DE3888542T2

DE3888542T2 - Verfahren zur herstellung von prostaglandinzwischenprodukten.

Info

Publication number: DE3888542T2
Application number: DE3888542T
Authority: DE
Inventors: John Saddler; John Symonds
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1987-09-04
Filing date: 1988-07-11
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 2008-07-12
Also published as: JPH03500167A; DE3888542D1; JP2588269B2; HK35197A; EP0394263B1; EP0394263A1; WO1989001936A1; AU2130288A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kondensation eines bicyclischen Lactons (I) mit einer Aldehydfunktion an einer Stelle, die als C&sub1;&sub2;-Stelle eines Prostaglandins bekannt ist, mit einem β-Ketophosphonat (II) zur Bildung eines bekannten Ketolactons (III), das seinerseits ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese von Prostaglandinen darstellt.
Das Aldehydlacton (I) mit der Aldehydfunktion an einer Stelle, die als C&sub1;&sub2;-Stelle eines Prostaglandins bekannt ist, ist dem Fachmann geläufig. Hierbei handelt es sich um den "Corey Aldehyd".
Eine Umsetzung des (geschützen) Corey-Aldehyds mit einem Ketophosphonatanion zur Bildung eines Prostaglandinzwischenprodukts ist als Emmons-Reaktion bekannt. Diese Umsetzung ist beispielsweise in den US-PS- 4 210 669, 4 212 811, 4 191 823 und 4 321 275 beschrieben. Aus diesen Patentschriften ergeben sich Ausbeuten von 13,4, 14,7, 44, etwa 60, 64 bzw. 90%.
Der Corey-Aldehyd ist bekanntlich sehr instabil und erfährt eine Eliminierung zu dem Enal (vgl. J. Am. Chem. Soc.", 96, 5855 (1974) und "Tet. Letters", 3275 (1976)) insbesondere unter basischen Bedingungen (Kaliumcarbonat/Methanol) (vgl. "Tet. Letters" 1319 (1973). Diese Eliminierungsreaktion ist es, was im allgemeinen für die schlechten Ausbeuten der Emmons-Reaktion verantwortlich ist.
Es wäre nun in hohem Maße erwünscht, den Corey- Aldehyd (I) mit einem geeigneten Reagenz im Rahmen einer Wittig-Reaktion zur Bildung der gewünschten Seitenkette am C&sub1;&sub2; in β-Konfiguration umsetzen zu können. Das Problem ist, daß der Corey-Aldehyd (I) unter Standardbedingungen eine merkliche Eliminierung (10 bis 50%) zu dem Enal erfährt.
Die Verwendung von Lithiumchlorid und eines Amins bei einer Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion mit baseempfindlichen, leicht epimerisierbaren Aldehyden ist bekannt (vgl. "Tet. Letters", 25, 2183 (1984)). Der Zusatz des Aldehyds zu einem vorgemischten Phosphonat/LiCl/Amin-Gemisch wird beschrieben. Während die Aldehyde bekanntlich leicht epimerisierbar sind, unterscheiden sie sich von den erfindungsgemäßen Aldehyden darin, daß die Aldehydlactone (I) in einer Base nicht epimerisieren, vielmehr eine Eliminierung zu dem Enal erfahren. Die Tatsache, daß leicht epimerisierbare Aldehyde nicht epimerisieren, ist kein Anzeichen dafür, daß leicht eine Eliminierung erfahrende Aldehyde nicht eliminieren. Die Tatsache, daß epimerisierbare Aldehyde nicht epimerisieren, belegt lediglich, daß die beteiligten Basen (Trialkylamine) nicht basisch genug sind, um eine Carbonylverbindung zu deprotonieren (Enolisieren). Der pKa-Wert der konjugierten Säure war größer als etwa 16 bis 18. Wie aus "Advanced Organic Chemistry - Teil A" 2. Ausgabe, F.A. Corey und R.J. Sundberg in Kapitel 6 hervorgeht, gibt es ein "Kontinuum mechanistischer Möglichkeiten" für die Eliminierungsreaktion, das von einem Eicb-Typ mit anfänglicher Deprotonierung und anschließendem Verlust der verlassenden Gruppe, der eine starke Base erfordert, bis zu einem E1-Typ mit anfänglicher Ionisierung der verlassenden Gruppe mit folgenden Protonenverlust, bei dem "die Base keine Rolle bei der geschwindigkeitsbestimmenden Stufe spielt". Bei Eliminierungsreaktionen muß man sowohl die Base als auch die verlassende Gruppe in Betracht ziehen. Die Verwendung einer nicht-epimerisierenden Base für die Wittig-Rekation garantiert nicht, daß sich in einem eliminierungsanfälligen System (d. h. einem System mit einer gut abspaltbaren Gruppe) eine Eliminierung verhindern läßt. In der Tat kann eine Eliminierung sogar noch gefördert werden, wenn die Wittig-Reaktion durch Verwendung einer zu schwachen Base so stark verlangsamt wird, daß der eliminierungsanfällige Aldehyd nicht rasch (genug) umgewandelt, sondern dem basischen System ausgesetzt wird.
Der Einsatz von Triethylamin als Amin bei den Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktionen unter Verwendung einfacher, stabiler Aldehyde ist aus "J. Org.Chem." 50, 2624 (1985) bekannt.
