DE2710807A1 - Omega-benzylamino-alkylcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Omega-benzylamino-alkylcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2710807A1 DE19772710807 DE2710807A DE2710807A1 DE 2710807 A1 DE2710807 A1 DE 2710807A1 DE 19772710807 DE19772710807 DE 19772710807 DE 2710807 A DE2710807 A DE 2710807A DE 2710807 A1 DE2710807 A1 DE 2710807A1
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Description

Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
t MÖNCHEN 86, DEN JFB/BB-7338 POSTFACH 860*20 HtM/cb
MOHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
HtM/Hf
SCIENCE UNION ET CIE 14, Rue du VaI d'Or, 92150-Suresnes/Frankreich
(λ)-Benzylamino-alkylcarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifftoo-Benzylamina-alkylcarboxamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Zuständen der Angst und der Aggressivität.
Sie betrifft insbesondere dieU)-Benzylamino-alkylcarboxamide der allgemeinen Formel I
CON^ (i)
in der
R^ eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R~ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
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R.J ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Tr i fluorine thy 1 gruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Acetylaminogruppe, eine SuIfamidogruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine Cyanogruppe oder eine von einer Carbonsäure mit niedrigem Molekulargewicht abgeleitete Acylgruppe,
R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, X eine Alkylengruppe mit 4 bis IO Kohlenstoffatomen und R und R', die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkenylgruppen, Phenylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit niedermolekularen Alkylgruppen oder
R und R1 gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen ist, bedeuten.
Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" dient der Bezeichnung einer niedrigmolekularen Alkylgruppe der oben definierten Art, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und steht beispielsweise für Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Butoxygruppen, Isopropoxygruppen etc.. Mit dem Ausdruck "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" ist eine Kohlenwasserstoffkette gemeint, die eine oder mehrere Doppelbindungen und 2 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele hierfür sind die Allylgruppe, die Methallylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die But-2-enylgruppe oder die Triallylmethylgruppe.
Wenn die Gruppen R und R1 gemeinsam eine Alkylengruppe darstellen, bilden sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterozyklus mit 3 bis 7 Atomen, beispielsweise einen Azatidinring, einen Aziridinring,
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einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring oder einen Hexamethyleniminring. Wenn die Alkylenkette durch ein oder zwei Heteroatome, wie Schwefelatome, Sauerstoffatome oder Stickstoffatome, unterbrochen ist, handelt es sich bei dem gebildeten Zyklus insbesondere um einen Morpholinring, einen Thiamorpholinring, einen Diazepinring, einen Oxazepinring, einen Thiazolidinring, einen Pyrazolidinring oder einen Oxazolidinring.
Die Gruppe X steht für eine Kohlenwasserstoffkette mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Kette der folgenden allgemeinen Formel
(- C -)
ι η
in der
A und/oder B Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Äthylgruppen und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 10 bedeuten mit der Maßgabe, daß nicht sämtliche Kohlenstoffatome dieser Kette gleichzeitig durch eine Methylgruppe und/oder eine Äthylgruppe substituiert sind.
Beispiele für die Gruppe X sind insbesondere die η-Butylgruppe, die n-Pentylgruppe, die 2-Methylbutylgruppe, die 2,2-Diäthylbutylgruppe etc.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Verbindungen und können mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit therapeutisch verträglichen Säuren, Salze bilden. Die am häufigsten zur Bildung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzten Säuren sind insbesondere anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder
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Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder Phosphorsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Isäthionsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Äthylphosphorsäure.
Man kann auch Salze mit optisch aktiven Säuren bilden, insbesondere, um die Verbindungen in ihre optischen Isomeren aufzuspalten, beispielsweise mit d-Weinsäure, Ascorbinsäure, N,N-Dimethyl-d-tartramsäure, Camphersulfonsäure oder einer optisch aktiven Bis-naphthylphosphonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und können daher in ihre optischen Isomeren aufgetrennt werden. Die Aufspaltung in die optischen Isomeren kann durch Bilden eines Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure oder dadurch erfolgen, daß man bereits ein in die optischen Isomeren aufgespaltenes Ausgangsmaterial einsetzt, beispielsweise eine in die optischen Isomeren aufgetrennte Aminoalkylcarbonsaure oder einen in die optischen Isomeren aufgetrennten Alkylester der Aminoalkylcarbonsaure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere antiaggressive und angstlösende Eigenschaften. So führt die Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon an Nagetiere (Ratten oder Mäuse), die durch Isolierung oder durch Halten im Dunkeln aggressiv geworden sind, zu einer erheblichen Verminderung oder sogar einer Beseitigung des Kampfinstinktes oder Tötungsinstinktes.
