DE2812117A1

DE2812117A1 - Neuartige bis-aminmonofluorphosphate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung in karies verhindernden mischungen

Info

Publication number: DE2812117A1
Application number: DE19782812117
Authority: DE
Inventors: Edward John Duff; Ronald Stanley Schreiber
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1977-03-28
Filing date: 1978-03-20
Publication date: 1978-10-12
Also published as: DK156429B; FR2385681A1; GB1588391A; JPS6230166B2; DK156429C; DK126878A; NZ186686A; BE865368A; US4105759A; CA1088571A; FR2385681B1; MY8300068A; SE7802885L; ZA781516B; IT1105179B; SE429718B; CH638676A5; IT7848578A0; DE2812117C2; JPS53119803A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neuartige langkettige alkylsubstituierte Bis-Aminomonofluorphosphate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in Karies verhindernden Mischungen.

Die Karies verhindernde Wirkung von Fluoriden ist aus Public Health Reporter (Wash.) 48,703 (1933) bekannt. Spätere Feststellungen, daß Fluoridionen in niedriger Konzentration mit Calciumphosphaten und mit dem Apatit im Zahnschmelz reagieren, führten zur Entwicklung zahlreicher Präparate, um Fluoridionen auf die Zahnoberfläche aufzubringen, wie beispielsweise die Aufbringung von Zahnlacken oder das Aufbringen konzentrierter Lösungen von Natriumfluorid, Natrxummonofluorphosphat (z.B. gemäß GB-PS 1 270 752), Zinnfluorid und Kombinationen von Fluorid und Orthophosphorsäure oder Aminfluoriden sowie der Aufbringung von Fluoridgelen und die Verwendung von Fluorid enthaltenden Zahnpasten und Mundwässern. Die prophylaktische Wirkung dieser topischen Aufbringung zeigte erhebliche Unterschiede. Es wurde ferner aus Tierversuchen festgestellt, daß bei gleichem Gehalt an zur Verfügung stehenden Fluorid kleinere Anteile, die öfter dargeboten werden, kariostatisch wirksamer sind als größere Anteile, die mit

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größeren Zeitabständen verfolgt werden; vergl. Regolati, HeIv. Odont. Acta., Suppl. IX, 1975, Seiten 95 bis 130. · Klinische Versuche von P. Toreil und Y.Ericsson aus Acta Ondont. Scand., 23, 287, 1965 haben gezeigt, daß ein öfteres Spülen des Mundes mit gering konzentrierten Fluoridlösungen wirksamer bei der Kariesbekämpfung ist als das Spülen mit höheren Konzentrationen in längeren Zeitabständen .

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, Fluor enthaltende Verbindungen zu entwickeln, die im oralen Bereich adsorbiert werden und eine langsame Abgabe der Fluoridionen ermöglichen, und zwar entweder auf physikalische oder chemische Weise, und zwar in verhältnismäßig langen Zeiträumen, bevor das Mittel aus dem Mundbereich entfernt wird. Die Verwendung derartig substantiver, langsam Fluor abgebender Mittel würde eine langzeitige, d.h. 1 bis 12 Stunden dauernde Zurverfügungstellung von Fluorid in niedrigen Konzentrationen und eine häufigere Abgabe ermöglichen, so daß im Gegensatz zu den bisherigen, Fluorid abgebenden Systemen ein Schutz für längere Tagesabschnitte ermöglicht wird.

Es sind verschiedene Produkte entwickelt worden, die unter ärztlicher Aufsicht aufgebracht werden können, wie bei-

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spielsweise Polyurethanzahnlacke auf Basis von Tolylendiisocyanat mit einem Gehalt von 1 % Difluorsilan, R-SiF₂(OH) sowie Fluorid enthaltende Silikatzemente, Fluorid enthaltende Acrylsäureharze, Fluorid enthaltende Carboxylatzemente, Fluorid enthaltende Hydrogelpolymere und dergleichen. Keine dieser Produkte kann jedoch von den betreffenden Personen selbst aufgebracht werden.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, neuartige Verbindungen vorzuschlagen, die das Fluorid langsam abgeben und selbst aufgebracht werden können bzw. eine Karies verhindernde Mischung vorzuschlagen, die eine bessere Wirksamkeit besitzt.

