DE3876277T2 - Chlorierungsverfahren. - Google Patents
Chlorierungsverfahren.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues und nützliches Chlorierungsverfahren im Bereich der Pyridin-Chemie, das zu einem Zwischenprodukt von bekanntem Wert bei der Synthese von verschiedenen hypoglykämischen Sulfonylharnstoff-Mitteln führt. Insbesondere betrifft es ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure durch Chlorieren von 2- Methoxynikotinsäure in der 5-Position des Moleküls, wobei ein Zwischenprodukt erhalten wird, dessen Wert bei der Herstellung von bestimmten oralen, hypoglykämischen Benzolsulfonylharnstoff Mitteln bekannt ist.
- In der Vergangenheit wurde 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure durch Chlorieren von 2-Methoxynikotinsäure mit Chlor an sich erhalten in Übereinstimmung mit dem von D.E. Kuhla et al. in dem US- Patent, Nr. 3,879,403 beschriebenen Verfahren. Jedoch beinhaltet dieses Verfahren die Verwendung von Chlorgas mit den damit verbundenen möglichen Risiken und die Verwendung eines wässrigen Lösungsmittelsystems, das zu heterogenen Reaktionsbedingungen mit den zugehörigen Nachteilen führt. Bei der Suche nach neueren und verbesserten Herstellungsverfahren auf diesem besonderen Gebiet, ist noch wenig bekannt über die Verwendung von anderen Chlorierungsmitteln mit dem Pyridin-Ringsystem, obwohl diese Mittel mit unterschiedlichem Erfolg im Bereich der nicht- heterozyklischen Chemie verwendet wurden. Beispielsweise wurden Alkalimetall-Hypochloritlösungen in der Vergangenheit verwendet, um Nitroparaffine innerhalb eines bestimmten, begrenzten pH- Bereichs (z.B. pH 10-14) zu chlorieren gemäß dem von J.B. Tindall in dem US-Patent, Nr. 2,365,981 beschriebenen Verfahren, während ähnliche Lösungen auch bei der Chlorierung von p- Hydroxybiphenyl verwendet wurden, um 3-Chlor-4-hydroxybiphenyl zu ergeben, gemäß dem von E.F. Grether in dem US-Patent, Nr. 1,832,484 beschriebenen Verfahren.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß es möglich ist selektiv 2-Methoxynikotinsäure in der 5-Position des Moleküls zu chlorieren und so 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure in reiner Form und mit guter Ausbeute zu erhalten, durch die Verwendung eines Alkalimetall-Hypochlorits als Chlorierungsmittel in einem wässrigen Lösungsmittelsystem. Insbesondere beinhaltet das neue erfindungsgemäße Verfahren das Unterwerfen von 2-Methoxynikotinsäure der Chlorierungsaktivität eines Alkalimetall-Hypochlorits in einem homogenen, wässrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur, die im Bereich von etwa 10ºC bis etwa 30ºC liegt, bis die Chlorierungsreaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. Auf diese Weise wird 2- Methoxynikotinsäure direkt auf einfache Art und Weise in 5- Chlor-2-methoxynikotinsäure umgewandelt, ohne die vorher diskutierten, mit der Verwendung von gasförmigem Chlor verbundenen Nachteile.
- In Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt das Verhältnis von 2-Methoxynikotinsäure-Ausgangsmaterial zu dem als Chlorierungsmittel verwendeten Alkalimetall-Hypochlorit- Reagens im allgemeinen von etwa 1,0:1,0 bis etwa 1,0:6,0, wobei der bevorzugte Bereich von etwa 1,0:1,2 bis etwa 1,0:2,0 beträgt, um die gewünschte Chlorierung in der 5-Position des Moleküls durchzuführen. Das Verfahren wird normalerweise ausgeführt durch Kontaktieren des 2-Methoxynikotinsäure- Substrats und des Alkalimetall-Hypochlorit-Reagens in einem homogenen, wässrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur, die im vorher aufgezeigten Bereich von etwa 10-30ºC liegt, bis die Chlorierungsreaktion, die die Umwandlung zu 5-Chlor-2- methoxynikotinsäure bewirkt, im wesentlichen abgeschlossen ist. Für diesen Zweck bevorzugte Reaktionsbedingungen schließen die Durchführung der Reaktion bei oder nahe bei Raumtemperatur während einer Dauer von wenigstens etwa 16 Stunden ein. Obwohl jedes Alkalimetall-Hypochlorit, wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-Hypochlorit bei dem Verfahren verwendet werden kann, ist das bevorzugte Reagens Natrium-Hypochlorit. Daher wurde es als am geeignetsten gefunden, die Reaktion in einer verdünnten, wässrigen Natrium-Hypochloritlösung, beispielsweise 5,25% wässriges Natrium-Hypochlorit, das im Handel unter dem Warenzeichen-Namen Clorox erhältlich ist, durchzuführen. Nach Beendigung der Reaktion, wird das gewünschte Produkt, d.h. 5- Chlor-2-methoxynikotinsäure direkt aus der Reaktionsmischung gewonnen durch einfache Ansäuerung und Filtration oder durch Ansäuerung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, gefolgt von weiterer Reinigung, falls notwendig, über Verreiben mit einem geeigneten, normalerweise für diesen Zweck verwendeten Lösungsmittel (z.B. Hexan).
