DE2641388B2 - 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
R'
in welcher R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, M ein Wasserstoffatom oder
ein Alkalimetallatom bedeutet und η die Zahl 1, 2 oder 3 ist, als Gemische von Stellungsisomeren mit
der Maßgabe, daß, wenn R' eine Methylgruppe darstellt, n=2 ist.
3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial.
die voiie antibakteritlle Aktivität des DKB selbst auf,
besitzen aber eine geringere Toxizität als die Stammsubstanz.
Typische Beispiele für neue DKB-N-methansulfonsäurederivate gemäß vorliegender Erfindung sind:
(1) DKB-penta-N-methansulfonsäure und deren Natriumsalz entsprechend der Formel
(2) DKB-tri-N-methansulfonsäure und deren Natriumsalz entsprechend der Formel
(3) DKB-di-N-methansulfonsäure und deren Natriumsalz entsprechend der Formel
(4) DKB-mono-N-methansulfonsäure und deren Natriumsalz entsprechend der Formel
(5) DKB-di-N-methylmethansulfonsäure und deren
Natriumsalz entsprechend der Formel
CI8H27O,(NH2)3 /NHCHSO3Na \
\ CH3 1
(6) DKB-penta-N-phenylmethansulfonsäure und
ren Natriumsalz entsprechend der Formel
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 3\4'-Didesoxykanamycins B (zur Vereinfachung wird diese
Verbindung im folgenden mit der Abkürzung DKB bezeichnet), nämlich 3',4'-Didesoxykanamycin
B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie pharmazeutische Präparate, welche dieselben
enthalten. Die erfindungsgemäßen neuen Derivate sind weniger toxisch als die Stammsubstanz und eignen sich
zur Behandlung bakterieller Infektionen.
Es ist bekannt, daß das 3',4'-Didesoxykanamycin B ein wichtiges Antibiotikum ist, welches nicht nur ein breites
antibakterielles Wirkungsspektrum gegen eine große Zahl verschiedener pathogener Bakterien aufweist,
sondern auch durch eine starke antibakterielle Wirkung gegen einige kanamycinresistente Bakterien und Pseudomonas aeruginosa (vergleiche GB-PS 13 49 302)
ausgezeichnet ist. Durch die Bereitstellung neuer Derivate des DKB, welche eine geringere Toxizität
aufweisen als das DKB selbst, läßt sich der Anwendungsbereich des DKB vergrößern, wodurch dieses
Antibiotikum noch wertvoller und wichtiger wird.
C6H5
Alle vorstehend genannten Verbindungen sind farblose Pulver ohne definierten Schmelzpunkt, welche
leicht löslich in Wasser, mäßig löslich in Methanol, Äthanol und n-Butanol und unlöslich in Benzol und
Äthyläther sind.
Die DKB-N-methansulfonsäurederivate gemäß vorliegender Erfindung zeichnen sich durch eine hohe
antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl von Bakterien aus ebenso wie die Stammsubstanz DKB
selbst. Die Mindesthemmkonzentrationen (mcg/ml) der
bo erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gegen verschiedene Bakterien wurden nach der Standard-Methode der seriellen Verdünnung unter Verwendung von
Nähragar als Inkubationsmedium geprüft; die Bebrütung erfolgte in 41 Stunden bei 370C. Die Mindest-
hemmkonzentrationen des Stammantibiotikums DKB wurden in derselben Weise zu Vergleichszwecken
bestimmt. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
3 4
Antibakterielles Wirkungsspektrum der N-Methansulfonsäurederivate des 3',4'-Dideoxykanaroycins B
Mindesthemmkonzentration (mcg/ml) | DKB-tri- | DKB-di-N- | DKB-mono- | DKB-di-N- | DKB-penta- | DKB |
DKB-penta- | N-methan- | methan- | N-methan- | methylme- | N-phenyl- | (Ver |
N-methan- | sulfonsäure. | sulfonsäure. | sulfonsäure, | than-sul- | methan- | gleich) |
sulfonsäure. | Na-SaIz | Na-SaIz | Na-SaIz | fonsäure. | sulfonsäure, | |
Na-SaIz | Na-SaIz | Na-SaIz | ||||
Staphylococcus <0,2 <0,2 <0,2 <0,2 <0,2 <0,2 <0,2
aureus FDA 209P
Escherichia coli 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 ■ 0,78 0,78
Escherichia coli 0.39 0,78 0,78 0,78 0 78 0,39 0,78
K-12ML-1629