Zur Lösung dieser Aufgabe werden neuartige Bis-Aminmonofluorphosphate der allgemeinen Formel bis (R-NIU)„PO^F vorgeschlagen, in denen R ein gesättigter Alkyl- oder ungesättigter Alkenylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Diese Verbindungen haben im Wasser eine geringe Löslichkeit, sind jedoch insbesondere in einem Medium mit oberflächenaktiven Stoffen in Wasser dispergierbar. Eine 1 %-ige wäßrige Lösung oder Dispersion dieser Verbindungen zeigte einen pH-Wert von 5 bis 6. Für in Lösung mit einem pH-Wert unter 5 oder mit einem hohen pH-Wert, z.B. über 10, zeigen diese Verbindungen eie geringere Stabilität, da sie in starken Säuren oder Basen hydrolysieren.

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Diese Aminmonofluorphosphate zeigen eine ausgezeichnete Substantivität gegenüber dem oralen Gewebe und dem Zahnschmelz und geben das Fluoridion langsam ab und verhindern eine Karies an den glatten Flächen und an den Rillen des Zahnes. Wenn die Alkylreste weniger als 8 Kohlenstoffatome oder mehr als 18 Kohlenstoffatome besitzen, ist die Substantivität im Mundbereich geringer.

Das Verfahren zur Herstellung der langkettigen Bis-Aminmonofluorphosphate beruht darauf, daß man ein C₀ bis C₁₀-AmIn,

O I 0

wie Monofluorphosphorsäure, in einem nicht wäßrigen Medium bei niedrigen Temperaturen von z.B. O⁰C umsetzt, wobei die folgende Umsetzung erfolgt:

2RNH₂+ H₂PO₃F >■ (RNH₃ ⁺)

Insbesondere werden die Bis-Aminmonofluorphosphate durch langsame Zugabe von Monofluorphosphorsäure zu einer verdünnten Lösung des langkettigen Amins in einem organischen Lösungsmittel unter kräftigem Rühren nach etwa 20 Minuten bis 2 Stunden unter gleichzeitigem Kühlen erhalten, da die Reaktion stark exotherm ist. Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, in dem das Amin löslich ist, wie beispielsweise Ethanol, Toluol, Methanol, Propanol, Butanol und dergleichen. Das Rühren soll hinreichend lange erfolgen, um eine optimale Umsetzung des langkettigen Amins zu

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ermöglichen. Das Molarverhältnis der Reaktanten kann von 1,4 bis Anteilen RNH₃ zu 1 Anteil H₂PG₃F erfolgen, um eine optimale Umsetzung des Amins mit der Säure zu ermöglichen. Vorzugsweise soll die Säure im Überschuß eingesetzt werden. Das erhaltene unlösliche feste oder wachsartige Reaktionsprodukt wird von einer Aufschlämmung des organischen Lösungsmittels durch Filtrieren oder auf andere geeignete Weise abgetrennt. Anschließend wird dieses Produkt mit dem Lösungsmittel gewaschen und unter Vakuum oder Luft 12 bis 48 Stunden getrocknet, um das Lösungsmittel im wesentlichen zu entfernen. Die Trocknung kann bei Zimmertemperatur erfolgen und soll nicht bei Temperaturen über 45 C durchgeführt werden, vorzugsweise in einem Bereich von 27 bis 45°C.

Beispiel 1

Zur Herstellung von Bis-Oleylaminmonofluorphosphat wurden 14 g (0,14 Mol) Monofluorphosphorsäure langsam zu 58,66 g (0,72 Mol) Oleylamin in 300 ml Toluol gegeben, das in einem Eisbad bei einer Temperatur von 0 C belassen wurde, wobei 20 Minuten bis 48 Stunden gerührt wurde. Aus der Lösung trennte sich ein festes Reaktionsprodukt ab, das filtriert und auf dem Filter mit gleichen Mengen des Toluollösungs-

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mittels gewaschen wurde. Das Testreaktionsprodukt wurde vom Filter abgenommen und unter Vakuum 12 bis 48 Stunden bei bis 45°C zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. IR-Untersuchungen des Oleylaminmonofluorphosphats zeigten Peaks bei 720 cm und 790 cm entsprechend der Absorption des

= -1 -1

PO₃F sowie Peaks von 1300 bis 1700 cm und 2300 bis 3000 cm entsprechend der RNH₃ -Absorption sowie einen P-O-Peak bei 1110 cm , der zwischen dem Bereich des Hydroxyapatits (1070 cm"¹) und dem von Na₃PO₃F (1175 cm"¹) lag.

