DE2727341B2 - Optisch aktive Anthracyclinone und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Optisch aktive Anthracyclinone und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Ri
R2 O OH
worin
a) Ri Wasserstoff und R2 und R2 jeweils Wasserstoff,
Methyl, Chlor oder Brom bedeuten,
b) R2 und R3 jeweils Wasserstoff und Ri Methyl,
Chlor oder Brom darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein optisch aktives (-J-M-Dimethoxy-e-hydroxy-e-acetyltetralin der
Formel II:
20
25
OCH3
COCH3
OH
(Π)
30
OCH3
mit einem substituierten Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel IV:
35
R3 O
αν)
R2 O
40
45
R3 O OH
COCH3
OH
(HI)
a) Ri Wasserstoff und R2 und R3 jeweils Wasserstoff,
Methyl, Chlor oder Brom bedeuten,
b) R2 und R1 jeweils Wasserstoff und Ri Methyl, Chlor
oder Brom darstellen,
welche wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
OH
R2 O OH OH
Letztere werden beispielsweise durch Bromierung der Verbindung III in 7-Stellung und darauffolgende
Hydrolyse erhalten (A. S. Kende et al, J. Amen Chem.
Soc 1976,98,1967).
Verbindungen der aligemeinen Formel I ergeben bei Kondensation mit (—)-Daunosamin glycosidische Verbindungen,
die bei der Behandlung von Menschen- und Tiertumoren therapeutische Wirksamkeit gezeigt haben.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
III.
Die Kondensation von Hydrochinon mit Phthalsäureanhydrid in Anwesenheit von AlQ3-NaCl bei 2400C
ergibt Chinizarin (siehe Chem. Ben 1929, 62, 512). Ähnlich ergibt die Kondensation von Phthalsäureanhydriden
mit substituierten Hydrochinonen in Anwesenheit von AlClj-NaCl bei 2000C während 2 Stunden
Dihydroxyanthrachinone (s. Chem. Ben 1963,96, 2407).
In der Literatur Findet sich jedoch kein Hinweis auf die Möglichkeit einer Reaktion zwischen einem Phthalsäureanhydrid
und den weniger reaktiven 1,4-Dialkoxybenzolen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein optisch aktives
(—)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin der Formel
worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in
Anwesenheit eines Aluminiumhalogenids, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallchlorids, 1
bis 10 Minuten bei 130 bis 180° C kondensiert
OCH3
55 mit einem Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, optisch aktive Anthracydinone der allgemeinen Formel III:
R3 0
65
R2 O
R2 O OH
worin Ri bis R3 die obige Bedeutung haben, in
Anwesenheit von Aluminiumchlorid oder -bromid,
vorzugsweise auch in Anwesenheit eines Alkalimetallchloride
z. B. UO, NaCl oder KCl, bei 130 bis 180° C
in sehr hoher Ausbeute kondensiert werden kann. Nach
nur 1 bis 10 Minuten wird direkt ein Anthracyclinon der
Formel (III) erhalten. Trotz der hohen Temperatur und
der stark sauren Bedingungen wird die empfindliche Hydroxykatonseitenkette aufrechterhalten und wenig,
wenn überhaupt, Dehydratisierungsprodukt der allgemeinen
Formel
(V)
Ri
R2 O OH
worin Ri bis Ra die obige Bedeutung haben, gebildet,
obwohl es thermodynamisch stabiler ist Jedoch ist der unerwarteste und interessanteste Teil dieser Reaktion
die Beibehaltung des Chiralzentrums; d.h. ausgehend von einem optisch aktiven Tetralin (H) wird trotz hoher
Temperatur und stark sauren Bedingungen eine optisch reine Verbindung (III) erhalten, welche Bedingungen die
Bildung eines flüchtigen Carbokations begünstigen, das planar ist und notwendigerweise ein racemisches
Molekül ergeben würde (Eliel, Stereochemistry of
Carbon Compounds, Seiten 36 und 372, McGraw Hill,
1962).
'Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HhRi=Rj=R3=H)
(HhRi=Rj=R3=H)
Eine innige Mischung von 20 g Aluminiumchlorid, 2 g
Natriumchlorid, 2 g Phthalsäureanhydrid und 2 g (—)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin (II) wurde
in einen Kolben eingebracht, der auf einem ölbad auf
1700C vorerhitzt worden war. Die Schmelze wurde in
100 g Oxalsäure enthaltendes Eiswasser gegossen. Der
erhaltene rote Feststoff wurde filtriert und aus Diethylether kristallisiert, wobei 1,1 g 4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinon
erhalten wurden, Fp. 210 bis 212°C,t«] ? = -84° (C= 0,1 in Chloroform).
l,4-Dimethyl-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HIrR1 = HiR2=R3 = CH3)
(HIrR1 = HiR2=R3 = CH3)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei 3,6-Dimethylphthalsäureanhydrid anstelle von Phthalsäureanhydrid
verwendet und die Schmelze 10 Minuten lang bei 180° C gehalten wurde. Dabei wurden 0,7 g der
im TOeI genannten Verbindung erhalten, Fp. 200 bis
203° C,[«]? = -78° (c=0,i in Chloroform).
Elektronenspektrum: A011x 256,472,495,530 nm.
Elektronenspektrum: A011x 256,472,495,530 nm.
23-Dmetoyl-4-deinethoxy-7-desoxydaunomycinor·
(III: R2=R3=H; Ri=CH3)
(III: R2=R3=H; Ri=CH3)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei 4,5-Dimethylphthalsäureanhydrid anstelle von Phthalsäureanhydrid
verwendet und die Schmelze 3 Minuten bei 1700C gehalten wurde. Dabei wurde 1 g 23-Dimethyl-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
erhalten, Fp. 228bis230°C,[«]f = -87° (c= 0,1 in Chloroform).
1 ^-DichloM-demethoxy^-desoxydaunomycinon
(III: Ri = H; R2=R3=Cl)
(III: Ri = H; R2=R3=Cl)
3,6-Dichlorphthalsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei
wurden 035 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten, Fp. 229 bis 2310C, [«]? =-75° (c=0,l in
23-Dichlor-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HI: R2 = R3 = H; Ri=Cl)
(HI: R2 = R3 = H; Ri=Cl)
Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch 4,5-Dichlorphthalsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei
wurden 1,2 g der im Titel genannten Verbindungen erhalten, Fp. 230 bis 232°C, [«] ? =-80° fc=O,l in
Chloroform).
l,4-Dibrom-4-demethoxy-7-desoxyd8unomycinon
(HI:Ri = H;R2 = R3=Br)
(HI:Ri = H;R2 = R3=Br)
Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch 3,6-Dibromphthalsäureanhydrid verwendet wurde; dabei
wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
2,3-Dibrom-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HI: R2 = R3 = H; Ri = Br)
(HI: R2 = R3 = H; Ri = Br)
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei jedoch 4,5-Dibromphthalsäureanhydrid verwendet wurde; dass
bei wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Claims (1)
1. Optisch aktive Anthracydinone der allgemeinen
Formel III:
R3 O OH
COCH3
OH
(ΠΙ)
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