DE69125073T2

DE69125073T2 - Methode zur Reinigung von Ibuprofen enthaltenden Gemischen

Info

Publication number: DE69125073T2
Application number: DE69125073T
Authority: DE
Inventors: Gary L Moss; Debra A Ryan; Thomas H Shockley; Edward G Zey
Original assignee: Hoechst Celanese Corp
Current assignee: CNA Holdings LLC
Priority date: 1990-09-06
Filing date: 1991-09-06
Publication date: 1997-06-19
Anticipated expiration: 2011-09-07
Also published as: CA2050709A1; DE69125073D1; DK0474509T3; EP0474509B1; GR3022805T3; ES2100212T3; MX9100983A; EP0474509A2; EP0474509A3; US5151551A; ATE149995T1; CA2050709C; BR9103858A

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Ibuprofen umfassenden Mischungen der Art, die normalerweise bei einem Umsetzungsverfahren erzeugt werden, bei dem Ibuprofen (2-(4'-Isobutylphenyl)propionsäure) gebildet wird.

Stand der Technik

Ibuprofen ist ein wohlbekanntes, nicht-steroidales, entzündungshemmendes Medikament, das vom rezeptpflichtigen, d.h. dem verschreibungspflichtigen, in den rezeptfreien Status umgewandelt wurde. Das als Pharmazeutikum verkaufte Ibuprofen muß Reinheitsanforderungen erfüllen, die durch die U.S. Food and Drug Administration festgelegt werden. Darüber hinaus wird das Ibuprofen rezeptfrei normalerweise in Form von Tabletten verkauft, und es ist daher vorteilhaft, das Ibuprofen-Material in einer Strukturform vorliegen zu haben, die leicht zu Tabletten geformt werden kann; normalerweise ist die Tablettenbildung erleichtert, wenn die mittlere Kristallgröße des Ibuprofen-Materials von etwa 15 µm bis etwa 70 µm reicht.
Ibuprofen umfassende Mischungen, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung verarbeitet werden können, um gereinigtes Ibuprofen zu ergeben, das die Anforderungen der U.S. Food and Drug Administration erfüllen kann, umfassen diejenigen, die durch die Verfahren wie das in EP-A-400 892 beschriebene Verfahren hergestellt werden, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird, um Hintergrundinformationen bereitzustellen, die für das Verständnis der vorliegenden Erfindung nützlich sind.
Wenn Ibuprofen wie in EP-A-400 892 beschrieben hergestellt wird, umfaßt das Verfahren die Carbonylierung von 1(4'-Isobutylphenyl)ethanol (IBPE) mit Kohlenmonoxid, während es sich in Kontakt mit einem sauren, wässrigen Medium befindet, bei einer Temperatur von wenigstens etwa 10ºC und einem Kohlenmonoxid-Druck von wenigstens etwa 500 psig (3447 kPa Überdruck) und in Gegenwart 1) eines Katalysators, der im wesentlichen aus einer Palladiumverbindung besteht, bei der das Palladium eine Valenz von 0 bis 2 aufweist und mit wenigstens einem säurestabilen, einzähnigen Phosphinliganden, der mit der organischen Phase des Reaktionsmediums frei mischbar ist, komplexiert ist, wobei das Phosphor: Palladium-Stoffmengenverhältnis in der Palladiumverbindung und dem Liganden wenigstens etwa 2:1 beträgt, wenn das Stoffmengenverhältnis von Palladium zu IBPE so ist, daß Palladium = 1 und IBPE = 10 000 oder mehr; 2) von dissoziierten Wasserstoffionen aus einer Säure, die in einer verdünnten, wässrigen Lösung im wesentlichen vollständig ionisierbar ist, so daß das Stoffmengenverhältnis von Wasserstoffionen zu dem zur Reaktionszone gegebenen IBPE, (H&spplus;/IBPE), wenigstens etwa 0,15 beträgt; und 3) von dissozierten Halogenidionen, so daß das Stoffmengenverhältnis von den Halogenidionen zu dem zur Reaktionszone gegebenen IBPE, (X&supmin;/IBPE), wenigstens etwa 0,15 beträgt.
Das zur Erzeugung von Ibuprofen verwendete IBPE kann durch ein beliebiges von verschiedenen Mitteln hergestellt werden; vorzugsweise wird die Carbonylierungsreaktion zur Herstellung von Ibuprofen jedoch in ein Verfahren zur Herstellung von IBPE aus Isobutylbenzol integriert, wobei letztere Verbindung einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Acetylierungsmittel unterzogen wird, wodurch 4-Isobutylacetophenon (IBAP) erzeugt wird, das dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem verfügbaren Wasserstoff enthaltenden Reduktionsmittel reduziert wird, wodurch IBPE erhalten wird.
Die rohe Produktmischung der Reaktionsprodukte, die in der oben beschriebenen Carbonylierungsreaktion erhalten wird, enthält Ibuprofen in einem Konzentrationsbereich von etwa 70 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% und enthält normalerweise etwa 85 Gew.-% bis 95 Gew.-%, wobei nicht wünschenswerte Verunreinigungen wie Triphenylphosphin (TPP), Triphenylphosphinoxid (TPPO) und organometallische Verbindungen/Komplexe (normalerweise Organopalladiumverbindungen/-komplexe) vorhanden sind, die entfernt werden müssen.
Normalerweise vorhandene anorganische Verunreinigungen umfassen Salzsäure, palladiumhaltige Verbindungen und elementares Palladium, die ebenfalls entfernt werden müssen.
Zusätzliche organische Verunreinigungen wie (aber nicht beschränkt auf) 4-Isobutylacetophenon, Isobutylbenzol, 1,4- Isobutylethylbenzol, 1-(4'-Isobutylphenyl) ethylchlorid, 1-(4'- Isobutylphenyl)ethanol, Isopropylalkohol, der Isopropylester von Ibuprofen, 3-(4'-Isobutylphenyl)propionsäure und 2-(3'- Isobutylphenyl)propionsäure sind darüber hinaus normalerweise ebenfalls im zu reinigenden Reaktionsprodukt vorhanden.
Ursprünglich wurden mehrere unterschiedliche Reinigungsverfahren versucht, einschließlich des am häufigsten verwendeten Reinigungsverfahrens für ähnliche Reaktionsprodukt-Materialien, der Kristallisation aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel. Es wurde jedoch gefunden, daß eine solche Kristallisation der aus dem Ibuprofen-Reaktionsprodukt bestehenden Produktmischung allein nicht ausreichend war, um das TPP und TPPO zu entfernen. Analytische Daten bestätigten tatsächlich, daß nur sehr wenig TPP, falls überhaupt, durch Kristallisation aus Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln entfernt wurde.
Darüber hinaus wurden durch die Kristallisation aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel metallische Katalysatorverbindungen/-komplexe nicht aus der Mischung der Reaktionsprodukte entfernt.
Die Schmelzkristallisation und Destillation der Mischung aus Ibuprofen-Reaktionsprodukten wurde ebenfalls als mögliches Mittel zur Ibuprofen-Reinigung untersucht. Die Schmelzkristallisation wurde untersucht, wobei vorläufige Experimente aber darauf hindeuteten, daß aufgrund der hohen Viskosität des rohen Ibuprofens und seiner einzelnen Bestandteile die Schmelzkristallisation als einzelnes Trennverfahren ineffizient ist. Zum Beispiel war die kombinierte TPP- und TPPO- Konzentration im schmelzkristallisierten Ibuprofen-Produkt höher als die erwünschte Konzentration von 10 ppm oder niedriger. Die Schmelzkristallisation scheint ein teureres Trennungs-Reinigungsverfahren als die Destillation zu sein. Obwohl die Destillation ein geeignetes Reinigungsverfahren zu sein scheint, zeigen Rentabilitätsberechnungen, daß die Destillation als einzelne Trenntechnik relativ zur Kristallisation aus Lösungsmitteln teuer ist und daß, wenn die Destillation verwendet wird, das 3-Isomer normalerweise überkopf mit Ibuprofen (4-Isomer) mitgenommen wird, was eine anschließende Bearbeitung zur Entfernung des 3-Isomers erforderlich macht. Das Destillat-Ibuprofenprodukt liegt in Form von Öl vor, das normalerweise auf einer gekühlten Trommel abgekühlt/verfestigt und anschließend in Flocken aufgespalten wird. Die Umwandlung der Ibuprofen-Flocken in eine Teilchengröße, die gewöhnlich zur Herstellung von Tabletten verwendet wird, ist aufgrund mechanischer Komplexitäten schwierig.
DE-A-26 46 792 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer α-(arylsubstituierten) Propionsäure oder eines Esters davon der allgemeinen Formel R¹-CH(CH&sub3;)-COOR², wobei R¹ Isobutylphenyl, Phenoxyphenyl, Benzoylphenyl, Halogenbiphenylyl, Niederalkoxynaphthyl, Xanthenyl, Fluorenyl oder Biphenylenyl ist und R² Wasserstoff oder ein Niederalkyl ist, wobei ein arylsubstituiertes Ethylen der Formel R¹-CH=CH&sub2;, wobei R¹ die obige Definition aufweist, mit Kohlenmonoxid unter Druck in Gegenwart eines niederen Alkohols der Formel R²OH, wobei R² ein Niederalkyl ist, oder Wasser umgesetzt wird. Die Carbonylierungsreaktion wird in Gegenwart eines als Katalysator dienenden Palladiumkomplexes, insbesondere eines phosphorhaltigen Komplexes, durchgeführt. In Beispiel 21 dieser deutschen Patentschrift wird die Carbonylierung in Gegenwart von Benzol als Lösungsmittel durchgeführt. Die resultierende Lösung von rohem Ibuprofen wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert, und der Extrakt wird dann weiter mit Ether extrahiert und dann mit Salzsäure angesäuert. Der resultierende Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in Hexan umkristallisiert, wodurch Ibuprofen mit einem Schmelzpunkt von 75 - 77 ºC erhalten wird.
EP-A-170 147 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von α-(p- Isobutylphenyl)propionsäure oder den Alkylestern davon, umfassend (1) das katalytische Cracken von 1,1-Bis(p-isobutylphenyl)ethan bei Temperaturen von 200 - 650 ºC in Gegenwart eines Protonensäure-Katalysators und/oder einem festen Säurekatalysator zur Herstellung von p-Isobutylstyrol und Isobutylbenzol als Hauptprodukt und (II) das Umsetzen des p-Isobutylstyrols mit Kohlenmonoxid und Wasser oder Alkohol bei einer Temperatur von 40 - 150 ºC in Gegenwart eines Metallcarbonylkomplex- Katalysators zur Herstellung von α-(p-Isobutylphenyl)propionsäure oder deren Alkylester oder alternativ (III) das Umsetzen des p-Isobutylstyrols mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff bei einer Temperatur von 40 - 150 ºC in Gegenwart eines Metallcarbonyl-Komplexes zur Herstellung von α-(p-Isobutylphenyl)propionaldehyd und anschließend das Oxidieren des letzteren zur Herstellung von α-(p-Isobutylphenyl)propionsäure. In Beispiel 31 dieser europäischen Patentanmeldung wird p-Isobutylstyrol zusammen mit einem Palladiumkatalysator in einer wässrigen Salzsäurelösung, Benzol als Reaktionslösungsmittel und Acetophenon in einen Autoklaven eingeführt, wonach es mit Kohlenmonoxid umgesetzt wurde. Nach der Reaktion und dem Abkühlen des Autoklaven wurde die Benzolschicht abgetrennt und dreimal mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Es wurde Salzsäure zugegeben, bis die Natriumhydroxidlösung einen pH-Wert von 2 erreichte, und dann eine Extraktion mit Chloroform bewerkstelligt. Das Chloroform wurde durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt, wodurch hellgelbe, rohe Kristalle erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden mit n-Heptan umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle von α-(p-Isobutylphenyl)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 76 - 77 ºC erhalten wurden.
Die Destillation als Verfahren zur Reinigung einer Mischung eines Ibuprofen-Reaktionsproduktes wird in EP-A-326 027 offenbart. Diese Anmeldung offenbarte ein Verfahren zur Reinigung von 2-(4'-Isobutylphenyl)propionsäure aus einer Mischung, wobei die 2-(4'-Isobutylphenyl)propionsäure als Destillatfraktion abgetrennt wird, indem die Mischung einer Vakuum- Rektifikation unterzogen wird.

KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Ibuprofen umfassenden Mischungen, wobei die Reinigung das Kristallisieren von Ibuprofen, insbesondere aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, umfaßt. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist gefunden worden, daß wenigstens ein Komplex, der wenigstens ein Ibuprofen-Molekül umfaßt, in den Ibuprofen umfassenden Mischungen vorhanden ist; dieser Komplex muß destabilisiert oder aufgebrochen werden, wodurch im Komplex enthaltene Verunreinigungen vom Ibuprofen-Molekül getrennt werden können, wodurch es möglich wird, Ibuprofen der erwünschten Reinheit zu erhalten.
Insbesondere macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Reinigung einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung verfügbar, wobei die Mischung wenigstens einen Komplex umfaßt, wobei der Komplex wenigstens ein Ibuprofen-Molekül umfaßt, wobei das Verfahren die Schritte des:
a) Behandelns einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung, wodurch wenigstens ein Komplex, der wenigstens ein Ibuprofen-Molekül umfaßt, destabilisiert oder aufgebrochen wird, durch wenigstens einen Schritt, ausgewählt aus (i) der Wärmebehandlung der ersten Mischung, (ii) der Behandlung der ersten Mischung mit einem Medium, das dazu in der Lage ist, saure Verbindungen in der ersten Mischung zu lösen oder komplexieren, wobei das Medium dann aus der Ibuprofen enthaltenden Mischung extrahiert oder davon abgetrennt wird, und (iii) der Abtrennung unkomplexierter Säure aus der ersten Mischung durch azeotrope Destillation und
b) anschließenden Auskristallisierens von Ibuprofen wenigstens einmal aus einer zweiten Lösung oder Mischung, die die erste, Ibuprofen enthaltende Mischung enthält, die einer Schritt (a) umfassenden Behandlung unterzogen wurde,
umfaßt.
Es scheint, daß es wünschenswert ist, jegliche in der Ibuprofen umfassenden Mischung vorhandene unkomplexierte Säure vor den zum Destabilisieren oder Aufbrechen des wenigstens einen, oben beschriebenen Komplexes erforderlichen Schritten oder als Teil davon zu entfernen. Tatsächlich ist in einigen Fällen das Entfernen von unkomplexierter Säure als solcher ausreichend, um den wenigstens einen Komplex zu destabilisieren. In anderen Fällen ist es erforderlich, die Ibuprofen umfassende Mischung wärmezubehandeln, wodurch unkomplexierte Säure entfernt wird, komplexierte Säure dekomplexiert und entfernt wird und der wenigstens eine Komplex aufgebrochen wird.
Um den wenigstens einen Komplex zwischen einem Ibuprofen- Molekül und Reaktanden, Nebenprodukten und/oder Katalysatoren, die in der Ibuprofen umfassenden Mischung aus Reaktionsprodukten vorhanden sind, zu destabilisieren oder aufzubrechen, ist es erforderlich, saure, in der Mischung aus Reaktionsprodukten vorhandene Verbindungen im wesentlichen zu entfernen. Die entfernten, sauren Verbindungen können unkomplexiert oder komplexiert sein, es ist aber in jedem Fall erforderlich, im wesentlichen alle unkomplexierten, sauren Verbindungen, die ursprünglich in der Mischung aus Reaktionsprodukten vorhanden sind, zu entfernen, wodurch diese unkomplexierten, sauren Verbindungen der Verfügbarkeit für das Komplexieren entzogen werden und das Gleichgewicht so verschoben wird, daß komplexierte, saure Verbindungen dazu neigen, zu dekomplexieren. In einigen Fällen kann es tunlich sein, saure, in dem wenigstens einen Komplex vorhandene Verbindungen direkt zu dekomplexieren, wodurch der das Ibuprofen umfassende Komplex destabilisiert oder aufgebrochen wird.
Die sauren Verbindungen können entfernt werden, indem sie in einem Medium, das extrahiert oder von der Ibuprofen umfassenden Mischung aus Reaktionsprodukten getrennt werden kann, gelöst werden; dies wird vorzugsweise bewerkstelligt, indem die Mischung mit Wasser (das eine Base enthalten kann) gewaschen wird. Die sauren Verbindungen können auch entfernt werden, indem die Ibuprofen-Reaktand-Produktmischung bei einer Temperatur wärmebehandelt wird, die ausreichend ist, um den wenigstens einen Komplex zu destabilisieren oder aufzubrechen, während gleichzeitig ein Mittel zum Entfernen der sauren Verbindungen, sobald sie aus dem destabilisierten oder aufgebrochenen Komplex verfügbar werden, erzeugt wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Reinigen von Ibuprofen umfassenden Mischungen, die Halogenide und phosphorhaltige Verbindungen enthalten oder umfassen. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Reinigen von Ibuprofen umfassenden Mischungen, die eine metallische Katalysator-Verbindung und/oder einen sauren Verbindungskomplex enthalten oder umfassen. Diese beiden bevorzugten Ausführungsformen können unter Anwendung derselben Techniken zum Destabilisieren oder Aufbrechen von Komplexen, die sich mit einem Ibuprofen-Molekül bilden, praktiziert werden.
Die zum Destabilisieren oder Aufbrechen von Komplexen, die sich mit einem Ibuprofen-Molekül bilden, angewandten Techniken werden in Form von speziellen Verfahrensschritten unten offenbart.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Schritte des:
a) Waschens einer Ibuprofen enthaltenden ersten Mischung, wobei wenigstens ein Schritt der Wäsche verwendet wird, wobei das Waschmittel Wasser umfaßt; und
b) Auskristallisierens von Ibuprofen wenigstens einmal aus einer zweiten Lösung oder Mischung, die die gewaschene, erste Ibuprofen-Mischung umfaßt und die wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt, aus dem das Ibuprofen kristallisiert wird.
Als eine Alternative umfaßt die zweite, bevorzugte Ausführungsform die Schritte des:
a) Wärmebehandelns einer ersten, Ibuprofen umfassenden Lösung oder Mischung bei einer Temperatur, die ausreichend ist, um die Zersetzung eines wenigstens ein Ibuprofen-Molekül enthaltenden Komplexes zu verursachen, wodurch die Zersetzungsprodukte eines solchen Komplexes anschließend vom Ibuprofen-Molekül abgetrennt werden können; und
b) Kristallisierens von Ibuprofen wenigstens einmal aus einer zweiten Lösung oder Mischung, die die wärmebehandelte erste Lösung oder Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt.
Eine weitere, alternative, bevorzugte Ausführungsform umfaßt die Schritte des:
a) Waschens einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung, wobei wenigstens ein Waschschritt angewandt wird, wobei das Waschmittel Wasser umfaßt;
b) Wärmebehandelns einer zweiten, die gewaschene, Ibuprofen umfassende erste Mischung enthaltenden Lösung oder Mischung bei einer Temperatur, die ausreichend ist, um die Zersetzung eines wenigstens ein Ibuprofen-Molekül enthaltenden Komplexes zu verursachen, wodurch die Zersetzungsprodukte solcher Komplexe anschließend vom Ibuprofen- Molekül abgetrennt werden können; und
c) Auskristallisierens von Ibuprofen wenigstens einmal aus einer dritten Lösung oder Mischung, die die zweite, wärmebehandelte Lösung oder Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt, aus dem das Ibuprofen auskristallisiert wird.
Eine mögliche Alternative zu einem Schritt der Wäsche mit Wasser zum Entfernen von überschüssiger Säure aus der Carbonylierungsmischung bestünde in der Anwendung der Azeotropdestillation, wobei das Azeotrop die unkomplexierte Säure, Wasser und ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt. Diese potentielle Technik wird gegenwärtig untersucht. Sollte der Einsatz der Azeotropdestillation für das Entfernen von unkomplexierter Säure sich als wirtschaftlich durchführbar erweisen, kann der hier beschriebene Schritt der Wäsche mit Wasser bei der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen während des gesamten Verfahrens der vorliegenden Erfindung durch eine solche Azeotropdestillation ersetzt werden. Darüber hinaus kann in Abhängigkeit von der Temperatur, bei der die Azeotropdestillation durchgeführt wird, die Kombination eines Schritts der Wäsche mit Wasser mit einem Wärmebehandlungs-Schritt durch wenigstens einen Schritt einer Azeotropdestillation ersetzt werden.
Es gibt zahlreiche zusätzliche Schritte, die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zusätzlich zur kritischen Kombination von Schritten, die in den obigen bevorzugten Ausführungsformen beschrieben sind, angewandt werden können. In der nachstehenden Diskussion wird die Reinigung von Ibuprofen aus einer ursprünglichen, Ibuprofen umfassenden Mischung unter Anwendung verschiedener Zusatzschritte in Kombination mit den kritischen Schritten beschrieben, um einem Fachmann ein Verständnis dafür zu vermitteln, was für das Erhalten eines vollständigen Reinigungssystems erforderlich ist. Es wird jedoch unmittelbar offensichtlich, daß die Zahl der Zusatzschritte und sogar die Zahl der Wiederholungen der kritischen Schritte von den Reinheitsanforderungen für das fertige Produkt und der erwünschten Form des fertigen Produkts abhängig ist.
Bei einer der oben beschriebenen, bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden wenigstens zwei Schritte der Wäsche mit Wasser durchgeführt; eine erste Wäsche mit Wasser, die verwendet wird, um den Großteil der wasserlöslichen Verunreinigungen aus der Ibuprofen umfassenden Mischung (normalerweise der Reaktionsmischung) zu entfernen, gefolgt von einer zweiten Wäsche mit Wasser, das eine Base enthält, wobei die Base mit unkomplexierter und komplexierter Säure aus der Ibuprofen umfassenden Mischung (wie der unkomplexierten Säure, die nach dem oben beschriebenen, in EP-A-400 892 offenbarten Carbonylierungsschritt verbleibt) umgesetzt wird, die in der rohen, Ibuprofen umfassenden Mischung nach der ersten Wäsche mit Wasser noch verbleibt. Eine dritte Wäsche mit Wasser kann verwendet werden, um sicherzustellen, daß die in der Reaktion der unkomplexierten Säure mit der Base gebildeten Salze entfernt werden.
Es ist bekannt, daß diese Schritte der Wäsche mit Wasser unkomplexierte und komplexierte Säure aus der Ibuprofen umfassenden Mischung entfernen, wodurch es in einigen Fällen nach der anschließenden Kristallisation von Ibuprofen aus einer ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfassenden Lösung oder Mischung möglich gemacht wird, Ibuprofen zu erhalten, das pharmazeutische Reinheitsanforderungen und -standards erfüllt.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Ibuprofen umfassende Mischung wärmebehandelt, um die Zersetzung oder Dekomplexierung des wenigstens einen, zuvor beschriebenen Komplexes zu verursachen, der normalerweise mit wenigstens einem Ibuprofen-Molekül vermischt ist, wobei angenommen wird, daß er mit wenigstens einem Ibuprofen-Molekül komplexiert ist, wobei der Komplex mit Hinsicht auf die vorgesehenen Anwendungen für Ibuprofen nachteilig ist und bei der Kristallisation des Ibuprofens aus einer Lösung von Ibuprofen nicht entfernt wird.
Durch die Wärmebehandlung einer Ibuprofen umfassenden Lösung oder Mischung werden mehrere wünschenswerte Aufgaben gelöst:
1) Das Zerstören eines Komplexes zu Zersetzungsprodukten, die bei der Kristallisation des Ibuprofens aus einem Lösungsmittel vom Ibuprofen abgetrennt werden können.
2) Das Bereitstellen eines Verfahrens zum Entfernen von Komplexbestandteilen aus der Ibuprofen umfassenden Lösung oder Mischung, wenn die Wärmebehandlungs-Temperatur ausreichend ist, um sowohl die Zersetzung des Komplexes als auch die Bildung eines eine komplexe Komponente umfassenden Gases zu verursachen, das aus dem Wärmebehandlungs-Verfahren abgezogen werden kann. Darüber hinaus verdampfen normalerweise alle restlichen flüchtigen Verbindungen, die mögliche Komplexkomponenten enthalten, während des Wärmebehandlungs-Verfahrens.
3) Das Bereitstellen eines Verfahrens zur Ausfällung nicht flüchtiger Katalysatorkomplexe und deren Zersetzungsprodukte aus einer Ibuprofen umfassenden Lösung oder Mischung, wenn die Bedingungen der Wärmebehandlung ausreichend sind, um die Katalysator-Verbindung in der Lösung zu destabilisieren, wodurch ein Ausfällen ermöglicht wird. Trenntechniken wie Filtrieren oder Zentrifugieren können dann verwendet werden, um Ausfällungsmittel aus einer Ibuprofen umfassenden Lösung zu entfernen.
Die Kristallisation von Ibuprofen aus einer Lösung oder Mischung, die wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (aus dem Ibuprofen auskristallisiert werden kann) umfaßt, kann mehrmals wiederholt werden, wodurch Ibuprofen mit einer erhöhten Reinheit erhalten wird. Die Anzahl der erforderlichen Kristallisationsschritte hängt von der ursprünglichen Zusammensetzung der zu reinigenden, Ibuprofen umfassenden Mischung, dem Grad der bei einem einzigen Kristallisationsschritt erreichten Reinigung und der erforderlichen Reinheit des fertigen, gereinigten Ibuprofen-Produktes ab.
Um einige der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zusammenzufassen:
Eine erste bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zur Reinigung einer Ibuprofen umfassenden Mischung umfaßt die Schritte des:
a) wenigstens einmaligen Waschens einer Ibuprofen umfassenden Mischung mit Wasser und
b) wenigstens einmaligen Kristallisierens von Ibuprofen aus einer zweiten Lösung oder Mischung, die die erste Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt, aus dem das Ibuprofen kristallisiert wird.
Eine zweite bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens zur Reinigung einer Ibuprofen umfassenden Mischung umfaßt die Schritte des:
a) Wärmebehandelns einer ersten Ibuprofen umfassenden Lösung oder Mischung bei einer Temperatur, die ausreichend ist, um die Zersetzung eines wenigstens ein Ibuprofen-Molekül enthaltenden Komplexes zu verursachen, wobei die Zersetzungsprodukte eines solchen Komplexes anschließend vom Ibuprofen-Molekül getrennt werden können; und
b) Kristallisierens von Ibuprofen wenigstens einmal aus einer zweiten Lösung oder Mischung, die die wärmebehandelte erste Lösung oder Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt.
Eine dritte bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zur Reinigung einer Ibuprofen enthaltenden Mischung umfaßt die Schritte des:
a) wenigstens einmaligen Waschens einer ersten, Ibuprofen umfassenden Mischung mit Wasser;
b) Wärmebehandelns einer zweiten, die gewaschene, erste Mischung enthaltenden Lösung oder Mischung bei einer Temperatur, die ausreichend ist, um die Zersetzung oder das Dekomplexieren des wenigstens einen, in der Mischung vorhandenen Komplexes zu verursachen; und
c) wenigstens einmaligen Kristallisierens von Ibuprofen aus einer dritten Lösung oder Mischung, die die wärmebehandelte zweite Lösung oder Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt, aus dem das Ibuprofen kristallisiert wird.
Eine vierte bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens zur Reinigung einer Ibuprofen umfassenden Mischung umfaßt die Schritte des:
a) wenigstens einmaligen Waschens einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung mit Wasser;
b) Schmelzkristallisierens einer zweiten, die gewaschene, erste Ibuprofen umfassende Mischung umfassenden Lösung oder Mischung und
c) wenigstens einmaligen Kristallisierens von Ibuprofen aus einer dritten Lösung oder Mischung, die die schmelzkristallisierte zweite Lösung oder Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt, aus dem das Ibuprofen kristallisiert wird.
Eine fünfte bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens zur Reinigung einer Ibuprofen umfassenden Mischung umfaßt die Schritte des:
a) wenigstens einmaligen Waschens einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung mit Wasser;
b) ersten Kristallisierens von Ibuprofen aus einer zweiten Lösung oder Mischung, die die gewaschene erste Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt, aus dem das Ibuprofen kristallisiert wird;
c) Wärmebehandelns des kristallisierten Ibuprofens oder einer dritten, das kristallisierte Ibuprofen umfassenden Lösung oder Mischung bei einer Temperatur, die ausreichend ist, um die Zersetzung des wenigstens einen, wenigstens ein Ibuprofen-Molekül enthaltenden Komplexes zu verursachen, wodurch die Zersetzungsprodukte solcher Komplexe anschließend durch das Kristallisieren vom Ibuprofen-Molekül getrennt werden können; und
d) zweiten Kristallisierens von Ibuprofen aus einer vierten Lösung oder Mischung, die die wärmebehandelte dritte Lösung oder Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfaßt, aus dem das Ibuprofen kristallisiert wird.
Wärmebehandlungsschritte wie a) in der zweiten, bevorzugten, oben beschriebenen Ausführungsform, b) in der dritten, bevorzugten, oben beschriebenen Ausführungsform und c) in der fünften, bevorzugten, oben beschriebenen Ausführungsform stellen auch ein Mittel zum Ausfällen von metallischen Katalysator-Verbindungen/-Komplexen aus einer Ibuprofen umfassenden Lösung dar.
Jede der bevorzugten, oben offenbarten Ausführungsformen kann Fest/Flüssig-Trennschritte und einen der letzten Kristallisation folgenden Trocknungsschritt umfassen, wobei das restliche, auf den Ibuprofen-Kristallen verbliebene Lösungsmittel entfernt wird.
Jede der oben beschriebenen, bevorzugten Ausführungsformen kann in einer Reihe von Schritten chargenweise auf kontinuierliche Weise und auf halbkontinuierliche Weise durchgeführt werden. Ein Fachmann kann die Grundoperationen innerhalb des Verfahrens der Erfindung so anordnen, wie mit Hinsicht auf die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens erwünscht ist.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

