DE2551924B2 - 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -5,7- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, dessen salze, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
1-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -5,7- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, dessen salze, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisoehinoiin
der Formel
HO
OCH3
OCH3
OCH3
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Es ist bekannt, daß 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
als die Bronchien erweiterndes Mittel geeignet ist (vgl. die US-PS
3497516). Dieses Tetrahydroisochinolin kann durch Kondensation von 6,7-Dihydroxyphenäthylamin mit
Natrium - 3 - (3,4,5 - trimethoxyphenyl) - glycidat oder 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd hergestellt werfen.
Diese Kondensation kann jedoch nicht für die Synthese eines TetrahydroisöChinöHns mit zwei Hydroxygruppen
in der 5- und 7-Stellung infolge der unzureichenden Reaktivität von 5,7-Dihydroxyphenäthylamin
angewendet werden. Durch die Erfindung wird ein neues 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin
geschaffen.
Das erfindungsgemäße !-(3,4,5-Triniethoxybenzyl)-SJ-dihydroxy-l^/J-tetrahydroisochinolin
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon weist eine starke bronchienerweilerndc Wirkung
auf und eignet Rieh daher als bronchienerweiterndes
Mittel, Im Vergleich zu 6,7"Dihydroxy-l-(3,4,5-trimcthoxybenzyl)»!,2,3,4-tctrahydroiiiochinolin
ist die
erfindungsgemiiße Verbindung oder ihre pliarmazeutisch
verträglichen Säurcadditionrnmlzc infolge einer
länger andauernden Wirkung ihrer starken bronchienerweiternden Aktivität und/odpr infolge geringerer
Nebenwirkungen (beispielsweise einer geringeren Erhöhung der Herzgeschwindigkeit) wertvoller,
Wird beispielsweise die bronchienerweiternde Wirkung von 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-lrimcthoxybenzyl)·
i ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochloi id gemäß der
Erfindung anhand der verhindernden Wirkungen gegenüber einer Serotonin-Kreatinin-Sulfat-induzierten
Bronchialverengung nach einer duodenalcn Verabreichung
untersucht, dann zeigt das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin
praktisch die gleichen maximalen verhindernden Wirkungen wie 6,7-Dihydroxy-1 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid,
Darüber hinaus dauert die bronchienerweiternde Wirkung der zuerst genannten Verbindung während einer Zeitspanne von mehr als
3,5 Stunden bei einem Maximum, während die Wirksamkeit der letzteren Verbindung auf ungefähr 1/3
der maximal verhindernden Wirkung 3,5 Stunden nach ihrer duodenaien Verabreichung abfällt.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr niedrig. Die LD50-Werte (p. o.) von l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroiso-
chinoIin-Hydrochlorid und dem bekannten 1-(3,4,5 Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid
betragen jeweils > 2000mg/ kg. Zur Ermittlung dieser Werte wurden die Testverbindungen
oral an männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von ungefähr 17 g, denen man über Nacht
nichts zu fressen gab, verabreicht, worauf die akute Toxizität (LDj0) der Testverbiridungen 72 Stunden
nach der Verabreichung ermittelt wurde.
Das erfindungsgemäße H3,4,5-Trimethoxybutyl)-SJ-dihydroxy-l^^-tetrahydroisochinolin
kann für pharmazeutische Zwecke entweder in Form der freien Base oder als Salz eingesetzt werden. Pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze des erfindungsgemäßen Chinolins sind beispielsweise das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Glykolat, Iactat, Ascorbat, Maleat,
Fumarat, Malonat, Succinat, Aspartat, Glutamat und Nikotinat. Es können Zubereitungen für enterale oder
parenterale Verabreichungen hergestellt werden. Die tägliche Dosis Tür einen pharmazeutischen Einsatz
kann zwischen 10 und 50(^g/kg schwanken. Es ist ein Einsatz zusammen mit einem inerten pharmazeutischen
Träger möglich. Geeignete Träger sind bei-
5s spielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle oder Benzylalkohol Man kann die pharmazeutischen
Zubereitungen als feste Dosierungsformen herstellen, beispielsweise als Tabletten, überzogene Tabletten,
Pillen, Pastillen, Kapseln oder Pulver. Es sind jedoch auch flüssige Dosierungsformen möglich, beispielsweise
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ferner Hilfsmittel,
wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Stabilisierungsmittel oder Emulgiermittel enthaften.