Beispiel 2

Es wurde analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch jetzt Dodecylamin anstelle des Oleylamins verwendet wurde. Das erhaltene Dodecylaminmonofluorphosphat zeigte ähnliche IR-Spektren wie das Bis-Oleylaminmonofluorphosphat.

Beispiel 3

Es wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch jetzt Tetradecylamin anstelle des Oleylamins und Ethanol anstelle des Toluols verwendet wurden. Das erhaltene Bis-Tetradecylaminmonofluorphosphat zeigte ähnliche IR-Spektren wie das Bis-Oleylaminmonofluorphosphat, das typisch für die langkettigen Bis-Aminmonofluorphosphate ist.

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Beispiel 4

Es wurde Beispiel 3 wiederholt, wobei jedoch jetzt Hexadecylämin anstelle des Tetradecylamins verwendet wurde. Das erhaltene Bis-Hexadecylaminmonofluorphosphat zeigte ähnliche IR-Spektren, wie sie für das langkettige Bis-Aminmonofluorphosphat typisch sind.

Die Verfahren gemäß Beispiel 1 können durch Verwendung anderer geeigneter nicht wäßriger Lösungsmittel abgewandelt werden, wie beispielsweise durch Einsatz von Butanol, Ethoxyethanci, Propanol, Methanol und anderen organischen Lösungsmitteln, in denen langkettige Amine löslich sind. Das Verhältnis von Amin zur Monofluorphosphorsäure kann in einem Bereich von 1,4 bis 3 Mol Amin je Mol der Säure schwanken. Man kann ferner andere langkettige Bis-Aminmonofluorphosphate herstellen, indem man andere langkettige Amine, wie Decylamin, Nonylamin, Octylamin, Undecylamin, Tridecylamin und Pentadecylamin einsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Zahnpflegemitteln, wie beispielsweise in Zahnpasta oder in Zahnpulver, in Konzentrationen eingesetzt werden, die Karies verhindern, d.h. es wird eine so große Menge Aminmonofluorphosphat vorgesehen, daß etwa 100 bis 5000 ppm F bei Hydrolyse und vorzugsweise 500 bis 2000 ppm abgegeben werden. Der pH-Wert für eine optimale langsame Freigabe des Fluorids liegt bei etwa 5 bis 7, wenngleich bei etwas niedrigeren pH-Werten

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von 4 oder höheren pH-Werten von 8,5 die Fluoridabgabe immer noch langsamer als bei üblichen anderen Fluorid abgebenden Verbindungen, wie Aminhydrofluorid, ist.

Es wurde festgestellt, daß die langkettigen Bis-Aminmonof!.uorphosphate gemäß Erfindung sowohl eine langsame Fluoridabgabe als auch eine Substantivität gegenüber strukturellen Polysacchariden und dem Zahnschmelz zeigen, was für Antikariesmittel besonders geeignet ist.

Die Abgabe der Fluoridionen F aus den langkettigen Bis-Aminmonofluorphosphaten wurde in vitro mit einer Fluidionenelektrode bestimmt im Zusammenhamg mit einer einzigen Bezugselektrode, wobei die Aufzeichnung auf einen Millivoltmeter gegen eine Standardlösung von einer 0,1 molaren und ein 100 ppm NaF enthaltenden Lösung bestimmt wurde. Alle Messungen wurden bei einem pH-Wert von 5,2 in einer 50 %-igen Gesamtionen-Pufferlösung bei Zimmertemperatur von 28-2 C durchgeführt unter Verwendung einer 20 ml-Lösung mit einem Gehalt von 10 ml destilliertem entsalztem Wasser und 10 ml eines Puffers. 50 mg der zu untersuchenden Verbindungen wurden in diese Lösung eingebracht und in die F-Ionenabgabe aufgezeichnet. Produkte, die sie aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften, nämlich ihrer wachsartigen oder viskosen Eigenschaften, leicht übertragen ließen, wurden auf kleinem Glassinpapierstücken eingesetzt.

