DE4237453C1 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur Abgabe von
17-β-Estradiol und gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe über die Haut an den
menschlichen Körper.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind in der arzneilichen Therapie
einer Reihe von Erkrankungen bereits im Markt eingeführt.
Auch TTS mit dem Wirkstoff 17-β-Estradiol sind inzwischen als Therapeutikum für
Wechseljahrsbeschwerden, neuerdings auch gegen Osteoporose in Handel und
in der Therapie erfolgreich.
Die in EP 04 21 454 beschriebenen Systeme enthalten Estradiol in einem
wasserquellbaren Acrylatpolymer unter Zusatz von "Kristallisationshemmern" und
klebrigmachenden Harzen. Die Beeinflussung der Löslichkeit von Estradiol durch
unterschiedliche Wasserdampfspannung wurde jedoch nicht erkannt und
demzufolge findet sich auch nicht die Lehre für die korrekte Einstellung der
Konzentration von Estradiol.
Ein Nachteil der dem Stand der Technik entsprechenden Systeme ist die
Notwendigkeit, sogenannte "Enhancer" verwenden zu müssen. Es handelt sich
hier um in der Regel flüssige Zusatzstoffe, die die Resorptionseigenschaften der
menschlichen Haut verbessern und damit auch die Aufnahme des Wirkstoffs
Estradiol aus einer genügend kleinen TTS-Fläche heraus ermöglichen. Speziell
die leicht flüchtigen Enhancer wie das im Falle von Estradiol regelmäßig
verwendete Ethanol birgt Probleme der allzu starken Erweichung der
Klebschichten von TTS und macht vor allem weitere, raumfordernde
Kompartimente im System notwendig, die das TTS unakzeptabel großflächig bzw.
dick werden lassen.
Unter Zusatz bestimmter weniger flüchtiger, meist aber auch weniger aktiver
Enhancer ist zwar die Herstellung von Matrixsystemen möglich, die den Wirkstoff
und die resorptionsverstärkende Komponente in einer oder wenigen
monolithischen Schichten enthalten.
US 48 63 738 stellt so ein Beispiel von vielen dar, in denen die Applikation von
Wirkstoffen, z. B. Estradiol zusammen mit einem bestimmten Enhancer (hier
Glycerinmonooleat) in einer beliebigen TTS-Matrix in beliebiger Konzentration
beansprucht wird. Leider ist nach dem Stand der Technik auch mit solchen TTS
keine befriedigende Therapie möglich, da entweder die ausgewählten Enhancer
zu schlecht hautverträglich sind oder die TTS wegen des noch immer zu geringen
Flusses durch die Haut unakzeptabel große Flächen aufweisen müssen. Ein
weiteres Problem stellt die Tatsache dar, daß zahlreiche Rezepturvarianten
solcher Systeme zur Rekristallisation aus scheinbar unvorhersehbarer Ursache
neigen und dabei einen großen Teil ihrer therapeutischen Aktivität verlieren.
Dem Stand der Technik entsprechende Konzentrationsangaben finden sich z. B. in
GB 21 38 286 (zwischen 0,01% Estradiol und der Sättigungslöslichkeit im
Lösungsmittel), in EP 04 21 454 (0,5% bis 10% im Polymer) oder in BE 8 99 444
(zwischen 20% und Sättigung).
