. Ein Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form I von 17β-(N-
tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on in im wesentlichen
reiner Form, umfassend das Erwärmen von Form II von Finastend in Wasser
oder einem organischen Lösungsmittel auf eine Temperatur von wenigstens
etwa 25ºC und die Gewinnung der resultierenden festen Phase.
3. Ein Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form II von 17β-
(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-Sa-androst-1-en-3-on, umfassend die
Schritte:
(1) Kristallisation aus einem Finasteridgemisch in einem organischen
Lösungsmittel und Wasser, derart daß die Menge an organischem
Lösungsmittel und Wasser in der Mischung ausreichend ist, um zu bewirken, daß
die Löslichkeit der solvatisierten Form von Finastend überschritten und
die solvatisierte Form von Finastend weniger löslich als irgendeine
andere Form von Finastend in dem Gemisch wird,
(2) Gewinnen der resultierenden festen Phase und
(3) Entfernen des Lösungsmittels daraus.
4. Das Verfahren nach Anspruch 3, worin das organische Lösungs
mittel Eisessig ist und der Gewichtsprozentsatz Wasser in der
Lösungsmittelmischung weniger als etwa 83% beträgt.
5. Das Verfahren nach Anspruch 3, worin das organische
Lösungsmittel Ethylacetat ist und die Menge an Wasser in der
Lösungsmittelmischung größer als etwa 3,5 mg/ml ist.
6. Das Verfahren nach Anspruch 3, worin das organische
Lösungsmittel Isopropylacetat ist und die Menge an Wasser in der
Lösungsmittelmischung größer als etwa 1,6 mg/ml ist.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
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