DE2620959B2 - Process for the preparation of 7- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents

Description

dadurch gekennzeichnet, daß man D-Phenylglycin der Formelcharacterized in that D-phenylglycine of the formula

CH-COOHCH-COOH

NH₂ NH ₂

mit Thiophosgen bei einer Temperatur von 80 bis 120⁰C in wasserfreiem Dioxan umsetzt, das Reaktionsgemisch einengt, den Rückstand in Chloroform aufnimmt und mit einer Silicagel-Säule Chromatographien, die Elution mittels eines Chloroform/Methanol-Gemisches (20 :1) ausführt, anschließend das Lösungsmittel verdampft und das erhaltene kristalline 4-Phenyl-2,5-thiazolidindioii der FormielReacts with thiophosgene at a temperature of 80 to 120 ⁰ C in anhydrous dioxane, the reaction mixture is concentrated, the residue is taken up in chloroform and then chromatographed on a silica gel column, eluting with a chloroform / methanol mixture (20: 1) the solvent evaporates and the resulting crystalline 4-phenyl-2,5-thiazolidindioii der Formula

in an sich bekannter Weise in einer wäßrigen Lösung oder Suspension bei einer Temperatur von 5 bis 25°C und einem pH-Wert von 5 bis 5,6 mit 7-Aminodesacetylcephalosporansäure umsetzt.in a known manner in an aqueous solution or suspension at a temperature of 5 to 25 ° C and a pH of 5 to 5.6 with 7-aminodesacetylcephalosporanic acid.

Die Erfindung betrifft das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren.The invention relates to the method characterized by the claim.

Die Reaktion von 4-Phenyl-2,5-Thiazolidindion mit 7-Aminodesacetylcephalosporansäure wird in wäßrigen Lösungen bzw. wäßrigen Suspensionen ausgeführt. Eine wäßrige Suspension mit einem pH-Wert von 5 bis 5,6 wird bevorzugt.The reaction of 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione with 7-aminodesacetylcephalosporanic acid is carried out in aqueous Solutions or aqueous suspensions executed. An aqueous suspension with a pH of 5 to 5.6 is preferred.

Die Reaktion der Heterocyclisierung von D-Phenylglycin mit Thiophosgen wird in wasserfreiem Dioxan ausgeführt. Sämtliche Ausgangsstoffe sind allgemein bekannte und handelsziigängliche Chemikalien.The reaction of the heterocyclization of D-phenylglycine with thiophosgene is carried out in anhydrous dioxane. All starting materials are general known and commercially available chemicals.

Die Verbindung der Formel I ist ein breites Wirkungsspektrum aufweisendes, semisynthetisches Cephalosporinantibiotikum. Es wird speziell bei der Chemotherapie von durch ampicillinresistente Mikroorganismen E. coli und Pr. mirabilis verursachten Infektionen angewandt. Die Verbindung ist bekannt und in der Fachliteratur beschrieben (J. S. Welles, R. O. Froman, W. R. Gibson, N. V. Owen und C. R. Anderson, Antimicrob. Ag. Chemother., 489,1968).The compound of the formula I is semisynthetic and has a broad spectrum of activity Cephalosporin antibiotic. It is used specifically in the chemotherapy of ampicillin-resistant microorganisms E. coli and Pr. Mirabilis were used. The connection is well known and described in the specialist literature (J. S. Welles, R. O. Froman, W. R. Gibson, N. V. Owen and C. R. Anderson, Antimicrob. Ag. Chemother., 489, 1968).

Die 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde bisher durch die Kondensation eines geschützten D-Phenylglycins mit 7-Aminodesacetylcephalosporansäure gewonnen. Diese Kon-The 7- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid was previously made by the condensation of a protected D-phenylglycine with 7-aminodesacetylcephalosporanic acid won. This con-

s densierungsreaktion erforderte jedoch immer die Entfernung der entsprechenden Schutzgruppen am Phenylglycin.However, the densification reaction always required the removal of the corresponding protective groups Phenylglycine.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht mm darin, daß nach der erfolgten KondensationThe advantage of the method according to the invention is that after the condensation has taken place

ίο der 7-Aminodesacetylcephalosporansäure mit 4-Phenyl-2,5-thiazolidindion das reine Endprodukt ohne sonst übliche, bei bisher bekannten Verfahren unvermeidliche chemische Nachbehandlung gewonnen wird.ίο of 7-aminodesacetylcephalosporanic acid with 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione the pure end product without the usual processes that were unavoidable with previously known processes chemical aftertreatment is obtained.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfah-Another advantage of the method according to the invention

rens besteht darin, daß das intermediäre 4-Phenyl-23-thiazoüdindion durch eine einfache und wirtschaftliche chemische Synthese, bestehend in der direkten Heterocyclisierung von D-Phenyl-glycin mit Thiophosgen, erhalten wird. Bekannte Verfahren zur Peptidsynthese mittels ThiazoJidindionen werden z. B. in J. Org. Chem,rens is that the intermediate 4-phenyl-23-thiazoüdindione is obtained by a simple and economical chemical synthesis, consisting in the direct heterocyclization of D-phenyl-glycine with thiophosgene. Known methods for peptide synthesis by means of ThiazoJidindionen are z. B. in J. Org. Chem,

Vol. 36,1971, S. 49 bis 59, und Houben-Weyl, MethodenVol. 36, 1971, pp. 49 to 59, and Houben-Weyl, Methods

der organischen Chemie, Band 15, Teil 2, S. 289, beschrieben.of organic chemistry, Volume 15, Part 2, p. 289 described.