Escherichia coli 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78
K-12ML-1410
Escherichia coli 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78
K-12R81
Escherichia coli 100 100 50 50 50 100 50
K-12 MA290 R55
Escherichia coli 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78
K-12W677
Escherichia coli 100 100 50 50 50 100 50
K-12JR66/W677
Pseudomonas 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78
aeruginosa A3
Pseudomonas 3,12 3,12 1,56 1,56 1,56 3,12 1,56
aeruginosa Nr. 12
Pseudomonas >100 >100 >100 >100 >100 > 100 >100
aeruginosa GN315
Proteus vulgaris 0,39 0,39 <0,2 <0,2 <0,2 0,39
<0,2
OX19
KJebsiella 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39
pneumoniae PCI602
Bacillus subtilis 0,2 0,2 <0,2 <0,2 <0,2 &,2 <0,2
PCI219
Mycobacterium 607 0,78 0,78 0,39 0,39 0,39 0,78 0,39
Shigella sonnei 1,56 1,56 0,78 0,78 0,78 1,56 0,78
JSl1746
Weiterhin wurde die antibakterielle Wirkung von DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalz und
DKB-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz gemäß vorliegender
Erfindung mit der von DKB selbst (freie Base) nach der Becher-Testmethode unter Verwendung von
Bacillus subtilis als Testorganismus bestimmt. Dabei wurde festgestellt, daß DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalz
eine Potenz von 400 Einheiten/mg aufweist, während DKB-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz
eine Potenz von 590 Einheiten/mg zeigt, wenn man davon ausgeht, daß DKB (freie Base) eine Potenz
von 1000 Einheiten/mg aufweist.
Die N-Methansulfonsäurederivate des DKB gemäß vorliegender Erfindung zeichnen sich durch eine
deutlich geringere akute Toxizität aus als das DKB selbst, obwohl sie dieselbe hohe antibakterielle Wirkung
gegen verschiedene Bakterien aufweisen wie die Stammsubstanz.
Die akute Toxizität der verschiedenen N-Methansul-
fonsäurederivate des DKB gemäß vorliegender Erfindung wurde nach folgender Methode bestimmt: eine
Testverbindung wurde in isotonischer Natriumchloridlösung gelöst, so daß man eine wäßrige Lösung erhielt,
die die Testverbindung in einer Konzentration von 20% (Gewicht/Volumen) enthielt; unterschiedliche Mengen
der so hergestellten Lösung der Testverbindung wurden intravenös Mäusen injiziert. Man verwendete Reihen
von Mäusegruppen als Versuchstiere, wobei jede Gruppe aus 6 Mäusen (JCL-JCR-Rasse, ausgewachsene
männliche Tiere, Körpergewicht 20 g± 0,5 g) bestand. Die Testverbindung wurde jeder Maus in Dosierungen
von 3000 mg/kg, 3500 mg/kg, 4000 mg/kg, 4500 mg/kg und 6000 mg/kg verabreicht. Die akute Toxizität des
DKB (freie Base) wurde zum Vergleich in derselben Weise bestimmt. Die sich aus den Versuchen ergebenden
LD50-Werte der Testverbindungen sind in der
folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Test-Verbindung
LD50-WeH
(mg/kg)
(mg/kg)
>5000
>5000
4250
>1500
DKB-penta-N-methansulfonsäure,
Natriumsalz
Natriumsalz
DKB-tri-N-methansulfonsäure,
Natriumsalz
Natriumsalz
DKB-di-N-methansulfonsäure,
Natriumsalz
Natriumsalz
DKB-mono-N-methansulfonsäure,
Natriumsalz
Natriumsalz
DKB-di-N-methylmethansulfonsäure,
> 2000
Natriumsalz
Natriumsalz
DKB-penta-N-phenylmethansulfonsäure,
> 5000
Natriumsalz
Natriumsalz
DKB (freie Base) (Vergleich) 100-120
Die Werte in den Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sich durch
bemerkenswert niedrigere Toxizität auszeichnen als das DKB selbst, ohne die hohe antibakterielle Aktivität des
letzteren gegenüber verschiedenen Bakterien zu verlieren. Insbesondere DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalz
und DKB-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz sind in auffälliger Weise weniger toxisch, derart,
daß ihre akute Toxizität auf etwa '/-to der Toxizität von
DKB selbst bei intravenösen Injektionen bei Mäusen reduziert ist, wie dies aus Tabelle 2 hervorgeht.