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Da die Bis-Aminmonofluorphosphate eine geringe Wasserlöslichkeit haben und Aminhydrofluoride in Wasser langsam löslich sind, wurden die Testverbindungen in 0,25 %-iger Aufschlämmung eingesetzt. Festes Natriummonofluorphosphat wurde als Fluorid abgebende Verbindung zur Kontrolle eingesetzt und deren Hydrolyse aufgezeichnet. Obwohl die Teilchengröße der Festanteile eine geringe Einwirkung auf die Anfangsrate der F -Freigabe zeigten, beeinflußten sie die Gesamtfreigaberate nur gering.

Die zu Vergleichszwecken verwendeten Aminhydrofluoride wurden in nicht wäßrigen Lösungsmitteln durch Umsetzung konzentrierter Flußsäure (48 %) mit den entsprechenden Aminen hergestellt, und zwar das Oleylamin . HF, das Hexadecylamin . HF usw.

Die relative Freigaberate von F für Kaliumdodecylmonofluorphosphat, Ethanolaminmonofluorphosphat, Pikolinsäuremonofluorphosphat und 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiolmonofluorphosphat zeigten, daß die Art und Weise der F -Freigabe völlig verschiedenen von der des Bis-Aminomonofluorphosphats gemäß Erfindung ist. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen geben das Fluoridion mit einer Geschwindigkeit ab, die für Monofluorphosphat typisch ist, nämlich äußerst langsam, während die anderen Aminmonofluorphosphate und das Kaliumdodecylmonofluorphosphat

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κ¹

das F im wesentlichen sehr schnell, etwa wie Aminhydrofluoride abgeben. Diese fast spontane Freigabe entspricht der von kleinen Proben von NH₄F. Ferner wurde festgestellt, daß die langkettigen Bis-Aminmonofluorphosphat gemäß Erfindung nur einen kleinen Anteil des zur Verfügung stehenden Fluorids in einer Zeit von etwa 30 Minuten abgeben. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen in der Tabelle 1 aufgeführt.

Die Substantivität der erfindungsgemäßen Bis-Aminmonofluorphosphate gegenüber einem Polysaccharidsubstrat wurde bestimmt, indem man Bromphenolblaufarbstoff als Erkennungslösung auf einem Baumwolltuch verwendete, das dem weichen Gewebe und

2 dem Zahnbelag im Mund entspricht, 2,5 cm Baumwolltuch wurde in einer 20 ml Aufschlämmung 60 Sekunden umgewälzt, die 1 % der zu untersuchenden Verbindungen enthielt. Die Tuchproben wurden 30 Sekunden unter fließendem Leitungswasser abgespült und dann in 20 ml einer 0,05 %-igen Bromphenolblaulösung umgewälzt und weitere 30 Sekunden unter fließendem Wasser abgespült. Die getrockneten Tuchproben wurden auf ihre Farbintensi-cät untersucht und zeigten damit das Ausmaß der Substantivität an, wobei stark gefärbte Probetücher einer hohen Substantivität entsprachen.

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Die folgende Tabelle 1 zeigt, daß die erfindungsgemäßen langkettigen Bis-Aminmonofluorphosphate eine erheblich niedrigere Freigaberate des Fluoridions und ein erheblich größeres Maß an Substantivität zeigten als andere Aminmonofluorphosphate, als Kaliumdodecylmonofluorphosphat oder Aminhydrofluoride, wodurch auf die überlegene Antikarieswirkung geschlossen werden kann.

In der folgenden Tabelle bedeutet HF Fluorwasserstoff, während PO,F Monofluorphosphat und AMPD 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol bedeutet.

