DE69123201T2 - Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'-fluorothymidin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'-fluorothymidinInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 3'- Deoxy-3'-fluorthymidin, das Antivirus- und Antitumorwirkungen besitzt.
- In den letzten Jahren wurde bekannt, daß Nucleoside eine Anzahl verschiedener physiologischer Wirkungen besitzen und es wurden viele natürliche und nicht-natürliche Nucleoside synthetisiert. Von diesen hat 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin aufgrund seiner Wirksamkeit gegen das AIDS-verursachende Virus Aufmerksamkeit auf sich gezogen, und die folgenden vier Verfahren zur dessen Herstellung wurden offenbart.
- (1) 3'-Mesylthymidin oder 2,3'-Anhydrothymidin wird mit Kaliumhydrogenfluorid oder Ammoniumfluorid ein Ethylenglykol bei 191ºC für 10 bis 90 min umgesetzt, wodurch 3'-Deoxy-3'- fluorthymidin erhalten wird (Ausbeute: 10 bis 14 %) [japanische Patentveröffentlichung Nr. 10472 (1973)].
- (2) Die Reaktion von Thymidin mit 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin bei 5 bis 20ºC bildet 5'-(4-Chlorbenzoyl)thymidin (Ausbeute: 80 %), das dann mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in Methylenchlorid bei -78ºC umgesetzt wird, wodurch 3'- Deoxy-3'-flurothymidin erhalten wird (Ausbeute: 19,9 %) [japanisches Patent Kokai Nr. 68325 (1989)].
- (3) Die Reaktion von 2,3'-Anhydro-5'-mesylthymidin mit Fluorwasserstoff in Triethylamin bei 150ºC für 90 min ergibt eine Mischung aus 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin und 3'-Deoxy-3'- fluor-5'-mesylthymidin (Ausbeute: 19 %) [Zeitschrift für Chemie, 23, 335 (1983)].
- (4) Die Reaktion von 2,3'-Anhydro-5'-mesylthymidin mit Fluorwasserstoff und Aluminiumfluorid in Dioxan bei 170ºC bildet 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin (Ausbeute: 61 %), das anschließend unter Verwendung von Natriumhydroxid demesyliert wird, wodurch 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin erhalten wird (Ausbeute: 46 %) [Journal für praktische Chemie, 315, 895 (1973)].
- Keines dieser Verfahren ist als ein industrieller Prozeß zufriedenstellend, da die Produktausbeute gering ist, kostspielige Reagentien verwendet werden müssen, die Reproduzierbarkeit gering ist oder das gereinigte Produkt nicht leicht zu erhalten ist.
- Weiterhin ist auch Syntheseverfahren bekannt, worin nach Schützung der 5'-Hydroxyl-Gruppe in Thymidin mit einer Mesyl- Gruppe (eine säurebeständige Schutzgruppe) die 3'-Position unter Verwendung von Fluorwasserstoff fluoriert wird, wodurch 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin (im folgenden als "5'- Mesyl-Derivat" abgekürzt) gebildet wird, gefolgt von Demesylierung, wodurch 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin erhalten wird. Die Demesylierungs-Reaktion, die einen Schritt in diesem Syntheseverfahren darstellt, wird im allgemeinen unter alkalischen Bedingungen unter Verwendung von Alkalihydroxid durchgeführt, jedoch ist dieses Verfahren nicht für das 5'- Mesyl-Derivat anwendbar, da es ein Fluoratom enthält, das mit einem Alkalihydroxid reagiert. Folglich wird in diesem Falle ein Verfahren verwendet, worin die Mesyl-Gruppe zuerst mit einer Acetyl-Gruppe durch Reaktion mit Kaliumacetat in Essigsäureanhydrid substituiert wird, und das gebildete 5'- Acetyl-3'-deoxy-3'-fluorthymidin (im folgenden als "5'- Acetyl-Derivat" abgekürzt) wird deacetyliert, wodurch 3'- Deoxy-3'-fluorthymidin erhalten wird [Nucleic Acid Chemistry, Teil I, Seiten 299 - 302 (1978)].
