DE2550039A1 - Verfahren zur herstellung von saeurechloriden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von saeurechloriden

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DE2550039A1 DE19752550039 DE2550039A DE2550039A1 DE 2550039 A1 DE2550039 A1 DE 2550039A1 DE 19752550039 DE19752550039 DE 19752550039 DE 2550039 A DE2550039 A DE 2550039A DE 2550039 A1 DE2550039 A1 DE 2550039A1
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Description

*y r r η η ο Q dr. ulrich grap stolberg
GEMA, S.A. (Prio: 9. November 1974
und 8. Oktober 1975, Spanien 431 806 u. 441
Balmes 348 - 12657 - )
Barcelona/Spanien Hamburg, 6. November 1975
Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden, die insbesondere in Acylierungsverfahren für die Herstellung von Amiden, Hydraziden, Estern usw. geeignet sind.
In der Literatur sind zahlreiche Verfahren für die Herstellung von Säurechloriden beschrieben, die hauptsächlich in der Behandlung einer Säure mit einem Überschuß an Halogenierungsmitteln bestehen. Hierfür sind lange Behandlungszeiten und hohe Reaktionstemperaturen erforderlich, wobei mit vielen Säuren nur geringe Ausbeuten erzielt werden, während andere unverändert bleiben oder sich sofort zersetzen.
Das ,erfindungsgemäße neue Verfahren besteht in der Umsetzung eines Silylesters einer Säure mit Thionylchlorid oder Phosgen bei Raumtemperatur, oder bei Verwendung einer Lösung des Silylesters in Methylenchlorid, unter Rückfluß. Die Reaktions-
609820/1144
7550039
zeit beträgt je nach der angewandten Temperatur 15 bis 60 Minuten. Die Umsetzung wird mit etwa stöchiometrischen Mengen des Silylesters und des Halogenierungsmittels bewirkt.
Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich ohne Einschränkung alle Silylester. Die Bildung von Säureanhydriden, die bei den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden auftritt und bei der Acylierung zum Verlust der Hälfte der in das Anhydrid umgewandelten Säure führt, wird nicht beobachtet.
Es ist bekannt, daß Silylester leicht mit Hydroxylgruppen enthaltenden Mitteln, zum Beispiel mit Alkoholen und der umgebenden Luftfeuchtigkeit reagieren, weshalb ihre Aufbewahrung schwierig ist und man sie unmittelbar vor ihrer Umwandlung mit den Halogenierungsmitteln herstellen muß.
Sie können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die von N-Methyl-trimethylsilylacetamid, Diäthyl-trimethyl-phosphorimidaten, Hexamethyldisilazan als Silylierungsmitteln oder deren Gemischen mit Trimethylchlorsilan oder von Trimethylchlorsilan selbst ausgehen, wobei letzteres mit sauren Alkalisalzen besonders brauchbar ist.
Auch Bis-trimethylsilylacetamid oder Bis-trimethylsilylformamid kann verwendet werden. Die besten Ergebnisse werden erfindungs-
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gemäß jedoch mit N-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) erhalten, das bei Raumtemperatur in kurzer Zeit (5 bis 15 Minuten) SiIylesterlösungen ergibt. Diese Verbindung ist preisgünstig und wird vorliegend je nach dem Feuchtigkeitsgehalt der Säuren und der Lösungsmittel in etwa stöchiometrischen Mengen verwendet. Mit TMSO können in zahlreichen Lösungsmitteln Silylester gebildet werden, zum Beispiel in Acetonitril, Chloroform, Benzol, 1,2-Dimethoxyäthan, 1,2-Dichloräthan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid usw., vorzugsweise in Methylenchlorid, Acetonitril und 1,2-Dichloräthan, obgleich in der überwiegenden Anzahl der vorliegenden Beispiele Methylenchlorid wegen seines niedrigen Siedepunktes und seiner leichten Rückgewinnbarkeit verwendet wird.
Es wurde nun gefunden, daß zwischen einem Trimethylsilylester und Thionylchlorid oder Phosgen die folgende Umsetzung eintritt:
R-COOSi CH3 + Cl2XO RCOCl - ClSi(CH3)
CH3
wobei X Schwefel oder Kohlenstoff bedeutet, und daß in Gegenwart eines Trimethylsilylsulfonylesters nur der Silylester umgewandelt wird. .
Gemäß der obigen Gleichung kann das Trimethylchlorsilan durch Destillation zurückgewonnen werden. Wenn Thionylbromid oder
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Thionylfluorid verwendet wird, erhält man das entsprechende Halogensilan und das entsprechende Säurebromid bzw. -fluorid. In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die mit einer Reihe von Säuren erzielten Ergebnisse zusammengestellt.
Die Erfindung stellt ein einfaches und preisgünstiges Verfahren zur Verfügung, da die Halogensilane zur Bildung von Trimethylsilylestern oder anderer Silylierungsmittel zurückgewonnen werden können, zum Beispiel von TMSO, wie in der spanischen Patentschrift 411 867 erläutert ist.