FIGUR 1 zeigt eine schematische Darstellung eines grundlegenden Reinigungsverfahrens, das wenigstens eine Wäsche mit Wasser, wenigstens eine Kristallisation (und vorzugsweise zwei Kristallisationen) von Ibuprofen aus einem Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel und einen Trocknungsschritt zur Entfernung von restlichem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel aus dem Ibuprofen umfaßt.
FIGUR 2 zeigt eine schematische Darstellung eines anderen Reinigungsverfahrens, das wenigstens eine Wäsche mit Wasser, einen Wärmebehandlungsschritt in Form einer Destillation, wenigstens eine Kristallisation und einen Trocknungsschritt umfaßt.
FIGUR 3 zeigt eine schematische Darstellung im wesentlichen desselben Verfahrens, das in FIGUR 2 dargestellt ist, außer daß der Wärmebehandlungsschritt keine Destillation, bei der das Ibuprofen als Destillatfraktion abgenommen wird, umfaßt.
FIGUR 4 zeigt eine schematische Darstellung, die die Schmelzkristallisation statt der in FIGUR 3 dargestellten Wärmebehandlung umfaßt.
FIGUR 5 zeigt eine schematische Darstellung eines Verfahrens, durch das ein Produkt mit einer hervorragenden Reinheit verfügbar gemacht wird. Dieses Verfahren umfaßt wenigstens eine Wäsche mit Wasser, eine erste Kristallisation von Ibuprofen aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, einen Wärmebehandlungsschritt, eine zweite Kristallisation von Ibuprofen aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einen Trockungsschritt.
Es wird darauf hingewiesen, daß es bei allen der vorgeschlagenen Verfahren zusätzliche nicht kritische, aber wahrscheinlich verwendete Schritte gibt, wie die Schritte des Filtrierens, Trocknens und Zurückführens, bei denen spezielle Seitenströme weiter verarbeitet werden, um für eine zusätzliche Gewinnung von Ibuprofen-Produkt zu sorgen und für die Rückführung von Lösungsmitteln und anderen rückführbaren Materialien in den Hauptstrom des Verfahrens zu sorgen.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Durch die gegenwärtigen Anforderungen für Ibuprofen von pharmazeutischer Qualität gemäß der U.S.- und der britischen Pharmacopöe wird ein Produkt mit einem Analysenwert von mehr als 98,5 Gew.-% Ibuprofen durch Säuretitration definiert. Das Aussehen soll weiß oder fast weiß sein. Der Schmelzpunkt der Ibuprofen-Verbindung muß im Bereich von 75,0 ºC bis 77,5 ºC liegen. Der Glührückstand muß weniger als 0,1 Gew.-% betragen, und der Schwermetall-Gehalt muß weniger als 0,001 Gew.-% betragen. Es gibt darüber hinaus Infrarot- und Ultraviolett- Standardscans, die durch das Produkt Ibuprofen erfüllt werden müssen. Die gesamten, durch HPLC gemessenen organischen Verunreinigungen sollten nicht mehr als 1,0 Gew.-% betragen, wobei keine einzige organische Verunreinigung 0,3 Gew.-% übersteigt.
Es gibt auch allgemein akzeptierte kommerzielle Standards für das Ibuprofen-Produkt. Unter diesen Standards sollte der Chloridgehalt des Ibuprofen-Produktes (naßchemische Reaktion mit Silbernitrat) keine Opaleszenz aufgrund der Bildung von Silberchlorid offenbaren. Der durch Röntgenanalyse bestimmte Chloridgehalt sollte weniger als 10 ppm betragen. Der Gesamtphosphor, bestimmt durch den naßchemischen photometrischen Assay unter Anwendung des Phosphomolybdatblau-Verfahrens, sollte weniger als 10 ppm und vorzugsweise weniger als 1 ppm betragen. Der Gesamt-Phosphorgehalt umfaßt Triphenylphosphin (TPP) und Triphenylphosphinoxid (TPPO). TPP und TPPO können einzeln durch die Verwendung eines Hewlett-Packard 5890 Kapillar-Gaschromatographen mit einem flammenphotometrischen Detektor bestimmt werden, wobei, falls erwünscht, eine Lösung des Ibuprofen-Produktes von 10 Gew.-% in Acetonitril ausgewertet wird; dieses Kapillarverfahren kann auch verwendet werden, um Spuren anderer organischer Phosphorverunreinigungen zu messen, die normalerweise bei der Berechnung der 10 ppm oder weniger enthalten sind. Bei Verfahren, bei denen der Gehalt eines metallischen Katalysators (wie Palladium) ebenfalls überwacht wird, beträgt der erwünschte Metall-Restgehalt im Ibuprofen-Produkt bei der Messung durch Spektrophotometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma oder Atomabsorptions-Spektrophotometrie weniger als 5 ppm.
Mit Hinsicht auf die beabsichtigte Verwendung von Ibuprofen als aufgenommenes Pharmazeutikum, die besondere Anforderungen und Standards hervorgerufen hat, wird ohne weiteres ersichtlich, daß die Reinigung einer Ibuprofen umfassenden Reaktionsmischung von kritischer Wichtigkeit ist.
Wenn das Ibuprofen-Produkt in Tablettenform verkauft werden soll, ist es wünschenswert, das Ibuprofen in Form von getrockneten Kristallen mit einem mittleren Teilchendurchmesser, der in den Bereich von etwa 15 bis etwa 70 µm fällt, verfügbar zu machen. Der bevorzugte mittlere Teilchendurchmesser für getrocknete Kristalle reicht von etwa 15 bis etwa 60 µm.
Tabelle I unten zeigt die Zusammensetzung mehrerer Mischungen von rohem Ibuprofen-Reaktionsprodukt, die typisch für die Art Ibuprofen umfassender Mischungen sind, die durch ein Syntheseverfahren einschließlich der Carbonylierung der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden. Solche Mischungen können gereinigt werden, so daß sie bei Anwendung des Reinigungsverfahrens der vorliegenden Erfindung die gegenwärtigen Standards der U.S.- und der britischen Pharmacopöe und die kommerziellen Standards für Ibuprofen erfüllen. Die Beschreibungen der Mischungen in Tabelle I sollen nicht dazu dienen, der Art der Ibuprofen enthaltenden Mischungen, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung gereinigt werden können, Einschränkungen aufzuerlegen, sondern sie sollen dazu dienen, einem Fachmann Beispiele zur Verfügung zu stellen, die ausreichend informativ sind, so daß ein Fachmann das Verfahren der vorliegenden Erfindung auf andere Ibuprofen umfassende Mischungen anwenden kann. TABELLE I TYPISCHE IBUPROFEN UMFASSENDE ROHMISCHUNGEN
NN = Nicht nachgewiesen, NB = nicht bestimmt
IBPCl = 1-(4'-Isobutylphenyl)chlorethan
3IBU = 1-(3'-Isobutylphenyl)propionsäure
IBU = Ibuprofen
LIN ISO = lineares Isomer
TPP = Triphenylphosphin
TPPO = Triphenylphophinoxid
ANDERER P = Andere Phophatverbindungen
H&sub2;O = Wasser
Die in Tabelle I beschriebenen, Ibuprofen umfassenden Mischungen umfassen organische, halogenhaltige Verbindungen, die sich zu Hydrogenchlorid zersetzen können. Die Ibuprofen umfassende Mischung enthält darüber hinaus Komplexe, die sich zersetzen können, wodurch sowohl halogenhaltige als auch phosphorhaltige Verbindungen erzeugt werden können. Ursprüngliche Versuche, die halogenhaltigen und phosphorhaltigen Verbindungen mit Hilfe einer Kristallisation aus einem Lösungsmittel auf akzeptabel niedrige Konzentrationen im Ibuprofen-Produkt zu vermindern, schlugen fehl. Die Anmelder fanden dann, daß die halogenhaltigen und phosphorhaltigen Verbindungen in Form eines Komplexes in den Ibuprofen umfassenden Mischungen vorhanden waren. Es wird angenommen, daß die Komplexe zwischen den halogenhaltigen Verbindungen, den phosphorhaltigen Verbindungen und dem Ibuprofen selbst gebildet werden, und die Komplexe konnten nicht durch Kristallisation des Ibuprofens aus einem Lösungsmittel entfernt werden.
Um die anschließende Entfernung der oben beschriebenen halogen- und phosphorhaltigen Verbindungen und Komplexe zu unterstützen, verwendeten die Anmelder eine Wäsche mit Wasser, um die halogenhaltigen, sauren Verbindungen zu solvatisieren und zu entfernen, was in einigen Fällen zur Zersetzung des Komplexes selbst führte, was eine anschließende Reinigung des Ibuprofens mit Hilfe der Kristallisation der gewaschenen, Ibuprofen enthaltenden Mischung aus einem Lösungsmittel ermöglichte. Die Verwendung einer Waschflüssigkeit aus Wasser, die eine Base enthält, wobei die Base mit den halogenhaltigen, sauren Verbindungen unter Bildung eines wasserlöslichen Reaktionsprodukts reagiert, macht die Wäsche mit Wasser bei der Reduzierung der halogenhaltigen, sauren Verbindungen wirksamer.
Mit Hinblick auf die rohe, Ibuprofen umfassende Mischung, die durch das in EP-A-400 892 beschriebene Syntheseverfahren hergestellt wird, wurde gefunden, daß es bei der Reinigung kritisch ist, restliche saure Verbindungen zu entfernen. Ohne die Entfernung solcher sauren Verbindungen (zum Beispiel HCl), die beim Carbonylierungsschritt verwendet werden, werden Komplexe mit phosphorhaltigen Verbindungen und dem Ibuprofen gebildet. Solche Komplexe umfassen zum Beispiel einen Triphenylphosphoniumsalz-HCl-Ibuprofen-Komplex, wobei angenommen wird, daß der Komplex die Struktur:
aufweist.
Es wird angenommen, daß ein Komplex des oben gezeigten Typs gebildet wird, wenn Triphenylphosphoniumchloridsalz mit Säureverbindungen wie HCl und mit dem Ibuprofen-Produkt komplexiert. Labordaten deuten darauf hin, daß das Triphenylphosphoniumchloridsalz aus Ibuprofen durch Kristallisation aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel entfernt werden kann, wenn keine starke Säure vorhanden ist. Sobald sich jedoch der Säure umfassende Komplex gebildet hat, ist es extrem schwierig, falls nicht unmöglich, den Komplex durch Kristallisation aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel zu entfernen.
Die Verwendung einer wässrigen Waschflüssigkeit (die eine Base enthalten kann, um ein wirksameres Entfernen zu gewährleisten) zur Entfernung von unkomplexierten sauren Verbindungen aus der Ibuprofen enthaltenden Mischung, was zur Entfernung der halogenhaltigen, als Teil des Komplexes vorhandenen Säure (oder einer anderen starken Säure wie Schwefelsäure) führt, resultiert in der Herstellung einer Ibuprofen-Mischung, aus der die phosphor- und halogenhaltigen Verbindungen aus dem Ibuprofen durch Kristallisation aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel entfernt werden können.