- Die Acetylierungs-Reaktion erfordert die Verwendung von Essigsäureanhydrid in einer Menge von dem ungefähr 100fachen des 5'-Mesyl-Derivats sowie eine lange Heizperiode, woraus stark gefärbte Reaktionsprodukte, eine große Menge an Nebenprodukten und eine geringe Gesamtausbeute des deacetylierten Produktes resultiert. Ebenso mußte zur Reinigung des 5'-Acetyl-Derivats Kolonnenchromatographie mit geringer Effizienz durchgeführt werden, wodurch dieses nur schwierig in großen Mengen industriell herstellbar ist.
- Als Ergebnis intensiver Studien zur Entwicklung eines hocheffizienten Verfahrens zur Acetylierung des 5'-Mesyl- Derivats haben die hiesigen Erfinder festgestellt, daß die Acetylierung glatt in einem Lösungsmittel vonstatten geht, das das 5'-Mesyl-Derivat und ein Acetylierungsmittel, ausgewählt aus Alkalimetallsalzen von Essigsäure, Aminsalzen von Essigsäure und Ammoniumacetat, auflöst, und haben die erfindungsgemäßen Acetylierungsbedingungen entdeckt, bei denen die Verwendung von Essigsäureanhydrid vermieden wird.
- Folglich wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin der unten gezeigten Formel bereitgestellt, umfassend die Reaktion von 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin (dem Ausgangsmaterial) mit einem Acetylierungsmittel, ausgewählt aus Alkalimetallsalzen von Essigsäure, Aminsalzen von Essigsäure und Ammoniumacetat, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wodurch das 5'- Acetyl-Derivat gebildet wird, und Eliminierung der 5'-Acetyl- Gruppe aus dem Zwischenprodukt wodurch das angestrebte 3'- Deoxy-3'-fluorthymidin erhalten wird.
- Nach dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren kann das 5'-Mesyl-Derivat effizient acetyliert und 3'-Deoxy-3'- fluorthymidin in einer hohen Ausbeute erhalten werden.
- Daher stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine stabile Versorgung mit 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin - einer nützlichen Verbindung mit Antivirus- und Antitumorwirkungen, die eine höhere Wirksamkeit gegen AIDS zeigt als 3'-Deoxy-3'- azidethymidin (AZT) - in großen Mengen, in einer hohen Ausbeute und durch einfache Verfahrensschritte sicher, und ist daher ein zufriedenstellendes industrielles Verfahren.
- Das 5'-Mesyl-Derivat, das das Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, kann erhalten werden durch Reaktion von Thymidin mit Mesylchlorid in Pyridin, wodurch 3',5'-Dimesylthymidin gebildet wird, und durch Reaktion dieses Zwischenproduktes mit Natriumhydroxid in Ethanol unter Bildung von 2,3'-Anhydro-5'-mesylthiymidin, gefolgt von Reaktion mit Aluminiumfluorid in Dioxan, das 0,1 % Fluorwasserstoff enthält, bei einer erhöhten Temperatur, wie es auf Seite 299 in Nucleic Acid Chemistry, Teil I (1978) beschrieben ist.
- Die erfindungsgemäß verwendbaren Acetylierungsmittel sind Alkalimetallacetate (z.B. Lithium-, Natrium- und Kaliumacetat) Aminsalze von Essigsäure (z.B. Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium-, Tetrapropylammonium- und Tetrabutylammoniumacetat) und Ammoniumacetat.
- Die für die Acetylierungsreaktion verwendeten aprotischen Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril und Aceton.
- Die Acetylierung des 5'-Mesyl-Derivats in dem erfindungsgemäßen Verfahren erfordert die Verwendung eines Acetylierungsmittels in mindestens äquimolarer Menge bezogen auf 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin, vorzugsweise in 1,4- bis 3-facher molarer Menge. Die Verwendung eines Acetylierungsmittels in exzessiven Mengen sollte vermieden werden, da das Reaktionssystem sauer wird.