Die sonst bei der Herstellung von Säurechloriden auftretenden und in der Literatur beschriebenen Schwierigkeiten, wie die Decarboxylierung und Zersetzung von Phenylmalonsäuren, ihrer Carboxyester und Carboxyamide werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren überwunden.
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Halogenie-Säure Silylierungs- rungs- gebildetes Theorie
(1 cMol) ι mittel (*) TEA/TMCS mittel (ml) Halogenid %
3,5-Dinitro-
benzoesäure		 BSA TMSDEA/TMSO SOBr2 (D Bromid 98,7
2,6-Dimethoxy-
benzoesäure		 TEA/TMCS BSU SOCl2 ' (D Chlorid 99,8
5-Chlorsalicyl-
säure		 BSF TMSO COCl2 (D Chlorid 93,7
Phenylmalon
säure		 TMSO TMSDEA/TMSO SOCl2 (2) Dichlorid 99,7
3,4,5-Trimethoxy-
benzoesäure HMDS		 TEA/TMCS SOBr2 (D Bromid 96,4
2,6-Dichlor-
benzoesäure		 TMSO SOBr2 (D Bromid 95,6
Mandelsäure TMSO SOCl2 (D Chlorid 99,2
Diäthylamino-
essigsäure		 TMSO SOCl2 (1) Chlorid 93,4
Thienyl-2-
malonsäure		 TMSO SOF2 (2) Difluorid 99,6
Benzylsäure TMSO SOCl2 (D Chlorid 98,9
o-Toluylsäure TMSO COCl2 (1) Chlorid 97,2
Fumarsäure TEA/TMSO SOCl2 (2) Dichlorid 98,9
Laurinsäure SOCl2 (D Chlorid 99,8
Ündecylensäure SOCl2 (D Chlorid 99,5
ölsäure SOCl2 (D Chlorid 98,5
Bernsteinsäure SOCl2 (2) Dichlorid 99,2
Bernsteinsäure SOCl2 (D Monochlorid 88,7
Thienylessig-
säure		 SOCl2 (D Chlorid 99,3
Die Abkürzungen entsprechen den vorliegend für die jeweiligen Reaktionsteilnehmer verwendeten. Die Herstellung erfolgte wie in den Beispielen erläutert.
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Wenn bis-Trimethylsilylester mit Thionylchlorid gebildet werden, wird das Säurechlorid mit Sulfocarboxylverbxndungen erhalten. Dies ermöglicht die Herstellung von Derivaten mit freien Sulfonfunktionen, wie bei der o£-Sulfophenylessigsäure, Sulfobenzoesäure, Sulfobrenzschleimsäure und Sulfosalicylsäuren, so daß es nunmehr möglich ist,, neue Kombinationen der SuIfongruppe zu erhalten, die darauf leicht unter Anwendung einfacher Verfahren freigesetzt werden kann.
Isoxazolyl- und Chinolincarbonsäuren können ebenfalls leicht in ihre Chloride umgewandelt werden, auch Glycirrhetin-, Chol- und Chromen-2-carbonsäuren. Bei den zuletzt genannten kommt es nicht zu einer Chlorierung des Kerns, wie bei. der direkten Einwirkung von Thionylchlorid, vergl. hierzu G.P. Ellis und G. Barker in "Progress in Medicinal Chemistry", Butterworths, London, 1972, Band 9 (1) Seite 65.
Beträchtliche Schwierigkeiten hinsichtlich der Reinheit und Ausbeute treten wegen des freigesetzten Chlorwasserstoffs und der bekannten Decarboxylierung auch bei der Herstellung von Säurechloriden von Cyancarbonsäuren auf. Zum Beispiel beträgt die maximale Ausbeute bei Cyanessigsäure 54 % und es wird empfohlen, das Produkt sofort zu verwenden, da es selbst bei einer Aufbewahrung bei niedrigen Temperaturen einer Veränderung unterliegt, vergl. hierzu A. Weissberger und H.D. Porter in "Journal American Chemical Society", Band 65, Seite 52 (1943)
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Im Falle der ^i -Nitrosäuren geht die Decarboxylierung so rasch vor sich, daß es nicht möglich war, ihre Chloride herzustellen. Durch die Stabilisierung als Silylester und die Umsetzung mit Thionylchlorid werden jedoch Lösungen für die Anwendung erzielt.
Bevorzugte Silylester sind die Trimethylsilylester, da von der Trimethylsilylgruppe abgeleitete Silylierungsmittel viel preisgünstiger sind, obgleich Ester mit Alkylgruppen niederen Molekulargewichts und mit Phenylgruppen ebenfalls angewandt werden können. Als Halogenierungsmittel können außer Phosgen auch Thionylhalogenide verwendet werden, von denen Thionylchlorid gegenüber Thionylfluorid und -bromid bevorzugt wird, da es ein leicht zugängliches Produkt ist.
Die Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße Herstellung von Säurechloriden, teilweise unter Angabe der IR-Spektren der erhaltenen Verbindungen. Typisch ist die Bande starker Intensität im Bereich von 1740 bis 1780 cm" . Eine Lösung der Benzoesäurederivate in Tetrachlorkohlenstoff ergibt zwei Absorptionsmaxima .