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OO O CD 00

O CO CD CO

Verbindung

NaPO₃F

Bis-Oleylamin-PCUF

Picolinsäure-PO-jF Ethanolamin-P0₃F

AMPD-PO₃F

K -Dodecyl-PO-jF

Bis-Dodecylamin-POoF

Bis-Tetradecylamin-PO₃F

Bis-Hexadecylamin-POoF

Bis-Octadecylamin-PO,F

Hexadecylamin-HF

Oleylamin-HF

Tabelle 1	F-Freigabe in vitro	Bromphenol blaureaktion	1	+	Substantivitat mit Bromphenol blautuch	Zustand	fO 00
langsam	-	+	unbestimmt	fest
langsam	⁺	+	stark	wachsartig fest
sehr schnell	Farbveränderung	+	Farbveränderung	fest
sehr schnell	-		unbestimmt	viskose Flüssigkeit
schnell	-		unbestimmt	wachsartig fest
sehr schnell	Farbveränderung	Farbveränderung	fest I
langsam	⁺	sehr hoch	I fest _» UI
langsam	mäßig	fest ι
langsam	mäßig	fest
langsam	wenig	fest
sehr schnell	sehr langsam	fest
sehr schnell	sehr langsam	fest

Kurzkettige Amin-PCUF-Verbindungen reagieren nicht mit Bromphenolblau und zeigen damit ein unbestimmtes Ergebnis bezüglich der Substantivitat. Die Acidität von Pikolinsäure-PO.-.F und K (Dodecyl-PO^F) bewirkte eine Farbänderung von blau nach gelb beim Bromphenolblau.

Die Substantivität der vorliegenden Bis-Amin-PO^F-Verbindungen auf Menschenzähne wurde analog dem Baumwolltuchtest mit Bromphenolblau bestimmt. Anstelle von Tuch wurden vorher gereinigte Zähne mit menschlichem Speichel in Verbindung gebracht und dann mit einer 1 %-igen Aufschlämmung des zu untersuchenden Materials dadurch behandelt, daß man Zähne in dieser Aufschlämmung 30 Sekunden kräftig schüttelte und anschließend 30 Sekunden mit Leitungswasser spülte. Die behandelten Zähne wurden dann in 10 ml einer 0,05 %-igen Bromphenolblaulösung suspendiert, umgewälzt und anschließend 30 Sekunden mit Leitungswasser abgespült. Das Ausmaß der Adsorption entspricht der Versuche mit den Baumwo Happen, wobei das Bis-Oleylamin-PO^F und das Bis-Dodecylamin-PO^F bei Zähnen die größte Substantivität zeigte. Die Aufnahme der untersuchten Produkte ist sehr viel größer bei oberflächlichen Rissen oder Spalten der Zähne als bei glatten Oberflächen, was durch ähnliche Versuche nachgewiesen wurde, die mit Zähnen durchgeführt wurden, die mit einer 0,05 molaren HClO. 15 Sekunden behandelt wurden. Die angeätzten Zähne zeigten eine verstärkte Adsorption der Bis-Amin-PO.,F-Verbindungen.

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Durch weitere IR-spektroskopische Untersuchungen bei der Gesamtreflexion zur Feststellung der Wirkung der auf IR ansprechenden chemischen Verbindungen, die mit der Zahnoberfläche reagieren, zeigen deutlich, daß, wenn einmal das Bis-Aminmonofluorphosphat vom Zahnschmelz oder auf der Zahnoberfläche als dünner Film adsorbiert ist, es nicht leicht ist, diese Schicht durch Spülen mit Wasser zu entfernen.

Das PO,F~-Anion, nämlich die Fluorid abgebende Komponente des Bis-Amin-PO^F, ist ebenfalls Substantiv gegenüber der Mundschleimhäute und der Zahnoberfläche, und zwar etwa in gleichem Maße wie das RNH.,-Kation. Durch die Bromphenolblau-Indikator-Reaktion wird die Substantivität des RNH₃-Kations bestimmt.