- Das aprotische polare Lösungsmittel kann in einer solchen Menge verwendet werden, daß das 5'-Mesyl-Derivat aufgelöst wird; die Reaktion läuft sogar dann ab, wenn ein Teil des Acetylierungsmittels in dem Lösungsmittel suspendiert ist, jedoch ist es im allgemeinen vorzuziehen, das Lösungsmittel in einer Gewichtsmenge zu verwenden, die der derjenigen des 5'-Mesyl-Derivates entspricht oder diese übersteigt.
- Die Reaktionstemperatur sollte 50ºC oder darüber und unterhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels sein. Die Acetylierungsgeschwindigkeit ist sehr gering, wenn die Temperatur unterhalb von 50ºC liegt, und die Reaktionsprodukte neigen zur Verfärbung, wenn die Reaktionstemperatur nahe am Siedepunkt des Lösungsmittels ist. Folglich ist der am meisten bevorzugte Temperaturbereich von 80 bis 130ºC.
- Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der gewählten Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Reaktionslösungsmittels und Acetylierungsmittels variieren, und ist im allgemeinen im Bereich von 10 bis 120 min wenn die Reaktion bei 110ºC durchgeführt wird.
- Nach Beendigung der Reaktion kann die Reaktionsmischung direkt im anschließenden Deacetylierungsschritt verwendet werden oder als ein Konzentrat, das erhalten wird durch Entfernen des Reaktionslösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck.
- Alternativ dazu wird das 5'-Acetyl-Derivat aus der Reaktionsmischung oder einem Konzentrat davon unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels extrahiert, das Lösungsmittel wird aus diesem Extrakt abdestilliert und das so erhaltene Konzentrat wird (nach Reinigung, beispielsweise durch Entfärbung mit Aktivkohle, sofern erforderlich) für die Deacetylierungsreaktion verwendet.
- Das so erhaltene 5'-Acetyl-Derivat wird dann nach einem bekannten Verfahren der Deacetylierung unterzogen, beispielsweise durch Zugabe von Ammoniak-gesättigten Methanol und Stehenlassen der resultierenden Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Zimmertemperatur mit oder ohne gleichzeitigem Rühren [wie beschrieben auf Seite 299 in Nucleic Acid Chemistry, Teil I (1978)].
- Die Reaktionsmischung wird unter Verwendung von Aktivkohle entfärbt und die so erhaltenen grauweißen rohen 3'-Deoxy-3'- fluorthymidin-Kristalle werden gereinigt, beispielsweise durch Unkristallisation aus Wasser, einem niederen Alkohol oder Ethylacetat; alternativ dazu wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert, das zurückbleibende Öl mit einen synthetischen Adsorptionsmittel behandelt, das adsorbierte 3'-Deoxy-3'- fluorthymidin mit einem wäßrigen Alkohol eluiert, das Lösungsmittel aus dem Eluat abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt gereinigt, beispielsweise durch Unkristallisation aus Wasser oder einen niederen Alkohol, wodurch 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin als weißes Pulver oder als weiße körnige Kristalle mit 99,8%iger oder höherer Reinheit in einer hohen Ausbeute von 70 % oder darüber erhalten wird.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustrierung der Erfindung.
- Zu einer Lösung von 3,22 g (10 mmol) von 3'-Deoxy-3'-fluor- 5'-mesylthymidin in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,64 g (20 mmol) Natriumacetat hinzugefügt und die Mischung für 10 min unter Rühren auf 110 ± 5ºC erhitzt. Das Dimethylsulfoxid wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert und es blieben ungefähr 5 g eines blaßbraunen Öls zurück. Dieses Öl zeigte dieselbe Retentionszeit bei der HPLC wie eine Standardprobe von 5'- Acetyl-3'-deoxy-3'-fluor-thymidin, und zeigte auch denselben Rf-Wert in der Dünnschichtchromatographie. Darüber hinaus war der Peak bei 3,25 ppm (δ-Wert) im NMR-Spektrum, der der Mesyl-Gruppe entspricht, verschwunden und es wurde die Bildung eines Peaks bei 2,09 ppm, der der Acetyl-Gruppe entspricht, beobachtet. Folglich wurde bestätigt, daß dieses Öl 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-fluorthymidin ist.