Die Anmelder fanden, daß eine Reduktion der Menge an TPP, TPPO und restlichem Halogen oder halogenhaltigen Verbindungen im gereinigten Ibuprofen auch erhalten werden kann, indem die Ibuprofen umfassende Mischung wärmebehandelt wird. Durch die Wärmebehandlung wird der Ibuprofen-Halogen-Phosphorverbindung- Komplex zersetzt, so daß die Bestandteile des Komplexes getrennt werden können. Einige der Bestandteile können als Gas aus der Ibuprofen umfassenden Mischung entfernt werden (zum Beispiel HCl). Andere Bestandteile können bei der Kristallisation des Ibuprofens aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel vom Ibuprofen getrennt werden.
Es wurde gefunden, daß die Wärmebehandlung einen zusätzlichen Vorteil dahingehend ergab, daß sie die Ausfällung von elementarem Palladium aus der Ibuprofen umfassenden Mischung verursachte. Labordaten deuten darauf hin, daß wahrscheinlich ein zweiter, eine Palladiumverbindung, Säure und Ibuprofen umfassender Komplex vorliegt. Der zweite Komplex verhält sich beim Waschen mit Wasser auf eine ähnliche Weise wie der oben beschriebene Komplex.
Darüber hinaus wird dieser zweite Komplex bei der Wärmebehandlung zersetzt, wobei die Säure verdrängt wird, eine Palladium umfassende Verbindung ausgefällt wird und sich eine Produktmischung ergibt, die durch Kristallisation des Ibuprofens aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel gereinigt werden kann. Das ausgefällte, elementare Palladium wird normalerweise durch Filtration der wärmebehandelten, Ibuprofen umfassenden Mischung vor der Kristallisation des Ibuprofens entfernt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird weiter unter Verwendung der hier zuvor diskutierten FIGUREN 1 - 5 veranschaulicht.
FIG. 1 zeigt eine schematische Darstellung, wobei die rohe, Ibuprofen umfassende Reaktionsmischung (Roh-IBU) 10 wenigstens einmal mit Wasser 16 gewaschen wird, um chlorhaltige Verbindungen, überschüssiges HCl und das wie oben diskutiert komplexierte HCl aus rohem IBU 10 zu entfernen. Die mit Wasser gewaschene Mischung 24 wird anschließend zweimal aus einem Lösungsmittel (32 und 58) kristallisiert, wodurch das gereinigte Ibuprofen-Produkt 76 erhalten wird. Rohes IBU 10 muß geschmolzen, d.h. auf eine Temperatur von über 60 ºC (abhängig von der exakten Zusammensetzung der Mischung) erwärmt werden, damit sichergestellt ist, daß die Mischung eine Flüssigkeit ist, die in das Reinigungsverfahren eintritt. Zur erwärmten Mischung wird ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (vorzugsweise ein gesättigtes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel) 12 gegeben, da das Ibuprofen zu dem rohen IBU 12 gegeben wird. Das Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 12 wird verwendet, um die Bildung einer Emulsion zu verhindern, wenn das rohe IBU 10 mit Wasser 16 gewaschen wird, und um eine weniger viskose Mischung 14 zu erzeugen. Normalerweise ist die Menge des zugegebenen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels 12 so, daß die Konzentration des rohen IBU 10 in der Lösung 14 aus rohem IBU und dem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel von etwa 10 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% reicht. Beispiele für gesättigte Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel, die bevorzugt sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan und deren Mischungen. Ungesättigte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie 1-Hexen und Toluol, ohne darauf beschränkt zu sein, können ebenfalls verwendet werden. Lösungsmittel, die bei höheren Temperaturen sieden, sind weniger wünschenswert, da sie während des Trocknungsschritts 72 schwer aus dem Ibuprofen-Produkt zu entfernen sind. Somit ist ein Lösungsmittel wie Hexan gegenüber einem Lösungsmittel wie Toluol für den Einsatz im Verfahren der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Die Löslichkeit des Ibuprofen-Produktes im Lösungsmittel ist ebenfalls wichtig, wobei eine niedrigere Löslichkeit des Ibuprofens bevorzugt ist. Somit ist ein Lösungsmittel wie Heptan oder Hexan gegenüber einem Lösungsmittel wie Toluol bevorzugt.
Im Schritt der Wäsche mit Wasser 16 wird wenigstens eine Wäsche mit Wasser durchgeführt, wobei Wasser 18 und/oder eine Wasser/Base-Lösung 20 mit der Lösung 14 aus rohem IBU und Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Berührung gebracht wird. Nach dem In-Berührung-Bringen wird die Lösung 24 aus rohem IBU und Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel durch das Durchführen einer Phasentrennung und Ablassen des Waschwassers 22 abgetrennt. Das Waschwasser 22 kann filtriert, neutralisiert werden, und die resultierende Salzlösung kann verworfen werden. Die mit dem das rohe IBU umfassenden Gemisch gesättigte Lösung 24 in dem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel kann dann im Schritt 26 filtriert werden, um suspendierte Feststoffe (die suspendierten Feststoffe umfassen normalerweise ausgefallenes Palladium und polymere Materialien) aus der Lösung 24 zu entfernen.
Die mit Wasser gewaschene, filtrierte, IBU umfassende Kohlenwasserstoff-Lösung 30 gelangt dann zur ersten Lösungsmittel- Kristallisation 32. Falls erwünscht, kann zusätzliches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 28 zu der IBU umfassenden Kohlenwasserstoff-Lösung gegeben werden. Normalerweise wird zusätzliches Lösungsmittel 28 zugegeben, um die Zusammensetzung der IBU umfassenden Kohlenwasserstoff-Lösung 30 so einzustellen, daß die sich entwickelnde Viskosität der Aufschlämmung der ersten Kristallisation (die sich in Schritt 32 bildet) ein zufriedenstellendes Rühren der Aufschlämmung und einen verbesserten Kristallisations-Wirkungsgrad während der Kristallisation fördert. Normalerweise reicht die Konzentration des IBU in der Kohlenwasserstoff-Lösung 30 von etwa 10 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%. Die Temperatur von Lösung 30 wird so eingestellt, daß sie in Abhängigkeit vom verwendeten Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel von etwa 55 ºC bis etwa 110 ºC reicht. Lösung 30 wird dann beim ersten Kristallisationsschritt 32 mit einer Geschwindigkeit abgekühlt, die von etwa 0,01 ºC/min bis etwa 4,0 ºC/min reicht, bis sich Kristalle zu bilden beginnen. Die Abkühlgeschwindigkeit wird dann so vermindert, daß sie von 0,02 ºC/min bis etwa 1,0 ºC/min reicht, bis zu einer Temperatur, die von etwa 30 ºC bis etwa -5 ºC reicht (abhängig vom verwendeten Lösungsmittel und der IBU-Konzentration in der Lösung), wodurch eine erste, IBU-Kristalle enthaltende Kristallisationsaufschlämmung 34 erhalten wird.
Die erste Kristallisationsaufschlämmung 34 wird dann im ersten Filtrationsschritt 36 kalt filtriert (bei der oben diskutierten Temperatur von -5 ºC bis 30 ºC). Durch die erste Filtration 36 werden IBU-Feststoffe 50 und eine erste Mutterlaugen-Lösung 40 erzeugt. Die erste Mutterlaugen-Lösung 40 wird normalerweise zu einem Lösungsmittel-Rückgewinnungssystem 42 wie einer Destillationskolonne geführt, aus dem (das) Lösungsmittel 44 entfernt wird (werden) und Nachläufe (Rückstände) 46 erhalten werden. Die aus der ersten Filtration resultierenden IBU-Feststoffe können mit zusätzlichem kalten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 38 gewaschen werden, wodurch gewaschene Kristalle 50 erzeugt werden, während die Lösungsmittel-Waschflüssigkeit ("Lauge") 48 zu Stellen wie der Lösungsmittel-Zugabe 12 oder 28 zurückgeführt werden kann, um einen Verlust an IBU zu vermeiden.
Gewaschene Kristalle 50 können dann geschmolzen und mit ausreichendem warmen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 52 vereinigt werden oder können direkt in warmem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 52 gelöst werden, um eine verdünnte, IBU umfassende Lösung 53 herzustellen, die anschließend auf eine Temperatur erwärmt wird, die von etwa 55 ºC bis etwa 110 ºC reicht. Gegebenenfalls kann Lösung 53 filtriert werden, 54, um suspendierte Feststoffe zu entfernen. Die filtrierte, IBU umfassende Lösung 56 enthält normalerweise etwa 10 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% IBU. Die IBU enthaltende Lösung 56 wird dann in einem zweiten Kristallisationsschritt 58 mit einer Geschwindigkeit, die von etwa 0,1 ºC/min bis etwa 2 ºC/min reicht, abgekühlt, bis Kristalle sich zu bilden beginnen. Lösung 56 wird anschließend zusätzlich mit einer Geschwindigkeit, die von 0,02 ºC/min bis etwa 0,1 ºC/min reicht, auf eine Temperatur abgekühlt, die von etwa 10 ºC bis etwa -5 ºC reicht, wodurch eine zweite, IBU-Kristalle enthaltende Kristallisationsaufschlämmung 60 erzeugt wird. Die Größe der erhaltenen IBU-Kristalle reicht von einem effektiven mittleren Teilchendurchmesser von etwa 15 µm bis zu einem effektiven mittleren Teilchendurchmesser von etwa 70 µm.
Die zweite Kristallisationsaufschlammung 60 wird dann in einem zweiten Filtrierschritt 62 filtriert. Die zweite Mutterlauge 66 kann zu Strömen wie 12, 28 oder 38 zurückgeführt werden. Die filtrierten, kristallinen IBU-Feststoffe können dann mit dem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 64 gewaschen werden, wobei das Wasch-Lösungsmittel 68 zu Lösungsmittel-Zugabepunkten wie 12, 28, 38 oder 52 zurückgeführt wird.
Gewaschene, kristalline IBU-Feststoffe 70 werden dann zum Trocknungsschritt 72 geleitet, wo restliche Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel 74 entfernt werden. Normalerweise wird das Trocknen über einen Temperaturbereich von etwa 40 ºC bis etwa 60 ºC bei einem Druck, der von etwa 250 mm Hg (33,3 kPa) bis etwa 2 mm Hg (270 Pa) Vakuum reicht, für einen Zeitraum durchgeführt, der von etwa 30 min bis etwa 30 h reicht (abhängig davon, ob ein dynamisches oder statisches Trocknungsverfahren verwendet wird). Das während des Trocknens entfernte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 74 kann zu den Lösungsmittel-Zugabepunkten 12, 28, 38, 52 oder 64 zurückgeführt werden. Das getrocknete IBU-Produkt 76 erfüllt die zuvor beschriebenen Anforderungen an die Produktspezifikationen.
Das Beispiel 1 unten ist im wesentlichen ein spezielles Beispiel einer Labordurchführung des schematisch in FIG. 1 dargestellten und oben beschriebenen Verfahrens.