Das 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
gemäß der Erfindung kann in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt
werden, dnß man entweder η) eine Verbindung der
allgemeinen Formel
cwy-l,2,3,4-tetniiiydroisochinolin der Formel
OR1
OCH3
(D OC1H,
OCH3
to
OCH,
OCH3
worin R1 eine organische Aeylgruppc bedeutet, hydrolysiert
und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säurcadditionssalz
umwandelt, oder b) das l-(3,4,5-Trimethoxybcn· zyl-S/Z-dibcnzyloxyisochinoIin der Formel
OCH1
worin R' die in Formel (I) angegebene Bedeutung hut, hydriert, das Tctrahydroisoehinolin der allgemeinen
Formel (V) hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch vertragliches
Säuroadditionssalz umwandelt, oder c) daß man ein
Mkalimctallsalz eines l-Cyano^-acyl-SJ-dibcnzyloxy-l,2-dihydroisochinolins
der Formel
OCH2C6H3
C6H5CH2O-U
OCH3
Ul) OCH2C6H5
QH^O-l^/^-R*
(Viii)
OCH3
OCH3
30
partiell durch Katalyse zum entsprechenden 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxybenzylisochinolin
der Formel in der R2 eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einen 3,4,5-TrimethoxybenzyIhaIogcnid kondensiert,
das erhaltene I -Cyano-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5,7-dibenzyIoxyisochinolin
der allgemeinen Formel
OCH2C6H5
HO
(IX)
_Ra3
OCH3
(MI)
40
45 NC CH2-/~\-OCH3
OCH3
zur Gewinnung des 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl )-5,7-dibenzyloxyisochinolins
der Formel
OCH3 OCH2C6H5
hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem organischen Acylierußgsrnittel umsetzt, das erhaltene
l-(3,4,5*Trimethoxybenzyl)-5,7-diacyloxyisochinolin der allgemeinen Formel
C6H5CH2O
OCH3
55 OCH3
(IV)
OCH3
hydrolysiert, das Isochinolin der Formel (II) partiell
zum entsprechenden l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-5,7-dihydroxyisochinoliii
der Formel (III) hydriert, das Iso-60 chinolin der Fortnei (Hi) mit einem organischen
AcyiierungsmJtiei umsetzt, das erhaltene !-{3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-diacyIoxyisochinolin
der allgemeinen Formel (IV) katalytisch zum l-(3,4,5-Trimethoxy benzyl) - 5,7 - diacyloxy - ί ,2,3,4 - iei rahydroiso-65
chinolin der allgemeinen Formel (V), hydriert, das Tclrahydroisochinolin (V) hydrolysiert und das erworin
k; die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat. haltenc Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeukataiytischzum
l-ßAS-TrimcthoxybcnzylJ-SJ-diacyl- tisch verträgliches Säurcaddilionssalz umwandelt.
OCHj
25 51&24
Die partielle katalytische Hydrierung des 1-(3,4,5-Trimetnoxybenzyl)-5,7-dibenzyloxyisochinolins
(II) !kann in der Weise durchgeführt werden, daß das Isochinolin
(II) in Gegenwart eines Katalysators in einer ^asserstoffatmosphäre geschüttelt wird. Vorzugsweise
wird die Reaktion bei einer Temperatur zwisehen 5 und 4O0C unter Atmosphärendruck durchgeführt.
Ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol) oder eine Mischung aus
iniederem Alkohol und Wasser eignet sich als Reaktionslösungsmittel.
Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren sind Palladium, Palladium/Kohlenstoff, Raney-Nickel
sowie Kobalt(II)-dioxyd. Wird Platin oder Platindioxyd als Katalysator zur Durchführung dieser
iHydrierungsreaktion eingesetzt, dann kann eine Mischung aus dem 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat
(I) und dem 5,7-Dihydroxy-l-trimethoxybenzylhydroisochinolin (III) als Reaktionsprodukt erhalten
werden.