Aufgabe dieser Erfindung ist es daher, ein akzeptabel dünnes und von der Fläche
her kleines TTS bereitszustellen, das keine leichtflüchtigen Enhancer enthält,
während der Lagerzeit keine Aktivitätsverluste durch Rekristallisation erleidet und
dennoch eine hohe flächenbezogene Flußrate (mg/cm²/h) auf der Haut aufweist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem transdermalen therapeutischen
System, enthaltend den Wirkstoff 17-β-Estradiol und gegebenenfalls weitere
Wirkstoffe, mit geschichtetem Aufbau aus einer im wesentlichen
feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einer oder mehrerer Matrixschichten
und gegebenenfalls einer Klebschicht, dadurch gelöst, daß die Konzentration des
gelösten Estradiols in allen Matrixschichten und gegebenenfalls in der
Klebeschicht zwischen seiner Sättigungskonzentration im trockenen Zustand und
seiner Sättigungskonzentration im feuchten Zustand liegt, wobei unter dem Begriff
"trockener Zustand" verstanden wird, daß das Grundmaterial im Gleichgewicht mit
einer Gasphase mit weniger als 10% relativer Luftfeuchtigkeit steht und unter dem
Begriff "feuchter Zustand", daß das Grundmaterial im Gleichgewicht zu einer
Gasphase mit mehr als 90% relativer Luftfeuchtigkeit steht.
Weitere wertvolle Eigenschaften des transdermalen therapeutischen Systems
ergeben sich durch dessen Ausbildung entsprechend den Unteransprüchen,
wobei es während der Lagerung vorteilhaft eine Gleichgewichtsfeuchte bis zu
40% relativer Luftfeuchtigkeit aufweist. Dabei weisen überraschend alle
Matrixschichten und bei Vorhandensein einer Klebschicht diese im
Feuchtegleichgewicht mit bis zu 10% relativer Luftfeuchtigkeit eine um
mindestens 50% höhere Löslichkeit für den Wirkstoff 17-β-Estradiol auf, als im
Feuchtegleichgewicht mit mindestens 90% relativer Luftfeuchtigkeit. Es ist von
Vorteil, wenn alle Matrixschichten und bei Vorhandensein einer Klebschicht diese
aus einem Acrylsäureestercopolymer mit einer Löslichkeit für den Wirkstoff 17-β-Estradiol
zwischen 0,2 und 2,0 (g/g), bestimmt im Feuchtegleichgewicht mit 10%
relativer Luftfeuchtigkeit bestehen.
Zweckmäßig enthält eine oder mehrere der Matrixschichten oder bei
Vorhandensein einer Klebschicht diese einen oder mehrere Stoffe aus der Gruppe
der Tackifier, hautpermeationsverbessernde Zusätze, Füllstoffe,
Löslichkeitsverbesserer oder in Wasser quellbare Zusatzstoffe.
Dabei können jeweils in einer oder mehreren Schichten der Matrix und/oder einer
Klebschicht folgende Komponenten enthalten sein:
Als Bestandteile des Haftklebers klebrigmachende Harze wie Kolophonium und
dessen Derivate, Polyterpenharze aus α- oder β-Pinen, aliphatische, aromatische
oder alkylaromatische Kohlenwasserstofharze, Melamin-Formaldehyd-Harze,
Phenolharze, Hydroabietylalkohol und deren Gemische.
Als Füllstoffe Carbonate, Phosphate, Silicate, Sulfate und Oxide der
Erdalkalimetalle, Zinkoxid, Siliciumoxide, Cellulose und ihre Derivate, Talkum oder
Titandioxid, aber auch schwerlösliche Zucker (-derivate), wie zum Beispiel
Lactose oder Stärkederivate wie Cyclodextrine.