Aufgrund dieser Tatsache und aufgrund ihrer geringen Toxizität finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin, insbesondere zur vorbeugenden Behandlung oder zur Behandlung von Aggressionszuständen, die durch die Angst, durch Spannungszustände oder durch
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den Streß verursacht sind. Sie führen weder zu einem übermäßigen Erregungszustand noch zu einer Depression. Sie sind weder Antidepressiva noch Neuroleptika·
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Säureadditionssalz davon in Form einer Mischung mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden in eine für die Verabreichung auf parenteralem, buccalem, perlingualem oder rektalem Wege geeignete Form gebracht und beispielsweise zu Tabletten, umhüllten Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Granulaten, Tropfen, in Ampullen, Mehrfachdosen-Fläschchen oder selbst-injizierbaren Ampullen vorliegenden injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder zu Sublingualtabletten oder Suppositorien verarbeitet.
Die Einzeldosis variiert mit dem Alter oder dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und der Schwere der therapeutischen Indikation. Im allgemeinen variiert diese Dosis zwischen 10 und 500 mg bei der Einzelverabreichung und zwischen 50 und 2000 mg täglich beim Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine w-Benzylamino-alkylcarbonsäure der allgemeinen Formel II
■COOH (II)
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in der R,, R., R_, R- und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure auf ein Amin der allgemeinen Formel III
R
^ (III)
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einwirken läßt, so daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I
JTY CH N CH- X, X— CON^ R
S
I I
R4 R!		 R
erhält,in der R-, R4' R2' Rl' R und R1 di
Bedeutungen besitzen, die man erforderlichenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren aufspalten kann.
Das Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man eine Säure der allgemeinen Formel II entweder als solche oder in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden Mittels, wie eines Dialkylcarbodiimids oder eines Dicycloalkylcarbodiimids, oder eines Entwässerungsmittels, wie Äthoxyacetylen oder Carbonyldiimidazol, verwendet. Das Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man Kupfer(II)-chlorid oder Eisen(III)-chlorid als Reaktionsaktivator zusetzt.
Die Überführung in das Amid kann somit dadurch bewerkstelligt werden, daß man zunächst ein funktionelles Derivat der Säure
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-ΛΑ'
der allgemeinen Formel II in situ bildet, beispielsweise einen Alkylester oder ein Säurechlorid.
So ist es möglich, in situ einen Methylester zu bilden, indem man eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid auf die Säure der allgemeinen Formel II einwirken läßt, worauf man nach dem Vertreiben des überschüssigen Reagens das Amin der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines basischen Mittels einwirken läßt.
Man kann auch in situ ein Säurechlorid bilden, indem man auf die in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel gelöste Säure der allgemeinen Formel II ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid einwirken läßt. In dieser Weise erhält man ein Säurechlorid, das nicht isoliert, sondern direkt mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
Als funktionelles Derivat kann man auch einen Niedrigalkylester, wie einen Methylester, einen Äthylester, einen Isopropylester, oder einen Arylester, wie einen Phenylester, einen Chlorphenylester oder einen Nitrophenylester einsetzen.
Die Umwandlung in das Amid wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man ein basisches Kondensationsmittel, wie Natriummethylat, Natriumamid, ein Lithiumdialkylamid oder Natriumoder Kalium-tert.-butylat verwendet.
Die Erfindung betrifft ferner die Ester der Säuren der allgemeinen Formel I; d.h. die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel IV
COOR" (IV)
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■KL'
in der
R-, R_, R^j, R. und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
R" für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine substituierte niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe steht.
Diese Ester erhält man vorzugsweise durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes einer Säure der allgemeinen Formel II mit einem Alkylhalogenid oder einem Arylhalogenid, beispielsweise einem Brom- oder Chlorderivat. Man kann auch eine Säure der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Alkanol umsetzen.