Die EDso-Werte von DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalz
und DKB-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz bei der therapeutischen Behandlung von
bakteriellen Infektionen bei Mäusen wurden ebenfalls bestimmt Die Bestimmung wurde wie folgt durchgeführt:
mehrere Gruppen mit je 10 Mäusen der ICR-Rasse (4 Wochen alte männliche Tiere mit einem
durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g) wurden als Versuchstiere verwendet Die Tiere wurden mit
Staphylococcus aureus Smith S-424 infiziert, wobei die zur Infektion verwendete Menge 27,8 χ 104 Zellen pro
Maus betrug. Diese Menge (27,8 χ 104) der Bakterienzellen
lag in 0,5 ml steriler isotonischer Natriumchloridlösung vor, die intraperitoneal injiziert wurde. Die
genannte Impfmenge entspricht der 860fachen Menge der LDso-Dosis von S. aureus Smith S-424. Eine Lösung
der Testverbindung in steriler isotonischer Natriumchloridlösung wurde jeder infizierten Maus einmal
unmittelbar nach dem Impfen mit dem Bakterium in Dosierungen von 0,1 mg, 0,05 mg, 0,0?5 mg, 0,0125 mg
und 0,0063 mg Testverbindung pro Maus intramuskulär injiziert Aus den Resultaten der Versuche kann
abgelesen werden, daß DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalz
einen ED50-Wert von 1,9 mg/kg aufweist; der ED50-Wert für DKB-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz
lag bei 1,15 mg/kg. Das DKB selbst zeigte bei Prüfung unter den gleichen Versuchsbedingungen
einen ED50-Wert von 1,15 mg/kg.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen selbst bei intravenöser
Injektion bei Mäusen in verhältnismäßig hohen Dosierungen keine nachteiligen Nebenwirkungen wie
Krämpft unmittelbar nach der Injektion der Verbindungen hervorrufen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eignen sich zur Behandlung systemischer bakterieller Infektionen,
wenn man sie intramuskulär in Dosierungen von etwa 50 mg bis etwa 500 mg pro Tag, eingeteilt in 3 bis 4
Einzeldosen pro Tag, verabreicht Die neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können oral,
intraperitoneal, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden, wobei alle beliebigen bekannten
pharmazeutischen Verabreicbungjformen benutzt werden
können," in der gleichen Weise wie dies auch für
ίο Kanamycine gilt Beispiele für geeignete pharmazeutische
Verabreichungsformen für eine orale Verabreichung sind Pulver, Kapseln, Tabletten, Sirupe u. ä.
