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Verfahren zur Gewinnung von Penicillinestersulfoxiden Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Penicillinestersulfoxiden, welche wichtige
Substrate zur Herstellung von Oephalosporinderivaten sind.
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Das in Tetrahedron Letters 1962, S. 381 beschriebene Verfahren zur
Gewinnung von Penicillinestersulfoxiden beruhb auf der Oxidation von Estern mit
Wasserstoffperoxidlösung in Gegenwart von Essigsäure.
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Ein anderes bekanntes Verfahren zur Gewinnung von Penicillinestersulfoxiden
besteht in der Oxidation deren Ester mit Persäuren, z.B. m-Chlorperbenzoesäure.
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Der Nachteil des ersteren Verfahrens besteht in geringer Ergiebigkeit
an Endprodukt, dagegen sind die im zweiten Verfahren angewendeten Persäuren gefährlich
beiihrer Gewinnung und
und Aufbewahrung, sie sind unbeständig, von
veränderlicher Zusammensetzung und wechselndem Prozentgehalt an aktivem Sauerstoff.
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Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Gewinnung
von Penicillinestersulfoxiden, das obige Nach teile nicht aufweist.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Gewinnung von
Penicillinestersulfoxiden, welches sich dadurch auszeichnet, daß die Acetoxymethyl-,
Trichlormethyl-, p-Nitrobenzyl- oder Benzylester des Benzyl- oder Phenoxymethylpenicillins
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder dessen Gemisch mit Dimethylsulfoxid einer
Reaktion mit Wasserstoffperoxidlösung, vorzugsweise mit 3Oprozentiger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung,
bei einer Temperatur von -20 bis +2000 unterworfen werden und das gewonnene Produkt
durch Kristallisation oder Ausfällen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
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Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen in der Möglichkeit
des Einsatzes billiger und leicht verfugbarer Reagenzien, in einer einfachen Isolierung
des Endprodukts, das weder Substrat noch Reaktionanebenprodukte aufweist, sowie
in einer quantitativen Ausbeute des Endprodukts. Außerdem ist das Verfahren einfach
und tee ologisch gefahrlos.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehend angegebenen
Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 506,4 g (1,3 Mol) Benzylpenicillin-acetoxymethylester werden
in 500 ml Essigsätireanhydrid suspendiert und nach dem Abkühlen auf 1000 werden
350 ml 30prozentiger wäßriger Wasserstoffperoxidlö sung so eingetropft, daß die
Temperatur nicht über -5°C ansteigt. Nach dem Eintropfen der gesamten Menge an Wasserstoffperoxidlösung
wird die Temperatur innerhalb.
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1 Stunde auf OOC gebracht.
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Das Ende der Reaktion bestimmt man mittels Dunnschichtchromatographie
durch den Nachweis des Fehlens des Substrats.
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Das Reaktionagemisch gießt man in ein Gefäß, das 5 kg Eis, 5 1 Wasser
und 1 kg saures Natriumkarbonat enthält, und dann mischt man das Ganze. Die gewonnenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält den
Acetoxymethylester des Benzylpenicillinsulfoxids in einer Ausbute von 92%. Schmelzpunkt
130 bis 132°C. Absorptionsbanden im Infrarot: 1685, 1740, 1760, 1800 cm 1 neben
anderen.
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Beispiel 2 Einer Supension von 470 mg p-Nitrobenzylester des Benzylpenicillins
in 0,5 ml Essigsäureanhydrid, abgekühlt auf -100a, setzt man 0,35 ml einer 30prozentigen
Wasserstoffperoxidlösung
unter ständigem Rühren zu. Nach Ablauf
1 Stunde wird die Temperatur auf OOC gebracht und die Beendigung der Reaktion durch
die Bestimmung des Produktgehalts mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert.
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Das Reaktionsgemisch gießt man unter ständigem Rühren auf Eis und
Wasser mit saurem Natriumkarbonat. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und im Exsikkator über Phosphorpentachlorid getrocknet.
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Man erhält 472 mg p-Ritrobenzylestersulfoxid des Benzylpenicillins,
was einer theoretischen Ausbeute von 97% gleichkommt.