IR-Spektren von 0,0025 cm dicken Schichten dieser Verbindungen auf dünnen Polyethylenfolien zeigten vor und nach dem Spülen, daß die Absorption Banden der RNH-. und PO.,F~-Anteile nur gering beim Spülen abnehmen, während das Verhältnis der Banden I (1625 cm"¹ für RNH₃) / I (1100 cm"¹ für PO₃F⁼) sich beim Spülen nicht wesentlich ändert. Daraus kann geschlossen werden, daß sowohl das RNH^-Kation und das PO₃F -Anion in gleichem Maße gegenüber den Substraten im oralen Bereich Substantiv sind, so daß ein mäßiges Spülen mit Wasser allein nicht die wesentlichen Mengen an Bis-Aminmonofluorphosphat entfernt.

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Wenn die erfindungsgemäßen Verbindung als Substantiv aufziehende und Fluorid langsam abgebende Karies verhindernde Mittel verwendet werden, können sie direkt auf die zu schützende Oberfläche aufgebracht werden oder in einem pharmazeutischen Träger dispergiert sein. Gewöhnlich wird eine wirksame Menge, die etwa 100 bis 5000 ppm Gesamt-F abgibt, was etwa 0,025 bis 10 Gew.% der Verbindung entspricht, in einem inerten Träger und einem Dispersionsmittel oder einem oberflächenaktiven Stoff eingebaut. Alternativ kann die wirksame Menge dieser Verbindung in einen festen Träger, der inert sein kann, eingebaut, wie Talkum, Ton, Diatomenerde, Mehl und dergleichen.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antikariesmittel in anderen Mischungen verwendet werden, so werden sie in solchen Mengen in Zahnpflegemitteln eingebaut, daß sie 100 bis 5000 ppm Gesamt-F, vorzugsweise etwa 500 bis 2OOO ppm Gesamt-F und meist 1000 ppm Gesamt-F vorhanden sind. Beispielsweise kann Bis-Oleylaminmonofluorphosphat vorzugsweise in Mengen von 3,34 Gew.% eingesetzt v/erden, wobei 1000 ppm Gesamt-F erhalten werden. Die Zahnpflegemittel sind meist Zahnpasten, Zahntabletten oder Zahnpulver, die als Träger etwa 20 bis 95 Gew.% eines wasserunlöslichen Poliermaterials vorzugsweise wasserunlösliches Phosphat, v/ie unlösliches Natriummetaphosphat, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Tr!magnesiumphosphat und dergleichen

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enthalten. Die Zahnpasten können ferner Wasser, Feuchthaltemittel wie Glycerin, Sorbitol, Propylenglykol 400 sowie Tenside, Geliermittel wie Irish moss oder Natriumcarboxymethylcellulose, antibakterielle Zusätze, färbende Stoffe oder weißende Stoffe, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen, weitere Ammoniak enthaltende Stoffe, Aromastoffe und Süßungsmittel enthalten.

Die Zahnpflegemittel können ferner Tenside enthalten, um die prophylaktische Wirkung zu verstärken oder eine gründliche oder vollständige Dispersion der erfindungsgemäßen Mittel im Mundbereich zu bewirken und die Mischungen kosmetisch annehmbar zu machen. Als Tenside können anionische, nicht-ionische, ampholytische oder kationische Tenside eingesetzt werden, die vorzugsweise reinigende und schäumende Wirkung haben. Anionische Tenside, wie sie allgemein in Zahnpasten verwendet werden, sind mit den erfindungsgemäßen Verbindungen äußert verträglich und ergeben eine stabile homogene Mischung mit erhöhter Antikarieswirkung. Geeignete anionische Tenside sind wasserlösliche Salze höherer Fettsäuremonoglyceridmonosulfate, wie Natriumsalze von monosulfatiertem Monoglycerid oder hydrierten Kokosnußölfettsäuren, höhere Alky!sulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonat, wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, höhere Alkylsulfoacetate, höhere Fettsäureester von 1,2-Hydroxypropansulfonaten und im wesentlichen gesättigte höhere aliphatische Acylamide von niederen aliphatischen Aminocarbon-

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Säureverbindungen mit beispielsweise 12 bis 16 Kohlenstoffatomen im Fettsäurealkyl- oder -acylrest. Beispiele der zuletzt erwähnten Amine sind N-Lauroylsarcosin sowie die Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl- oder N-Palmitoylsarcosinaten, die im wesentlichen frei von Seifen oder ähnlichen höheren Fettsäuren sein sollen.