Die erfindungsgemäße DKB-penta-N-methansulfonsäure gemäß Anspruch 1 kann hergestellt werden,
ι 5 indem man DKB1 welches 5 Aminogruppen pro Molekül
enthält und der Formel
C18H27O„(NH2)5
entspricht, in Form der freien Base oder in Form eines Säureanlagerungssalzes in entsprechenden molaren
Verhältnissen mit einem Aldehyd der Formel
RCHO
in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe
ist, und schwefliger Säure oder einem Alkalimetallhydrogensulfit, welche bzw. welches gleichzeitig
oder nach und nach dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird, umsetzt; man erhält dann die DKB-penta-N-methansulfonsäure
nach folgender Reaktionsgleichung:
Ci8H27O8(NHj)5 -KiMHSO3 +nRCHO
C18H27O8(NH2)^7ZNHCHSO3M
R
R
In der vorstehenden Reaktionsgleichung hat R die vorstehend bereits angegebene Bedeutung, während η
die Zahl 5 und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom wie Natrium oder Kalium bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Mono-, di- und tri-N-methansulfonylierten 3',4'-Didesoxykanamycine B der allgemeinen
Formel
Ci8H27O8(NH2), ,,/NHCHSO3M
R'
R'
in welcher R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, M ein Wasserstoffatom oder ein
Alkalimetallatom ist und π die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet
— mit der Maßgabe, daß, wenn R' eine Methylgruppe darstellt, n=2 ist — können als Gemische von
bo Stellungsisomeren hergestellt werden, indem man die
vorstehend für das Penta-N-methansulfonylierte Derivat
beschriebene Umsetzung mit entsprechend veränderten molaren Verhältnissen durchführt.
Wird bei der beschriebenen Umsetzung entweder der
Wird bei der beschriebenen Umsetzung entweder der
b5 Aldehyd und die schweflige Säure oder das Alkalimetallhydrogensulfit
zuerst mit DKB umgesetzt, so ist es günstig, das Verfahren so zu führen, daß der Aldehyd
zuerst mit DKB unter Bildung der entsprechenden
Schiffschen Base reagiert; diese Schiffsche Base wird
dann isoliert und anschließend mit der schwefligen Säure oder dem Alkalimetallhydrogensulfit umgesetzt,
so daß man das gewünschte DKB-N-methansulfonsäurederivat als Endprodukt gewinnt. Es ist dabei auch
möglich, das Verfahren so zu leiten, daß die schweflige Säure oder das Sulfit zuerst mit dem DKB umgesetzt
wird, wobei das letztere in ein Säureaniagerungssalz mit schwefliger Säure umgewandelt wird; dieses wird dann
anschließend mit dem Aldehyd zu dem gewünschten Endprodukt, nämlich dem N-Methansulfonsäurederivat
umgesetzt
Die molaren Mengen an Aldehyd und schwefliger Säure oder Sulfit, die mit dem DKB umgesetzt werden,
können zwischen 1 Mol und 5 Mol pro Mol DKB liegen. Die N-Methansulfonsäurederivate, die durch das erfindungsgemäße
Verfahren als Endprodukt erhalten werden, enthalten die Methansulfonsäurekomponente
in unterschiedlichen Mengen, was davon abhängt, in welchen Molverhältnissen der Aldehyd und die
schweflige Säure oder das Sulfit eingesetzt worden sind. Verwendet man bei der Umsetzung beispielsweise 1
Mol DKB, 5 Mol Paraformaldehyd und 5 Mol Natriumhydrogensulfit, so erhält man DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalz.
Das DKB-di-N-methansulfonsäure-Natriumsalz erhält man, wenn ein Mol DKB mit zwei Mol Paraformaldehyd und zwei Mol
Natriumhydrogensulfit umgesetzt werden.
Das Verfahren kann im allgemeinen bei Umgebungstemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt
werden; die Reaktionsdauer beträgt etwa 6 bis 20 Stunden. Man verwendet Wasser als Reaktionsmedium
und das gewünschte Zwischenprodukt kann durch Zugabe von Methanol oder Äthanol zu der wäßrigen
Reaktionslösung ausgefällt werden. Die Herstellung des DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalzes kann
in einfacher Weise erreicht werden, indem man 1 Mol DKB (freie Base) in Wasser löst, die entstandene
wäßrige Lösung mit 5 Mol Paraformaldehyd und 5 Mol Natriumhydrogensulfit vermischt, die Reaktionsmischung
in einem geschlossenen Reaktionsgefäß bei Umgebungstemperatur etwa 16 Stunden schüttelt und
schließlich nach Beendigung der Umsetzung eine mit Wasser mischbare organische Flüssigkeit, in der das
gewünschte Zwischenprodukt unlöslich ist, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, zusetzt, worauf das gewünschte
Produkt als farbloser Niederschlag ausfällt Dieser farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol
oder Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch man das gewünschte DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalz
in Ausbeuten von 90% oder darüber erhält
Daß die neuen Derivate des DKB die Molekularstruktur haben, die einem N-Methansulfonsäurederivat
entspricht konnte durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie sowie durch Untersuchungen bewiesen
werden, bei denen durch Hydrolyse der Verbindungen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure Formaldehyd
freigesetzt wurde.
