DE2620959C3 - Process for the preparation of 7- (D-2-amino-3-phenylacetmido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents

Description

dadurch gekennzeichnet, daß man D-Phenylglycin der Formelcharacterized in that D-phenylglycine of the formula

CH-COOHCH-COOH

NH₂ NH ₂

mit Thiophosgen bei einer Temperatur von 80 bis 120⁰C in wasserfreiem Dioxan umsetzt, das Reaktionsgemisch einengt, den Rückstand in Chloroform aufnimmt und mit einer Silicagtl-Säule chromatographiert, die Elution mittels eines Chloroform/Methanol-Gemisches (20 :1) ausführt, anschließend das Lösungsmittel verdampft und das erhaltene kristalline 4-Phenyl-2,5-thiazolidindion der Formelreacted with thiophosgene at a temperature of 80 to 120 ⁰ C in anhydrous dioxane, the reaction mixture is concentrated, the residue is taken up in chloroform and chromatographed with a silica gel column, the elution is carried out using a chloroform / methanol mixture (20: 1), then the solvent evaporates and the resulting crystalline 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione of the formula

CHCH

NH
\NH
\

C = OC = O

in an sich bekannter Weise in einer wäßrigen Lösung oder Suspension bei einer Temperatur von 5 bis 25°C und einem pH-Wert von 5 bis 5,6 mit 7-AminodesacetyIcephalosporansäure umsetzt.in a known manner in an aqueous solution or suspension at a temperature of 5 to 25 ° C and a pH of 5 to 5.6 7-AminodesacetyIcephalosporanic acid converts.

Die Erfindung betrifft das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren.The invention relates to the method characterized by the claim.

Die Reaktion von 4-Phenyl-2,5-Thiazolidindion mit 7-Aminodesacetylcephalosporansäure wird in wäßrigen Lösungen bzw. wäßrigen Suspensionen ausgeführt. Eine wäßrige Suspension mit einem pH-Wert von 5 bis 5,6 wird bevorzugt.The reaction of 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione with 7-aminodesacetylcephalosporanic acid is carried out in aqueous Solutions or aqueous suspensions executed. An aqueous suspension with a pH of 5 to 5.6 is preferred.

Die Reaktion der Heterocyclisierung von D-Phenylglycin mit Thiophosgen wird in wasserfreiem Dioxan ausgeführt. Sämtliche Ausgangsstoffe sind allgemein bekannte und handelszugängliche Chemikalien.The reaction of the heterocyclization of D-phenylglycine with thiophosgene is carried out in anhydrous dioxane. All starting materials are general known and commercially available chemicals.

Die Verbindung der Formel I ist ein breites Wirkungsspektrum aufweisendes, semisynthetisches Cephalosporinantibiotikum. Es wird speziell bei der Chemotherapie von durch ampicillinresistente Mikroorganismen E. coli und Pr. mirabilis verursachten Infektionen angewandt. Die Verbindung ist bekannt und in der Fachliteratur beschrieben (J. S. Welles, R. O. Froman, W. R. Gibson, N. V. Owen und C. R. Anderson, Antimicrob. Ag. Chemother., 489,1968).The compound of the formula I is a semisynthetic cephalosporin antibiotic with a broad spectrum of activity. It is specifically used in the chemotherapy of infections caused by ampicillin-resistant microorganisms E. coli and Pr. Mirabilis. The compound is known and described in the specialist literature (JS Welles, RO Froman, WR Gibson, NV Owen and CR Anderson, Antimicrob. Ag. Chemother., 489, 1968).

Die 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methy]-3-cephem-4-carbonsäure wurde bisher durch die Kondensation eines geschützten D-Phenylglycins mit 7-Aminodesacetylcephalosporansäure gewonnen. Diese Kondensierungsreaktion erforderte jedoch immer die Entfernung der entsprechenden Schutzgruppen am Phenylglycin.7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -3-methy] -3-cephem-4-carboxylic acid was previously made by the condensation of a protected D-phenylglycine with 7-aminodesacetylcephalosporanic acid won. However, this condensation reaction always required the removal of the corresponding protective groups Phenylglycine.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin, daß nach der erfolgten KondensationThe advantage of the process according to the invention is that after the condensation has taken place

ίο der 7-Aminodesacetylcephalosporansäure mit 4-Phenyl-2,5-thiazolidindion das reine Endprodukt ohne sonst übliche, bei bisher bekannten Verfahren unvermeidliche chemische Nachbehandlung gewonnen wird.ίο of 7-aminodesacetylcephalosporanic acid with 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione the pure end product without the usual processes that were unavoidable with previously known processes chemical aftertreatment is obtained.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das intermediäre 4-Phenyl-2,5-thiazolidindion durch eine einfache und wirtschaftliche chemische Synthese, bestehend in der direkten Heterocyclisierung von D-Phenyl-glycin mit Thiophosgen, erhalten wird. Bekannte Verfahren zur PeptidsyntheseAnother advantage of the process according to the invention is that the intermediate 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione through a simple and economical chemical synthesis consisting of direct heterocyclization of D-phenyl-glycine with thiophosgene. Known methods for peptide synthesis

:o mittels Thiazoiidindionen werden z. B. in J. Org. Chem., VoI. 36,1971, S. 49 bis 59, und Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15, Teil 2, S. 289, beschrieben.: o by means of Thiazoiidindionen z. B. in J. Org. Chem., VoI. 36, 1971, pp. 49 to 59, and Houben-Weyl, Methods of organic chemistry, Volume 15, Part 2, p. 289 described.