Beispiel 1

Eine 700 g Probe einer rohen Ibuprofen-Mischung, die etwa 90 Gew.-% IBU enthielt, wurde in einem Becherglas auf einer Heizplatte bei einer Temperatur von etwa 75 ºC geschmolzen. Die geschmolzene Mischung wurde mit etwa 554 g warmem Hexan vereinigt, wodurch eine Lösung erzeugt wurde, die zu etwa 56 Gew.-% aus der obigen rohen Ibuprofen-Mischung bestand.
Diese Lösung wurde bei einer Temperatur von etwa 60 ºC unter Verwendung von etwa 1050 ml deionisiertem Wasser von 60 ºC gewaschen. Die Lösung war in einem temperaturgesteuerten, eine Stickstoff-Atmosphäre enthaltenden Behälter enthalten, und das deionisierte Wasser von 60 ºC wurde in den Behälter gegeben, während die Lösung gerührt wurde. Die Waschdauer (während der die Lösung gerührt wurde) betrug etwa 30 min. Das Rühren wurde unterbrochen und die Phase aus IBU und Kohlenwasserstoff- Lösung vom Wasser abgetrennt; die Wasserschicht wurde dekantiert. Es wurde der pH-Wert der Wasserschicht bestimmt: Der Schritt des Waschens mit Wasser wurde wiederholt, normalerweise zwei- bis dreimal, bis der pH-Wert der dekantierten Wasserschicht gleich oder höher als etwa 2,9 war. Oft wurden suspendierte Feststoffe in der Grenzschicht zwischen der IBU/Kohlenwasserstoff umfassenden Lösung und der Wasserschicht beobachtet. Diese Feststoffe wurden zusammen mit dem Waschwasser verworfen. In der Praxis der Technik kann die IBU/Kohlenwasserstoff umfassende Lösung filtriert werden, um solche Feststoffe zu entfernen.
1079 g warmes Hexan wurde dann zu der filtrierten, IBU/Kohlenwasserstoff umfassenden Lösung gegeben, um die IBU- Konzentration in der Lösung auf etwa 30 Gew.-% einzustellen. Die Temperatur der IBU/Kohlenwasserstoff umfassenden Lösung wurde dann auf etwa 60 ºC eingestellt. Anschließend wurde die Lösung mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,3 ºC/min auf etwa 25 ºC abgekühlt, etwa 1 h lang auf 25 ºC gehalten und dann mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,3 ºC/min auf etwa 5 ºC abgekühlt. Die abgekühlte Lösung ergab eine erste Aufschlämmung von IBU-Kristallen in einer Kohlenwasserstoff umfassenden Mischung.
Die oben beschriebene Aufschlämmung wurde dann kalt bei etwa 10 ºC (etwa 252 mm Hg (33,6 kPa)) unter Vakuum filtriert, wodurch erste kristalline Feststoffe und eine erste Mutterlaugen-Lösung erzeugt wurde. Das Vakuum wurde aufgehoben, und die ersten kristallinen Feststoffe wurden mit etwa 1,400 ml Hexan von 5 ºC aufgeschlämmt. Dann wurde das Vakuum wieder angeschlossen und das Waschhexan von den kristallisierten Feststoffen abgezogen.
Die erste Mutterlauge wurde in eine Hexan-Rückgewinnungssäule zur Rückgewinnung des Lösungsmittels durch Destillation aufgegeben. Bei einem Herstellungsverfahren würde das Waschhexan normalerweise zurückgeführt. Bei diesem Laborverfahren wurde das Waschhexan verworfen.
Die ersten kristallinen Feststoffe (kristallisiertes, restliche Verunreinigungen umfassendes IBU) wurden dann wie zuvor beschrieben geschmolzen und mit ausreichend warmem Hexan vereinigt, um eine Lösung herzustellen, die 40 Gew.-% erster kristalliner Feststoffe umfaßt. In der Praxis der Technik können alle ungelösten Feststoffe, die bei 60 ºC in der Lösung beobachtet werden, durch Filtration entfernt werden.
Die Lösung mit 40 Gew.-% wurde dann über einen Zeitraum von 6 bis 8 h bei einer relativ konstanten Abkühlungsgeschwindigkeit von etwa 60 ºC auf etwa 5 ºC abgekühlt, wodurch eine zweite Aufschlämmung von IBU-Kristallen in einer Kohlenwasserstoff umfassenden Mischung erzeugt wurde. Diese zweite Aufschlämmung wurde kalt, bei etwa 10 ºC, unter Vakuum (etwa 252 mm Hg (33,6 kPa)) filtriert. Die filtrierten, zweiten kristallinen Feststoffe wurden unter Verwendung von Hexan von 5 ºC gewaschen, wie zuvor beschrieben.
Die filtrierten zweiten kristallinen Feststoffe wurden auf einer Schale in einem Vakuumofen bei etwa 50 ºC bei etwa 49 mm Hg (6,5 kPa) über Nacht getrocknet. Es wurde analysiert, daß die Zusammensetzung der erhaltenen zweiten kristallinen Feststoffe betrug:

Analysierte Zusammensetzung der zweiten Feststoffe

IBU-Bestimmung (durch Titration) 99,7 %
Organische Verunreinigungen (HPLC) 0,15 %
Gesamt-TPP und -TPPO 3,0 ppm
Elementares Palladium (Atomabsorption) 2,6 ppm
Chlorid (durch Röntgen) 58 ppm
FIG. 2 zeigt eine schematische Darstellung, wobei eine rohe, Ibuprofen umfassende Reaktionsmischung (Roh-IBU) 100 wenigstens einmal mit Wasser gewaschen wird, 120, wärmebehandelt/destilliert wird, 134, und dann aus Lösungsmittel kristallisiert wird, 152, wodurch das gereinigte Ibuprofen- Produkt 178 erzeugt wird. Wiederum wird das rohe IBU 100 geschmolzen, d.h. auf eine Temperatur von etwa 60 ºC erwärmt, um sicherzustellen, daß die in das Reinigungsverfahren eintretende Mischung eine Flüssigkeit ist. Zur erwärmten Mischung wird ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 112 gegeben, um eine weniger viskose Mischung 114 zu erhalten, die etwa 10 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% rohe IBU-Mischung 100 enthält. Es ist auch möglich, an diesem Punkt zurückgeführtes, aus der Lösungsmittel-Rückgewinnung 166 zurückgewonnenes Lösungsmittel 116 zuzugeben. Das zurückgeführte Lösungsmittel 116 kann in Abhängigkeit von der erwünschten Gesamt-Stoffbilanz zusätzlich zum Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 112 oder statt eines solchen Lösungsmittels zugegeben werden. Die resultierende Mischung 118 wird dann zum Schritt 120 der Wäsche mit Wasser überführt, wo wenigstens eine Wäsche mit Wasser verwendet wird, um chlorhaltige Verbindungen, überschüssiges HCl und das zuvor diskutierte, komplexierte HCl vom rohen IBU 100 zu entfernen. Die verdünnte Mischung 118 umfaßt normalerweise etwa 10 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% rohes IBU 100. Diese verdünnte Mischung 118 wird wenigstens einmal mit Wasser 122 und/oder einer Wasser- Base-Lösung 124 in Berührung gebracht. Nach dem In-Berührung- Bringen der Mischung 118 mit Wasser 122 und/oder 124 wird die IBU und Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 128 umfassende Mischung durch Trennung der Phasen und anschließenden Ablassen des Waschwassers 126 getrennt. Es kann eine beliebige Zahl von Waschschritten eingesetzt werden. Normalerweise wird das Waschen mit Wasser durchgeführt, bis der pH-Wert der dekan-. tierten (abgelassenen) Wasserschicht 2,9 oder mehr beträgt. Das in Berührung gebrachte Waschwasser 126 kann dann filtriert, neutralisiert werden, und die resultierende Salzlösung kann entsorgt, zurückgeführt oder für andere Vorgänge im Werk verwendet werden. Die IBU umfassende Mischung 128 kann dann bei Schritt 130 filtriert werden, um suspendierte Feststoffe aus der Mischung 128 zu entfernen.
Die mit Wasser gewaschene, filtrierte, IBU umfassende Mischung 132 gelangt dann in einem Wärmebehandlungs-/Destillationsschritt 134.
Ibuprofen (IBU) trennt sich aus einer Lösung oder Mischung als Destillatfraktion bei etwa 180 ºC - 200 ºC bei einem Vakuum von 10 mm Hg (1,3 kPa) ab. Es wurde gefunden, daß der Komplex (wie ein Komplex, der eine Halogen-Phosphor enthaltende Verbindung, eine halogenhaltige Säure und wenigstens ein Ibuprofen-Molekül enthält) bei einem Vakuum von 10 mm Hg (1,3 kPa) destabilisiert oder gebrochen wurde. Bei einem Vakuum von etwa 0,6 mm Hg (80 Pa) trennt sich das Ibuprofen aus einer Lösung oder Mischung als Destillatfraktion bei etwa 130 ºC ab; es wurde gefunden, daß der Komplex durch diese Temperatur gebrochen worden war. Da der Komplex gebrochen war, half die Verwendung eines Vakuums zur Aufrechterhaltung eines niedrigen Drucks in der Destillationseinheit, indem freigesetzte HCl aus der IBU umfassenden, flüssigen Mischung heraus gezogen wurde, wodurch das Gleichgewicht in der flüssigen Mischung zu einer verminderten Menge des Komplexes gezwungen wurde. Die Destillation 134 kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, die mit Hinblick auf das vorhandene Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel geeignet ist. Es gibt mehrere Fraktionen der IBU umfassenden Mischung 136, die durch die Destillation 134 getrennt werden können. Normalerweise ist die bei der niedrigsten Temperatur siedende Komponente die Fraktion 142 des (der) Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel. Ibuprofen- Vorläufe 140, wie Isobutylethylbenzol und Isobutylacetophenon, umfassen eine weitere, bei der Destillation 134 abzutrennende Fraktion. Die Destillation kann durchgeführt werden, indem ein Verfahren der in EP-A-326 027 beschriebenen Art verwendet wird. Die Ibuprofen-Produktfraktion 138 wird zum nächsten Verarbeitungsschritt geführt. Die Nachläufe oder der Rückstand 144 aus der Destillation können weiter verarbeitet werden, bevor sie verworfen oder für eine Verwendung anderswo zurückgeführt werden.
Zu der Ibuprofen-Produktfraktion 138 wird das Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (werden die Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel) 146 gegeben, um eine Lösung zu erzeugen, aus der das Ibuprofen-Produkt im Kristallisationsschritt 152 kristallisiert werden kann. Nach Zugabe des (der) Lösungsmittel 146 kann die Ibuprofen umfassende Lösung filtriert werden, 148, um in der Ibuprofen-Produktfraktion 138 enthaltene Nachlauf- Materialien zu entfernen. Enthaltene Materialien umfassen normalerweise Palladium- und Polymer-Komponenten. Die filtrierte Mischung oder Lösung 150 wird dann im Kristallisationsschritt 152 weiter verarbeitet. Normalerweise reicht die Konzentration des IBU in der Lösung 150 von etwa 10 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%. Die Temperatur der Lösung oder Mischung 150 wird so eingestellt, daß sie abhängig vom verwendeten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel von etwa 55 ºC bis etwa 110 ºC reicht. Die Lösung oder Mischung 150 wird dann im Kristallisationsschritt 152 mit einer Geschwindigkeit, die von etwa 0,01 ºC/min bis etwa 0,6 ºC/min reicht, bis Kristalle sich zu bilden beginnen, und anschließend mit einer Geschwindigkeit, die von etwa 0,02 ºC/min bis etwa 0,1 ºC/min reicht, abgekühlt, bis eine Temperatur erhalten wird, die von etwa 10 ºC bis etwa -5 ºC reicht, wobei eine IBU-Kristalle enthaltende Aufschlämmung 154 erhalten wird.
Die Kristallisations-Aufschlämmung 154 wird dann wie zuvor beschrieben im Filtrationsschritt 156 kalt filtriert. Das Wasch-Lösungsmittel 158 (ebenfalls kalt) kann verwendet werden, um die filtrierten Kristalle zu waschen. Eine erste Mutterlauge 162 wird normalerweise zu einer Lösungsmittel- Rückgewinnung 166, wie einer Destillationskolonne, geleitet, aus der (das) Lösungsmittel 168 zurückgewonnen wird und Nachläufe (Rückstände) 170 erhalten werden. Das Wasch-Lösungsmittel 160 kann in das Verfahren zurückgeführt werden und wird normalerweise beim Lösungsmittel-Zugabepunkt 116 oder bei einem alternativen Zugabepunkt 146 in das Verfahren zurückgeführt. Die aus dem Filtrationsschritt 156 resultierenden IBU- Feststoffe 164 können im Trocknungsschritt 174 getrocknet oder nochmals geschmolzen und weiterverarbeitet werden, um gereinigt zu werden.
Normalerweise wird das Trocknen 174 in dem für das Entfernen des (der) Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 176 erforderlichen Temperaturbereich durchgeführt. Die während des Trocknens angewandten Temperatur- und Druckbedingungen sind in der Beschreibung des Trocknungsschritts von FIG. 1 angegeben. Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 176 können zu Lösungsmittel- Zugabepunkten wie 112, 146 oder 158 zurückgeführt werden. Das getrocknete IBU-Produkt 176 erfüllt die zuvor beschriebenen Anforderungen an die Produktspezifikation.
Beispiel 2 unten ist ein spezielles Beispiel für eine Labordurchführung des schematisch in FIG. 2 dargestellten und oben beschriebenen Verfahrens.