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Schmelzpunkt 153 bis 15400. Absorptionsbanden im Infrarot: 1358, 1530,
1690 1750, 1800 cm 1 neben anderen.
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Beispiel 3 Einem Gemisch. von 1 ml Dimethylaulfoxid und 2 ml Essigsäureanhydrid
setzt man 944 mg Trichloräthylester des Benzylpenicillins zu und kühlt auf eine
Temperatur von -10°G ab. Dann setzt man 1z2 ml 3Oprozentiger Wasserstoffperoxidlösung
zuzu und mischt innerhalb 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf die Kühlung abgestellt
und innerhalb der nächsten Stunde eine Temperatur von 000 aufrechterhalten wird.
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Die Reaktionslösung gießt man in Wasser mit Eis und 3,5 g saurem Natriumkarbonat.
Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 940 mg des Trichloräthylesters des
Benzylpeniciliinsulfoxids mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C. Absorptionsbanden
im Infrarot: 1790, 1760, 1685, 1500 am 1 neben anderen.
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Beispiel 4 Einer Suspension von 486 mg p-Nitrobenzylester des Phenoxymethylpenicillins
in 0,5 ml Essigsäureanhydrid, abgekühlt bis -100C, tropft man 0,35 ml 30prozentige
Wasserstoffperoxidlösung unter ständigem Rühren zu. Nach einstündigem Mischen bringt
man die Temperatur des Gemisches bis auf OOC und prüft mittels Dünn'schichtchromatographie
das Reaktionsende durch den Nachweis des Fehlens des Substrats. Das Reaktionsgemisch
gießt man unter ständigem Rührern auf Eis mit saurem Natriumkarbonat aus. Den erhaltenen
Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Exsikkator über
Phosphorpentachlorid.
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Man erhält 471 mg p-Nitrobenzylester des Phenoxymethylpenicillinsulfoxids,
was einer theoretischen Ausbeute von 94% entspricht. Absorptionsbanden im Infrarot:
1805, 1750, 1690, 1530, 1350 cm neben anderen.
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Beispiel 5 Einer Suspension von 72 g Trichloräthylester des Benzylpenicillins
in 200 ml Essigsäureanhydrid, abgekuhlt bis 100 G, setzt man langsam 112 ml 30prozentige
Wasserstoffperoxidlösung unter ständigem Ruhen zu. Nach zweistündigem Mischen und
Prüfen des Reaktionsendes mittels Dünnschichtchromatographie wird das Ganze mit
150 ml Methylenchlorid verdünnt und mittels 40prozentiger Natriumhydroxidlösung
bis zu schwach-alkalischer Reaktion gebracht.
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Man entfernt die Wasserschicht, die organische Phase dagegen
wäscht
man bis zur neutralen Reaktion, engt sie ein und setzt abschließend Butyläther zur
Kristallisation zu.
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Man erhält 70 g reinen Trichloräthylester des Benzylpenicillinsulfoxids,
was einer theoretischen Ausbeute von 94% entspricht. Schmelzpunkt 167 bis 16800.
Absorptionsbanden im Infrarot: 1790, 1758, 1685, 1500 cm 1 neben anderen.
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Beispiel 6 844 mg (2,16 mMol) Acetoxymethylester des Benzylpenicillins
wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 mittels Wasserstoffperoxidlösung in Essigsäureanhydrid
oxidiert. Man erhält 851 mg Sulfoxid dieses Esters im amorphen Zustand, was einer
theoretischen Ausbeute von 97/o gleichkommt. Absorptionsbanden im Infrarot; 1805,
1760, 1740, 1690 cm 1 neben anderen.
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Beispiel 7 Ähnlich wie im Beispiel 5 erhält man den Trichloräthylester
des Phenoxymethylpenicillinsulfoxids in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 125 bis 12700 in einer Ausbeute von 91%. Absorptionsbanden dieser Verbindung
1795, 1750, 1695, 1515 cm neben anderen.
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Beispiel 8 Gemäß Beispiel 5 erhält man auch den Benzylester des Benzylpenicillinsulfoxids
in einer Ausbeute von 96%.
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Absorptionsbanden im Infrarot 1800, 1750, 1685 cm neben anderen.