- Wie vorher erwähnt, ist 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure - das durch das erfindungsgemäße Verfahren gelieferte Produkt - eine bekannte Verbindung, die als nützliches Zwischenprodukt dient, das schließlich zu bestimmten oralen, hypoglykämischen Benzolsulfonylharnstoff-Mitteln führt, die von D.E. Kuhla et al. in dem US-Patent, Nr. 3,879,403 beschrieben und beansprucht sind. Genauer ausgedrückt wird 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure zuerst in 5-Chlor-2-methoxynikotinoylchlorid umgewandelt und dann in 4-[2-(5-Chlor-2-methoxynikotinamido) ethyl]benzolsulfonamid, bevor es schließlich entweder 1- Cyclohexyl-3-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxynikotinamido)ethyl] benzolsulfonyl}-harnstoff oder 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl- endo-methyl)-3-{4-[2-(5-chlor-2-methoxynikotinamido)ethyl] benzolsulfonyl}harnstoff oder 1-(4-Chlorcyclohexyl)-3-{4-[2-(5- chlor-2-methoxynikotinamido)ethyl]benzolsulfonyl}harnstoff ergibt durch das Mehrschritt-Verfahren des Verfahrens des Standes der Technik, das vorher von D.E. Kuhla et al. in dem oben erwähnten US-Patent beschrieben wurde.
- Daher liefert das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung nun das als 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure bekannte nützliche Zwischenprodukt in reiner Form und mit hoher Ausbeute durch ein einziges selektives Einschritt-Chlorierungsverfahren, das eine wesentliche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik, angesichts der Einfachheit der Synthese und den in großem Maße reduzierten anfallenden Kosten darstellt. Genauer gesagt umgeht es die Verwendung von Chlorgas und die damit verbundenen Risiken und ermöglicht eine Durchführung der Reaktion unter normalen homogenen Reaktionsbedingungen, wobei sperrige und lästige Suspensionen vermieden werden.
- Eine gerührte Aufschlämmung bestehend aus 35 g (0,22 Mol) 2- Chlornikotinsäure (erhältlich von Lonza Inc. aus Fair Lawn, New Jersey) in 400 ml Methanol wurde mit 25,4 g (0,47 Mol) Natriummethylat behandelt, das dazu portionsweise zugefügt wurde. Das Rühren wurde dann fortgeführt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. An diesem Punkt wurde die flüssige Reaktionsmischung in einen Stahl-Autoklaven überführt und dann auf 125ºC während einer Dauer von etwa 16 Stunden erhitzt (d.h. über Nacht). Nach Beendigung dieses Schritts wurde die resultierende Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt ( 20ºC), filtriert und der so erhaltene Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen. Das kombinierte organische Filtrat und Methanol-Spülungen wurden dann unter Vakuum konzentriert, um ein weißes, festes Material zu ergeben, das anschließend in Wasser gelöst wurde. Letztere wässrige Lösung wurde dann auf einen pH von 3,0 mit Hilfe von 6N-Salzsäure gebracht und sofort filtriert, um das ausgefällte feste Produkt zu entfernen (bzw. zu gewinnen), das danach auf konstantes Gewicht während einer Dauer von etwa 16 Stunden (d.h. über Nacht) luftgetrocknet wurde. Auf diese Art wurden schließlich 21,8 g (64%) reine 2- Methoxynikotinsäure, Schmp. 147-148ºC erhalten (Literatur Schmp. 144-146ºC, gemäß D.E. Kuhla et al. in US-Patent Nr. 3,879,403). Das reine Produkt wurde weiter durch Kernresonanz-Daten charakterisiert.
- Eine 306 mg (0,002 Mol) Probe von 2-Methoxynikotinsäure (das Produkt von Herstellung A) wurde in einer Portion zu 20 ml gut gerührter 5,25% wässriger Natrium-Hypochloritlösung (Clorox) gegeben. Die resultierende Mischung (nun als Lösung) wurde dann bei Raumtemperatur ( 20ºC) für die Dauer von etwa 18 Stunden (d.h. über Nacht) gerührt. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml 1N-Salzsäure angesäuert und der resultierende Niederschlag wurde nachfolgend mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann zusammengegeben, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das resultierende Filtrat wurde anschließend unter Vakuum konzentriert um 195 mg (52%) reine 5-Chlor-2- methoxynikotinsäure, Schmp. 139-141ºC zu ergeben (Literatur Schmp. 149-150ºC, gemäß D.E. Kuhla et al. in US-Patent Nr. 3,879,403). Das reine Produkt wurde weiter durch Kernresonanz- Daten und Massenspektroskopie charakterisiert.