Der Ausdruck "substituierte Alkylgruppe" steht für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, deren Kohlenwasserstoffkette einen oder mehrere Substituenten trägt, wie Hydroxygruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, niedrigmolekulare Acyloxygruppen, Dialkylaminogruppen oder stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen. Beispiele für substituierte Alkylgruppen sind die Dimethylaminopropylgruppe, die ß-Äthoxy-ß-äthoxygruppe, die Methoxymethylgruppe, die Ribity1gruppe, die Pentaärythritylgruppe, die Butan-2,3-diolgruppe, die Pyridylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, die Morpholinoalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, die Furylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, die (N-Äthyl-pyrolidin-2-yl)-methylgruppe, die Isopropyliden-dioxypropyl-gruppe oder die«*- oder ß-Glycerylgruppe.
Diese Ester können ebenfalls in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Man erhält die optisch aktiven Ester durch Aufspaltung des Racemates in die optischen Isomeren durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure. Man kann den Ester auch mit Hydrogenolyse debenzylieren, die freie Aminogruppe mit einer optisch aktiven Säure in ein Salz überführen,
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die diastereoisomeren Salze trennen und das gewünschte Isomere mit einem Phenylcarbonylderivat der folgenden allgemeinen Formel V
(V)
in der R, und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter reduzierenden Bedingungen umsetzen, beispielsweise einer katalytischen Hydrierung unterziehen, so daß man einen optisch aktiven Ester der allgemeinen Formel IV erhält.
Die Ester der allgemeinen Formel IV sind Zwischenprodukte, die insbesondere zur Bildung der Amide der allgemeinen Formel I besonders nützlich sind. Man kann sie auch in der Humantherapie oder in der Veterinärmedizin unter den gleichen Bedingungen verwenden, wie die Säuren der allgemeinen Formel II. Hierzu vermischt man sie mit einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff und verarbeitet sie zu geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Säuren der allgemeinen Formel II und deren Salze erhält man nach dem Verfahren, das in der BE-PS 833 238 beschrieben ist.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung der Ausqangsmaterialien
7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure (linksdrehendes Isomeres)
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Stufe A
Ausgehend von 240 g dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure in 500 ml Äthanol und in Gegenwart von 5 ml Schwefelsäure erhält man 188,7 g dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäureäthylester, was einer Ausbeute von 67 % entspricht. Der Siedepunkt des reinen Produktes liegt bei 142 bis 147°C/ 0,Ol mm Hg.
Stufe B
Nach dem Auflösen von 125 g dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester in 550 ml Äthanol gibt man 8 g Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator zu und spült den Behälter durch Einleiten von Stickstoff. Dann hydriert man bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von etwa 60°C. Nach Ablauf einer Stunde ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert, worauf man den Katalysator abtrennt und mehrfach mit Äthanol wäscht. Man vereinigt die Äthanol filtrate, entfärbt sie durch Behandeln mit Aktivkohle und filtriert. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel zur Trockne. Man erhält in dieser Weise 92 g dl-7-Amino-8-methylnonansäureäthylester, den man durch fraktionierte Destillation reinigt. Man erhält den dl-7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylester mit einer Ausbeute von 93 % in Form einer Flüssigkeit, die bei 84 bis 87°C/O,O1 mm Hg siedet.
n^° = 1,4470
Protometrische Titration = 1O2 - 2 %.
Stufe C
Man löst 60,5 g dl-7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylester in ml Äthanol. Nach dem Auflösen gibt man 42 g d-(+)-Weinsäure unter heftigem Rühren zu. Dann bringt man die Kristallisation durch Kratzen in Gang und läßt die kristalline Masse über Nacht im Kühlschrank stehen. Die Kristalle werden abfiltriert, abgesaugt und dann durch erneute Umkristallisation aus Äthanol ge-
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reinigt. In dieser Weise erhält man 26 g des rohen d-(+)-Tartrats, das bei 100 bis 1O3°C schmilzt.
Drehwert: A7„o = + 20,4° (c= 1 X, Wasser)
= + 47,9° (c = 1 X, Wasser)
Die Bestimmung der optischen Reinheit erfolgt durch Dampfphasenchromatographie. Diese Reinheit liegt oberhalb 95%.
Stufe D
Man wandelt das (rechtsdrehende) d-(+)-Tartrat des 7-Amino-8-methyl-nonansaureathylesters mit Hilfe einer wäßrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung in die Base um. Dann verdampft man das Lösungsmittel und erhält 12,8 g 7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres).