Die Umsetzung eines komplexen Aldehyds und eines Phosphonats in Gegenwart von LiCl und DBU liefert das Enonprodukt in einer Ausbeute von nur 35 bis 60% unter Rückgewinnung von 35 bis 50% Aldehyd (vgl. "J. Am. Chem. Soc." 107, 3731 (1985)).
Es wurde nun gefunden, daß bei Inberührungbringen des geeigneten β-Ketophosphonats (II) mit einem Lithium- oder Magnesiumsalz, einem Trialkylamin und dem Aldehydlacton (I) zur Herstellung des gewünschten Ketolactons (III), letzteres in ausgezeichneten Ausbeuten erhältlich ist.
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung eines Ketolactons der Formel (III), worin X&sub1;&sub5; für -CH&sub2;-O-Φ, wobei Φ gegebenenfalls mit -Cl oder -CF&sub3; in m-Stellung substituiert ist,
-CH&sub2;-CH&sub2;-Φ, wobei Φ gegebenenfalls mit -Cl oder -CF&sub3; in m-Stellung substituiert ist,
-C(CH&sub3;)&sub3;,
-(CH&sub2;)&sub4;-CH&sub3;,
-C(CH&sub3;)&sub2;-(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3;,
-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)n-CH&sub3; mit n = 2 oder 3,
-C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub3;,
Cyclopentyl oder
Cyclohexyl steht,
durch (1) Inberührungbringen eines Aldehydlactons der Formel (I), mit einem β-Ketophosphonat (X&sub1;-O)&sub2;-PO-CH&sub2;-CO- X&sub1;&sub5; (II) mit X&sub1; gleich C&sub1; bis C&sub4; Alkyl, Φ oder CH&sub2;-Φ und X&sub1;&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung, in Gegenwart eines Lithium- oder Magnesiumsalzes und eines Trialkylamins.
Es hat sich gezeigt, daß sich beim Inberührungbringen eines β-Ketophosphonats (II) mit einem Lithium- oder Magnesiumsalz, einem Trialkylamin und einem Aldehydlacton (I) das entsprechende Ketolacton (III) in hervorragender Ausbeute gewinnen läßt.
Die Aldehydlactone (I) sind bekannt (vgl. "JACS" 91, 5675 (1969), ibid 93, 1491 (1971) und 96, 5865 (1974)).
Die β-Ketophosphonate (II) sind bekannt (vgl. "JACS" 90, 3247 (1968) für X&sub1; gleich -CH&sub3; und X&sub1;&sub5; gleich -(CH&sub2;)&sub4;-CH&sub3; und das allgemeine Verfahren für die β-Ketophosphonatherstellung).
Geeignete Lithium- oder Magnesiumsalze sind beispielsweise LiCl, LiBr, LiJ, MgCl&sub2;, MgBr&sub2; und MgJ&sub2;, vorzugsweise LiCl, LiBr, LiJ, MgCl&sub2; und MgBr&sub2;, insbesondere LiCl, LiBr und MgBr&sub2;.
Trialkylamine sind solche der Formel NR&sub1;R&sub2;R&sub3;. Bevorzugte Trialkylamine sind Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,1,3,3-Tetramethylguanidin und Diisopropylethylamin. Besonders bevorzugt wird Triethylamin.
Das Aldehydlacton (I) kann in das Gemisch aus Ketophosphonat (II) + Lithium- oder Magnesiumsalz + Trialkylamin eingetragen oder aber das Gemisch kann zu dem Aldehyd zugegeben werden. Man kann auch die Trialkylaminbase zu dem Gemisch aus dem Lithium- oder Magnesiumsalz, Aldehydlacton (I) und β-Ketophosphonat (II) zugeben. Vorzugsweise wird das Aldehydlacton (I) langsam innerhalb von 30 bis 45 min in das β-Ketophosphonat (II)- Gemisch eingetragen. Der Aldehyd kann als solcher oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel zugesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, THF, Acetonitril oder Mischungen derselben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs beim Inberührungbringen des Aldehydlactons (I) mit dem β-Ketophosphonat (II)-Gemisch ist nicht kritisch. Eine geeignete Temperatur reicht von etwa -40 bis etwa 65º, vorzugsweise von etwa -20 bis etwa 25º.
Das Reaktionsgemisch wird so lange gerührt, bis eine DC- oder HPLC-Bestimmung zeigt, daß die Umsetzung vollständig ist. Die Umsetzung ist üblicherweise in etwa 3 bis etwa 6 h beendet. Das Ketolacton (III) wird in dem Fachmann bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Die Ketolactone (III) sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutisch einsetzbarer Prostaglandine (vgl. "JACS" 96, 5865 (1974) und "Prostaglandins and Thromboxanes", R.F. Newton und S. M. Roberts (1982)).
Die erfindungsgemäßen Ketolactone (III) stellen Zwischenprodukte bei der Herstellung von Prostaglandinen dar. Nachdem im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens an das Aldehydlacton (I) die Seitenkette an einer Stelle, die als C&sub1;&sub2; des Prostaglandins bekannt ist, addiert worden ist, wird mit Hilfe bekannter chemischer Maßnahmen die Seitenkette am C&sub8; addiert. Für den Fachmann dürfte es geläufig sein, daß das zur Identifizierung der variablen Substituenten (mit Ausnahme in den Beispielen) benutzte Numerierungssystem dasjenige der Prostaglandinendprodukte ist. Die Doppelbindung bei C&sub1;&sub3; und C&sub1;&sub4; liegt in trans- Konfiguration vor.