Im Hinblick auf die Bedeutung der Säurechloride für die präparative Chemie, insbesondere für die Herstellung von Penicillin- und Cephalosporinderivaten stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine echte Bereicherung der Technik dar. Es ermöglicht
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die Herstellung von Säurechloridlösungen, die direkt, das heißt ohne vorhergehende Isolierung verwendet werden können.
Es ist bekannt, daß zahlreiche Säuren unter mäßigen Bedingungen bei Anwendung etwa stöchiometrischer Mengen nicht mit den Thionylhalogeniden und Phosgen reagieren. Es ist ferner bekannt, daß Carbonsäureester mit Thionylhalogeniden kein Säurehalogenid bilden. Die erfindungsgemäß erzielten Ergebnisse müssen daher als überraschend und von großem Wert auf dem Gebiete der Acylierungsmethoden angesehen werden. Von besonderer Bedeutung sind sie bei der Synthese von Antibiotika der Penicillin- und Cephalosporingruppe, ferner auf dem Gebiet der Sulfo-Arzneimittel (hypoglycämische und andere chemotherapeutische Arzneimittel) und der Beruhigungsmittel der Benzazepinongruppe, die lediglich Beispiele für die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Acylierungsverfahrens darstellen.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung dieses Verfahrens.
Beispiel 1
Eine Lösung von O^-Chlorphenylessigsäure-siliylester wurde dadurch hergestellt, daß man 5 cMol Säure (8,52 g) in 25 ml Methylenchlorid, 0,25 ml Triäthylamin und 6,2 cMol (etwa 10 ml) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) vermischte und das Gemisch etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur (2O°C) rührte. Darauf
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wurden 9,8 cMol (7 ml) Thionylchlorid zugefügt und es wurde noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und das zurückgebliebene öl mit einer Mischung aus 25 ml η-Heptan und 20 ml Äthylacetat behandelt, wobei man rührte und kühlte. Das ausgefallene 2-Oxazolidinon (4 g) wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann das Filtrat unter Vakuum destilliert. Man erhielt reines o^-Chlorphenylacetylchlorid (8,7 g; Ausbeute 92 %). Das IR-Spektrum dieser Verbindung zeigt eine charakteristische Bande bei etwa 1800 cm
Beispiel 2
Eine Lösung von D^-O^-Azidophenylessigsäure-trimethylsilylester wurde dadurch hergestellt, daß man 1 cMol Säure (1,771 g) , 10 ml Methylenchlorid, 1 mMol (0,14 ml) Triäthylamin und 2,1 ml TMSO vermischte und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Dann wurden 1,4 cMol (1 ml) Thionylchlorid zugefügt, und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Löungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft und das zurückgebliebene öl in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Man erhielt eine Lösung von oi-Azidophenylacetylchlorid.
Diese Lösung wurde gekühlt und mit einer Lösung von 3,0 cMol (2,79 g) Anilin in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Dann wurden 10 ml Wasser und Chlorwasserstoff säure zur Einstellung des pH-Wertes auf 1 zugegeben.
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Die organische Phase wurde abdekantiert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach der Behandlung mit Natriumbicarbonat erhielt man das Anilid in praktisch quantitativer Ausbeute; F = 84 bis 87°C (Äthanol-n-Hexan).
Beispiel 3
2 ml TMSO wurden zu einer Suspension von 1 cMol (2,376 g) 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure in 10 ml Methylenchlorid und 1 mMol (0,14 ml) Triäthylamin gegeben, wobei man bei Raumtemperatur (20 C) rührte, um eine Lösung zu erhalten. Nach weiterem 10 Minuten langem Rühren wurde 1,1 cMol (0,83 ml) Thionylchlorid zugegeben. Dann wurde noch 60 Minuten bei 20 C gerührt. Die erhaltene Säurechloridlösung ergab bei der Behandlung mit 3,2 cMol (3,0 g) Anilin in Methylenchlorid und danach mit Wasser und Chlorwasserstoffsäure das Anilid in quantitativer Ausbeute (3,12 g); F = 193 bis 194°C (Äthanol) .
Beispiel 4
Zu einer Suspension von IcMoI (2,121 g) 2,6-Dinitrobenzoesäure in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,14 ml Triäthylamin und 2,10 ml TMSO gegeben. Man erhielt eine Lösung des Silylesters, die mit 1,4 cMol (1 ml) Thionylchlorid versetzt und dann 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid gelöst.
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Zu der erhaltenen Säurechloridlösung wurden 3 ml Anilin in 10 ml Methylenchlorid gegeben, und nach 15 Minuten Wasser und Chlorwasserstoffsäure, worauf filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 2,6-Dinitränilid (2,90 g) in quantitativer Ausbeute, das in Äthanol nur wenig löslich ist. Die funktioneilen Gruppen wurden mittels des IR-Spektrums identifiziert.
Beispiel 5
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurde unter Verwendung von 3,5-Dinitrobenzoesäure das entsprechende Säurechlorid hergestellt, wie aufgrund des IR-Spektrums nachgewiesen wurde. Durch Umsetzung mit Anilin erhielt man in ähnlicher Ausbeute das entsprechende Anilid; F = 237 C.