Kp.= 85 bis 89°C/O,O5 mm Hg
Drehwert: Ä/578 = + 14,7° (c = 1 X, Äthanol) /3l/o?c ~ + 41,3° (c = 1 X, Äthanol)
Stufe E
Man gibt 12 g p-Fluorbenzaldehyd zu einer Lösung von 10 g 7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylester ·(rechtsdrehendes Isomeres) . Man erhitzt die Mischung während 9O Minuten zum Sieden am Rückfluß und läßt sie sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt dann 10 g Triäthylamin und 0,5 g Platinoxyd zu. Man erhitzt die Mischung in einem Hydrierkolben und hydriert bei normalem Druck, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Dann trennt man den Katalysator ab, wäscht ihn mehrfach mit Äthanol und vereinigt die Äthanolfiltrate mit der beim Hydrieren erhaltenen Lösung. Dann destilliert man das Lösungsmittel bis zur Trockne ab und erhält einen farblosen kristallinen Rückstand. Nach der Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 7-(p-
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Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester (linksdrehendes Isomeres) mit einer Ausbeute von 89 X.
Kp. = 128 bis 134°C/O,O2 mm Hg
Drehwerte:^a,/5^g = - 3,4° (c = 1 X. Äthanol)
365
^365 = ~ 16'3° (c = 1 *, Äthanol)
In gleicher Weise erhält man, wenn man anstelle von p-Fluorbenzaldehyd m-Methoxybenzaldehyd verwendet, den 7-(m-Methoxybenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester (linksdrehendes Isomeres). Unter Verwendung von p-Chlorbenzaldehyd erhält man den 7-(p-Chlorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester (linksdrehendes Isomeres), unter Verwendung von Acetophenon den 7- Ö.-Methylbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester (linksdrehendes Isomeres) und unter Verwendung von Propiophenon den 7-(*-Äthylbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester (linksdrehendes Isomeres).
Stufe F
Man löst 6,2 g 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester in 25 ml Äthanol. Zu der Lösung gibt man 100 ml einer 2-n-Natriumhydroxyd-Lösung in Äthanol und kühlt die Mischung während 2 Stunden ohne zu rühren auf 1O°C. Anschließend säuert man schwach durch Zugabe von Essigsäure an und läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Man trennt die unlöslichen Anteile durch Filtration ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise die 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure (linksdrehendes Isomeres) mit einer Ausbeute vo». 90 *. Die Säure reinigt man durch Umkristallisation aus Acetonitril, worauf das Material bei 91 bis 1OO°C schmilzt.
Drehwerte: AZ578 = -5,1° (c = 1 X, Puffer mit einem pH-Wert von 7) AZ3G5 =-16,5° (c = 1 X1 Puffer mit einem pH-Wert von 7)
57g = - 8,2° (c = 1 X, Puffer mit einem pH-Wert von 10)
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= ~ 27'8° <c = 1 *' Puffer mit einem pH-Wert von 10)
In gleicher Weise verseift man die Äthylester der 7-(m-Methoxybenzylamino)-8-methyl-nonansäure,der 7-(p-Chlorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure, der 7- <0> -Methylbenzylamino) -8-methyl-nonansäure und der 7- (d,-Äthylbenzyl amino) -8-methyl-nonansäure (jeweils die linksdrehenden Isomeren) unter Bildung der entsprechenden linksdrehenden Säure.
Herstellung II
7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure (rechtsdrehendes Isomeres).
Stufe A
Ausgehend von den Mutterlaugen der Stufe C der Herstellung I erhält man nach dem Einengen unter vermindertem Druck und nach der Umwandlung in die Base, nach der Zugabe der 1-(-)-Weinsäure und nach dem Isolieren des ausgefällten und aus Äthanol umkristallisierten l-(-)-Tartrats 30,1 g des 1-(-)-Tartrats des 7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylesters. Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisatxon bei 100 bis 130°C.
Drehwerte: AZ578 = - 20° (c = 1 %, Wasser)
= - 46,6° (c = 1 X, Wasser)
Das 1-(-)-Tartrat wird anschließend in die Base überführt (Ausbeute = 15,4 g).
Drehwerte: A/573 = -14,5° (c = 1 %, Äthanol)
= -40,6° (c = 1 %, Äthanol)
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Stufe B
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe E des Herstellungs verfahrens I erhält man mit einer Ausbeute von 82 % den 7- (p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres).
Kp. = 140 bis 1410CZO7Oe mm Hg
Drehwerte: faJ£^ = +3,6° (c = 1 %, Äthanol)
H = +16,6° (c = 1 %, Äthanol)
Stufe C
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe F des Herstellungsverfahrens I erhält man die 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure mit einer Ausbeute von 90 %.