Definitionen und Übereinkünfte

Die im folgenden angegebenen Definitionen und Erläuterungen für verwendete Ausdrücke gelten für dieses Gesamtdokument einschließlich der Beschreibung und Ansprüche.

I. Übereinkünfte bezüglich Formeln und Definitionen von Variablen

Die chemischen Formeln, durch die in der Beschreibung und in den Ansprüchen die verschiedensten Verbindungen und Molekülbruchstücke dargestellt sind, können neben den ausdrücklich festgelegten Strukturmerkmalen variable Substituenten enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit tiefstehender Zahl, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri" mit "i" gleich einer ganzen Zahl, identifiziert. Die variablen Substituenten sind entweder ein- oder zweiwertig, d. h. sie repräsentieren eine an die Formel durch eine oder durch zwei chemische Bindung(en) gebundene Gruppe. Eine Gruppe Z&sub1; steht beispielsweise für eine zweiwertige Variable, wenn sie an die Formel wie folgt: CH&sub3;-C(=Z&sub1;)H gebunden ist. Die Gruppen Ri und Rj stehen für einwertige variable Substituenten, wenn sie an die Formel wie folgt: CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri)(Rj)H&sub2; gebunden sind. Wenn chemische Formeln
- wie oben - linear dargestellt sind, sind die eingeklammerten variablen Substituenten an das Atom unmittelbar zur linken des eingeklammerten variablen Substituenten gebunden. Wenn zwei oder mehrere aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern gesetzt sind, ist jeder der aufeinander folgenden variablen Substituenten an das zur linken unmittelbar vorhergehende Atom, das nicht in Klammern steht, gebunden. So sind in der angegebenen Formel beide Reste Ri und Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden. Für irgendein Molekül mit einem etablierten System einer Kohlenstoffatomnumerierung, z. B. Prostaglandine, werden ferner diese Kohlenstoffatome als Ci mit "i" gleich einer der Kohlenstoffatomzahl entsprechenden ganzen Zahl bezeichnet. So bezeichnet beispielsweise C&sub9; die 9-Stellung oder Kohlenstoffatomzahl in dem Prostaglandinkern in der der Fachmann auf dem Gebiet der Prostaglandinchemie geläufigen traditionellen Bezeichnung. In gleicher Weise steht der Ausdruck "R&sub9;" für einen variablen Substituenten (entweder einwertig oder zweiwertig) in C&sub9;-Stellung.
Chemische Formeln oder Teile derselben linearer Anordnung bezeichnen Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" steht im allgemeinen für eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. So bezeichnet CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri) CH&sub3; eine 2-substituierte-1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise steht das Symbol "=" für eine Doppelbindung, beispielsweise CH&sub2;=C(Ri)-O-CH&sub3;. Das Symbol " " steht für eine Dreifachbindung, beispielsweise HC C- CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei die erstere aus Gründen der Einfachheit bevorzugt wird.
Chemische Formeln cyclischer (Ring-)verbindungen oder von Molekülbruchstücken lassen sich linear darstellen. So kann beispielsweise die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin linear durch N*=C(CH&sub3;)-CH=CCl-CH=C*H wiedergegeben werden. Hierbei sind übereinkunftsgemäß die mit einem Sternchen (*) markierten Atome miteinander und unter Ringbildung verbunden. In gleicher Weise läßt sich das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1-piperazinyl durch -N*-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-C*H&sub2; wiedergeben.
Eine cyclische (Ring-)struktur für irgendeine Verbindung legt hierin für die an jedem Kohlenstoffatom der cyclischen Verbindung hängenden Substituenten eine Orientierung in Bezug auf die Ringebene fest. In den solche Verbindungen darstellenden Formeln wird ein an einem Kohlenstoffatom unterhalb der Ringebene hängender Substituent als in alpha (α)-Konfiguration befindlich identifiziert und durch eine unterbrochene, gepunktete oder gestrichelte Bindungslinie zu dem Kohlenstoffatom, d. h. durch das Symbol "- - -" oder " . . . ." angegeben. Der entsprechende Substituent oberhalb der Ringebene wird als in beta (β)-Konfiguration befindlich bezeichnet. Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Definition der Variablen zusammengefaßt und/oder getrennt angenommen werden. Wenn beispielsweise eine Variable Ri an einem Kohlenstoff wie folgt: -C(= Ri)hängt, könnte sie zweiwertig sein und als oxo oder keto (also eine Carbonylgruppe (-CO-) bildend) bezeichnet werden oder für zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten α-Ri-j und β-Ri-k stehen. Wenn eine zweiwertige Variable Ri derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituierten besteht, besitzt die zur Definition der zweiwertigen Variablen benutzte Übereinkunft die Form "α-Ri-j:β-Ri-k" oder irgendeiner Variante hiervon. In einem solchen Fall sind beide Reste α-Ri-j und β-Ri-k wie folgt: -C(α-Ri-j) (β-Ri-k)- gebunden. Wenn beispielsweise für die zweiwertige Variable R&sub6; -C(=R&sub6;)- derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, sind die beiden einwertigen variablen Substituenten α-R&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub6;&submin;&sub2;, . . . .α-R&sub6;&submin;&sub9;:β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; und dergleichen unter Bildung von -C(α-R&sub6;&submin;&sub1;)(β-R&sub6;&submin;&sub2;)- . . . .- C(α-R&sub6;&submin;&sub9;)(β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- und dergleichen. In gleicher Weise sind für die zweiwertige Variable R&sub1;&sub1; -C(=R&sub1;&sub1;)- die einwertigen variablen Substituenten α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;. Für einen Substituenten, für den getrennte α- und β- Orientierungen nicht existieren, (beispielsweise in Folge der Anwesenheit einer Kohlenstoffdoppelbindung im Ring) und für einen an ein Kohlenstoffatom, das keinen Teil eines Rings bildet, gebundenen Substituenten gilt die angegebene Übereinkunft ebenfalls, wobei die α- und β- Bezeichnungen weggelassen werden.
Genauso wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten auch zusammen eine zweiwertige Variable bildend definiert werden. So können beispielsweise in der Formel -C&sub1;(Ri)H-C&sub2;(Rj)H- (C&sub1; und C&sub2; stehen willkürlich für ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj derart definiert werden, daß sie zusammen
(1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder (2) eine zweiwertige Gruppe, z. B. Oxa (-O-) bilden und die Formel danach ein Epoxid umschreibt. Wenn Ri und Rj zusammengenommen eine komplexere Einheit, z. B. die Gruppe -X-Y-, bilden, ist die Orientierung der Einheit derart, daß C&sub1; in der angegebenen Formel an X und C&sub2;an Y gebunden sind. Übereinkunftsgemäß bedeutet folglich die Bezeichnung " . . . Ri und Rj zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO- . . . " ein Lacton, in dem das Corbonyl an C&sub2; gebunden ist. Die Bezeichnung " . . . Rj und Ri zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO- . . . " bedeutet jedoch ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub1; gebunden ist.
Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Die erste Art benutzt ein Präfix zu dem gesamten Namen der Variable, z. B. "C&sub1;-C&sub4;", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen entsprechend der Mindestzahl und Höchstzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen bedeuten. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Abstand getrennt. So steht beispielsweise "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen hiervon, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges gesagt ist). Wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, steht es für den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen. So steht C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl für eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO- mit n = 0, 1 oder 2. Durch die zweite Art wird der Kohlenstoffatomgehalt lediglich jeden Teils
der Definition getrennt angegeben, indem die Bezeichnung "Ci-Cj" eingeklammert und unmittelbar vor (ohne Zwischenraum) den Teil der festzulegenden Definition gesetzt wird. Aufgrund dieser gewählten Übereinkunft besitzt (C&sub1;- C&sub3;)Alkoxycarbonyl dieselbe Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, da der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;" sich lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. Während C&sub2;-C&sub6; Alkoxyalkyl und (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;)alkyl Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffen festlegen, unterscheiden sich in ähnlicher Weise beide Definitionen, da es erstere Definition ermöglicht, daß entweder der Alkoxy- oder Alkylteil alleine 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während letztere Definition beide Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.