Von den neuen DKB-Derivaten gemäß vorliegender Erfindung, d.h. den DKB-mono-, DKB-di-, DKB-tri-
und DKB-penta-N-methansulfonsäurederivaten ist nur das DKB-penta-N-methansulfonsäurederivat eine
strukturell einheitliche, homogene chemische Verbindung, während die übrigen Derivate in der chemischen
Zusammensetzung heterogen sind.
Bekanntlich ist die Stammsubstanz DKB ein halbsynthetisches aminoglykosidisches Antibiotikum, welches 5
Aminogruppen in den 1-, 3-, 2'-, 6'- und 3"-Stellungen des Moleküls aufweist und folgender Strukturformel
entspricht:
NH,
2 NH2
yr\ 6" 5
NH2 HOH2C
HO
OH
Im Falle des DKB-penta-N-methansulfonsäurederivates,
das gemäß vorliegender Erfindung hergestellt werden kann, sind alle 5 Aminogruppen N-methansulfonyliert,
so daß eine einzige chemische Substanz mit homogener Zusammensetzung entsteht, die als eine
reine chemische Verbindung anzusprechen ist
Wird die N-Methansulfonylierung des DKB jedoch
nicht bis zu dem Pentaderivat geführt, d. h. werden nur
jo die Mono-, Di-, TYi- oder Tetraderivate hergestellt, so
entstehen Produkte, die in der chemischen Zusammensetzung heterogen sind. Im Falle der Herstellung eines
DKB-mono-N-methansulfonsäurederivates gewinnt man demzufolge eine Mischung von mehreren mono-N-methansulfonylierten
DKB-Verbindungen, bei denen immer eine Aminogruppe N-methansulfonyliert ist,
wobei es sich jedoch um Aminogruppen in verschiedenen Stellungen am Molekül handeln kann; der Hauptteil
würde dabei auf das mono-6'-N-methansulfonylierte DKB-Derivat und kleinere Anteile auf das mono-1-N-methansulfonylierte
DKB-Derivat, das mono-2'-N-methansulfonylierte DKB-Deriat sowie die anderen mono-N-methansulfonylierten
DKB-Derivate entfallen.
Dieser Umstand ist auf die Tatsache zurückzuführen, daß hinsichtlich der Reaktivität der 5 Aminogruppen
des DKB-Moleküls gegenüber dem benutzten Aldehyd und der schwefligen Säure oder dem Sulfit keine
nennenswerten Unterschiede bestehen, so daß die N-Methansulfonylierung nicht bevorzugt an einer
so bestimmten Aminogruppe des DKB-Moleküls abläuft. Es entstehen vielmehr gemischte N-Methansulfonsäurederivate
des DKB als Reaktionsprodukt Diese Gemische lassen sich mit den bisher bekannten
Methoden zur Isolierung und Reinigung, und zwar auch nicht mit Hilfe der Chromatographie und/oder der
Umfällung in die einzelnen Bestandteile trennen, weil die einzelnen Komponenten zu ähnlich sind. Das gleiche
gilt auch für die DKB-di-N-methansulfonsäurederivate sowie für die höheren DKB-N-methansulfonsäurederivate.