F = 91 bis 99°C
Drehwerte: ^/573 = +5 (c = 1 %, Puffer mit einem pH-Wert von 7)
ll = +15,7° (c= 1 X1 Puffer mit einem pH-Wert von 7)
= +7'9° (c = 1 %, Puffer mit einem pH-Wert von 10)
22 = +26,9° (c = 1 %, Puffer mit einem pH-Wert von 10) .
Herstellunglll
6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyl-octansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres)
Unter Anwendung der Verfahrensweise der Herstellung I erhält man nacheinander, ausgehend von dl-6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyloctansäure:
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dl-6-(p-Fluorbenzylamino)-V-methyl-octansäureäthylester Kp. = 138 bis 142°C/O,O2 mm Hg, η23 = 1,4905;
dl-e-Amino-V-methyl-octansäureäthylester Kp. = 84 bis 86°C/O,O8 mm Hg, η32 = 1,4423;
ö-Amino-V-methyl-octansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres) Kp. = 84 bis 86°C/O,O8 mm Hg, n32 = 1,4423;
6-(p-Fluorbenzylamino)-T-methyl-octansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres)
Kp. = 132 bis 135°c/O,OO5 mm Hg, n24 = 1,4788
Drehwerte: AZ589 = +3,2° (c = 1 X, Äthanol)
= +15,5° (c = 1 %,Äthanol)
Beispiel 1
dl-N,N-dimethvl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methvl-octanamid
Nach dem Auflösen von 14 g dl-6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyloctansäure in 380 ml Hexamethylphosphortriamid kühlt man die Lösung auf O0C und gibt dann tropfenweise 3 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zu. Man rührt die Mischung während 4 Stunden und gibt dann 8 g Dimethylamin in 20 ml Hexamethylphosphortriamid zu. Diese Mischung rührt man während 12 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man mit Äther verdünnt. Das Hydrochlorid des N,N-dimethyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamids beginnt auszufallen. Man läßt während 4 Stunden im Kühlschrank stehen, filtriert die Kristalle ab, saugt sie ab, wäscht sie mit Äther und trocknet sie. Nach der Umkristallisation aus Äthanol
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-HD'
erhält man das reine N,N-dimethyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamid-hydrochlorid.
Durch Auflösen in Wasser und Alkalischstellen durch Zugabe von Natriumcarbonat wandelt man das Hydrochlorid in die Base um. Die in Wasser unlösliche freie Base wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert. Das N,N-dimethyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamid destilliert bei 178 bis 182°C/O,1 mm Hg. n^1 = 1,5070.
Beispiel 2
dl-N-methyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamid
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man, ausgehend von der dl-6- (p-Fluorbenzylamino) -7-methyl-octansäure und Methylamin dl-N-methyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamid, das bei 180 bis 19O°C/O,1 mm Hg siedet.
Beispiel 3 -■
dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonanamid
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man, ausgehend von der dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure und Ammoniak das dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonanamid in Form einer Flüssigkeit, die bei 198 bis 2O4°C/O,Ol mm Hg siedet. n£6 = 1,5098
B e i s p-i e 1 4
dl-Morpholino-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamid
Man löst 9 g dl-6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyl-octansäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran und gibt dann unter Rühren 0,5 g
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trockenes Natriummethylat zu. Nachdem man eine homogene Suspension erhalten hat, erhitzt man die Mischung auf etwa 5O°C und gibt dann nach und nach eine Lösung von 5 ml Morpholin in 25 ml Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt während 4 Stunden zum Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß und destilliert dann das gebildete Äthanol ab. Man verdünnt die Mischung dann mit einem gleichgroßen Volumen 50 X-iger Essigsäure. Die gebildete Suspension extrahiert man dreimal mit Isopropyläther. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und filtriert. Die Ätherlösung wird dann zur Trockne eingedampft, wobei man das dl-Morpholino-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octan-amid erhält.
Beispiel 5
N-(TrialIylmethyl)-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyl-nonanamid (rechtsdrehendes Isomeres)
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man, ausgehend von 16 g 7-(p-Pluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres) und 8 g Triallylmethylamin das rechtsdrehende Isomere des N-(Triallylmethyl)-7-(p-fluorbenzylamino) -8-methyl-nonanamids.
