DE2828804C3 - Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Lysin-Ci -b>s *-4 -n-alkylester-Dihydrochloriden - Google Patents

Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Lysin-Ci -b>s *-4 -n-alkylester-Dihydrochloriden

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Lysin-Ci- bis -C-i-n-alkylester-Dihydrochloriden.
Optisch aktive Lysinalkylester werden als Zwischenprodukte für die Herstellung organischer Industriechemikalien, für landwirtschaftliche Erzeugnisse oder für pharmazeutische Präparate benötigt; weiterhin werden optisch aktive Lysinalkylester zur optischen Spaltung racernischer Säuregemische eingesetzt. Insbesondere stellt das durch Hydrolyse von L-Lysinalkylester erhältliche L-Lysin eine essentielle Aminosäure dar, welche als Nahrungsmittelzusatz verwendet werden kann.
Bei üblichen Verfahren zur Synthese von Lysinalkylestern fallen diese als racemisches Gemisch an, das anschließend der optischen Spaltung unterworfen wird, um daraus das brauchbare optische Isomere zu erhalten. Dabei bleibt nach der optischen Spaltung der optische Antipode zurück und wird einer Racemisierung unterworfen; das nach der Racemisierung erhaltene Gemisch wird erneut der optischen Spaltung unterworfen, so daß im Ergebnis der optische Antipode in das brauchbare optisch aktive Isomere umgewandelt wird. Im Verlauf der Herstellung des angestrebten optisch aktiven Lysinalkylesters stellt somit die Racemisierung einen sehr wichtigen Verfahrensschritt dar.
Zur Racemisierung von optisch aktivem Lysin sind eine Anzahl von Verfahren bekannt geworden; hierzu gehört die Erhitzung in Gegenwart von Wasser und davun abgeleitete Verfahren; vgl. z. B. die Hinweise auf japanische Patentpublikationen in C. A. 62, 11 912 e (1965); C. A. 62, 10 508 g (1965); C. A. 78, 1 60 115 (1973) und C. A. 79, 79 181 (1973). Bislang gibt es jedoch noch kein zufriedenstellendes Verfahren für die Racemisierung von optisch aktivem Lysinalkylester, da Lysinalkylester in Gegenwart von Wasser leicht zu Lysin hydrolysiert werden und darüberhinaus gegenüber Basen oder erhöhten Temperaturen nicht beständig sind.
Davon ausgehend besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Lysinalkylestern anzugeben.
Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe ist ein Verfahren mit den in Anspruch 1 angegebenen Merkmalen. Vorteilhafte Weiterbildungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich aus den Unteranspriichen.
Im Ergebnis ist mit der vorliegenden Erfindung
erkann; worden, daß optisch aktive Lysinalkylester-dihydrochloride durch Erhitzen auf 100 bis 2500C unter Wasserstoffatmosphäre leicht in ein racemisches Gemisch umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine wichtige Zwischenstufe zur Herstellung von L-Lysin dar. Im Anschluß an das erfindungsgemäße Verfahren wird das gesamte racemische Lysinalkylester-Gemisch mittels ίο einer Enzym-katalysierten asymmetrischen Hydrolyse in L-Lysin umgewandelt
Das heißt, das L-Isomere aus dem racemischen Gemisch der Lysinalkylester wird von Enzymen mit Esteraseaktivität vorzugsweise asymmetrisch hydrolysiert, so daß L-Lysin erhalten wird. Nach der Abtrennung des gebildeten L-Lysins wird das nicht veränderte D-Isomere oder Lysinalkylester mit einem Überschuß an D-Isomeren mittels dem erfindungsgemäßen Verfahren in ein racemisches Lysinalkylester-
Gemisch umgewandelt, das erneut mit den Enzymen zusammengebracht wird. Durch wiederholte Anwendung dieses Verfahrens ist es möglich, das racemische Lysinalkylester-Gemisch vollständig in L-Lysin umzuwandeln.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist die Alkylgruppe des optisch aktiven Lysinalkylesters eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyi- oder Butyl-Gruppe. Es ist möglich, entweder das D-Isomere oder das L-Isomere
jo des optisch aktiven Lysinalkylesters zu racemisieren, oder ein Gemisch zu racemisieren, das diese Isomere in beliebiger optischer Reinheit enthält.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Anwesenheit von Wasserstoff ein wichtiges Merkmal. Die Reaktion wird durch ansteigenden Wasserstoffdruck beschleunigt. Zur wirksamen Durchführung der Reaktion beträgt der Wasserstoffdruck 1 bis 200 Atm, vorzugsweise 1 bis 100 Atm.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem
4(i geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sind vorzugsweise Alkohole vorgesehen, deren Alkylrest der Alkylgruppe im optisch aktiven Lysinalkylester entspricht; d. h. Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol stellen bevorzugte Lösungsmittel dar.
■Γ) Alternativ dazu kann auch ein Gemisch solcher Alkohole mit anderen Lösungsmitteln verwendet werden, weiche das Ausgangsmaterial zu lösen vermögen; zu solchen Lösungsmitteln gehören beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol,