Die anschließende Reaktion des Isochinoline (III) mit dem organischen Acylierungsmitte! erfolgt in üblicher
Weise. Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors
durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für Säureakzeploren sind organische tertiäre Amine (beispielsweise
Pyridin oder Triäthylamin), Alkalimetallhydroxyde(beispielsweiseNatriumhydroxyd)oder
Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat). Die reaktionsfähigen Derivate (beispielsweise ein
Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid) einer Fettsäure
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweif^
Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure) oder von Benzoesäure werden in geeigneter Weise als organische
Acylierungsmittel eingesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 40 C
durchgeführt. Wird Pyridin als Säureakzeptor verwendet, dann kann die Reaktion vorzugsweise in der
Weise ausgeführt werden, daß das Isochinoün (III) in Pyridin aufgelöst wird, worauf das organische
Aeylierungsmittel unter Kühlung zugesetzt wird. Wird Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet,
dann wird das SJ-Diacyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolin
(IV) durch Erhitzen des Anhydrids sowie des Isochinolins (III) hergestellt
Die katalytische Hydrierung des 5,7-Diacryloxy-J-trimethoxybenzyiisochinoIins
(IV) kann in Gegenwarl von Platin oder Platindioxyd in einer Wasser-Stoffatmosphäre
durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 5 bis 40 C
OCH2C6H5
CH2CH(C2H5J2
unter einem Druck von 1 bis 2 Atmosphären, insbesondere unter sauren Bedingungen (beispielsweise bei
cinempH-Wert von 6,bis4J, durchgeführt. Einniederes Alkanol (beispielsweise MethanoL.Äthanol oder Pror
panol) oder eine Mischung aus,; einem niederen Alkanol und Wasser eignen sich als Lösungsmittel. ..
Das 1 -(3,4,5 -Trimethoxybcnzyi)- 5,7- dihydroxy?
il,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird durch eine saure
öder alkalische Hydrolyse des erhaltenen 5,7-Diacyloxy-1
- trimethoxybenzyl -1,2,3,4-tetrahydroisqchinolins
(V) hergestellt. Die saure oder alkalische Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden,
beispielsweise durch Behandeln des 'Isochinoline '(V) mit einer Mineralsäure (beispielsweise-Ghlorwassersloffsäure,
Bromwasserstoffsäurc oder Schwefelsäure, einem Alkalimetallhydroxyd (beispielsweise Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd) oder einem Alkalirnetallbicarbonat (beispielsweise Natnumbicarbonat).
Vorzugsweise wird die Hydrolyse bei einer Temperatur von 10 bis 60" C in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Wasser, ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol oder Äthanol) oder eine Mischung aus
diesen Substanzen eignen sich als Lösungsmittel. Das S^-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I)
kann auch durch katalytische Hydrierung des 5,7-Dihydroxy-l-trimethoxybenzylisochinolins
(III) hergestellt werden. Die katalytische Hydrierung kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie
sie zur Durchführung der Hydrierungsreak'ion des 5,7-Diacyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolins (IV)
eingehallen worden sind.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5,7-Dibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolin
(II) ist eine neue Verbindung. Diese neue Ausgangsverbindung (I I)
wird in der Weise hergestellt, daß I-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan
(VI) einer Pomeranz-Fritschen intramolekularen Cyclisierung
zur Gewinnung von 5,7-DibenzyIoxyisochino-Hn (VII) unterzogen wird, das 5,7-Dibenzyloxyisochinolin
mit einem organischen Acylierungsmittel und Cyanogenhydrid oder einer Alkalimetallverbindung
davon zur Gewinnung von 2-Acyl-l-cyano-5.7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin (VIII) umgesetzt
wird, ein Alkalimetallsalz des Dihydroisochinolins (VIII) mit einem Trimethoxybenzylhalogenid kondensiert
und das erhaltene 2-Acyl-l-cyano-5.7-dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolin
(IX) hydrolysiert wird. Diese Reaktionen lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:
OCH2C6H,
C6H5CH2O
C6H5CH2O
(VI)
OCH2C6H5
OCH2C6H5
C6H5CH2O
worin R2 eine organische Acylgruppc bedeutet.
C6H5CH2O
(IX)
OCH.,
709 521/466
"ί ^i-ON-(SfS- Dibehzyloxybenzyl)- Ν-ρ- tosylamiriö]-
^2-diäthoxyäthan (VI);istiteicht erhältlich. Beispielsweise'wird
diese Verbindung (VI) durch Kondehfsierung von 3,5-Dibenzyiöxyberizajdehydmit i-AminoaU-diäthbxyätHän
bei>60 bis 1000C, Reduzieren des
' i|erhaitenenv ί - [ N - ( 3,5 - Dibenzyloxybenzyliden)-i|imino]:2,2-diäthoxyäthans
mit Natriumborhydrid in
- <#thändl· Günter Rückfluß zur Gewinnung
äthan und anschließende Umsetzung dieses Produktes imitip-Tosylchlorid in Pyridih unter Eiskühlung hergestellt.