Beispiel 2

Eine 700 g Probe einer rohes Ibuprofen umfassenden Reaktionsprodukt-Mischung wurde in einem Kolben über einer erwärmten Oberfläche geschmolzen, mit 554 g warmem Heptan vereinigt (56 Gew.-%) und auf 70 ºC erwärmt.
Die aus der Ibuprofen umfassenden Mischung und Heptan bestehende Lösung wurde bei einer Temperatur von etwa 70 ºC unter Verwendung von etwa 1050 ml deionisierten Wassers von 70 ºC gewaschen. Die Lösung wurde in einem temperaturgesteuerten und mit einer Stickstoff-Atmosphäre gefüllten Behälter aufbewahrt und wurde, wie zuvor beschrieben, gerührt. Die Waschdauer betrug etwa 30 min. Das Rühren wurde unterbrochen, die Wasserschicht wurde dekantiert, und es wurde der pH-Wert der Wasserschicht bestimmt. Der Schritt der Wäsche mit Wasser wurde wiederholt (normalerweise zwei- bis dreimal), bis der pH-Wert der Schicht des dekantierten Wassers gleich oder höher als 2,9 war. Wenn in der resultierenden Heptanschicht suspendierte Feststoffe bemerkt wurden, wurde die Lösung filtriert, um solche Feststoffe zu entfernen.
Die gewaschene Heptanlösung aus dem vorherigen Schritt wurde bei etwa 50 ºC unter Vakuum bei etwa 200 mm Hg (26,7 kPa) abgetrieben, um das Heptan-Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende, das Ibuprofen-Produkt enthaltende Rückstand wurde dann auf eine mit Goodloe-Füllkörpern gepackte Vakuum- Destillationssäule (50 mm x 1,2 m) aufgegeben. Nach dem Entfernen einer Vorlauf-Fraktion bei Temperaturen von etwa 20 ºC bis etwa 130 ºC bei 0,3 - 0,7 mm Hg (40 - 93 Pa) wurde das Ibuprofen-Produkt bei 130 - 134 ºC unter 0,3 - 0,7 mm Hg (40 - 93 Pa) destilliert. Die folgende Analyse veranschaulicht die Wirksamkeit dieses Destillationsschrittes:
* 3-IBU ist als 2-(3'-Isobutylphenyl)propionsäure definiert.
Die Kristallisation aus einem Lösungsmittel wurde wie folgt durchgeführt. Das destillierte Ibuprofen-Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit ausreichendem, warmem Heptan vereinigt, um eine Lösung mit 25 Gew.-% herzustellen, und auf 70 ºC erwärmt. Wenn während des Lösens suspendierte Feststoffe bemerkt wurden, wurde die Mischung filtriert, um solche Feststoffe zu entfernen. Die oben erwähnte, erwärmte Lösung wurde 30 min lang in einem Eisbad abgekühlt, wodurch eine Kristalle enthaltende Aufschlämmung erzeugt wurde.
Dann wurde eine zweite Filtration durchgeführt. Die beim vorhergehenden Schritt erzeugte, Kristalle umfassende Aufschlämmung wurde bei Temperaturen, die von 3 ºC bis 10 ºC reichten, unter einem Vakuum von etwa 50 mm Hg (6,7 kPa) kalt filtriert. Die verbleibenden Feststoffe wurde mit Heptan von 0 ºC (200 ml Heptan-Wäsche auf 100 g Ibuprofen umfassende Mischung) gewaschen. Bei einem Herstellungsverfahren wie dem in FIG. 2 dargestellten können die Mutterlauge und das Wasch- Lösungsmittel zurückgeführt werden, um den Verlust an Lösungsmittel (wie Heptan) zu minimieren.
Das Trocknen der in der vorherigen Stufe erhaltenen, filtrierten und gewaschenen Feststoffe wurde über Nacht bei etwa 50 ºC unter einem Vakuum von 50 mm Hg (6,7 kPa) durchgeführt. Es wurde analysiert, daß die so erhaltenen Feststoffe wie folgt waren:
Ibuprofen-Bestimmung 99,8 %
3-IBU 0,15 %
Andere organische Verunreinigungen (GC) Nicht bestimmt
Gesamt-TPP+TPPO 0,39 ppm
Chlorid < 10 ppm
FIG. 3 zeigt eine schematische Darstellung eines Reinigungsverfahrens, wobei die rohe, Ibuprofen umfassende Reaktionsmischung 200 wenigstens einmal mit Wasser gewaschen wird, 208; durch ein Verfahren 222 wärmebehandelt wird, das keine Destillation (einer Serie von Fraktionen) beinhaltet; aus einem Lösungsmittel kristallisiert wird, 234; filtriert wird, 238; und normalerweise getrocknet wird, 254, um restliches Lösungsmittel zu entfernen. Die rohe, Ibuprofen umfassende Reaktionsmischung 200 wird, wie zuvor beschrieben, geschmolzen, und zur Schmelze 202 wird (ein) Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 204 gegeben, um, wie zuvor beschrieben, eine weniger viskose Mischung 206 zu erhalten. Mischung 206 wird dann wenigstens einmal mit Wasser 208 gewaschen, um, wie zuvor beschrieben, komplexierte und unkomplexierte halogenhaltige Verbindungen zu entfernen. Die Wasserlösung 210 und/oder Wasser-Base-Lösung 212 wird mit Mischung 206 in Berührung gebracht, wonach die Trennung einer Wasser umfassenden Phase aus einer aus IBU und organischen Verbindungen bewerkstelligt wird, indem eine Phasentrennung ermöglicht wird und anschließend die Wasser umfassende Phase 214, wie zuvor beschrieben, abgelassen wird. Die aus IBU und organischen Verbindungen bestehende Phase 216 kann dann bei Schritt 218 filtriert werden, um suspendierte Feststoffe zu entfernen.
Die mit Wasser gewaschene, filtrierte, IBU umfassende Mischung 220 gelangt dann zu einem Wärmebehandlungsschritt 222. Nachdem Licht und organische Verbindungen (normalerweise Lösungsmittel) 224 abgetrieben sind, wird der resultierende Rückstand bei Temperaturen, die von etwa 130 ºC bis etwa 350 ºC reichen, unter einer Inertatmosphäre wie Stickstoff für einen Zeitraum, der von etwa 0,01 h bis etwa 8 h reicht, wärmebehandelt. Das wärmebehandelte Material 226 wird dann auf eine Temperatur abgekühlt, die von etwa 70 ºC bis etwa 160 ºC reicht.
Dann wird ein (werden) Lösungsmittel 228 zum wärmebehandelten Material 226 gegeben, um eine Lösung 232 herzustellen, aus der die Ibuprofen umfassende Mischung 226 kristallisiert werden kann. Dieses Lösungsmittel kann an den Punkten 228 oder 231 oder einer Kombination davon zugegeben werden. Ein Filtrationsschritt 230 kann verwendet werden, um eingeschlossene Feststoffe aus der Lösung zu entfernen. Die wärmebehandelte, filtrierte Mischung 232 wird dann im Kristallisationsschritt 234 auf die Weise, die mit Hinsicht auf die in FIG. 1 und FIG. 2 beschriebenen Kristallisationen beschrieben ist, weiterverarbeitet, wodurch eine IBU-Kristalle enthaltende Aufschlämmung 236 erhalten wird.
Die Kristallisations-Aufschlämmung 236 wird dann in Schritt 238 wie zuvor beschrieben kalt filtriert. Die erste Mutterlauge 242 aus dem Filtrationsschritt 238 wird normalerweise zum Lösungsmittel-Rückgewinnungsschritt 244 geleitet, wo die Lösungsmittel 246 zurückgewonnen und die Nachläufe/der Rückstand 248 erhalten werden/wird. Zum Reinigen der Kristalle auf dem Filter kann ein Lösungsmittel 240 verwendet werden. Das aus dem Reinigungsschritt zurückgewonnene Waschlösungsmittel 250 kann in das Verfahren zurückgeführt werden, normalerweise wird das Wasch-Lösungsmittel 250 an den Lösungsmittel-Zugabepunkten 204, 228 und 231 in das Verfahren zurückgeführt. Die aus dem Filtrationsschritt 238 resultierenden IBU-Feststoffe 252 können dann im Trocknungsschritt 254 getrocknet oder nochmals geschmolzen und zur Reinigung weiter verarbeitet werden.
Normalerweise kann das Trocknen 254 in dem zum Entfernen des (der) Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 256 erforderlichen Temperaturbereich durchgeführt werden. Die für das Trocknen verwendeten Temperatur- und Druckbedingungen wurden zuvor beschrieben. Die Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 256 können zu den Lösungsmittel-Zugabepunkten wie 204, 228, 231 und 240 zurückgeführt werden. Das getrocknete IBU-Produkt 258 erfüllt die zuvor beschriebenen Anforderungen an die Produkt-Spezifikation.
Beispiel 3 unten ist ein spezielles Beispiel einer Labor- Durchführung des schematisch in FIG. 3 dargestellten und oben beschriebenen Verfahrens.

Beispiel 3

Eine 700 g Probe von rohem Ibuprofen wurde geschmolzen, mit 554 g warmem Hexan vereinigt (56 Gew.-%), auf 60 ºC erwärmt und mit 1050 ml deionisiertem Wasser bei 60 ºC auf die zuvor beschriebene Weise gewaschen. Die Wasserschicht wurde dekantiert, und der pH-Wert der Wasserschicht wurde bestimmt. Der Schritt des Waschens mit Wasser wurde wiederholt (normalerweise zwei- bis dreimal), bis der pH-Wert der dekantierten Wasserschicht gleich oder höher als 2,9 war. Wenn in der resultierenden Hexanschicht suspendierte Feststoffe bemerkt wurden, wurde die Lösung filtriert, um solche Feststoffe zu entfernen.
Nachdem das Hexan in einem Verdampfungsschritt entfernt worden war, wurde der resultierende Rückstand bei 230 ºC unter einer Stickstoff-Atmosphäre 3 h lang wärmebehandelt. Das resultierende Material wurde auf 140 ºC abgekühlt und filtriert.
Das wärmebehandelte Material aus dem vorherigen Schritt wurde mit ausreichendem, warmem Hexan vereinigt, so daß eine Lösung von 40 Gew.-% erzeugt wurde, und auf 60 ºC erwärmt. Wenn der wärmebehandelte Rückstand gefärbt ist, kann die erwärmte 40%ige Lösung mit Kohlenstoff behandelt werden, z.B. 5 g Kohlenstoff auf 100 g zugegebenem Ibuprofen, und filtriert werden. Es ist gezeigt worden, daß eine solche Kohlenstoff- Behandlung die Färbung vermindert. Andernfalls wurde die erwärmte, 40%ige Lösung schnell auf 25 ºC abgekühlt und 1 h lang bei dieser Temperatur gehalten und dann auf 5 ºC abgekühlt, wodurch eine weiße Kristallisations-Aufschlämmung erhalten wurde, die zur Filtration fertig war.
Die im vorhergehenden Schritt erzeugte Kristallisations-Aufschlämmung wurde, wie in Beispiel 2 zuvor beschrieben, unter Vakuum kalt filtriert. Die resultierenden Feststoffe wurden mit 1040 ml Hexan von 0 - 5 ºC gewaschen. Bei einem Herstellungsverfahren können die Mutterlauge und die Waschflüssigkeit zurückgeführt werden, um die Verluste an Ibuprofen und Lösungsmittel zu minimieren.
Die im vorherigen Schritt erhaltenen, filtrierten und gewaschenen Feststoffe wurden bei etwa 50ºC unter einem Vakuum von 2 - 49 mm Hg (0,27 - 6,5 kPa) über Nacht getrocknet. Die so erhaltenen Feststoffe wurden analysiert und waren wie folgt:

Analyse

Ibuprofen-Bestimmung 100,0 %
Organische Verunreinigungen (HPLC) 0,33 %
Gesamt-TPP + TPPO 0,70 ppm
Palladium < 2 ppm
Chlorid < 8 ppm
FIG. 4 zeigt eine schematische Ansicht, wobei die rohe, Ibuprofen umfassende Reaktionsmischung (Roh-IBU) 300 wenigstens einmal mit Wasser gewaschen wird, 308, um, wie zuvor beschrieben, komplexierte und unkomplexierte, halogenhaltige Verbindungen zu entfernen; anschließend schmelzkristallisiert wird, 322; dann aus (einem) Lösungsmittel(n) kristallisiert wird, 334, und dann getrocknet wird, 354, wodurch das Ibuprofen- Produkt 358 erzeugt wird.
Die rohe, Ibuprofen umfassende Reaktionsmischung 300 wird, wie zuvor beschrieben, geschmolzen, und zur Schmelze 302 wird ein (werden) Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 304 gegeben, um, wie für FIG. 1 bis 3 beschrieben, eine weniger viskose Mischung 306 zu erhalten. Die Mischung 306 wird dann wenigstens einmal mit Wasser gewaschen, 308, um, wie zuvor beschrieben, komplexierte und unkomplexierte, halogenhaltige Verbindungen zu entfernen. Das Wasser 310 und/oder die Wasser-Base-Lösung 312 wird mit Mischung 306 in Berührung gebracht, wonach die Trennung einer Wasser umfassenden Phase 314 von einer aus IBU und organischen Verbindungen bestehenden Phase 316, wie zuvor beschrieben, bewerkstelligt wird. Die aus IBU und organischen Verbindungen bestehende Phase 316 kann dann filtriert werden, 318, um suspendierte Feststoffe zu entfernen.
Die mit Wasser gewaschene, filtrierte, Ibuprofen umfassende Mischung 320 gelangt dann zu einem Schmelzkristallisationsschritt 322, wobei die Mischung 320 im Vakuum abgetrieben wird, um das Lösungsmittel 325 zu entfernen. Der verbleibende, das IBU enthaltende Rückstand wird dann zur Reinigung in eine Vorrichtung zur Schmelzkristallisation (wie einen statischen oder dynamischen Schmelzkristallisator) gegeben. Normalerweise wird der IBU umfassende Rückstand unter seinen Erstarrungspunkt abgekühlt, um eine kristalline Masse zu erzeugen, aus der flüssiger Rückstand an einem Punkt wie dem in FIG. 4 dargestellten 324 abgelassen wird. Anschließend kann die kristalline Masse langsam wieder aufgewärmt werden, wobei aus dem Wiederaufwärmen resultierende Flüssigkeit (bei Punkt 324 in FIG. 4) abgelassen wird, wodurch die reduzierte, nach dem Wiederaufwärmen verbleibende, kristalline Masse weiter gereinigt wird. Zu der verbleibenden kristallinen Masse 326 wird ein Lösungsmittel gegeben, um diese Feststoffe 326 in eine Lösung oder Mischung zu bringen, aus der eine zweite Kristallisation aus dem Lösungsmittel oder der Mischung 334 durchgeführt werden kann. Das Lösungsmittel kann bei den in FIG. 4 bei 328 und 331 dargestellten Zugabepunkten oder bei einer Kombination davon zugegeben werden.
Suspendierte Feststoffe können vor der Weiterverarbeitung der IBU umfassenden, schmelzkristallisierten Lösung oder Mischung 332 durch Filtration 330 entfernt werden.
Die Lösung oder Mischung 332 wird im Kristallisationsschritt 334 auf eine mit Bezug auf vorherige FIGUREN beschriebene Weise weiter verarbeitet, wodurch eine IBU-Kristalle enthaltende Aufschlämmung 336 erhalten wird.
Die Kristallisationsaufschlämmung 336 wird dann, wie zuvor beschrieben, kalt filtriert. Die erste Mutterlauge aus dem Filtrierschritt 338 wird normalerweise zu einem Lösungsmittel- Rückgewinnungsschritt 344 geleitet, aus dem Lösungsmittel 346 zurückgewonnen wird (werden) und die Nachläufe/der Rückstand 348 erhalten werden/wird.
Das Wasch-Lösungsmittel 340 kann verwendet werden, um die filtrierten Kristalle zu reinigen. Das nach dem Reinigungsschritt verbleibende Wasch-Lösungsmittel 350 kann in das Verfahren zurückgeführt werden und wird normalerweise bei Lösungsmittel-Zugabepunkten wie 304, 328 und 331 in das Verfahren zurückgeführt.
Die aus dem Filtrationsschritt 338 resultierenden IBU-Feststoffe 352 können dann im Trocknungsschritt 354 getrocknet oder wieder geschmolzen und weiterverarbeitet werden, um gereinigt zu werden.
Normalerweise wird das Trocknen 354 in dem Temperaturbereich durchgeführt, der erforderlich ist, um das (die) Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 356 zu entfernen. Die für das Trocknen verwendeten Temperatur- und Druckbedingungen sind zuvor beschrieben worden. Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 356 können zu Lösungsmittel-Zugabepunkten wie 304, 328, 331 und/oder 340 zurückgeführt werden. Das getrocknete IBU-Produkt 358 erfüllt die zuvor beschriebenen Anforderungen an die Produkt-Spezifikation.
Beispiel 4 unten ist ein spezielles Beispiel einer Labor- Durchführung des schematisch in FIG. 4 dargestellten und oben beschriebenen Verfahrens.