Beispiel 6
dl-N-(Hexamethylen)-2,8-dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonanamid
Man löst 3,09 g dl-2, 8-Dlmethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansäure (Mischung aus den et- und ß-Isomeren) in 50 ml Aceton. Dann gibt man eine Lösung von 7,9 g Triethylamin in 20 ml Aceton zu und kühlt die Mischung auf +50C. Anschließend gibt man in kleinen Portionen eine Lösung von 6,8 g Chlorameisensäureäthylester in
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25 ml Aceton zu, wobei man durch äußeres Kühlen die Temperatur des Reaktionsmediums bei etwa 5 C hält. Anschließend läßt man die Mischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann.
Man versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 9,5 g Hexamethylenimin in 25 ml Aceton und bewahrt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei etwa +1O0C auf. Anschließend vertreibt man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus 100 ml Äther und 10 ml Wasser auf. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und bringt zur Trockne.
Das dl-N-(Hexamethylen)-2,8-dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonanamid wird durch Umkristallisation aus einer Wasser/Aceton-Mischung gereinigt. Die Gesamtausbeute beträgt 65 X.
Beispiel 7
dl-N-(ß-Methylphenyläthyl)-N-methyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyl-nonanami d
Stufe A
Ausgehend von dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure und einer Formaldehydlösung bereitet man das N-Methylenderivat, das man anschließend durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platinoxyd in das N-Methylderivat umwandelt. Man isoliert die dl-N-Methyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure in Form des Natriumsalzes, das unter Zersetzung oberhalb 26O°C schmilzt.
Analyse: C17H37FN NaO3 = 331,40
C H NX
berechnet: 65,23 8,21 4,23
gefunden: 65,05 8,15 4,21
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Stufe B
dl-N-Methyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthyl-
ester
Man löst 3,31 g des Natriumsalzes der dl-N-Methyl-7-(p-fluorbenzylamino) -8-methyl-nonansäure in 25 ml Wasser und 100 ml Äthanol. Dann versetzt man die Lösung vorsichtig mit 7,5 ml Schwefelsäure und erhitzt die Mischung dann während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab, neutralisiert die freie Säure durch langsame Zugabe von Natriumbicarbonat und destilliert dann den öligen Rückstand im Vakuum. Der dl-N-Methyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyI-nonansäureäthylester liegt in Form einer Flüssigkeit vor, die bei 151 bis 153°C/O,O1 mm Hg siedet. Die Ausbeute der Veresterung beträgt 43 X.
Stufe C
Man löst 3,70 g dl-N-Methyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8^methylnonansäureäthylester in 40 ml Tetrahydrofuran und gibt 0,5 g Natrium- tert.-butylat zu. Dann erhitzt man die Mischung zum Sieden am Rückfluß und versetzt die Suspension mit einer Lösung von 1,5 g ß-Methyl-phenylathyiamin in 20 ml Tetrahydrofuran. Man hält die Rückflußtemperatur während 2 Stunden aufrecht und läßt dann abkühlen, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand nimmt man mit 20 ml 50 %-iger Essigsäure auf. Man extrahiert die Essigsäurelösung dreimal mit Iospropylather, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne. In dieser Weise erhält man dl-N-(ß-Methylphenyläthyl) -N-methyl^-ipr-fluorbenzylaminoJ-e-methyl-nonanamid, das man durch Umkristallisation aus Xthylacetat reinigt. Die gereinigte Verbindung schmilzt bei 74 bis 76°C.
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Beispiel 8
N- (Morpholino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonanamid (linksdrehendes Isomeres)
Stufe A
7-(m-Trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester
(linksdrehendes Isomeres)
Ausgehend von 10 g 7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres) und 17,5 g m-Trifluorbenzaldehyd erhält man nach der Verfahrensweise, die in der Herstellung I Stufe E beschrieben ist, den 7-(m-Trifluormethylbenzylamino)-8-methylnonansäureäthylester (linksdrehendes Isomeres) mit einer Ausbeute von 74 X.
Kp. = 141 bis 142°c/O,Ol mm Hg
Stufe B
N-(Morpholino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonan-
amid (linksdrehendes Isomeres)
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 erhält man, ausgehend von 3,70 g, 7-(m-Trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester unrl 5 ml Morpholin in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, 2,85 g N-(Morpholino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonanamid (linksdrehendes Isomeres) in Form einer farblosen Flüssigkeit.