Die einzige bisher bekannte Methode zur Synthese von 4-Phenyl-2,5-thiazolidindion lief gemäß einem aufwendigen Dreiphasenverfahren ab. Diese Synthese ist in I. Z. Siemion, W. Steglich und L. Wilschowith, Rocszniki Chemii, 46, 21 (1972) beschrieben. Besonders nachteilig erweist sich bei diesem bekannten Verfahren,The only previously known method for the synthesis of 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione ran according to a complex three-phase process. This synthesis is described in I. Z. Siemion, W. Steglich and L. Wilschowith, Rocszniki Chemii, 46, 21 (1972). It is particularly disadvantageous in this known method that

jo daß die funktioneilen Gruppen des Phenylglycins, nämlich die Carboxyl- und die Aminogruppe, jede einzeln für sich geschützt werden müssen. Demgegenüber wird in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Umsetzung von D-Phenylglycin mit Thiophosgen in einer einzigen Stufe das 4-Phenyl-2,5-thiadiazolidindion erhalten, weil beide funktioneilen Gruppen gleichzeitig geschützt werden, was einen großen wirtschaftlichen und technischen Vorteil bedeutet. jo that the functional groups of phenylglycine, namely the carboxyl and the amino group, each must be protected individually. In contrast, in the first stage of the invention Process for the reaction of D-phenylglycine with thiophosgene in a single step, the 4-phenyl-2,5-thiadiazolidinedione obtained because both functional groups are protected at the same time, which is a means great economic and technical advantage.

D · · ιD · · ι

Beispielexample

a) 5,0 g (0,033 Mol)D-Phenylglycin werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit 7,5 ml (0,1 Mol) Thiophosgen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bis zum Rückfluß (90⁰C) erhitzt und bei dieser Temperatur 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Dioxan bei 6O⁰C und 50 mm Hg bis zur öligen Konsistenz abdestilliert und anschließend mit einer Silicagel-Säule (50 g, Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm) und 150 ml Chloroform Chromatographien. Die Elution wird mittels 350 ml Chloroform/Methanol (20:1) ausgeführt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bei 40⁰C und 50 mm Hg werden 2,85 (45% der Theorie) weißes kristallinisches 4-Phenyl-2,5-thiazolidindion, F = 140 bis 143° C, erhalten.a) 5.0 g (0.033 mol) of D-phenylglycine are suspended in 100 ml of anhydrous dioxane. 7.5 ml (0.1 mol) of thiophosgene are added to the suspension while stirring. The reaction mixture is heated with stirring to reflux (90 ⁰ C) for 4 hours at this temperature. After completion of the reaction, the dioxane at 6O ⁰ C and 50 mm Hg to an oily consistency and then distilled off with a silica gel column (50 g, particle size 0.05 to 0.2 mm) and 150 ml of chloroform chromatographies. Elution is carried out using 350 ml of chloroform / methanol (20: 1). After evaporation of the solvent at 40 ⁰ C and 50 mm Hg 2.85 (45% of theory) of white are Crystalline 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione, F = 140 through 143 ° C, was obtained.

Die Struktur der Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie gesichertThe structure of the compound was confirmed by IR and NMR spectroscopy

Analyse für C₉H₇NO₂S:Analysis for C ₉ H ₇ NO ₂ S:

Ben: C 55,94% A 3,65%, N 7,25%;
Gef.: C 56,23%,H 3,92%, N 7,22%.Ben: C 55.94%, A 3.65%, N 7.25%;
Found: C 56.23%, H 3.92%, N 7.22%.

b) 2,14 g (0,01 Mol) 7-Aminodesacetylcephalosporansäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit Natronlauge (1 N) bis zu einem pH-Wert von 5,6 versetzt. Die Suspension wird auf 5°C abgekühlt, unter Rühren mit 2,9 g (0,015 Mol) 4-Phenyl-2,5-b) 2.14 g (0.01 mole) 7-aminodeacetylcephalosporanic acid are suspended in 100 ml of water and with sodium hydroxide solution (1 N) to a pH of 5.6 offset. The suspension is cooled to 5 ° C., 2.9 g (0.015 mol) of 4-phenyl-2,5-

thiazolidindion versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei 5° C und anschließend noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch über eine Filterhilfe-Schicht filtriert, das Filtrat mit HCl (1 N) bis zum pH-Wert von 5,0 angesäuert und bei 40^cC und 50 mm Hg auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die 7-Aminodesacetylcephalosporansäure (0,2 g) abgeschieden, welche abfiltriert wird. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und das abgeschiedene rohe Produkt wird zweimal mit jeweils 10 ml Aceton gewaschen. Es werden 2,5- g (79% der Theorie) reine 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-ß-methyl^-cephem^-carbonsäure, F = 181 bis 184° C, gewonnen.thiazolidinedione is added and the mixture is stirred for 2 hours at 5 ° C. and then for a further 4 hours at room temperature. The reaction mixture is then filtered through a filter aid layer, the filtrate is acidified to pH 5.0 with HCl (1 N) and concentrated to a volume of 20 ml ^{at 40 ° C. and 50 mm Hg.} After cooling to room temperature, the 7-aminodeacetylcephalosporanic acid (0.2 g) is separated out, which is filtered off. The filtrate is concentrated to a volume of 10 ml and the separated crude product is washed twice with 10 ml of acetone each time. 2.5 g (79% of theory) of pure 7- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -β-methyl ^ -cephem ^ -carboxylic acid, melting point 181 to 184 ° C., are obtained.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamidoJ-a-methyl-S-cephem-t-carbonsäure der FormelProcess for the preparation of 7- (D-2-amino-2-phenylacetamidoJ-a-methyl-S-cephem-t-carboxylic acid the formula CH₃ CH ₃ NH₂ NH ₂