Beispiel 6
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurde unter Verwendung von 1 cMol (1,820 g) 2,6-Dimethoxybenzoesäure die entsprechende Säurechloridlösung hergestellt. Durch Zugabe von 2 cMol (0,92 g) Äthanol, Abdampfen des Lösungsmittels und Waschen mit Wasser erhielt man den Äthylester. Ausbeute 99,0 % (1,93 g); F = 68 bisN69°C (Äthanol).
Beispiel 7
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von
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Benzoesäure in quantitativer Ausbeute Benzoylchlorid hergestellt.
Beispiel 8
Ebenso wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von Trichloressigsäure in quantitativer Ausbeute das entsprechende Säurechlorid erhalten; P = 115 bis 119°C.
Beispiel 9
Aus 0,1 Mol (10,2 g) Pivalinsäure in 50 ml Acetonitril, 2,5 ml Triäthylamin und 20 ml TMSO wurde durch 15 Minuten langes Rühren bei 200C der Silylester der Pivalinsäure hergestellt. Dann wurden 0,14 Mol (13,80 g) Phosgen zugegeben. Nach 5 Minuten langem Erhitzen auf 50°C wurde das Gemisch fraktioniert destilliert. Man erhielt 11,12 g Pivaloylchlorid in einer Ausbeute von 92,3 %.
Beispiel 10
Das Disilylderivat der Salicylsäure wurde aus 1 cMol (1,380 g) Säure in Chloroform, 0,1 ml Triäthylamin und 4,2 ml TMSO durch 30 Minuten langes Rühren hergestellt. Anschließend wurden 1,4 cMol (1 ml) Thionylchlorid zugegeben, dann wurde 60 Minuten bei 20°C gerührt. Die erhaltene Säurechloridlösung wurde auf -10°C gekühlt und mit o-Toluidin in Methylenchlorid behandelt. Man erhielt 1,109 g des entsprechenden Amids in einer Ausbeute von 97,7 %; F = 147 bis 148°C (Benzol).
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Beispiel 11
Zu einer Suspension von 0,1 Mol (31,04 g) des Kaliumsalzes von N-(i-Methyl-2-äthoxycarbonylvinyl)-D- Od-aminophenylessigsäure in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad 0,3 Mol Trimethylchlorsilan und dann langsam bis zum pH 7,0 Triäthylamin gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einer inerten Atmosphäre filtriert und mit 0,1 Mol (8,0 ml) Thionylchlorid behandelt, wobei man zur Bildung der Säurechloridlösung 60 Minuten bei 20 C rührte.
In entsprechender Weise erhielt man ein Säurechlorid aus N-(1-Methyl-2-äthoxycarbonylvinyl)-p-hydroxy- Q£-aminophenylessigsäure.
Beispiel 12
Eine Suspension von 0,1 Mol (16,7 g) p-Nitrobenzoesäure in 100 ml Methylenchlorid wurde mit 1,4 ml Triäthylamin und 22 ml TMSO bei 200C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 0,14 Mol (10 ml) Thionylchlorid versetzt und dann 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel zusammen mit dem leichten Überschuß an Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Eine Probe der erhaltenen Säurechloridlösung ergab bei der Umsetzung mit Anilin in quantitativer Ausbeute das entsprechende Anilid; F = 206 bis 2O9°C.
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Beispiel 13
Eine Lösung von 1 cMol (1,231 g) Nikotinsäure in Methylenchlorid, Triethylamin und TMSO wurde mit 1,1 cMol (0,8 ml) Thionylchlorid 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf man eine Säurechloridlösung erhielt. In gleicher Weise wurde aus 4-Pyridincarbonsäure das entsprechende Säurechlorid hergestellt.
Beispiel 14
Eine aus 0,1 Mol (16,7 g) Säure in 100 ml Xylol hergestellte Lösung des Isocinchomeronsäuresilylmonoesters wurde 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit 0,14 Mol (8,0 ml) Thionylchlorid versetzt. Dann wurde 15 Minuten auf 45 C erwärmt, worauf man eine.Nikotinsäurechloridlösung erhielt.
Beispiel 15
Behandelt man eine Suspension von 1 cMol (3,028 g) Glycin-2-methylamino-5-chlorbenzophenon wie in Beispiel 2, so bildet das als Zwischenprodukt entstandene Säurechlorid ein cyclisches Amid-und ergibt 7-Chlor-1-methyl-5-pheny1-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-4-on in einer Ausbeute von 2,711 g (95,2 %) In ähnlicher Weise erhält man das entsprechende 7-Nitroderivat, wenn man Glycin-2-methylamino-5-nitrobenzophenon verwendet.
Beispiel 16
Behandelt man eine Suspension von 1 cMol (1,725 g) 5-Chlorsalicylsäure in Methylenchlorid nach dem Verfahren des Bei-
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spiels 10, so erhält man mit ähnlicher Ausbeute eine Säurechloridlösung .