Nicht-ionische Tenside sind beispielsweise wasserlösliche Produkte, die sich von Kondensationsprodukten von Alkyloxiden oder äquivalenten Reaktionsprodukten mit hydrophoben Verbindungen mit einem reaktiven Wasserstoffatom ableiten. Die hydrophoben organischen Verbindungen können aliphatische, aromatische oder heterocyclische Verbindungen sein, wenngleich die ersten beiden bevorzugt werden. Bevorzugte hydrophobe Verbindungen sind höhere aliphatisch^ Alkohole und Alkylphenole, wenngleich auch Carbonsäuren, Carboxamide, Mercaptane, Sulfonamide und dergleichen verwendet werden können. Die Ethylenoxidkondensationsprodukte mit höheren Alkylphenolen sind bevorzugte nicht-ionische Verbindungen. Gewöhnlich soll der hydrophobe Rest mindestens etwa 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise mindestens 8 Kohlenstoffatome enthalten und kann bis zu 50 Kohlenstoffatome oder mehr aufweisen. Die Alkylenoxidmenge schwankt erheblich je nach Art der hydrophoben Komponente, jedoch werden im allgemeinen mindestens etwa 5 Mol Alkylenoxid je Mol der hydro-

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pho-ben Komponente verwendet. Die obere Grenze von Alkylenoxid schwankt ebenfalls, ist jedoch nicht so kritisch. Es können bis zu 200 Mol Alkylenoxid oder mehr je Mol hydrophober Komponente verwendet werden. Wenngleich Ethylenoxid das bevorzugte Oxyalkyliermittel ist, können auch andere niedere Alkylenoxide wie Propylenoxid, Butylenoxid und dergleichen vollständig oder teilweise anstelle des Ethylenoxids verwendet werden. Andere geeignete nicht-ionische Tenside sind Polyoxyalkylenester organischer Säuren, insbesondere höherer Fettsäuren, Harzsäuren, Tallölsäuren, Säuren von Erdöloxydationsprodukten und dergleichen. Diese Ester enthalten gewöhnlich etwa TO bis 22 Kohlenstoffatome im Säurerest und 12 bis 30 Mol Ethylenoxid bzw. dessen Äquivalent.

Weitere nicht—ionische Tenside sind Alkylenoxidkondensationsprodukte mit höheren Fettsäureamiden. Die Fettsäuregruppe enthält im allgemeinen 8 bis 22 Kohlenstoffatome und wird mit etwa 10 bis 50 Molen Ethylenoxid kondensiert. Ferner können die entsprechenden Carboxamide und Sulfonamide verwendet werden.

Weitere nicht-ionische Tenside sind oxyalkylierte, höhere, aliphatische Alkohole. Die Fettalkohole können mindestens 6 und vorzugsweise mindestens 8 Kohlenstoffatome enthalten. Besonders bevorzugte Alkohole sind Lauryl-, Myristyl-,

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Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkohole, wobei diese Alkohole mit mindestens 6 Molen Ethylenoxid und vorzugsweise etwa 10 bis 30 Molen Ethylenoxid kondensiert sind. Ein typisches, nichtionisches Tensid ist ein Qleylalkohol, der mit 15 Molen Ethylenoxid kondensiert ist. Entsprechende Alky!mercaptane, die mit Ethylenoxid kondensiert sind, sind ebenfalls für die erfindungsgemäßen Mischungen geeignet.

Andere geeignete Tenside sind ampholytische Tenside, wie quaternisierte Imidazolderivate und kationische oberflächenaktive Germizide und antibakterielle Verbindungen wie DiisobutyIphenoxyethyldimethylbenzylammoniumchlorid, Benzyldimethylstearylammoniumchlorid_r tertiäre Amine mit einem Fettalkylrest mit T2 bis 18 Kohlenstoffatomen und zwie Polyoxyethylengruppen, die an den Stickstoff gebunden sind und die gewöhnlich insgesamt 2 bis 50 Ethenoxyreste je Molekül enthalten, sowie deren Salze mit Säuren und ferner Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R-N CH₂CH₂CH₂N

in der R ein Fettalkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und x, y und ζ zusammen 3 oder größer sind sowie

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deren Salze mit organischen Mineralsäuren. Vorzugsweise soll die Gesamtmenge an oberflächenaktivem Stoff in 0,05 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Gew.%, bezogen auf die Zahnpasta, betragen.