Das N- (Morpholino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonanamid (linksdrehendes Isomeres) wird anschließend mit 40 ml Äthanol aufgenommen, worauf man nach dem vollständigen Auflösen eine Lösung von 2,9 g Apfelsäure in 20 ml Äthanol zusetzt. Man bringt die
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Kristallisation des Malats durch Kratzen in Gang, worauf man die kristalline Mischung während 12 Stunden im Kühlschrank stehen läßt. Man trennt die Kristalle ab, saugt sie ab, spült sie mit einigen ml Äthanol und trocknet im Vakuum. Das Malat des N-(Morpholino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino)-8-methylnonanamids schmilzt bei etwa 240 C.
Beispiel 9 Pharmakoloaische Untersuchung der erfindunasqemäßen Verbindungen
A) Bestimmung der akuten Toxizität.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Gruppen von Mäusen des Stammes CD mit einem Gewicht von etwa 20guntersucht, denen die Verbindungen auf intraperitonealem Wege in Dosierungen von 25 bis 200 mg/kg verabreicht wurden. Die Tiere werden während 8 Tagen beobachtet, worauf die toten Tiere, falls solche vorhanden sind, gezählt wurden. Die mittlere letale Dosis wird berechnet.
Die erste letale Dosis beträgt im allgemeinen lOO mg/kg, wobei bei dieser Dosis 2/3 der Tiere sterben. Bei einer Dosiä von 200 mg/kg sterben sämtliche Tiere. Man kann daher davon ausgehen, daß der DL5o-Wert etwa 75 mg/kg beträgt.
B) Neurologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei der Ratte (LE) führt die intraperitoneale Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer geringfügigen Verminderung der Atmung. Eine Dosis von 25 mg/kg verursacht eine Einschränkung der Motorik und eine Verminderung der Empfindlichkeit. Die Atmung ist geringfügig eingeschränkt.
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■V, '
Eine Dosis von 50 mg/kg ruft bei den Ratten ein Schnauben oder Nießen hervor, was auf eine Reizung der somästhetischen Wege hinweist. Stärkere Dosierungen führen zu Krämpfen.
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Claims (14)

  1. Patentansprüche
    R. eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Acetylaminogruppe, eine SuIfamidogruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine Cyanogruppe oder eine von einer Carbonsäure mit niedrigem Molekulargewicht abgeleitete Acylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, X eine niedrigmolekulare Alkylengruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und
    R und R1, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkenylgruppen, Phenylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe oder
    R und R1 gemeinsam eine Alkylenkette mit-2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen sein kann, bedeuten.
  2. 2. Die Additionssalze der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Säuren.
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  3. 3. Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 in Form ihrer rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren.
  4. 4. dl-N,N-Dimethyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamid und dessen Hydrochlorid.
  5. 5. dl-N-Methyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamid.
  6. 6. dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonanamid.
  7. 7. dl-Morpholino-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octanamid.
  8. 8. N-Triallylmethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyl-nonanamid (rechtsdrehendes Isomeres).
  9. 9. dl-N-(Hexamethylen)-2,8-dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonanamid.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oj-Benzylamino-alkylcarbonsäure der allgemeinen Formel II
    CH N CH X ■ COOH (II)
    in der R1, R_, R_, R4 und X die in Anspruch 1 angegebenen Be-1 ζ ο 4
    deutungen besitzen, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    (in)
    R1
    in der R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem uj-Benzylamino-alkylcarboxamid der allgemeinen
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    Formel I
    CON.
    in der R1, R-, R.,, R4, R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Bildung eines Salzes mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Säure in seine optischen Isomeren aufspalten kann.
  11. 11. Arzneimittel bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 und einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial, Bindemittel und/ oder Hilfsstoff.
  12. 12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Trägermaterial ein festes oder flüssiges Trägermaterial enthalten, das zur Verabreichung auf parenteralem, buccalem, perlingualem oder rektalem Wege geeignet ist.
  13. 13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß es pro· Einzeldosis 10 bis 500 mg des Wirkstoffes enthält.
  14. 14. 0»-Benzylamino-alky!carbonsäureester der allgemeinen Formel IV
    COOR" (IV)
    in der R1, R_, R-, R. und X die in Anspruch 1 angegebenen Be-
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    deutungen besitzen und
    R" für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine substituierte niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe steht, in racemischer oder optisch aktiver Form.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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BE833238A (fr) * 1974-09-10 1976-03-09 Nouveaux acides benzylamino alcanoiques, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques en contenant

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AU517470B2 (en) 1981-08-06
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