Beispiel 17
Eine Suspension von 1 cMol (2,963 g) 5-Indanyl-phenylmalonsäurehalbester in 10 ml Benzol, 0,14 ml Triäthylamin und 2,2 ml TMSO wurde bei 20°C gerührt. Man erhielt eine Silylesterlösung, die durch 30 Minuten langes Erwärmen mit 1,4 cMol (1 ml) Thionylchlorid auf 40°C eine Säurechloridlösung ergab. Mit Anilin wurde das entsprechende Anilid gebildet, das in Butanol unlöslich ist. Das IR-Spektrum zeigte Amid- und Esterfunktionen an.
Beispiel 18
Ersetzt man im vorhergehenden Beispiel den Halbester durch das Halbamid, Phenylmalonsäuremorpholid (1 cMol; 2,492 g), so erhält man die entsprechende Säurechloridlösung.
Beispiel 19
Eine-Suspension von 1 cMol (2,41 g) Dinatriumphenylmalonat in 25 ml Benzol und 2,3 cMol (3,08 ml) Trimethylchlorsilan ergab eine Lösung des Silyldiesters, aus der man nach dem Abfiltrieren des Natriumchlorids durch Erwärmen mit 0,90 cMol (0,64 ml) Thionylchlorid auf 50 C eine Lösung des Monosilylesters des Phenylmalonsäuremonochlorids herstellte. In ähnlicher Weise erhielt man bei Verwendung von 2 cMolen Thionylchlorid eine Lösung des Phenylmalonsäuredichlorids.
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Beispiel 20
Eine Suspension von 1 cMol (3,452 g) c£-(2,6-Dinitrobenzoylamino)-phenylessigsäure in 15 ml Methylenchlorid, 0,14 ml Triäthylamin und 4,4 ml TMSO ergab nach 15 Minuten eine Lösung, die durch 15 Minuten lange Rückflußbehandlung mit 1,4 cMol (1 ml) Thionylchlorid in praktisch quantitativer Ausbeute in das Säurechlorid übergeführt wurde.
Beispiel 21
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhielt man bei Verwendung von 1 cMol (2,122 g) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, Methylenchlorid und Dimethylacetamid in ähnlicher Ausbeute eine entsprechende Säurechloridlösung.
Beispiel 22
Ebenso ergab die Verwendung von 1 cMol (1,910 g) 2,6-Dichlorbenzoesäure im Verfahren des Beispiels 4 in vergleichbarer Ausbeute eine Säurechloridlösung.
Beispiel 23
Ersetzte man im Verfahren des Beispiels 10 die Salicylsäure durch 1 cMol (1,521 g) Mandelsäure, so erhielt man eine Lösung von Mandelsäurechlorid, die durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Amid überging.
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Beispiel 24
In gleicher Weise ergab die Behandlung einer Suspension von 1 cMol (2,251 g) des Natriumsalzes von od-Nitrophenylessigsäure im Verfahren des Beispiels 19 eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids.
Beispiel 25
Zu einer Trimethylsilylesterlösung, die aus 1 cMol (3,107 g) OC-(Hexamethylentetramin)-phenylessigsäure, 15 ml Methylenchlorid, 0,1 ml Triäthylamin und 2,1 ml TMSO hergestellt worden war, wurden 1,4 cMol (1 ml) Thionylchlorid gegeben. Durch 15 Minuten lange Rückflußbehandlung wurde eine Lösung des Säurechlorids hergestellt.
Beispiel 26
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurde eine Lösung des Trimethylsilylesters der 5-Nitro-2-furancarbonsäure (1 cMol; 1,570 g) hergestellt. Durch 15 Minuten lange Rückflußbehandlung mit Thionylchlorid erhielt man eine Lösung des Säurechlorids.
Beispiel 26
Eine Suspension von Natrium-benzylidencarbazat (1 cMol; 1,861 g) in Methylenchlorid wurde nach dem Verfahren des Beispiels 19 mit Trimethylchlorosilan behandelt. Man erhielt eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids.
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Beispiel 28
Eine Lösung des Trimethylsilylesters der Diäthylaminoessigsäure (1 cMol; 1,311 g) , die aus der Säure und TMSO hergestellt worden war, wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt.
Beispiel 29
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit 5 cMol 6- (Acylamino) penicillansäure wiederholt, die durch Extraktion des Natriumsalzes mit Methylenchlorid bei pH 2 gewonnen worden war. Der gebildete Trimethylsilylester wurde mit Thionylchlorid behandelt und ergab eine Lösung des entsprechenden Penicillansäurechlorids. Das bei Verwendung von D(-)o<£-azidobenzylpenicillin erhaltene Säurechlorid wurde durch sein IR-Spektrum identifiziert. Bei Verwendung von Phenoxymethylpenicillin ergab eine Lösung des Säurechlorids in Benzylalkohol den Benzylester vom Schmelzpunkt 75 bis 76oC;f4jp5 = +14,4° (c = 1 % in Aceton).