Als löslichkeitsverbessernde Zusätze bzw. Hautpermeationsverbesserer
Acetylaceton, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Avocadoöl, Baumwollsaatöl,
Benzylalkohol, Butylstearat, Cetyllactat, Cetylpalmitat, Cetylstearat,
Cetylstearylalkohol/Cetylalkohol, Chlorbutanol, Cineol, Decylmethylsulfoxid,
Decyloleat, Dibutylphthalat, Diethylenglycolmonoethylether, Diethylphthalat,
Diethylsebacat, Diisopropyladipat, Dimethylphthalat, Dimethylsulfoxid,
Dioctyladipat, Dipropylenglykol, Glycerinmonooleat, Glycerinmonostearat,
Stearylalkohol, Erdnußöl, Ethyllactat, Ethyllinolat, Ethyl-(9,12,15)-linolenat,
Eugenol, Farnesol, Glycerin, Glycerinacetylester, Glycerinstearat, Glycoldistearat,
Glyoxal, Hexadecanol, Hexylenglykol, Vaseline, Petrolatum, Isobutylstearat,
Isocetylstearat, Isodecyloleat, Isopropyllanolat,
Isopropylmyristat/Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isostearylneopentanoat,
Laurinsäurediethanolamid, Limonen, Linolensäure, Linolsäurediethanolamid,
Mandelöl, Menthol, Minzöl, Myristyllactat, Myristylmyristat, Myristylstearat, m-Tolylacetat,
Nelkenöl, Octyldodecanol, Octylpalmitat, Octylstearat,
Ölsäurediethanolamid, Oleylalkohol, Oleyloleat, Olivenöl, Paraffin, flüssig=
mineral oil, Petroleum, Pfefferminzöl, Phenylethylalkohol, Isostearinsäure,
Octansäure, Propylencarbonat, Propylenglykol, Rizinusöl/hydriert/raffiniert,
Safloröl, Squalan, Squalen, Triacetin, Glycerintriacetat, Triethylcitrat,
Undecylensäure, Propylenglykol, Propandiol, 1,3-Butylenglykol, (+)-Fenchon,
Ammoniumlaurylethersulfat, Cholsäure, Cholesterol, Kaliumstearat, Lecithin,
Glycerolhydroxystearat, Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren,
Natriumcapylat, Natriumlaurylethersulfat, Na-/K-salze der Speisefettsäuren, Na.-
laurylsulfat PEG-(2)-stearat, Natriumsulfosuccinat, Polyglycerinester der
Speisefettsäuren, Polyoxyethylenalkylether, Cetomacrogol,
Polyoxyethylenfettsäuresorbitanester, Propylenglycolstearat,
Sorbitanfettsäureester, Stearinsäurediethanolamid.
Als in Wasser quellbare Zusätze wie Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar,
Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Cellulose und ihre Derivate,
Carrageen, Dextran, Traganth und viele andere Gummen pflanzlicher Herkunft,
sowie in Wasser lösliche oder quellbare, synthetische Polymere wie
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure oder Polyacrylamid, um nur
einige zu nennen. Polypeptide wie Gelatine, Albumin, Kollagen oder Eiklar.
Als Kristallisationsverzögerer Phthalsäureester, Adipinsäureester, Mono-, Di- und
Triglyceride, Ester höherer Fettsäuren, langkettige Alkohole und deren Derivate,
Derivate des Nonylphenol bzw. des Octylphenol, Derivate von Fettsäuren,
Derivate des Sorbit und des Mannit, nichtionogene Tenside,
Polyoxyethylenalkylether, Derivate des Rizinusöls, Sitosterin und
Polyvinylpyrrolidon sowie weitere dem Fachmann bekannte Stoffe.
Das erfindungsgemäße Prinzip tritt in vergleichbarer Weise auch bei anderen
Grundmaterialien für Transdermale Therapeutische Systeme auf. Hierzu ist
wichtig vor allem die korrekte Einstellung der Estradiol-Konzentration. Diese muß
höher sein als die Sättigungskonzentration im feuchten Zustand, aber niedriger
als die Sättigungskonzentration unter trockenen Bedingungen. Zur Herstellung
erfindungsgemäßer Systeme sind also vorher experimentelle
Löslichkeitsbestimmungen erforderlich.
Da die Wasseraufnahmekapazität von Polymeren höchst unterschiedlich und
auch temperaturabhängig ist, würde eine Beschreibung der Zustände "feucht" und
"trocken" durch absolute Konzentrationsangaben von Wasser im Grundmaterial
die Verhältnisse nicht präzise genug beschreiben. Es ist vielmehr notwendig, den
in der Pharmazie üblichen Begriff der Äquivalentfeuchte zu Hilfe zu nehmen.