Beispiel 4

Eine 700 g Probe einer rohen, Ibuprofen umfassenden Reaktionsprodukt-Mischung wurde aufgeschmolzen, mit 554 g warmem Heptan vereinigt (56 Gew.-%), auf etwa 70 ºC erwärmt und mit 1050 ml deionisiertem Wasser bei etwa 70 ºC gewaschen. Die Wasserschicht wurde dekantiert und der pH-Wert bestimmt. Der Schritt des Waschens mit Wasser wurde normalerweise wiederholt (zweibis dreimal), bis der pH-Wert der dekantierten Wasserschicht gleich oder höher als 2,9 war. Falls in der resultierenden Heptanschicht suspendierte Feststoffe bemerkt wurden, wurde die Lösung filtriert, um solche Feststoffe zu entfernen.
Die gewaschene Heptanlösung aus dem vorhergehenden Schritt wurde im Vakuum abgetrieben, um Heptan-Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende, das Ibuprofen-Produkt enthaltende Rückstand wurde zur Reinigung in eine statische Schmelzkristallisations-Apparatur gegeben. Die folgende Analyse veranschaulicht die Wirksamkeit dieses Schmelzkristallisationsschrittes:
(*) 3-IBU ist als 2-(3'-Isobutylphenyl)propionsäure definiert.
Das schmelzkristallisierte Material aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit ausreichendem, warmem Heptan vereinigt, um eine Lösung mit 25 Gew.-% herzustellen, und auf 70 ºC erwärmt.
Wenn während des Lösens suspendierte Feststoffe bemerkt wurden, wurde die Mischung filtriert, um solche Feststoffe zu entfernen. Die erwärmte, oben erwähnte Lösung wurde 30 min lang in einem Eisbad abgekühlt, um eine Kristallisations- Aufschlämmung zu erzeugen.
Die beim vorherigen Schritt erzeugte Kristallisations-Aufschlämmung wurde unter Vakuum kalt filtriert, um Ibuprofen- Kristalle und eine Mutterlauge zu erzeugen. Die resultierenden Ibuprofen-Kristalle wurden mit Heptan von 0 ºC (200 ml Heptan- Wäsche auf 100 g Ibuprofen umfassende Mischung) gewaschen, wodurch gewaschene Kristalle und Wasch-Lösungsmittel erzeugt wurden. In einer Produktionsausführung können die Mutterlauge und das Wasch-Lösungsmittel zurückgeführt werden, um den Ibuprofen-Verlust zu minimieren.
Die oben erhaltenen, filtrierten und gewaschen Feststoffe wurden bei etwa 50 ºC unter einem Vakuum von 58 mm Hg (6,4 kPa) über Nacht getrocknet. Die so erhaltenen Feststoffe wiesen normalerweise die folgende Analyse auf:

Analyse

Ibuprofen-Bestimmung 99,9 %
Andere organische Verunreinigungen (HPLC) < 0,1 %
Gesamt-TPP + TPPO < 5 ppm
Chlorid < 10 ppm
FIG. 5 zeigt eine schematische Ansicht eines Reinigungsverfahrens, wobei die rohe, Ibuprofen umfassende Reaktionsmischung 400 wenigstens einmal mit Wasser gewaschen wird, 408; ein erstes Mal aus einem Lösungsmittel kristallisiert wird, 426; wärmebehandelt wird, 470; ein zweites Mal aus einem Lösungsmittel kristallisiert wird, 484; und normalerweise getrocknet wird, 500, um restliches Lösungsmittel zu entfernen.
Die rohe, Ibuprofen umfassende Reaktionsmischung 400 wird, wie zuvor beschrieben, geschmolzen, und zur Schmelze 402 wird ein (werden) Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 404 gegeben, um die Ibuprofen umfassende Mischung 406 zu erzeugen.
Die Mischung 406 wird dann wenigstens einmal mit Wasser gewaschen, 408, um, wie zuvor beschrieben, komplexierte und unkomplexierte, halogenhaltige Verbindungen zu entfernen. Das Wasser 410 und/oder die Wasser-Base-Lösung 412 wird mit Mischung 406 in Berührung gebracht, wonach die Trennung einer Wasser umfassenden Phase (Waschwasser) 414 von einer aus IBU und organischen Verbindungen bestehenden Phase 416 bewerkstelligt wird, indem eine Phasentrennung ermöglicht wird und indem anschließend das Waschwasser 414 abgelassen wird. Die aus IBU und organischen Verbindungen bestehende Phase 416 kann dann bei Schritt 418 filtriert werden, um suspendierte Feststoff zu entfernen.
Die mit Wasser gewaschene, filtrierte, IBU umfassende Mischung 420 kann dann weiter mit Lösungsmittel 422 verdünnt werden, um eine Mischung oder Lösung 424 mit einer niedrigeren Viskosität zu erzeugen, die anschließend im Kristallisationsschritt 426 verwendet werden kann.
Die Mischung oder Lösung 424 wird im Kristallisationsschritt 426 auf die mit Hinsicht auf die bisherigen FIGUREN beschriebene Weise verarbeitet, wodurch eine IBU-Kristalle enthaltende Aufschlämmung 428 erhalten wird.
Die Kristallisations-Aufschlämmung 428 wird dann, wie zuvor beschrieben, kalt filtriert, 430. Die erste Mutterlauge 436 aus dem Filtrierschritt 430 wird normalerweise zum Lösungsmittel-Rückgewinnungsschritt 438 geleitet, aus dem das (die) Lösungsmittel 440 zurückgewonnen werden und der erste Mutterlaugen-Rückstand 442 erhalten wird.
Der Mutterlaugen-Rückstand 442 kann in einem zweiten Rückgewinnungsvorgang verarbeitet werden, so daß der Ibuprofen- Gehalt des Rückstandes 442 durch einen Sekundär-Gewinnungsvorgang verarbeitet und dann in die Reinigungsroute von FIG. 5 zurückgeführt werden kann.
Das Lösungsmittel 432 kann verwendet werden, um die Kristalle auf dem Filter beim ersten Filtrationsschritt 430 zu reinigen. Das Waschlösungsmittel 434 kann nach dem Reinigungsschritt in das Verfahren zurückgeführt werden und wird normalerweise bei den Lösungsmittel-Zugabepunkten 404 und 422 in das Verfahren zurückgeführt.
Die Ibuprofen umfassenden, aus dem Filtrationsschritt 430 resultierenden Feststoffe 464 werden dann durch die Zugabe von Lösungsmittel 466 wieder gelöst (um einen leichteren Transport innerhalb des Verfahrens zu ermöglichen), wodurch eine Lösung 468 erzeugt wird. Das möglicherweise hochflüchtige Verunreinigungen enthaltende Lösungsmittel wird dann vor der Wärmebehandlung im Wärmebehandlungsschritt 470 abgetrieben, 472. Der (nach dem Abtreiben des Lösungsmittels) verbleibende Rückstand wird bei Temperaturen, die von etwa 130 ºC bis etwa 350 ºC reichen, unter einer Inertatmosphäre wie einer Stickstoff- Atmosphäre für einen Zeitraum, der von etwa 0,01 h bis etwa 8,0 h reicht, wärmebehandelt. Die Inertatmosphäre kann verwendet werden, um den Dampfraum der wärmebehandelten Mischung zu spülen, wodurch das Entfernen der halogenhaltigen Verbindungen und anderer hochflüchtiger Verunreinigungen unterstützt wird. Das wärmebehandelte Material 474 wird dann auf eine Temperatur, die von etwa 70 ºC bis etwa 160 ºC reicht, abgekühlt.
Normalerweise wird (werden) dann Lösungsmittel 476 zugegeben, wodurch eine Lösung 482 erzeugt wird, aus der die Ibuprofen umfassende Mischung 474 kristallisiert werden kann. Ein Filtrationsschritt 480 kann verwendet werden, um eingeschlossene Feststoffe aus der Lösung 478 zu entfernen. Das Lösungsmittel 476 kann vor oder nach einem solchen Filtrationsschritt zugegeben werden. Die wärmebehandelte, filtrierte Mischung 482 wird dann in einem zweiten Kristallisationsschritt 484 auf die Weise, wie sie mit Hinsicht auf die Kristallisationen der FIG. 1 und FIG. 2 beschrieben wurde, weiterverarbeitet.
Die Abkühlgeschwindigkeit im zweiten Kristallisationsschritt 484 beeinflußt die Größe der schließlich erhaltenen Kristalle, und diese Abkühlgeschwindigkeit kann eingestellt werden, um die erwünschte Kristallgröße zu erhalten.
Die Kristallisations-Aufschlämmung 486 wird dann im Schritt 488, wie zuvor beschrieben, kalt filtriert. Die zweite Mutterlauge 492 wird normalerweise zu den Punkten 404 oder 422 zurückgeführt, wie in FIG. 5 dargestellt. Das Lösungsmittel 490, das zum Waschen der Kristalle auf dem Filter zugegeben wird, wird als Wasch-Lösungsmittel 494 zurückgewonnen und kann in das Verfahren zurückgeführt werden; normalerweise kann das Wasch-Lösungsmittel 494 an den Lösungsmittel-Zugabepunkten 404, 422, 466 und 476 in das Verfahren zurückgeführt werden. Die aus dem Filtrationsschritt 488 resultierenden IBU-Feststoffe 496 können dann im Trocknungsschritt 500 getrocknet werden.
Normalerweise wird das Trocknen 500 in dem zum Entfernen des (der) Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 502 erforderlichen Temperaturbereich durchgeführt. Die für das Trocknen verwendeten Temperatur- und Druckbedingungen wurden zuvor beschrieben. Die Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 502 können zu den Lösungsmittel-Zugabepunkten 404, 422, 466, 476 und 490 zurückgeführt werden. Das getrocknete IBU-Produkt 504 erfüllt die zuvor beschriebenen Produktspezifikationen.
Beispiel 5 unten ist ein spezielles Beispiel einer Labor- Durchführung des schematisch in FIG. 5 dargestellten und oben beschriebenen Verfahrens.