II. Definitionen

Sämtliche Temperaturen sind in ºC angegeben.
DC steht für Dünnschichtchromatographie.
HPLC steht für Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
THF steht für Tetrahydrofuran.
DBU steht für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en.
DBN steht für 1,5-Diazabicyclo(3.4.0)non-5-en.
TEA steht für Triethylamin.
TMG steht für 1,1,3,3-Tetramethylguanidin.
DABCO steht für 1,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan.
DIPEA steht für Diisopropylethylamin.
Φ steht für Phenyl (C&sub6;H&sub5;).
Bei Verwendung von Lösungsmittelpaaren sind die Benutzungsverhältnisse Volumen/Volumen (v/v).

Beispiele

Unter Benutzung der vorhergehenden Beschreibung dürfte es für den Fachmann ohne zusätzlichen Arbeitsaufwand ohne weiteres möglich sein, die vorliegende Erfindung in vollem Umfang in die Praxis umzusetzen. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedensten erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen erfindungsgemäßen Maßnahmen und dienen lediglich einer Veranschlaulichung, beschränken jedoch die vorliegende Beschreibung in keiner Weise. Für den Fachmann dürften sich geeignete Abwandlungen der Verfahrensmaßnahmen sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und - techniken ohne weiteres ergeben.

Beispiel 1

(-)-5α-(Benzoyloxy)-3,3αβ,4,5,6,6αβ-hexahydro-4β-(3-oxo- 4-phenoxy-1E-butenyl)-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on (III)

Dimethyl(2-oxo-3-phenoxylpropyl)phosphonat (II, 2,824 g) in THF (10 ml) wird in trockenes Lithiumchlorid (0,464 g) eingetragen, worauf mit THF (10 ml) nachgespült wird. Triethylamin (1,061 g) wird als Lösung in THF (10 ml) zugegeben. Anschließend wird mit THF (2 ml) nachgespült. Das Gemisch wird auf 10º gekühlt und tropfenweise innerhalb von 30 bis 45 min mit einer Lösung von (-)-5α- (Benzoyloxy)-4β-formyl-3,3αβ,4,5,6,6αβ-hexahydro-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on (I, 2,500 g) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt. Dann wird mit Methylenchlorid (2 ml) nachgespült. Das Reaktionsgemisch wird so lange bei 10º gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist (3 bis 6 h, ermittelt durch DC oder HPLC). Danach wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, mit Salzsäure (1N, 2 · 20 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit einem Ethylacetat/Hexan-Gradienten. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird; HPLC: Retentionszeit (Rt): 5,73 min auf 5 u Silicagel bei 1 ml/min mit Methanol/Methyl-tert.butylether (1/99) bei 230 nm.