Damit ist die Feuchte bezeichnet, die ein Material im Gleichgewicht mit einer
voreingestellten relativen Luftfeuchtigkeit der Umgebung annimmt. Zweckmäßig
wird die Estradiol-Löslichkeitsbestimmung daher in sogenannten Hygrostaten
durchgeführt, in denen ein Hilfsmaterial bekannter Äquivalentfeuchte
(Salzlösungen, Silicagel, Phosphorpentoxid etc.) gemeinsam mit der Probe in
einem nach außen abgeschlossenen Behälter über einige Zeit (Tage bis Wochen)
gemeinsam gelagert wird.
Im anliegenden Beispiel 1 wurden praxisnahe Varianten solcher Hygrostaten
verwendet, mit deren Hilfe Äquivalentfeuchten von etwa 0 bis 1%, sicher aber
unter 10% relativer Luftfeuchtigkeit - trockener Zustand - (Kieselgel) bzw. etwa 97
bis 98% - feuchter Zustand - (sogenannte physiologische Kochsalzlösung)
eingesetzt wurden.
Die bei diesen Versuchen anzuwendende Methode der Löslichkeitsbestimmung
ist vom Fachmann dem jeweiligen Problem anzupassen. Eine einfache
Möglichkeit ist die in Beispiel 1 geschilderte. Hier wurde Testformulierungen mit
verschieden hohen Wirkstoffbeladungen angefertigt und unter
feuchtekontrollierten Bedingungen gelagert. Anschließend wird lediglich visuell
oder mikroskopisch entschieden, ob der Wirkstoff nun vollständig gelöst oder aber
ausgefällt vorliegt.
Die für den Herstell- und Lagerungsprozeß vorteilhafte Äquivalentfeuchte unter
40% relativer Luftfeuchtigkeit kann außer durch Verwendung des Hygrostaten-Prinzips
auch einfach durch hinlängliche Abschirmung (Verpackung) des Gutes
von der Umgebungsluft erreicht werden.
Ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer TTS ist entsprechend den
Merkmalen der Ansprüche 6 bis 8 vorgesehen.
Zur Bestimmung der Beeinflussung der Löslichkeit von 17-β-Estradiol durch
unterschiedliche Lagerfeuchte wurden zunächst die folgenden wirkstoffhaltigen
klebrigen Schichten herangezogen (Schichtdicke übereinstimmend ca. 60
Mikrometer):
A: Acrylatpolymer mit 0,3% Estradiol
B: Acrylatpolymer mit 0,45% Estradiol
C: Acrylatpolymer mit 0,6% Estradiol
D: Acrylatpolymer mit 0,8% Estradiol
E: Acrylatpolymer mit 1,0% Estradiol
F: Acrylatpolymer mit 1,3% Estradiol
G: Acrylatpolymer mit 2,0% Estradiol
H: Acrylatpolymer mit 3,0% Estradiol
B: Acrylatpolymer mit 0,45% Estradiol
C: Acrylatpolymer mit 0,6% Estradiol
D: Acrylatpolymer mit 0,8% Estradiol
E: Acrylatpolymer mit 1,0% Estradiol
F: Acrylatpolymer mit 1,3% Estradiol
G: Acrylatpolymer mit 2,0% Estradiol
H: Acrylatpolymer mit 3,0% Estradiol
Die Schichten wurden zum Schutz der Oberflächen zwischen eine 15 Mikrometer
dicke PETP-Membran und einen Glas-Objektträger (76×26 mm) luftblasenfrei
kaschiert.
Die Muster wurden mit der nötigen Feuchtereguliereinrichtung (s. u.) in
siegelfähigen Verbundpackstoff (Papier/Aluminium/Ethylenvinylacetat)
eingesiegelt und bei Raumtemperatur ein Jahr lang gelagert.