Beispiel 30
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit 5 cMol 7-(Acylamino)-desacetoxycephalosporansäure wiederholt, die man durch Extraktion des Natriumsalzes mit Methylenchlorid bei pH 2 erhalten hatte. Der gebildete Trimethylsilylester wurde mit Thionylchlorid behandelt und ergab eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids. Das D(-)O^-azidophenylacetylderivat ergab das Säurechlorid, das durch sein IR-Spektrum identifiziert wurde.
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Beispiel 31
10 ml Methylenchlorid wurden zu 1 cMol (1,901 g) Chromen-2-carbonsäure (4-Oxo-4H-1-benzopiran-2-carbonsäure) gegeben, und danach n-Äthylpiperidin sowie 2 ml TMSO. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ml Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten auf 45 C erwärmt, worauf man in praktisch quantitativer Ausbeute eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids erhielt.
Beispiel 32
Die Verwendung von 3,920 g Desoxycholsäure im Verfahren des vorstehenden Beispiels ergab eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids.
Beispiel 33
2,2 ml TMSO wurden zu einer Suspension von 1 cMol (4,085 g) Cholsäure in 15 ml Methylenchlorid, und 1 mMol Triäthylamin gegeben. Nach 10 Minuten wurde 1 ml Thionylchlorid auf einmai zugesetzt, und das Gemisch wurde 60 Minuten bei 20°C gerührt. Man erhielt eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids.
Beispiel 34
Verwendete man im Verfahren des vorstehenden Beispiels 1 cMol (4,706 g) Glycirrhetinsäure, so erhielt man eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids in ausgezeichneter Ausbeute.
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Beispiel 35
Eine Suspension von 1 cMol (3,452 g) 0^-(2f6-Dinitrobenzoylamino) -phenylessigsäure in 10 ml Benzol, 0,15 ml n-Äthylpiperidin und 2,2 ml TMSO ergab eine Lösung des Silylesters, zu der 1 ml Thionylchlorid gegeben wurde. Nach 30 Minuten langem Rühren bei 200C wurde zunächst das Säurechlorid erhalten, das in einer Ausbeute von 98,5 % der Theorie zum entsprechenden Oxazolon cyclisiert wurde.
Beispiel 36
Methylenchlorid wurde zu 1 cMol (3,404 g) N-(2-Methylamino-5-chlor-O(^-phenylbenzyliden) -glycin-N-oxid-trimethylsilylester gegeben. Darauf wurden 0,7 ml Thionylbromid zugesetzt und nach 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur erhielt man das entsprechende Bromid. Rührt man 15 Minuten weiter, so tritt unter Bildung von 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on-N-oxid in nahezu quantitativer Ausbeute eine Cyclisierung ein.
Beispiel 37
Ersetzt man im Verfahren des vorstehenden Beispiels das Glycinder^vat durch N- £(2-o-Trifluormethylphenylämino)-5-chlor-Q£- methylbenzyliden]-glycin-trimethylsilylester, so erhält man das entsprechende Säurebromid. Bei weiterem Rühren tritt unter Bildung des 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivats in vergleichbarer Ausbeute eine Cyclisierung ein.
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Beispiel 38
10 ml Methylenchlorid und Thionylchlorid wurden zu 3,874 g N- (Malonyl) ^-nitro^-phenylaminoanilin-trimethylsilylester gegeben. Beim Rühren bei Raumtemperatur entstand das Säurechlorid, das bei weiterem Rühren unter Cyclisierung in praktisch quantitativer Ausbeute in das 1,5-Benzodiazepin-4-on überging.
Beispiel 39
5 ml TMSO und 0,3 ml Triäthylamin wurden bei -5°C zu 0,02 Mol (8,00 g) des Mononatriumsalzes von Q^-Carboxybenzylpenicilün in 40 ml Methylenchlorid gegeben. Es wurde 30 Minuten gerührt, darauf wurden 2 ml Thionylchlorid zugesetzt und es wurde bei der gleichen Temperatur noch 120 Minuten gerührt. Man erhielt eine Lösung von Od-Chlorcarbonyl-benzy!penicillin. Dann setzte man 5-Indanol zu, rührte das Gemisch 4 Stunden, extrahierte mit Wasser beim pH-Wert 2, wusch die organische Phase, trocknete und gab Natrium-2-äthylhexanoat bis zum pH-Wert 6,5 zu. Das erhaltene Gemisch wurde mit Isopropanol verdünnt, 48 Stunden bei 5 C stehengelassen, filtriert und gewaschen. Man erhielt 9,06 g (87,5 %) 06-Carboxy-indanylbenzylpenicillin.
Beispiel 40
Setzt man das im vorstehenden Beispiel erhaltene Q^-Chlorcarbonyl-benzylpenicillin mit Phenol um, so erhält man O^-Carboxybenzy!penicillin.