'Die 'Pomeranz-Fritsche intramolekulare Cyclisierung
wird vorzugsweise durch Behandeln der Vert ^bindung (VIj mit einer Säure bei einer Temperatur
'von 80 bis ;1100C in einem Lösungsmittel (beispielsweise
Dioxan) durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für derartige Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder p-Toluolsuifonsäure. " λ, Die Reaktion des SJ-Dibenzyloxyisochinolins (VI I)
^|jmit dem organischen Acylierungsmittel und Cyanogen-
f "fhydrid oder einem Alkalimetalisalz davon wird bei
einer Temperatur von - 5 bis 200C in einem Lösungsmittel
(beispielsweise Wasser oder Dichlormethan) durchgeführt. Das reaktive Derivat einer Säure (beispielsweise
ein Benzoylhalogenid) wird in geeigneter Weise als Acyiierungsmittel eingesetzt. Wird Kaliumcyanid
aL Alkalimetallsalz von Cyanogenhydrid (Cyanwasserstoff) eingesetzt, dann wird diese Reaktion
vorzugsweise in der Weise ausgeführt, daß die Verbindung (VII) in Methylenchlorid aufgelöst wird,
v/orauf eine wäßrige Kaliumcyanidlösung und dann Benzoylchlorid der Mischung bei einer Temperatur
unterhalb 0"C zugesetzt wird.
Das Alkalimetallsalz des Dihydroisochinoline (VIII) kann durch Behandeln des Dihydroisochinolins (VII)
mit einem Alkalimetall (beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium), einem Alkalimeiaühydrid (beispielsweise
Natriumhydrid oder Lithiumhydrid) oder einem Alkalimetallamid (beispielsweise Natriumamid,
Kaliunnmid, Lithiumamid cder Lithiumdiisopropylamid),
vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion eines
Trimethoxybenzylhalogenids mit dem Alkalimetallsalz des Dihydroisochinoüns (VIII) wird bei einer
Tempetatur unterhalb OC, insbesondere unterhalb -10" C, in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid)
durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene Kondensationsprodukt, d. h. das 2-Acyl-1
- cyano - 5,7 - dibenzyloxy - 1 - trimethoxybenzylisocholin (IX), wird dann zur Gewinnung des 5,7-Dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisocholins
(II) hydrolysiert. Diese Hydrolyse läßt sich in einfacher Weise durch Behandeln des Trimethoxybenzylisocholins (IX)
mit einem alkalischen Mittel (beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat) bei
,einer Temperatur von 30 bis 80 C in einem Lösungsmittel
(beispielsweise Dioxan) durchführen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
(I) 4,6 g 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd werden zu
3,0 g I -Amino-2,2-diäthoxyäthan zugesetzt, worauf die Mischung bei 100° C während einer Zeitspanne
von 10 Minuten erhitzt wird. Dann wird die Mischung bei 60° C1 während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden
Hinter vermindertem Druck gerührt, bis das Wasser aus der Mischung entfernt ist. 6,3 g l-[N-(3,5-Dibehzyloxybenzyliden)-ämi'nO]-2,2-diätKoXyäthän
'warden
dabei in '·■ Form feines Öls erhalten. 5,9g dieses'Produktes
werden in 100 ml Äthanol aufgelöst. !'600 mg
"Natriumborhydrid werden der ÄthähoHösung zugesetzt,
worauf die Mischung während einer Zelt-· spanne von 2 Stunden am Rückfluß gehalten wird.
Nach der Reaktion wird Wasser der Mischung zu-, gesetzt, worauf die wäßrige Mischung mit Äthylacetat
I0- extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet urid
xiann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, Dabei erhält man 5,0 g l-[N-(3,5^bibenzyloxybenzyl)-.
amino]-2,2-diäthoxyäthan.
Infrarotabsorptionsspektrum:
i'S -3330, 1600,. 1595, 1150; 1060 cm"
i'S -3330, 1600,. 1595, 1150; 1060 cm"
'% 12,7 g l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-arnino]-2,2-di-
Jäthoxyäthan werden in 60 ml Pyridin aufgelöst, worv
auf 5,6 g p-Tosylchlorid unter Eiskühiung zugegeben
ίο- werden. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur
während einer Zeitspanne von 4 Stunden stehengelassen. Dann wird die Reaktionslösung in eine Mischung
aus Eis und 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
Man erhält 12,6 g l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan
in Formeines Öls.