Beispiel 5

Eine 700 g Probe aus rohem Ibuprofen wurde geschmolzen, mit 554 g warmem Hexan vereinigt(56 Gew.-%), auf 60 ºC erwärmt und mit 1050 ml deionisiertem Wasser bei 60 ºC gewaschen. Anschließend wurde die geschmolzene Mischung von rohem Ibuprofen unter Verwendung von etwa 260 ml deionisiertem Wasser, das etwa 3000 ppm Natriumhydroxid enthielt, gewaschen. Nach zwei Wäschen mit Wasser/Natriumhydroxid wurde eine endgültige Wäsche unter Verwendung von 1050 ml deionisiertem Wasser durchgeführt. Die Schicht der endgültigen Wäsche mit Wasser wurde dekantiert, und es wurde bestimmt, daß der pH-Wert 5,3 betrug. Es muß darauf geachtet werden, daß der pH-Wert der endgültigen Wäsche mit Wasser etwa 5,7 nicht signifikant überschreitet, da das Natriumhydroxid mit Ibuprofen ein Tensid bilden kann, wodurch Emulsionsprobleme verursacht werden können. Falls in der resultierenden Hexanschicht suspendierte Feststoffe bemerkt wurden, wurde die Lösung filtriert, um solche Feststoffe zu entfernen.
Nach dem Dekantieren der letzten Spuren an Waschwasser aus dem vorhergehenden Schritt wurde ein weiterer 1079 g Teil warmes Hexan zugegeben, um die Ibuprofen-Konzentration auf etwa 30 Gew.-% einzustellen. Die Temperatur wurde auf 60 ºC zurückgestellt. Als nächstes wurde die Lösung auf 25 ºC abgekühlt und eine Stunde lang bei 25 ºC gehalten und dann weiter auf 5 ºC abgekühlt, wodurch eine Kristallisations-Aufschlämmung erzeugt wurde.
Die Aufschlämmung vom vorhergehenden Schritt wurde kalt unter Vakuum filtriert, wodurch Feststoffe und eine Mutterlaugen- Lösung erhalten wurden. Die resultierenden Feststoffe wurden mit 1 400 ml Hexan von 5 ºC gewaschen, wobei die Mutterlauge zur Lösungsmittel-Rückgewinnung durch Destillation in eine Hexan-Rückgewinnungssäule aufgegeben wurde. Bei einer Produktionsausführung können der Mutterlaugen-Rückstand nach der Destillation und der Rückgewinnung des Lösungsmittels sowie das Wasch-Lösungsmittel zurückgeführt werden, um einen Verlust von Ibuprofen zu verhindern.
Die Feststoffe aus dem oben beschriebenen Filtrationsschritt wurden in einen Wärmebehandlungskolben überführt und 1 h lang auf 180 ºC erwärmt, wobei unter einer Stickstoff-Atmosphäre gerührt wurde. Die wärmebehandelte Schmelze wurde auf 140 ºC abgekühlt und filtriert, um suspendierte und ausgefallene Feststoffe zu entfernen.
Das wärmebehandelte Material aus dem vorhergehenden Schritt wurde als nächstes mit ausreichendem, warmem Hexan vereinigt, um eine Lösung mit 40 Gew.-% zu erzeugen, und auf 60 ºC erwärmt. Diese Lösung wurde in den nächsten 6 - 8 h auf 5 ºC abgekühlt, wodurch eine Kristallisations-Aufschlämmung erzeugt wurde.
Die im vorhergehenden Schritt erzeugte Kristallisations-Aufschlämmung wurde unter Vakuum kalt filtriert. Die resultierenden Feststoffe wurden mit Hexan von 5 ºC gewaschen. Die zweite Mutterlauge und das Wasch-Lösungsmittel können zurückgeführt werden, um den Verlust an Ibuprofen zu minimieren.
Die so im vorherigen Schritt erhaltenen, filtrierten Feststoffe wurden bei etwa 50 ºC unter einem Vakuum von 49 mm Hg (6,5 kPa) getrocknet. Die so erhaltenen Feststoffe wurden zur Analyse eingeschickt:

Analyse

Ibuprofen-Bestimmung 99,9 %
Andere organische Verunreinigungen (HPLC) 0,29 %
Gesamt-TPP + TPPO 0,72 ppm
Palladium < 2 ppm
Chlorid < 5 ppm
Teilchengröße 20 - 60 µm

Beispiel 6

SEKUNDÄR-GEWINNUNG VON IBUPROFEN AUS DER ERSTEN MUTTERLAUGE

Während der Diskussion unter Bezug auf FIG. 5 wurde behauptet, daß der Mutterlaugen-Rückstand 442 in einem Sekundär-Gewinnungsvorgang so verarbeitet werden kann, daß der Ibuprofen- Gehalt des Rückstandes 442 in die Reinigungsroute von FIG. 5 zurückgeführt werden kann. Die Sekundär-Gewinnung kann durchgeführt werden, indem die Kristallisation aus einem Lösungsmittel, die Schmelzkristallisation, die Destillation oder eine Kombination daraus verwendet wird. Die wahrscheinlicheren Techniken für die Sekundär-Verarbeitung des Mutterlaugen- Rückstandes sind die Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder die Destillation; beide Techniken werden unten beschrieben.

Verarbeitung der ersten Mutterlauge vor der Sekundär-Gewinnung (Für Zwecke des Entfernens von überschüssigem Lösungsmittel)

Eine 3727 g Probe der ersten Mutterlauge aus einem Reinigungsschema, das zwei Kristallisationsschritte umfaßte (ohne Wärmebehandlung, siehe FIG. 1), wurde destilliert, indem der die Mutterlauge enthaltende Behälter in ein Bad von 80 ºC eingebracht wurde, während der Kolben einem Vakuum von 49 mm Hg (6,5 kPa) unterzogen wurde; bei dem entfernten Hauptdestillat handelte es sich um Hexan-Lösungsmittel. Diese Destillation ergab eine 430 g Probe eines Mutterlaugen-Rückstandes, der 36,4 % Ibuprofen, 18,9 % Hexan, 756 ppm TPP + TPPO und als Rest andere organische und anorganische Verunreinigungen enthielt.

Sekundär-Gewinnung von Ibuprofen durch Kristallisation

Die oben erzeugte Probe des Rückstandes wurde auf 12 ºC abgekühlt, wobei die resultierenden Kristalle filtriert und mit 400 ml Hexan von 10 ºC gewaschen wurden, wodurch 87,2 g zurückgewonnenes Ibuprofen erhalten wurden.

Reinigung des zurückgewonnenen Ibuprofens.

Das gewonnene Material wurde mit dem "Grund-Reinigungsweg ohne Wärmebehandlung" (siehe FIG. 1) gereinigt, wie oben beschrieben, wodurch ein zufriedenstellendes, gereinigtes Ibuprofen- Endprodukt erhalten wurde. Analytische Daten für das gewonnene und gereinigte Material sind unten angegeben.

Sekundär-Gewinnung von Ibuprofen durch Destillation

Auf eine analoge Weise wurde eine Probe des ersten Mutterlaugen-Rückstandes unter Vakuum destilliert. Nach dem Entfernen von mehreren Vorlauf-Fraktionen wurde die Ibuprofen enthaltende Fraktion unter einem Vakuum von 10 mm Hg (1,3 kPa) bei 175 - 180 ºC destilliert, was 103 g gewonnenes Material ergab. Diese Probe wurde unter Verwendung des Grund-Reinigungsweges ohne Wärmebehandlung zufriedenstellend gereinigt. Die Analysen dieser Proben sind unten angegeben:

Claims

1. Verfahren zur Reinigung einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung, wobei die Mischung wenigstens einen Komplex umfaßt, wobei der Komplex wenigstens ein Ibuprofen-Molekül umfaßt, wobei das Verfahren die Schritte des:

a) Behandelns einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung, wodurch wenigstens ein Komplex, der wenigstens ein Ibuprofen-Molekül umfaßt, destabilisiert oder aufgebrochen wird, durch wenigstens einen Schritt, ausgewählt aus (i) der Wärmebehandlung der ersten Mischung, (ii) der Behandlung der ersten Mischung mit einem Medium, das dazu in der Lage ist, saure Verbindungen in der ersten Mischung zu lösen oder komplexieren, wobei das Medium dann aus der Ibuprofen enthaltenden Mischung extrahiert oder davon abgetrennt wird, und (iii) der Abtrennung unkomplexierter Säure aus der ersten Mischung durch azeotrope Destillation und

b) anschließenden Auskristallisierens von Ibuprofen wenigstens einmal aus einer zweiten Lösung oder Mischung, die die erste, Ibuprofen enthaltende Mischung enthält, die einer Schritt (a) umfassenden Behandlung unterzogen wurde,

umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Ibuprofen enthaltende erste Mischung Halogenide und phosphorhaltige Verbindungen umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Ibuprofen enthaltende erste Mischung einen metallischen Reaktions-Katalysator umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Ibuprofen enthaltende erste Mischung Halogenide, phosphorhaltige Verbindungen und einen metallischen Reaktions-Katalysator umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei der metallische Reaktions-Katalysator Palladium umfaßt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der wenigstens eine Komplex, der wenigstens ein Ibuprofen- Molekül enthält, destabilisiert oder aufgebrochen wird, indem wenigstens eine Waschbehandlung mit Wasser angewandt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die mit Wasser gewaschene Mischung zweimal aus einem Lösungsmittel kristallisiert wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei wenigstens ein Komplex destabilisiert oder aufgebrochen wird, indem wenigstens eine Wärmebehandlung angewandt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei wenigstens ein Komplex destabilisiert oder aufgebrochen wird, indem eine Kombination aus wenigstens einer Wäsche mit Wasser und wenigstens einer Wärmebehandlung angewandt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Wäsche mit Wasser der Wärmebehandlung vorangeht.

11. Verfahren nach Anspruch 6, 7, 9 oder 10, wobei die wenigstens eine Wäsche mit Wasser eine Wäsche mit Wasser umfaßt, wobei in wenigstens einem Fall eine Base vorhanden ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die wenigstens eine Wäsche mit Wasser eine Wäsche mit Wasser umfaßt, die von einer Wäsche mit Wasser gefolgt wird, bei der eine Base vorhanden ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 4, wobei der Komplex destabilisiert oder aufgebrochen wird, indem wesentliche Anteile nicht komplexierter Säure, die in der Ibuprofen enthaltenden ersten Mischung vorhanden sind, azeotrop abdestilliert werden.

14. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei der wenigstens eine Wärmebehandlungsschritt eine Destillation umfaßt und das Ibuprofen als Destillat-Fraktion entfernt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1 zur Reinigung einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung, wobei die erste Mischung Halogenide und phosphorhaltige Verbindungen umfaßt, wobei das Verfahren die Schritte des:

a) Waschens der Ibuprofen enthaltenden ersten Mischung, wobei wenigstens ein Schritt des Waschens mit Wasser angewandt wird;

b) Auskristallisierens der gewaschenen, Ibuprofen umfassenden ersten Mischung aus der Schmelze wenigstens einmal, wodurch eine Ibuprofen umfassende zweite Lösung oder Mischung erzeugt wird; und

c) Auskristallisierens von Ibuprofen wenigstens einmal aus einer dritten Lösung oder Mischung, die die aus der Schmelze kristallisierte zweite Lösung oder Mischung umfaßt, und die wenigstens ein Lösungsmittel umfaßt, aus dem Ibuprofen kristallisiert wird,

umfaßt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Lösung oder Mischung, aus der das Ibuprofen kristallisiert wird, einen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel enthält.

17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Reinigung einer Ibuprofen enthaltenden ersten Mischung, wobei die erste Mischung Halogenide und phosphorhaltige Verbindungen umfaßt, wobei das Verfahren die Schritte des

a) Waschens einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung unter Anwendung wenigstens eines Schrittes der Wäsche mit Wasser;

b) ersten Kristallisierens von Ibuprofen aus einer zweiten Lösung oder Mischung, die die gewaschene erste Mischung umfaßt und wenigstens ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, aus dem das Ibuprofen kristallisiert wird, umfaßt;

c) Wärmebehandelns des zuerst kristallisierten Ibuprofens bei einer Temperatur, die ausreichend ist, um das Destabilisieren oder Aufbrechen eines Komplexes zu verursachen, der eine phosphorhaltige Halogen-Verbindung und wenigstens ein Ibuprofen- Molekül umfaßt, wobei die Destabilisierungsprodukte eines solchen Komplexes vom Ibuprofen-Molekül abgetrennt werden können; und

d) zweiten Kristallisierens von Ibuprofen aus einer dritten Lösung oder Mischung, die die wärmebehandelte, zuerst kristallisierte Ibuprofen-Mischung enthält, und die wenigstens ein Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel umfaßt, aus dem das Ibuprofen kristallisiert wird,

umfaßt.

18. Verfahren nach Anspruch 1 zur Reinigung einer Ibuprofen umfassenden ersten Mischung, wobei die erste Mischung einen metallischen Reaktions-Katalysator umfaßt, wobei das Verfahren die Schritte des:

c) Wärmebehandelns des zuerst kristallisierten Ibuprofens bei einer Temperatur, die ausreichend ist, um das Destabilisieren oder Aufbrechen eines Komplexes zu verursachen, der eine metallische Verbindung und wenigstens ein Ibuprofen-Molekül umfaßt, wobei die Destabilisierungsprodukte eines solchen Komplexes vom Ibuprofen-Molekül abgetrennt werden können; und

umfaßt.

19. Verfahren nach Anspruch 8, 9, 17 oder 18, wobei die Wärmebehandlung das Erwärmen der Ibuprofen enthaltenden Mischung bei einer Temperatur von 130 ºC bis 350 ºC unter einer Inert-Atmosphäre für einen Zeitraum von 0,01 bis 8 h umfaßt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Ibuprofen umfassende erste Mischung geschmolzen und vor Schritt (a) mit einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel vermischt wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend einen zusätzlichen Schritt, wobei der am kristallisierten Ibuprofen verbleibende Lösungsmittelrest unter Anwendung eines Trocknungsschrittes entfernt wird.