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Beispiel 41
Zu einer Lösung von Phenylmalonsäuretrimethylsilylester, die aus 0,1 Mol Säure (18,0 g) und Bisilylacetamid in 100 ml Chlorbenzol erhalten worden war, wurden unter Rühren 10 ml Thionylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt. Es wurde 60 Minuten auf Raumtemperatur (20 C) gehalten. Dann wurde das Gemisch zur Entfernung des Trimethylchlorsilans (13,0 ml) bei normalem Druck destilliert. Die erhaltene Lösung enthielt Trimethylsilyl-O^- chlorcarbonylphenylacetat. Anschließend wurden 15,0 g Phenol zugesetzt und es wurde noch 8 Stunden bei 45°C gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser gewaschen und der pH-Wert mit Natriumbicarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abdekantiert und der pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 5,0 eingestellt. Der ausgefallene Phenylmalonsäurephenylmonoester schmolz bei 105 bis 110 C (Zersetzung); Ausbeute 95 %. Nach der Umkristallisation aus Benzol-n-Hexan betrug der Schmelzpunkt 116 bis 118 C (Zersetzung).
Beispiel 42
Versetzt man eine Suspension von 0,1 Mol (25,6 g) Phenylmalonsäure-phenylmonoester in 100 ml Benzol mit TMSO und 0,01 Mol Triäthylamin, so erhält man eine Lösung des Trimethylsilylesters und einen Niederschlag aus 2-Oxazolodinon, der abfiltriert wird. Anschließend werden 10 ml Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 40°C erwärmt und dann bei der
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gleichen Temperatur unter verringertem Druck destilliert. Nach der Entfernung von 12,5 ml Trimethylchlorsilan verbleibt in praktisch quantitativer Ausbeute eine Lösung von Phenyl-O^- chlorcarbonylphenylacetat. Gibt man diese Lösung zu einer Lösung von 0,1 Mol 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Triäthylaminsalzes in Methylenchlorid, so erhält man o£-Carboxypheny!benzylpenicillin, das unter Anwendung der üblichen Methoden in Form seines Natriumsalzes isoliert wird.
Beispiel 43
Eine Lösung von 1 cMol (2,161 g) c^-Sulfophenylessigsäure (frei von Solvatisierungsäther), 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan, 4,4 ml TMSO und einigen Tropfen Triäthylamin als Katalysator wird zur Bildung einer Disilylesterlösung gerührt. Das ausgefallene 2-Oxazolidinon wird abfiltriert, und zu der Flüssigkeit wird 1 ml Thionylchlorid gegeben. Dann wird 15 Minuten auf 45°C erwärmt, worauf man eine Lösung von o^-Trimethylsilylsulfophenylessigsäurechlorid in praktisch quantitativer Ausbeute erhält. Das Trimethylchlorsilan wird aus der obigen Lösung durch Destillation unter verringertem Druck zurückgewonnen.
Beispiel 44
Verwendet man im Verfahren des vorstehenden Beispiels 1 cMol (2,161 g) p-Sulf©phenylessigsäure und 1,2-Dichloräthan, so erhält man eine Lösung von p-Trimethylsilylsulfonylphenylessigsäurechlorid in vergleichbarer Ausbeute.
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Beispiel 45
Eine Suspension von 1 cMol (2,526 g) 4-Chlor-5-sulfosalicylsäure in 15 ml Toluol wird zuerst mit 1 cMol Trimethylsilyldiäthylamin und dann mit 2 cMol HMDS unter Rückfluß erhitzt, worauf man das dreifunktionelle Trimethylsilylderivat erhält. Anschließend wird 1 ml Thionylchlorid zugesetzt und das Gemisch wird 15 Minuten auf 45°C erwärmt. Man erhält eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids in praktisch quantitativer Ausbeute .
Beispiel 46
Ersetzt man im Verfahren des vorstehenden Beispiels die 4-Chlor-5-sulfosalicylsäure durch SuIfosalicylsäure (mit Kristallisationswasser) und das Toluol durch Acetonitril, so erhält man eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids.
Beispiel 47
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 45 1 cMol (1,921 g) 5-Sulfo-2-furancarbonsäure und anstelle des Thionylchlorids Phosgen, so erhält man eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids.
Beispiel 48
Eine Suspension von 1 cMol (1,670 g) 8-Chinolincarbonsäure in 16 ml Tetrachlorkohlenstoff, 2,2 ml TMSO und 0,02 ml Triäthyl-
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amin ergibt beim Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung des Trimethylsilylesters. Das ausgefallene 2-Oxazolidinon wird abfiltriert und zu der Lösung wird 1 ml Thionylchlorid gegeben. Anschließend wird 20 Minuten auf 45 C erwärmt, worauf man in nahezu quantitativer Ausbeute eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids erhält.
Beispiel 49
Die Verwendung von 5-Methyl-isoxazolyl-2-carbonsäure im Verfahren des vorstehenden Beispiels ergibt in vergleichbarer Ausbeute eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids.
Beispiel 50
Zu 0,1 Mol (8,50 g) Cyanessigsäure werden unter Rühren bei Raumtemperatur 150 ml Methylenchlorid, 20 ml TMSO und 1,4 ml Triäthylamin gegeben. Es entsteht eine Lösung des Trimethylsilylesters. Durch das Gemisch wird 60 Minuten lang unter Rühren und Kühlen ein Phosgenstrom geleitet. Man erhält eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids, die 2-Oxazolidinon und Trimethylchlorsilan enthält. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und das Trimethylsilan wird zusammen mit dem Chlor aufgefangen.