Feuchteregulatoren:
1. "Feucht": eingelegter Streifen Vlies, getränkt mit ca. 1 ml 0,9% Natriumchloridlösung in Wasser
2. "Trocken": ca. 10 Körnchen Blaugel, ca. 1 g
1. "Feucht": eingelegter Streifen Vlies, getränkt mit ca. 1 ml 0,9% Natriumchloridlösung in Wasser
2. "Trocken": ca. 10 Körnchen Blaugel, ca. 1 g
Da jede Probe A-H unter beiden Bedingungen gelagert wurde, ergaben sich 16
verschiedene Beobachtungsmuster.
Nach Ablauf der Lagerfrist wurden die Muster auf Ausfälllungen des Wirkstoffes
untersucht. Dabei wurden nur flächenhaft auftretende, mikroskopisch einwandfrei
erkennbare Kristalle als "Rekristallisation" gewertet.
Wirkstoffgehalt Befund "trocken" | |
Befund "feucht" | |
0,3% Estradiol vollständig gelöst | |
vollständig gelöst | |
0,45% Estradiol völlständig gelöst | vollständig gelöst |
0,6% Estradiol vollständig gelöst | Fällung |
0,8% Estradiol vollständig gelöst | Fällung |
1,0% Estradiol vollständig gelöst | Fällung |
1,3% Estradiol vollständig gelöst | Fällung |
2,0% Estradiol Fällung | Fällung |
3,0% Estradiol Fällung | Fällung |
Der Konzentrationsbereich, in welchem das erfindungsgemäße Prinzip genutzt
werden kann, liegt also zwischen 0,6 und 1,3% Estradiol (g/g).
1,0 g 17-β-Estradiol
60,0 g Cariflex® TR 1107 (Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer)
138,0 g Foral® 85 (thermoplastisches Esterharz aus Kolophoniumderivaten)
200,0 g Benzin (Siedebereich 80 bis 100°C)
60,0 g Cariflex® TR 1107 (Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer)
138,0 g Foral® 85 (thermoplastisches Esterharz aus Kolophoniumderivaten)
200,0 g Benzin (Siedebereich 80 bis 100°C)
werden bei Raumtemperatur in einem zylindrischen Glasgefäß bis zum Erreichen
einer gleichmäßigen Suspension gerührt und anschließend auf einer kontinuierlich
arbeitenden Beschichtungsanlage auf 100 Mikrometer dicke, siliconisierte
Polyesterfolie so beschichtet, daß eine Schichtdicke von 100 g/m² (bezogen auf
den lösemittelfreien Anteil) resultiert.
Der Ausstrich wird jeweils 4 Minuten lang bei 40°C, 60°C, 80°C und bei 120°C
getrocknet. Sofort wird eine 15 Mikrometer dicke Polyesterfolie luftblasenfrei unter
Walzendruck auf die getrocknete Schicht aufgelegt (zukaschiert).
Durch Stanzung mit Henkellocheisen werden transdermale Systeme von 16 cm²
erhalten.
Mit dem erfindungsgemäßen transdermalen Therapie-System werden folgende
vorteilhafte Wirkungen erzielt:
- - gute Resorptionseigenschaften der menschlichen Haut,
- - gute Hautverträglichkeit,
- - ausreichender Wirkstofffluß durch die Haut bei akzeptabler Fläche (cm²) des TTS,
- - keine Rekristallisation des Wirkstoffs während der Lagerung.