Massenanalyse: m/e 589 (M + )
(2) 8 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure werden zu 46 ml einer Dioxanlösung zugesetzt, die 12,6 g
1 - [N - (3,5 - Dibenzyloxybenzyl) - N - ρ - tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan
enthält. Die Mischung wird bei 90" C während einer Zeitspanne von 24 Stunden gerührt.
Dann wird die Mischung in Eis/Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Kaliumcarbonat
alkalisch gemacht und mit Äthyiacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen.
getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g 5.7-Dibenzyloxyisochinolin in Form farbloser Kristalle.
Ausbeute: 45,5%, F. 113 bis 115"C.
(3) Eine Lösung von 3 g Kaüumcyanid in 15 m!
Wasser wird zu 25 ml einer Methylenchloridlösung zugesetzt, die 3,3 g 5,7-Dibenzyloxyisochinolin enthält.
6.4 g Benzoylchlorid werden der Mischung bei OC während einer Zeitspanne von 2 Stunden unter
Rühren zugesetzt. Nachdem die Mischung bei Zimmertemperatur stehengelassen worden ist, wird die Methylenchloridschicht
abgetrennt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wird mit einer wäßrigen 1 %igen
Natriumhydroxydlösung bzw. mit Wasser gewaschen.
Die Methylenchloridlösung wird dann getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der
auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird in 10 ml Äther aufgelöst. Diese Lösung wird auf eine
Kieselgelsäule aufgebracht. Die Säule wird mit einer
Mischung aus Äther und Hexan eluiert. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft,
worauf der auf diese Weise erhaltene kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält
4 g 2-Bcnzoyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydro-
isochinolin. Ausbeute: 64%, F. 123 bis 1250C.
(4) Natriumhydrid (hergestellt durch Waschen von 553 mg eines 65%igen Natriumhydrids mit absolutem
η-Hexan) wird in 15 ml Dimethylformamid suspen
51^924
. Eine Lösung von 3i4g2-Benzoyl-l-cyanp-5,7-dί-lbi|2aihdihili
i 40 ml Dimethylp Suspension bei
eiiiisfi»suh;gvon 1,71 g 3,4,5-Trimethpxybenzylid
in 40 rill Diinethylformamid tropfenweise der ischung während einer Zeitspanne von 30 Minuten
zugesetzt. D« Mischung wird bei der gleichen Temperatur
während einer Zeitspanne von 30 Minuten
ipie Mischung wird bei 25° C in einer Wasserstofffatmosphäre
geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator durch
«Filtration entfernt. 50 ml einer Chlorwasserstoffsäure/
Äthanol-Lösung (Chlorwasserstoffsäuregehalt: 9%) Averden dem Filtrat zugesetzt, worauf diese Mischung
bei 500C während einer Zeitspanne von 5 Minuten
erhitzt wird. Dann wird die Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise
-stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird in eine (0 .erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus
^Mischung aus Eis Und Wasser gegossen und mit flthanol und Isppropyläther umkristallisiert Man er
j£[i Mischung aus Eis Und Wasser gegossen und mit
'Äthyläcetaf extrahiert. Der Extrakt wird zur Ent-
,"Φ fernungdes Lösungsmittels eingedampft. Dabei erhält
man 2-Benzoyl-1 -cyanp-S^-dibenzyloxy-1 -(3,4,5-tri- ||94,6%, F. 240 bis 2430C.
jrnethoxybenzyl)-l,2-dihydroisochinplin in Form eines
'. frohen Öls. Das rohe öl wird in 200 ml Dioxan auf-Λίν
'^gelöst. 50 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxydlösung werden der Dioxanlösung zugesetzt.
Diese Mischung wird bei 500C während einer Zeit-
Beispiet 2
5,7 - Dibenzyloxy -1 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - isochinolin
werden in Form eines Rohproduktes erhalten. Ausbeute: 84%. F. 158 bis 16O0C (umkristallisiert
aus Äthanol).
(5) 0,2 g 5,7-Dibenzyloxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin
werden in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 0,05 g 10% Palladium/Kohlenstoff zugesetzt
werden. Die Mischung wird bei 25° C in einer
Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nachdem die 35 die gemäß Beispiel 1 erhalten wird.
Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur
Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 0,125 g
5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinoün
werden in Form eines Rohproduktes erhalten. Aus- 40
beute: 95%. F. 270 bis 275"C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol).
Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur
Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 0,125 g
5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinoün
werden in Form eines Rohproduktes erhalten. Aus- 40
beute: 95%. F. 270 bis 275"C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol).
(6) 0,8 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzylY
iscchinclin werden in 30 rni Pyridin aufgelöst, worauf
Versuche
Bronchienerweiternde Aktivität
Bronchienerweiternde Aktivität
während einer Zeitspanne von 4 Stunden
gelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
gelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
Äthanol und Isppfopyläther umkristallisiert. Man erhält
0,6 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-triinethoxybenzyl>·
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid. Ausbeute:
Eine Mischung aus 1,4 g 5,7-Dibenzyloxy-l -(3,4,5-trimethoxybenzyl)
- isochinolin, 0,7 g Platindioxyd, 100 ml einer Chlorwasserstoffsäure/Athanol-Lösung
spanne von 12 Stunden gerührt. Nach der Reaktion 20 (Chlorwasserstoffsäuregehalt: 9%) und 50 ml Äthanol
wird die Mischung unter vermindertem Druck zur wird bei 25° C in einer Wasserstoffatmosphäre ge-Entfernung
des Lösungsmittels eingedampft. Der auf schüttelt. Nachdem 150 ml Wasserstoff absorbiert
diese Weise erhaltene Rückstand wird mit Methylen- worden sind, wird der Katalysator durch Filtration
chlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmit
Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur 25 mittels eingedampft, wobei eine Mischung aus 5,7-Di-Entfernung
des Lösungsmittels eingedampft. 3,1 g hydroxy-1 -(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin-Hy-
drochlorid und 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzylJ-l^^^-tetrahydroisochinoIin-Hydrochloriderhalten
wird. Diese Mischung wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g 5,7-Dibydroxy-1
-(3,4,5 trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid
erhält. Ausbeute: 40%. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes
sind identisch mit denjenigen der Verbindung,
Katzen werden mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Unter künstlicher Beatmung (13 bis
15 ml Luft/kg/Hub, 30 Hübe/Minute) werden die Katzen durch intravenöse Injektion von Gaiiamintri-
0,955 g Essigsäureanhydrid unter Kühlen zugesetzt 45 äthyljodid (8 mg/kg) immobilisiert. Serotonin-Krewerden.
Die Mischung wird bei Zimmertemperatur atinin-Sulfat (= bronchienverergcndes Mittel) wird
intravenös in die Katzen in einer Dosis von 20 μg/kg
eingespritzt, worauf der intratracheale Druck mittels eines Druckumwandler gemessen wird. Dann wird
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur 50 jeweils eine der Testverbindungen in das Duodenum
Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man er der Katzen in einer Dosis von 10 μg/kg verabreicht,
hält 0,9 g 5,7-Diacetoxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- Der intratracheale Druck sowie die Herzgeschwindigisochinolin
in Form eines Rohprouuktes. Ausbeute: keit werden im Verlaufe der Zeit gemessen. Die
90,5%, F. 118 bis 120° C (umkristalHsiert aus Äthanol). bronchienerweiternde Wirkung wird durch die ver-(7)
0,78 g 5,7-Diacetoxy-l (3,4,5-trimethoxybenzyl)- 55 hindernde Wirkung (%) einer jeden Testverbindung
isochinoHn-Hydrochlorid werden in 200 ml Äthanol gegenüber einer Bronchienverengung gemessen. Die
gelost, worauf 0,3 g Platindioxyd zugesetzt werden. Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:
Zeitspanne nach der
Verabreichung, Min.
Verhindernde Wirkung gegenüber einer Bronchienverengung, Zunahme der Hcrzgcschwindigkcil (Zahl der
% zugenommenen Herzschläge pro Minute)
5 | 8,5 ±3,2 | 21,1 ±8,6 | 1,3 ±0,3 | 9,4 ±3,1 |
15 | 47,9 ±8,5 | 71,2 ±7,6 | 10,6 ±3,4 | 35,4 ±8,3 |
*) S.V-Dihydrox^I-iSAS-trimethoxybenzylJ-I^.S.'t-tetrahydroisochi.nolin-HydrochloridierfindungsgemäOe Verbindung).
··) ö.T-Dihydroxy-t-p.'l.iS-trimethoxybenzyl^l^.S^tetrahydroisochinoli'n-Hydrochlorid (Verbindung gemäß der US-PS
3497516).