Zu dem Rückstand werden Benzol und n-Heptan gegeben. Nach dem Filtrieren erhält man in quantitativer Ausbeute eine Lösung des Säurechlorids.
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Beispiel 51
Verwendet man im Verfahren des vorstehenden Beispiels o£-Cyanphenylessigsäure, so erhält man in ähnlicher Ausbeute eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids.
Beispiel 52
Zu einer Lösung von Nitroessigsäuretrimethylsilylester, die aus 1 cMol Säure (1,050 g) in 10 ml Methylenchlorid und 2,1 ml TMSO sowie 0,01 ml Triäthylamin hergestellt worden war, wird 1 ml Thionylchlorid gegeben. Die Lösung wird dann 15 Minuten auf 40 bis 45 C erwärmt. Man erhält eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids in quantitativer Ausbeute.
Beispiel 53
Ersetzt man im Verfahren des vorstehenden Beispiels die Nitroessigsäure durch das Natriumsalz von O^-Nitrophenylessigsäure (2,251 g) und das TMSO durch Trimethylchlorsilan, so erhält man eine Lösung des Silylesters und einen Niederschlag aus Natriumchlorid. Die Lösung wird filtriert und mit Thionylchlorid in ausgezeichneter Ausbeute in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt.
Beispiel 54
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 41 das Phenol durch p-Chlorphenol, so erhält man den p-Chlorphenylhalbester der
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Phenylmalonsäure vom Schmelzpunkt 118 bis 122 C (Zersetzung). Nach der Umkristallisation aus Benzol beträgt der Schmelzpunkt 122,5 bis 124°C (Zersetzung).
Beispiel 55
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 41 das Phenol durch 5-Indanol, so entsteht der 5-Indanolhalbester der Phenylmalonsäure in vergleichbarer Ausbeute. Die Umkristallisation von 4,5 g dieses Esters aus 10 ml Benzol ergibt nach dem Kühlen, Filtrieren und Waschen mit Benzol und n-Heptan 3,67 g Produkt vom Schmelzpunkt 105 bis 107 C (Zersetzung, mit einer gewissen Erweichung bei 95°C).
Beispiel 56
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 41 die Phenylmalonsäure durch Thienylmalonsäure, so erhält man den Phenylhalbester der Thienylmalonsäure in vergleichbarer Ausbeute; F = 90 bis 93°C (Zersetzung).
Beispiel 57
Ebenso ergibt die Verwendung von Furylmalonsäure und die Verwendung von Äthanol im Verfahren des Beispiels 41 den Äthylhalbester der Furylmalonsäure in ähnlicher Ausbeute. Er besteht aus einem öl, das in Wasser unlöslich und in Methylenchlorid löslich ist. Beim Erhitzen zersetzt er sich unter Bildung von Äthyl-2-furylacetat.
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- 28 - 7 550 03 9
Beispiel 58
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41 2-Hydroxynaphthalin anstelle des Phenols, so erhält man den 2-Naphthylhalbester der Phenylmalonsäure in ähnlicher Ausbeute; F= 130 bis 133°C.
Beispiel 59
Zu 1 cMol Prostaglandin mit Carboxylfunktion werden 10 ml Methylenchlorid sowie eine katalytische Menge Diethylamin und darauf TMSO gegeben. Man rührt 15 Minuten. Die gebildete Trimethylsilylesterlösung wird zur Entfernung des Amins unter verringer- " tem Druck erhitzt. Anschließend wird 1 ml Thionylchlorid zugesetzt, und es wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält eine Lösung des Säurechlorids. Die Umsetzung dieser Lösung mit Alkoholen, Aminen und Hydrazinen ergibt Ester, Amide und Hydrazide, die durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden können.
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    .J Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden der allgemeinen Formel
    R-COCl
    in der R ein aliphatischer, aromatischer, alkaromatischer oder heterocyclischer Rest ist, der durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Cyan-, Carboxy-, Carboxyester-, Carbamoyl-, Halogen-, Hydroxy-, Thiol-, SuIfon- und/oder SuIfonamidgruppen substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Silylester der allgemeinen Formel
    R-COOSi
    in der R die angegebene Bedeutung hat und R^, R2 und R Alkylreste mit niedrigem Molekulargewicht oder Phenylreste darstellen, in einem inerten Lösungsmittel bei ■einer Temperatur von -15 bis 50 C mit einem Thionylhalogenid oder Phosgen umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Trimethylsilylester in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 500C mit Thionylchlorid und/ oder Phosgen umsetzt.
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  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Methylenchlorid, Acetonitril, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichloräthylen und Tetrachlorkohlenstoff oder deren Gemische verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Trimethylsilylester in einem Lösungsmittel durch Umsetzung einer Säure mit einem Silylierungsmittel erhalten wurde.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Silylierungsmittel Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, bis-Trimethylsilylacetamid, bis-Silylharnstoff, 3-Tripropylsilylchlorsilan, Butyldiäthylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Silylphosphorimidate oder bis-Silylformamid verwendet wurde.
    sch:kö
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