- Eine 217 g (1,42 Mol) Probe von 2-Methoxynikotinsäure (das Produkt von Herstellung A) wurde portionsweise zu 2,5 Liter gut gerührter 5,25 % wässriger Natrium-Hypochloritlösung (Clorox) bei 10ºC gegeben, wobei eine ausreichende Kühlung während des Zufügens aufrechterhalten wurde, um die Temperatur der Reaktionsmischung unter 28ºC zu halten. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die erhaltene Reaktionsmischung bei Raumtemperatur ( 20ºC) während einer Dauer von etwa 16 Stunden (d.h. über Nacht) gerührt und dann auf einen pH von 2,0 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte feste Produkt wurden dann durch Saugfiltrierung gesammelt und danach mit zwei 500 ml Portionen Hexan verrieben, gefolgt von Trocknen unter einem Hochvakuum, um schließlich 201g (75%) reine 5-Chlor- 2-methoxynikotinsäure zu ergeben. Dieses Produkt war in jeder Beziehung mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch, was besonders durch Kernresonanz-Daten bestätigt wurde.
- In einen 22-Liter, Dreihalsreaktionskolben mit rundem Boden, der mit Thermometer, mechanischem Rührer und Entlüftung ausgestattet war, wurden 12 Liter 5,25 % wässrige Natrium-Hypochloritlösung (Clorox) bei 10ºC gegeben. Dann wurde mit dem Rühren begonnen und 868 g (5,66 Mol) 2-Methoxynikotinsäure wurden portionsweise der gerührten Lösung während einer Dauer von 75 Minuten zugefügt, wobei eine ausreichende Kühlung im Laufe des Zufügens aufrechterhalten wurde, um die Temperatur der Reaktionsmischung unter 30ºC zu halten. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die resultierende weiße Aufschlämmung bei 21ºC mit weiteren 4 Litern frischem 5,25% wässrigem Natrium-Hypochlorit (Clorox) behandelt, um den pH der Reaktionsmischung auf etwa 7,0 zu bringen. Letztere Mischung wurde danach bei Umgebungstemperatur während einer Dauer von etwa 18 Stunden gerührt. Die resultierende hellbraune Aufschlämmung wurde dann mit 1 Gal. Chloroform behandelt und der pH auf einen Wert von pH 1,5 durch Zufügen von konzentrierter Salzsäure gebracht, gefolgt von weiterer Verdünnung mit 1,5 Gal. Chloroform. Die abgetrennte Chloroform- Schicht wurde dann filtriert und aufgefangen, während die wässrige Schicht mit 1 Gal. frischem Chloroform extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Schichten wurden dann einmal mit 4 Liter 10% wässriger Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck, wurde ein gelb-weißer fester Stoff erhalten, der anschließend mit 3 Litern Hexan verrieben und dann gefiltert wurde. Der resultierende gebrochen weiße feste Stoff wurde dann mit 1 Liter frischem Hexan auf dem Filtertrichter gewaschen und auf konstantes Gewicht während einer Dauer von etwa 16 Stunden luftgetrocknet, um schließlich 782,4 g (73%) reine 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure, Schmp. 137- 138ºC zu ergeben. Dieses Produkt war in jeder Beziehung mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch, was insbesondere durch Kernresonanz-Daten bestätigt wurde.
Claims (6)
1. Verfahren zum Chlorieren von 2-Methoxynikotinsäure in der
5-Position des Moleküls, das das Aussetzen dieser Säure der
Chlorierungsaktivität eines Alkalimetall-Hypochlorits in
einem homogenen, wässrigen Lösungsmittelsystem bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 10ºC bis etwa 30ºC umfaßt,
bis die Chlorierungsreaktion im wesentlichen abgeschlossen
ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das als Reagens verwendete
Alkalimetall-Hypochlorit Natriumhypochlorit ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis von
2-Methoxynikotinsäure-Ausgangsmaterial zu dem
Natriumhypochlorit-Reagens im Bereich von etwa 1,0:1,0 bis
1,0:6,0 liegt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das molare Verhältnis im
Bereich von etwa 1,0:1,2 bis etwa 1,0:2,0 liegt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion bei
Raumtemperatur während einer Dauer von wenigstens etwa 16
Stunden durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die so hergestellte 5-
Chlor-2-methoxynikotinsäure aus der Reaktionsmischung
gewonnen wird.
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