Claims (8)
1. Transdermales therapeutisches System enthaltend den Wirkstoff 17-β-Estradiol
und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, mit geschichtetem Aufbau aus einer im
wesentlichen feuchtigkeitsundurchlässigen sowie wirkstoffundurchlässigen
Rückschicht, einer oder mehreren Matrixschichten und bei Vorliegen von
nichtklebrigen Matrixschichten einer Klebschicht, dadurch gekennzeichnet, daß
die Konzentration des gelösten Estradiols in allen Matrixschichten und bei
Vorhandensein einer Klebschicht in dieser zwischen seiner
Sättigungskonzentration im trockenen Zustand und seiner
Sättigungskonzentration im feuchten Zustand liegt, wobei unter dem Begriff
"trockener Zustand" verstanden wird, daß das Grundmaterial im Gleichgewicht mit
einer Gasphase mit weniger als 10% relativer Luftfeuchtigkeit steht und unter dem
Begriff "feuchter Zustand", daß das Grundmaterial im Gleichgewicht zu einer
Gasphase mit mehr als 90% relativer Luftfeuchtigkeit steht.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es während der Herstellung und Lagerung eine
Gleichgewichtsfeuchte bis zu 40% relativer Luftfeuchtigkeit aufweist.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß alle Matrixschichten und bei Vorhandensein einer
Klebschicht diese im Feuchtegleichgewicht mit bis zu 10% relativer
Luftfeuchtigkeit eine um mindestens 50% höhere Löslichkeit für den Wirkstoff 17-β-Estradiol
aufweist als im Feuchtegleichgewicht mit mindestens 90% relativer
Luftfeuchtigkeit.
4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß alle Matrixschichten und bei Vorhandensein einer
Klebschicht diese aus einem Acrylsäureestercopolymer mit einer Löslichkeit für
den Wirkstoff 17-β-Estradiol zwischen 0,2 und 2,0% (g/g), bestimmt im
Feuchtegleichgewicht mit 10% relativer Luftfeuchtigkeit.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der
vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere
Matrixschichten oder bei Vorhandensein einer Klebschicht diese einen oder
mehrere Stoffe aus der Gruppe der Tackifier, hautpermeationsverbessernde
Zusätze, Füllstoffe, Löslichkeitsverbesserer oder in Wasser quellbare Zusatzstoffe
enthält.
6. Verfahren zu Herstellung des transdermalen therapeutischen Systems nach
den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei Raumtemperatur der
Wirkstoff zusammen mit Bestandteilen der Matrixschicht bzw. der Klebschicht
sowie mit einem oder mehreren Zusatzstoffen aus der Gruppe der Tackifier,
hautpermeationsverbessernde Zusätze, Füllstoffe, Löslichkeitsverbesserer
und/oder in Wasser quellbare Zusatzstoffe bis zum Erreichen einer gleichmäßigen
Suspension gerührt und anschließend auf eine dehäsiv ausgerüstete Folie so
beschichtet werden, daß eine vergleichsweise dünne Schichtdicke resultiert,
worauf der Aufstrich jeweils einige Minuten lang bei stufenweise gesteigerten
Temperaturen, zuletzt bei ca. 120°C, getrocknet wird und auf die getrocknete
Schicht unverzüglich eine Abdeckfolie luftblasenfrei unter Walzendruck aufgelegt
und diese damit zukaschiert wird, wonach schließlich einzelne transdermale
Systeme von definierter Fläche ausgestanzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung
der dehäsiv ausgerüsteten Folie mit einer Beschichtungsmasse von ca. 100 g/m²
bezogen auf den lösungsmittelfreien Anteil aufgetragen wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Trocknung der Schicht jeweils ca. 4 Minuten lang bei 40°C, 60°C, 80°C und 120°C
durchgeführt wird.
Priority Applications (25)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4237453A DE4237453C1 (de) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | |
MYPI93002178A MY118171A (en) | 1992-11-06 | 1993-10-21 | Transdermal therapeutic system comprising the active substance estradol |
IL10739593A IL107395A (en) | 1992-11-06 | 1993-10-25 | Transdermal therapeutic system containing estradiol and process for the preparation thereof |
AU53386/94A AU678408B2 (en) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | Transdermal therapeutic system for the release of 17-beta -estradiol and process for its production |
SK580-95A SK279911B6 (sk) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | Transdermálny terapeutický systém dávkujúci 17-bet |
JP51165094A JP3237016B2 (ja) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | 17−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法 |
PCT/EP1993/002971 WO1994010984A1 (de) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL UND VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG |
EP93923559A EP0716599B1 (de) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR ABGABE VON 17-$g(b)-ESTRADIOL UND VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG |
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