- Zu diesem blaßbraunen Öl wurden 60 ml Ammoniak-gesättigtes Methanol hinzugefügt, die Mischung bei Zimmertemperatur für ungefähr 2 h gerührt und das Methanol aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei ein blaßbraunrotes Öl zurückblieb. Zu diesem Öl wurde Wasser (10 ml) hinzugegeben, die Mischung bis zum Erhalt einer klaren Lösung erhitzt und die Lösung durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt. Die Aktivkohle wurde heiß abfiltriert und mit 10 ml heißem Wasser gewaschen, die Waschflüssigkeiten zu dem oben erhaltenen Filtrat hinzugegeben und das Wasser unter reduziertem Druck aus der kombinierten Lösung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser (10 ml) hinzugegeben und die Mischung bis zum Erhalt einer klaren Lösung erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, wodurch 2,0 g (8,2 mmol) 3'- Deoxy-3'-fluorthymidin als weiße körnige Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 82 %.
- (1) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin
- Schmelzpunkt: 165 ~ 166ºC
- ¹H-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 1,77 (s, 3H, CH&sub3;), 2,39 (m, 2H, H-2' x 2), 3,25 (s, 3H, CH&sub3;SO&sub2;-), 4,38 (m, 1H, H-4'), 4,42 (m, 2H, H-5' x 2), 5,37 (dd, J HH = 4,0Hz, J HF = 52,2Hz, 1H, H-3'), 6,24 (dd, J = 8,6Hz, J = 6,0Hz, 1H, H-1'), 7,51 (s, 1H, 6-H), 11,40 (brS, 1H, > NH).
- ¹³C-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 11,94 (CH&sub3;), 36,08 (d, J = 20,7Hz, 2'-C), 36,76 (CH&sub3;SO&sub2;-), 68,83 (d, J = 11,2Hz, 5'-C), 81,39 (d, J = 26,9Hz, 4'-C), 84,45 (1'-C), 93,86 (d, J = 176,6Hz, 3'-C), 110,37 (5-C), 135,88 (6-C), 150,80 (2-C), 160,98 (4-C).
- (2) 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-fluorthymidin
- Schmelzpunkt: 99 ~ 100ºC
- ¹H-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 1,90 (d, J = 1,22Hz, 3H, CH3), 2,09 (s, 3H, CH&sub3;CO-), 2,23 (m, 1H, 2'-H), 2,62 (m, 1H, 2'-H), 4,36 (m, 2H, 5'-H), 4,37 (m, 1H, 4'-H), 5,18 (dd, J HH = 5,3Hz, J HF = 51,6Hz, 3'-H), 6,30 (dd, J = 8,8Hz, J = 55Hz, 1'-H), 7,22 (d, J = 1,22Hz, 6-H), 9,21 (brS, 1H, NH).
- ¹³C-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 12,43 (CH&sub3;), 20,55 (CH&sub3;CO-), 38,12 (d, J = 21,3Hz, 2'-C), 63,44 (d, J = 10,2Hz, 5'-C), 82,37 (d, J = 26,7Hz, 4'-C), 85,47 (1'-C), 93,44 (d, J = 180,6Hz, 3'-C), 111,57 (5-C), 134,83 (6-C), 150,41 (2-C), 163,82 (4-C), 170,32 (CH&sub3;CO-).