So erhält man beispielsweise im Falle der DKB-tri-N-methansulfonsäurederivate nicht eine einzige
reine chemische Verbindung, sondern vielmehr eine Mischung aus tri-l,6',2'-N-methansulfonyliertem DKB,
tri-13,6'-N-methansulfonyliertem DKB, tri-l,6'3"-N-methansulfonyliertem
DKB und anderen unterschiedlich tri-N-methansulfonylierten DKB-Derivaten.
Wie weiter vorn bereits angegeben, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung
systemischer bakterieller Infektionen. Es ist insbesondere darauf hinzuweisen, daß die Tatsache, daß die
höheren N-methansulfonylierten DKB-Derivate nicht als reine chemische Einzelverbindungen anzusprechen
sind, auf deren Eignung zur Bekämpfung bakterieller > Infektionen keinen Einfluß hat
Zur Gewinnung pharmazeutischer Präparate, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei lebenden
Tieren geeignet sind, vereinigt man ein DKB-N-methansulfonsäurederivat gemäß vorliegender Erfindung ι ο
in ausreichender Menge mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispie! 1
4,52 g (0,01 Mol) DKB in Form der freien Base wurden in 7 ml destilliertem Wasser gelöst. Die
entstandene wäßrige Lösung wurde mit 5,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrogensulfit und 1,5 g (0,05 Mol) Paraformaldehyd vermischt Die so gewonnene Mischung wurde
über Nacht in einem verschlossenen Kolben bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Danach wurde die
Reaktionslösung über einen Glasfilter filtriert und das Filtrat wurde unter Rühren in 100 ml Methanol
gegossen, wobei sich ein farbloser Niederschlag absetzte. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und bei
50° bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; man erhielt auf diese Weise 10,0 g DKB-penta-N-methansulfonsäure-Natriumsalz als farbloses Pulver, welches keinen
definierten Schmelzpunkt aufwies. Ausbeute 99%; (λ)? + 49° (c\,i Wasser).
gefunden: C 26,32; H 4,33; N 6,36; S.15,86%.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieses Produktes wies Absorptions-Peaks bei etwa 3450 cm-' (dem OH
und NH zuzuordnen), bei 1635 cm-' (dem Methansulfonat zuzuordnen) und bei 1190cm-' und 1035 cm-'
(ebenfalls dem Methansulfonat zuzuordnen) auf. Diese Daten sind eine Stütze dafür, daß das gewonnene
Produkt die Molekularstruktur eines N-Methansulfonsäurederivates aufweist.
0,2 g des wie vorstehend beschrieben gewonnenen DKB-Derivates wurden in einer Mischung aus 2 η
Chlorwasserstoffsäure (3 ml) und Wasser (5 ml) gelöst; die so gewonnene Lösung wurde 15 Minuten auf einem
siedenden Wasserbad erhitzt Man ließ die Reaktionslösung abkühlen und neutralisierte dann durch Zugabe
von wäßrigem 1 η Natriumhydroxid. Die neutralisierte Lösung wurde mit einer Lösung von 200 mg Dimedon in
einem Gemisch aus 0,5 ml Wasser und 1 ml Methanol versetzt und die Mischung wurde 60 Minuten auf 80° C
erhitzt; anschließend ließ man abkühlen, wobei sich farblose Nadeln von Formaldehydmethon mit F. 190° C
absetzten. Von diesem farblosen kristallinen Produkt wurde mit einer authentischen Probe von Formaldehydmethon der Mischschmelzpunkt bestimmt, wobei keine t>o
Depression des Schmelzpunktes beobachtet werden konnte. Dieses Ergebnis zeigt, daß das gewonnene
DKB-Derivat ein Methansulfonsäurederivat ist
B e i s ρ i e 1 2
DKB in Form der freien Base (4,52 g; 0,01 Mol) wurden in 100 ml destilliertem Wasser aufgenommen. In
die entstandene wäßrige Lösung wurde trockenes
gasförmiges Schwefeldioxid eingeleitet, bis 0,64 g (0,01
Mol) Schwefeldioxid von der wäßrigen Lösung aufgenommen waren. Der Lösung wurden dann 0,3 g (0,01
Mol) Paraformaldehyd in Pulverform zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht in einem verschlossenen
Kolben bei Umgebungstemperatur geschüttelt, damit die Reaktion ablaufen konnte. Die danach vorliegende
klare Reaktionslösung wurde unter Rühren in 100 ml Äthanol gegossen, wobei sich ein farbloser Niederschlag absetzte, der abfiltriert und getrocknet wurde.