Die einzige bisher bekannte Methode zur SyntheseThe only previously known method of synthesis

von 4-Phenyl-2,5-thiazolidindion lief gemäß einem aufwendigen Dreiphasenverfahren ab. Diese Synthese ist in I. Z. Siemion, W. Steglich und L. Wilschowith, Rocszniki Chemii, 46, 21 (1972) beschrieben. Besonders nachteilig erweist sich bei diesem bekannten Verfahren,of 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione proceeded according to a complex three-phase process. This synthesis is described in I. Z. Siemion, W. Steglich and L. Wilschowith, Rocszniki Chemii, 46, 21 (1972). Particularly it turns out to be disadvantageous in this known method,

in daß die funktioneilen Gruppen des Phenylglycins, nämlich die Carboxyl- und die Aminogruppe, jede einzeln für sich geschützt werden müssen. Demgegenüber wird in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Umsetzung von D-Phenylglycin mitin that the functional groups of the phenylglycine, namely the carboxyl and the amino group, each must be protected individually. In contrast, in the first stage of the invention Procedure in the implementation of D-phenylglycine with

)-i Thiophosgen in einer einzigen Stufe das 4-Phenyl-2,5-thiadiazolidiiidion erhalten, wei! beide funktioneilen Gruppen gleichzeitig geschützt werden, was einen großen wirtschaftlichen und technischen Vorteil bedeutet. ) -i thiophosgene in a single step the 4-phenyl-2,5-thiadiazolidiiidion received, know! both functional groups are protected at the same time, resulting in a means great economic and technical advantage.

Beispielexample

a) 5,0 g (0,033 MoI)D-Phenylglycin werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit 7,5 ml (0,1 Mol) Thiophosgen <r> versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bis zum Rückfluß (90⁰C) erhitzt und bei dieser Temperatur 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Dioxan bei 60° C und 50 mm Hg bis zur öligen Konsistenz abdestilliert und anschließend mit einer Silicagel-Säule (50 g. Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm) und 150 ml Chloroform Chromatographien. Die Elution wird mittels 350 ml Chloroform/Methanol (20:1) ausgeführt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bei 40°C und 50 mm Hg werden 2,85 (45% der Theorie) weißes kristallinisches 4-Phenyl-2,5-thiazolidindion, F = 140 bis 143° C, erhalten.a) 5.0 g (0.033 mol) of D-phenylglycine are suspended in 100 ml of anhydrous dioxane. 7.5 ml (0.1 mol) of thiophosgene are added to the suspension while stirring. The reaction mixture is heated with stirring to reflux (90 ⁰ C) for 4 hours at this temperature. After the reaction has ended, the dioxane is distilled off at 60 ° C. and 50 mm Hg to an oily consistency and then chromatographed with a silica gel column (50 g. Particle size 0.05 to 0.2 mm) and 150 ml of chloroform. Elution is carried out using 350 ml of chloroform / methanol (20: 1). After evaporation of the solvent at 40 ° C. and 50 mm Hg, 2.85 (45% of theory) white crystalline 4-phenyl-2,5-thiazolidinedione, melting point 140 to 143 ° C., are obtained.

Die Struktur der Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie gesichert.The structure of the compound was confirmed by IR and NMR spectroscopy.

Analyse für C₉H₇NO₂S:Analysis for C ₉ H ₇ NO ₂ S:

Ber.: C 55,94% A 3,65%, N 7,25%;
GeC: C 56,23%,H 3,92%, N 7,22%.Calc .: C 55.94%, A 3.65%, N 7.25%;
GeC: C 56.23%, H 3.92%, N 7.22%.

b) 2,14 g (0,01 Mol) /-Aminodesacetyicephalosporansäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit Natronlauge (1 N) bis zu einem pH-Wert von 5,6 versetzt. Die Suspension wird auf 5°C abgekühlt, unter Rühren mit 2,9 g (0,015 Mol) 4-Phenyl-2,5-b) 2.14 g (0.01 mol) of aminodesacetyicephalosporanic acid are suspended in 100 ml of water and with sodium hydroxide solution (1 N) to a pH of 5.6 offset. The suspension is cooled to 5 ° C., 2.9 g (0.015 mol) of 4-phenyl-2,5-

thiazolidindion versetzt und das Gemisch wird 2 Stundsn bei 5° C und anschließend noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann wird das Reaktionsgemisch über eine Filterhilfe-Schicht filtriert, das Fdtrat mit HCl (1 N) bis zum pH-Wert von 5,0 angesäuert und bei 40° C und 50 mm Hg auf ein Volumen von 20 ml eingeengt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die 7-Aminodesacetylcephalosporansäure (0,2 g) abgeschieden, welche abfiltriert wird. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und das abgeschiedene rohe Produkt wird zweimal mit jeweils 10 ml Aceton gewaschen. Es werden 2,5 g (79% der Theorie) reine 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F = 181 bis 184° C, gewonnen.thiazolidinedione is added and the mixture is heated for 2 hours at 5 ° C. and then for a further 4 hours Stirred at room temperature. Then the reaction mixture is poured over a filter aid layer filtered, the Fdtrat acidified with HCl (1 N) to pH 5.0 and at 40 ° C and 50 mm Hg concentrated a volume of 20 ml. After cooling to room temperature, the 7-aminodesacetylcephalosporanic acid (0.2 g) deposited, which is filtered off. The filtrate is on a Concentrated volume of 10 ml and the separated crude product is twice with 10 ml Acetone washed. There are 2.5 g (79% of theory) of pure 7- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, F = 181-184 ° C.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 7-{D-2-Amino-2-phenylacetamidoJ-S-inethyl-S-cephem^-carbonsäure der FormelProcess for the preparation of 7- {D-2-amino-2-phenylacetamidoJ-S-ynethyl-S-cephem ^ -carboxylic acid the formula CH₃ CH ₃ COOHCOOH