- (3) 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
- Schmelzpunkt: 177 ~ 179ºC
- ¹H-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 1,77 (d, J = 1,1Hz, CH&sub3;), 2,30 (m, 2H, H-2' x 2), 3,64 (m, 2H, H-5' x 2), 4,13 (td, J HH = 4,0Hz, J HF = 27,8Hz, 1H, H-4'), 5,29 (dd, J HH = 4,0Hz, J HF = 54,2Hz, 1H, H-3'), 6,20 (dd, J = 5,9Hz, J = 9,1Hz, 1-H, H-1'), 7,69 (d, J = 1,1Hz, 1H, H-6), 11,31 (brS, 1H, NH).
- ¹³C-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 12,16 (CH&sub3;), 36,94 (d, J = 20,3Hz, 2'-C), 60,94 (d, J = 11,1Hz, 5'-C), 83,89 (1'-C), 84,94 (d, J = 23,0Hz, 4'-C), 95,03 (d, J = 174,4Hz, 3'-C), 110,00 (5-C), 136,04 (6-C), 150,82 (2-C), 164,03 (4-C).
- Spezifische Drehung [a] (26º/D) - 7,0º (c = 1,0, DMSO).
- Zu einer Lösung von 3,22 g (10 mmol) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'- mesylthymidin in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,96 g (20 mmol) Kaliumacetat hinzugegeben und die Mischung für 60 min unter Rühren auf 110 ± 5ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert, 30 ml Wasser wurden zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde aus dem getrockneten Extrakt unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Methanol aufgelöst. Diese Lösung wurde durch Behandlung mit 1,4 g Aktivkohle entfärbt und die entfärbte Lösung, die durch Abfiltrierung der Aktivkohle erhalten wurde, wurde eingeengt und der Rückstand mit Ammoniak-gesättigtem Methanol behandelt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben der Reinigung unterzogen, wodurch 1,8 g (7,38 mmol) 3'-Deoxy-3'- fluorthymidin als weiße körnige Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 73,8 %.
- Die Analysenwerte waren dieselben wie diejenigen des 3'- Deoxy-3'-fluorthymidins, das in Beispiel 1 erhalten wurde.
- Zu einer Lösung von 644 g (2 mol) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'- mesylthymidin in 1 l N,N-Dimethylformamid wurden 308 g (4 mol) Ammoniumacetat hinzugefügt und die Mischung unter Rühren für 2 h auf 110 ± 5ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei ungefähr 1 kg eines braunen Öls zurückblieb. Dieses Öl wurde aufgrund der Ergebnisse der HPLC, der Dünnschichtchromatographie und des Kernresonanzspektrums, die in derselben Weise erhalten wurden wie in Beispiel 1, als 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-fluorthymidin identifiziert.
- Zu diesem Öl wurden 6 l Ammoniak-gesättigtes Methanol hinzugegeben, die Mischung bei Zimmertemperatur für ungefähr 2 h gerührt und das Methanol unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert, wodurch ungefähr 1 kg eines braunen Öls zurückblieb. Dieses Öl wurde in 10 l Wasser aufgelöst, die resultierende Lösung durch 10 l eines synthetischen Adsorbers (Sepabeads SP207 ) passiert, der Adsorber mittels Durchleitung von 30 l Wasser gewaschen und dann die Elution durchgeführt, indem 30 l 50%iges wäßriges Methanol und 10 l Methanol in dieser Reihenfolge hindurchgegeben wurden. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei rohe Kristalle von 3'- Deoxy-3'-fluorthymidin (ungefähr 450 g) als weißer Feststoff zurückblieben. Dieser weiße Feststoff wurde mit 2 l Wasser vermischt und die Mischung unter Rühren bis zum Erhalt einer klaren Lösung erhitzt, und diese Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wodurch 410 g (1,68 mol) 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin als weiße pulverige Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 84 % und die Analysenwerte waren identisch mit denjenigen des in Beispiel 1 erhaltenen 3'-Deoxy-3'-fluorthymidins.