Beispiel 2

(-)-5α-(Benzoyloxy)-3,3αβ,4,5,6,6αβ-hexahydro-4β-(3-oxo- 1E-octenyl)-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on (III)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 1 und unter Durchführung nicht-kritischer Änderungen erhält man unter Verwendung von Dimethyl(2-oxo-n-heptyl)phosphonat (II, 3,889 g) die Titelverbindung. DC: Rf-Wert: 0,54 Ethylacetat/Hexan (50/50).

Beispiel 3

(-)-5α-(Benzoyloxy)-3,3αβ,4,5,6,6αβ-hexahydro-4β-(4,4- dimethyl-3-oxo-1E-octenyl)-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on (III)

Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels 1 unter Durchführung nicht-kritischer Änderungen erhält man unter Verwendung von Dimethyl(3,3-dimethyl-2- oxo-n-heptyl)phosphonat (II, 4,38 g) die Titelverbindung. DC: Rf-Wert: 0,72 Ethylacetat/Hexan (50/50).

Beispiele 4 bis 14

Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels 1 und unter Durchführung nicht-kritischer, in Tabelle 1 aufgeführter Änderungen erhält man die Titelverbindung. Die Tabelle 1 findet sich in Tafel B. Reaktionsschema A Lithium- oder Magnesiumsalz Trialkylaminbase Tafel B Tabelle 1 Beispiel Salz Base zuletzt zugegeben Lösungsmittel Temperatur Lacton Base min *&sup5;u Silicagelsäule, eluiert mit Methanol/Methyl-tert.butylether (1/99) mit 1 ml/min bei 254 nm.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Ketolactons der Formel III

worin X für -(C(CH&sub3;)&sub3;, -(CH&sub2;)&sub4;-CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;- (CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3;, -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub2;-CH&sub3;, -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;- CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub3;, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder -CH&sub2;-O-Φ oder (-CH&sub2;)&sub2;-Φ steht und wobei Φ gegebenenfalls durch Cl oder CF&sub3; meta-substituiert ist, durch Inberührungbringen eines Aldehydlactons der Formel I

mit einem β-Ketophosphonat der Formel II

(X&sub1;O)&sub2;PO-CH&sub2;-CO-X&sub1;&sub5; (II)

worin X&sub1; für C&sub1; bis C&sub4; Alkyl, Pheny oder Benzyl steht und X&sub1;&sub5; die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Lithium- oder Magnesiumsalzes und eines Trialkylamins.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lithium- oder Magnesiumsalz aus LiCl, LiBr, LiI, MgCl&sub2;, MgBr&sub2; oder MgI&sub2; besteht.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Salz aus LiCl, LiBr oder MgBr&sub2; besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Salz aus LiCl besteht.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Trialkylamin aus DBN, DABCO, DBU, TMG, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylpiperazin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N,N-Tetramethylethylendiamin, NR&sub1;R&sub2;R&sub3; und NR&sub1;R&sub2;Φ mit R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils gleich C&sub1; bis C&sub4; Alkyl ausgewählt ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Trialkylamin aus Triethylamin, DBU, TMG oder Diisopropylethylamin ausgewählt ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Trialkylamin aus Triethylamin besteht.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das bei -40 bis 65ºC durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, das bei -20 bis 25ºC durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methylenchlorid, THF, Acetonitril und Mischungen hiervon, durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel aus Methylenchlorid oder THF oder einer Mischung derselben besteht.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X&sub1;&sub5; für -CH&sub2;-O-Φ, -(CH&sub2;)&sub4;-CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;- (CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3; oder -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3; besteht.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Ketolacton (III) aus (-)-5α-(Benzoyloxy)-3,3αβ,4,5,6,6αβhexahydro-4β-(3-oxo-4-phenoxy-1E-butenyl-2H-cyclopenta(b)furan-2-on, (-)-5α-(Benzoyloxy)-3,3αβ,4,5,6,6αβhexahydro-4β-(3-oxo-1E-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2- on und (-)-5α-(Benzoyloxy)-3,3αβ,4,5,6,6αβ-hexahydro-4β- (4,4-dimethyl-3-oxo-1E-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2- on ausgewählt ist.