Man erhielt auf diese Weise DKB-mono-N-methansulfonsäure (5,19 g) in Form eines farblosen Pulvers.
Ausbeute 95%; (λ)? +112° (c 1, H2O).
Berechnet: S 5,87%;
gefunden: S 5,67%.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 2,26 g (5 mMol) DKB in Form der freien
Base, 5 ml destilliertes Wasser, 1,56 g (15 mMol) Natriumhydrogensulfit und 0,45 g (15 mMol) Paraformaldehyd verwendet wurden. Man erhielt DKB-tri-N-methansulfonsäure-Natriumsalz (3,88 g) in Form eines
farblosen Pulvers. Ausbeute 97%; («)? +76° fcl,H2O).
Berechnet: S 12,02%;
gefunden: S 12,18%.
Trockenes gasförmiges Schwefeldioxid wurde in eine Lösung von 4,51 g (0,01 Mol) DKB in Form der freien
Base in 8 ml destilliertem Wasser eingeleitet, bis 1,28 g (0,02 Mol) Schwefeldioxid von der Lösung aufgenommen worden waren. Danach wurden zu der Lösung
unter Rühren 1,26 g einer weiteren Lösung gegeben, die 70Gew.-% Acetaldehyd in Wasser enthielt. Man ließ die
Mischung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, damit die Reaktion ablaufen konnte. Anschließend wurde die Reaktionslösung in derselben Weise wie
vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Der aufgefangene farblose Niederschlag wurde bei 50°C bis
zur Gewichtskonstanz getrocknet. DKB-di-N-methansulfonsäure (6,01 g) wurde in Form eines farblosen
Pulvers gewonnen. Ausbeute 90%;(λ)? +9Γ Cc)
CH3
Berechnet: S 9,60%;
gefunden: S 932%.
Zu einer Lösung von 4,51 g (0,01 Mol) DKB in Form
der freien Base in 10 ml destilliertem Wasser wurden 5,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrogensulfit und 53 g (0,05
Mol) Benzaldehyd unter Rühren gegeben. Man ließ die Mischung bei Umgebungstemperatur 24 Stunden
stehen. Danach wurde die entstandene Reaktionslösung in derselben Weise wie in Beispiel 1 beschrieben,
aufgearbeitet Der gebildete farblose Niederschlag
wurde aufgefangen und bei 50°C zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt auf diese Weise DKB-penta-N-phenylmethansulfonsäure-Natriumsalz
in Form eines farblosen Pulvers (λ)? +42° (c 1,0, H2O), Ausbeute
13,0 g (92%).
Gewichtsanalyse fur Ci8H27O8ZNHCHSO3Na
C6H5
Berechnet: S 11,30%;
gefunden: S 11,02%.
gefunden: S 11,02%.
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 4,52 g (0,01 Mol) DKB in
Form der freien Base, 2,1 g (ca. 0,02 Mol) Natriumhydrogensulfit und 0,6 g (0,02 Mol) Parafonnaldehyd. Man
erhielt DKB-di-N-methansuIfonsäure-Natriumsalz als
farbloses Pulver. Ausbeute 6,80 g (99%); (λ) ? +95° (c 1,0,H2O).
Gewichtsanalyse für Ci8H27O8(NH2)J(NHCH2SO3Na)2:
Berechnet: S 9,35%;
gefunden: S 9,05%.
gefunden: S 9,05%.
Claims (2)
1. 3',4'-DidesoxyIanamycin B-penta-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel
in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet und M ein Wasserstoffatom
oder ein Alkalimetallatom ist
2. Mono-, di- und tri-N-methansulfonylierte
3\4'-Didesoxykanamycine B der allgemeinen Formel
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