Zeit
Verabri
'45
60
75
90
120
150
180
13
14
"V-
pannc nach der t , Verhindernde Wirkiingigcgcnübcr einer ßmnehjenverengung. Zunahme cjcV Hcragcjwh'wmdiykcit (Zahl der
brcichung. Min % "" '">?"·
~~'
~''1''"
" /uBcnommcn'cnHcrzscriliigc^prb Minute)
' ''1^ " Verbindung Λ*) Verbindung ü")
Verbindung Λ*) '"
Verbindung B**)
63,5 ±9,9 ! 69,7±8,7
71.1 ±7,1
70,7, ±6,8 J2,5±6,l
71.0 ±5,6
70.2 ±6,4
69.1 ±5,7
■77,6 ±5,2 73,9 ±2,6
\ 67,2 ±3,4 |»2,3±5,1 54,7 ±6,1
45.5 ±7,5 38,0 ±8,7
31,6 ±9,5
22.2 ±6,5
21.3 ±5,2
20,0 ±4,4
20,0 ±4,4
18.7 ±3,8
17,8 ±3,0
17,2 ±2,3
17,2 ±2,3
15,2 ±2,1
35,6 ±7,7
27,2 ±4,8
20,4 ±4,0
16,8 ±3,7
13,6 ±3,6
10,2 ±3,7
8,0 ±3,8
6.8l3;6;
*) SJrDihydroxyrl-iSAS-trimcifioxybenzyll-l^^-tcirahydrpispchinolin-Hydrochlorid (crfmdungsgemäßc Verbindung).
··) 6,7ibihydroxyTl*ri3.4,5-lrimcthoxybcn/.yr)-l,2,3,4-lclrahydroisochinolinTHy'drochlorid (VjibindungTgerniilJ.der"ÜS-'PS 34,9
34,97 516).
Claims (3)
- 25 51Patcniiinsprücht',1, 1 - (3,4,5-Trimcthoxybenzyl)" 5,7'dihydroxy-1,2,3,4- tctrahydroisochinolin der Formel 5OCH,OCH3OCH3oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen FormelOR1R1 ΟNHOCH3OCH3(DOCH3worin R1 eine organische Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssälz umwandelt, oder b) das l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dibenzyloxy-isochinolin der FormelOCH2C6H5OCH3(H)OCH3OCH3partiell durch Katalyse zum entsprechenden I - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy - isochinolin der Formel (!!!)(IV)OCH3OCH35*7 - diacyloxy -1,2,3,4 - tetrahydro.soch.nolm der allgemeinen FormelR1O(V)CH2OCH,OCH3worin R1 die in Forme! (!) angegebene Bedeutung hat hydriert, das Tetrahydroisochinohn der all gemeinen Formel (V) hydrolysiert und das er-EProdukt gegebenenfalls in ein pharma-S ν rträg »ehe! Säureadditionssalz umwani) d!ß man ein Alkaiimetallsalz eines dibll^dihydroisoicVrno-Zacyl^
chinolins der FormelC6H5CH2OOCH2C6H5N-R2(VIII)in der R2 eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einem 3A5-TrimethOxybenzyhalogemd kondensiert, das erhaltene 1-Cyano-l- 3,4,5-tnmethoxybenzyi)-5,7-dibenzyloxyisochmolin der allgemeinen Formel (IX)(III)OCH3οχ)OCH3OCH3OCH3
hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem zur Gewinnung des !-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7"d|ben7,ylQxyisQchinolir<8 der FormelQH3CH2OOCH3-OCH3OCH3>-hydrolysiert, das Isochinolin der Formel (II) partiell zum entsprechenden I -(3,4,5-Trimethoxy-ü;benzyl-5,7-dihydroxylisoGhinolin der Formel (JII) .^hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem organischen Acyüerungsmittel umsetzt, das erhaltene 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-diacyloxylisochinolin der allgemeinen Formel (IV) katalytisch zum l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-5,7-diaeylöxyl-I,2,3,4-tetrahydroisochino!in der allgemeinen«-Forme! (V) hydriert, das Tetrahydroisochinolin (V) hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt. - 3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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JP13473474 | 1974-11-20 |
Publications (3)
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ID=
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DE2551924A1 (de) | 1976-05-26 |
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NL166469C (nl) | 1981-08-17 |
NL166469B (nl) | 1981-03-16 |
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Date | Code | Title | Description |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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