V) Toluol oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Hexan oder Äther, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Äther.
Die Reaktion wird im Temperaturbereich zwischen 100 und 25O0C durchgeführt.
ν·, Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionsgeschwindigkeit und dem Wasserstoffdruck ab. Sofern eine höhere Reaktionstemperatur gewählt und/oder ein höherer Wasserstoffdruck eingestellt wird, verkürzt dies die Reaktionsdauer. Bei Werten für Temperatur
w) und Wasserstoffdruck innerhalb der oben genannten Bereichsgrenzen beträgt die Reaktionsdauer gewöhnlich 10 min bis 20 h.
Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Messung der optischen Drehung des Reaktionsgemisches bei
b> bestimmter Konzentration festgestellt werden; zu anderen hierfür geeigneten üblichen Analysenmethoden gehören Gaschromatographie und NMR-Spektroskopie. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungs-
mittel abgedampft, um in hoher Reinheit das racemische Lysinalkylester-Gemisch zu erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Ein 100-ml-Druckgefäß wird mit 2,47 g (lOmMol)
L-Lysinäthylester-Dihydrochlorid
{[«]546+ 13,2° (c= 1, H2O)J und mit 20 ml trockenem Äthanol beschickt; weiterhin wird Wasserstoff bis zu einem Druck von 50 Atm aufgepreßt Anschließend wird die Temperatur auf 170° C gesteigert und mittels einem Magnetrührer 6 h lang fortlaufend gerührt Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt mit strömendem Wasserstoff gespült und das Lösungsmittel verdampft; es werden 2,43 g Lysinäthylester-Dihydrochlorid erhalten (Ausbeute 98,4%); aus der optischen Drehung von [a]s46 + 0,6° (c=\, H2O) des Produktes ist ersichtlich, daß dieses ein racemisches Gemisch darstellt Nach Trifluoracetylierung wird mittels Gaschromatographie festgestellt daß das Produkt zu 96,1% aus Lysinäthylester besteht. Als Verunreinigung wird lediglich Lysin festgestellt, das durch Hydrolyse entstanden ist.
Beispiele2bis4
Im wesentlichen wird das Beispiel 1 wiederholt; abweichend wird die Temperatur, die Reaktionsdauer oder der Wasserstoffdruck entsprechend den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 1 verändert.
Tabelle 1
Beispiel Reakt.
Temp.		 Reakt.
Dauer		 H2-Druck Ausbeute (%) Opt.
Drehung
(0Q (h) (Atm) 98,5
96,0
96,4		 H2O)'
2
3
4		 170
150
170		 3
8
8		 50
50
5		 + 2,6°
+ 3,6°
+ 5,2°
Beispiel 5
Im wesentlichen wird das Beispiel 2 wiederholt; abweichend werden als Ausgangsmaterial 2,47 g (10 mMol) D-Lysinäthylester-Dihydrochlorid
{[a]Mb-l 0,5° (c=l, H2O)J eingesetzt; es werden 2,46 Lysinäthylester-Dihydrochlorid erhalten, was einer Ausbeute von 99,7% entspricht. Dieses Produkt weist eine optische Drehung [α]«» - 2,5° (c= 2,5, H2O) auf.
Beispiel 6
Ein 100 ml Druckgefäß wird mit 1,17 g (5 mMol)
L-Lysinmethylester-Dihydrochlorid \[x]^b + 20,0° (c= 1, H2O)J und mit 2OmI trockenem Methanol beschickt; weiterhin wird Wasserstoff bis zu einem Druck von 50 Atm aufgepreßt. Anschließend wird die Temperatur auf 150° C erhöht; mittels einem Magnetrührer wird fortlaufend 5 h lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch abgekühlt, mit Wasserstoff gespült und das Lösungsmittel verdampft; es werden 1,10 g Lysinmethylester-Dihydrochlorid erhalten, was einer Ausbeute von 94,0% entspricht; dieses Produkt weist eine optische Drehung [a]54t, + 2,0° Cc=I, H2O) auf; nach Trifluoracetylierung wird mittels NMR-Spektroskopie [in Anwesenheit von einem Europium-Verschiebungsreagenz I = Perfluorisopropylcamphorat-Europium (III)] das Verhältnis der optischen
j» Isomeren D/L bestimmt; es ergibt sich ein Verhältnis D/L = 45/55.
Vergleichsbeispiel
i> Im wesentlichen wird das Verfahren nach Beispiel 6 wiederholt; abweichend wird anstelle von Wasserstoff Stickstoff bis zu einem Druck von 50 Atm aufgepreßt. Nach Beendigung der Reaktion werden 1,16 g Lysinmethylester-Dihydrochlorid wiedergewonnen (Ausbeu-
4» te 99%); dieses Produkt weist eine optische Drehung [λ]™+ 15,0° Cc=I1H2O) auf.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Lysin-Cp bis -Gt-n-alkylester-Dihydrochloriden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives Lysin-d- bis -Gt-n-alkylester-Dihydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 200 Atm auf 100 bis 2500C erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atm durchführt
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in einem Alkohol durchführt, dessen Alkylgruppe der Alkylgruppe des zu racemisierenden Lysinalkylesters entspricht
DE2828804A 1977-06-30 1978-06-30 Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Lysin-Ci -b>s *-4 -n-alkylester-Dihydrochloriden Expired DE2828804C3 (de)

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