Die Mischungen werden mindestens einmal am Tag durch 30 bis 90 Sekunden dauerndes Bürsten der Zähne aufgebracht.

Beispiel 5

Es wurde eine Zahncreme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile Gew.% Bis-Oleylaminmonofluorphosphat 0,77

Natriumlaurylsulfat 1,00

Glycerin 22,00 Natriumpyrophosphat 0,25

Carboxymethylcellulose 0,85

Natriumsaccharin 0,20

Natriumbenzoat 0,50

Calciumcarbonat (gefällt) 5,00

Dicalciumphosphatdihydrat 46,85 Aromastoffe 0,80

Wasser auf

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Das Bis-Oleylaminmonofluorphosphat wurde auf einem weißen Stuhl mit der Zahnpasta vermischt, die durch gründliches Mischen der übrigen Bestandteile erhalten worden war. Die fertige Zahnpasta wurde in Zahnpastentuben abgepackt und bei Zimmertemperatur gelagert. Der pH-Wert der 20 %-igen Aufschlämmung betrug etwa 6,5. Diese Produkte zeigen eine lange Lagerzeit, d.h. sie sind bezüglich der F -Freigabe durch Hydrolyse des aktiven Materials stabil.

Beispiel 6

Anstelle des Bis-Aminfluorphosphats aus Beispiel 5 wurden

a) 0,78 Gew.% Bis-Dodecylaminmonofluorphosphat

b) 0,76 Gew.% Bis-Tetradecylaminmonofluorphosphat

c) 1,00 Gew.% Bis-Hexadecylaminmonofluorphosphat

d) 0,50 Gew.% Bis-Octadecylaminmonofluorphosphat

e) 0,77 Gew.% Bis-Decylaminmonofluorphosphat verwendet.

Es wurde in jedem Fall eine homogene, stabile Zahnpasta erhalten, die sowohl auf den glatten Zahnflächen als auch in Zahnrissen oder Zahnspalten eine Karies verhinderte.

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Claims

UEXKULL a TTOLEERG BESELERSriJ.\SSE <1 2000 HAMBURG 52 PATENTANWÄLTE DR. J.-D. FRH DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE Colgate-Palmolive Company 300 Park Avenue New York, N.Y. 10022 / V.St.A. (Prio: 28. März 1977 US 782 114 - 14815) Hamburg, 17. März 19 78 Neuartige Bis-Aminmonofluorphosphate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in Karies verhindernden Mischungen Patentansprüche

1. Bis-Alkylaminmonofluorphosphate der folgenden allgemeinen Formel (RNH₃J₂ PO₃F, in der R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Bis-Oleylaminmonofluorphosphat.

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3. Bis-Dodecylaminmonofluorphosphat.

4. Verfahren zur Herstellung langkettiger Bis-Alkylamin monofluorphosphate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein C₀ bis C₁₀ Amin mit Monofluor-

o lö

phosphorsäure in einem nicht wäßrigen Medium unter Kühlen miteinander umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchführt, in dem das langkettige Amin löslich ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das unlösliche Reaktionsprodukt von dem organischen Lösungsmittel abgetrennt und zur Entfernung des organischen Lösungsmittels getrocknet wird.

7. Karies verhindernde Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch

1 bis 3 in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich net, daß sie als Träger einen für orale Anwendungszwecke geeigneten Träger enthält.

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9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorverbindung in einer Menge vorhanden ist, die 100 bis 5000 ppm Fluoridäquivalente abgibt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorverbindung in einer Menge vorhanden ist, die 5 bis 2000 ppm Fluoridäquivalente abgibt.

11» Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert von 5 bis 7 aufweist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung Bis-Oleylaminmonofluorphosphat enthält.

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