- Zu einer Lösung von 322 g (1 mol) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'- mesylthymidin in 500 ml Dimethylsulfoxid wurden 266 g (2 mol) Tetramethylammoniumacetat hinzugegeben und die Mischung unter Rühren für 30 min auf 110 ± 5ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert, wobei ungefähr 500 g eines braunen Öls zurückblieben. Dieses Öl wurde aufgrund der Ergebnisse der HPLC, der Dünnschichtchromatographie und des Kernresonanzspektrums, die in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten wurden, als 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'- fluorthymidin identifiziert.
- Zu diesem Öl wurden 3 l Ammoniak-gesättigtes Methanol hinzugefügt, die Mischung bei Zimmertemperatur für ungefähr 2 h gerührt und das Methanol aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei ungefähr 500 g eines braunen Öls zurückblieben. Dieses Öl wurde in 5 l Wasser aufgelöst, die resultierende Lösung durch 5 l eines synthetischen Adsorbers (Diaion HP20 ) hindurchgeleitet und der Adsorber in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt, wodurch 195 g (0,80 mol) 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin als weiße pulverförmige Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 80 % und die Analysenwerte waren identisch mit denjenigen des aus Beispiel 1 erhaltenen 3'-Deoxy-3'- fluorthymidins.
- Zu einer Lösung von 0,5 g (1,6 mmol) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'- mesylthymidin in 60 ml Essigsäureanhydrid wurden 0,5 g (5,1 mmol) Kaliumacetat hinzugegeben und die Mischung unter Rühren für 2 h auf 130 bis 135ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der so erhaltene dunkelbraune Rückstand wurde in 125 ml Chloroform aufgelöst, die resultierende Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen, mit 0,1 g Aktivkohle entfärbt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann das Lösungsmittel aus der trockenen Lösung abdestilliert, wobei 0,73 g eines rotbraunen Öls zurückblieben. Die Analyse dieses Öls durch HPLC zeigt 27 Peaks, unter denen der Gehalt an 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'- fluorthymidin 20 % (Flächenverhältnis) betrug.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'fluorthymidin,
das folgendes umfaßt: (1) den Schritt der Umsetzung von
3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin mit einem
Acetylierungsmittel, ausgewählt aus Alkalimetallsalzen
von Essigsäure, Aminsalzen von Essigsäure und
Ammoniumacetat, in einem aprotischen polaren
Lösungsmittel, ausgewählt aus N,N-Dimethylformamid, N,N-
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon,
Acetonitril und Aceton, wodurch 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-
fluorthymidin gebildet wird, und (2) den Schritt der
Deacetylierung des so erhaltenen 5'-Acetyl-3'-deoxy-3-
fluorthymidins, wodurch 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
erhalten wird.
2. Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
gemäß Anspruch 1, worin das Acetylierungsmittel
ausgewählt ist aus Lithiumacetat, Natriumacetat,
Kaliumacetat, Ammoniumacetat, Tetramethylammoniumacetat,
Tetraethylammoniumacetat, Tetrapropylammoniumacetat und
Tetrabutylammoniumacetat.
3. Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Acetylierungsmittel
in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf 3'-Deoxy-
3'-fluor-5'-mesylthymidin, verwendet wird, vorzugsweise
in 1,4- bis 3-facher Menge.
4. Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
gemäß Anspruch 1, worin das aprotische polare
Lösungsmittel in mindestens einer solchen Menge
verwendet wird, daß das 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-
mesylthymidin aufgelöst wird.
5. Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
gemäß Anspruch 1, worin das Acetylierungsmittel
ausgewählt ist aus Natriumacetat, Kaliumacetat,
Ammoniumacetaqt und Tetramethylammoniumacetat, und das
aprotische polare Lösungsmittel ist ausgewählt aus N,N-
Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
6. Verfahren zur Herstellung von 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
gemäß Anspruch 1, worin die Reaktion von 3'-Deoxy-3'-
fluor-5'-mesylthymidin mit dem Acetylierungsmittel bei
einer Temperatur von 50ºC oder darüber durchgeführt
wird, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 130ºC.
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