DE2432807C2 - Verfahren zur Herstellung selenhaltiger Aminosäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung selenhaltiger AminosäurenInfo
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Description
(D
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen
und π 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man Selen mit einem Alkaliborhydrid in Gegenwart eines Alkalialkoholats
in einem niedrigmolekularen Alkohol umsetzt, anschließend das Dialkalidiselenid mit einem
Alkylhalogenid der Formel V
R-X
(V)
Worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, alkyliert, «das erhaltene Dialkyldiselenid mit einem Alkalifcorhydrid
in Gegenwart eines Alkalialkoholats in einem niedrigmolekularen Alkohol reagieren läßt,
das entstandene Alkalialkylselenid der Formel II
20
R — Se — Me
(Π)
worin Me ein Alkalimetall bedeutet, mit einem 5-Halogenalkylhydantoin der Formel III
Y-(CH2),
r°
HN NH
(HD
35
worin Y Chlor oder Brom bedeutet, oder mit einem Alkalisalz einer Verbindung der Formel III
umsetzt, und das 5-Alkylselenalkylhydantoin der
Formel IV
R—Se—(CH2)„—ι j= (
HN NH
(IV)
45
anschließend mit Bariumhydroxid erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man radioaktives Selen-75 verwendet.
55
Nach DT-OS 20 26 937 ist ein Verfahren zur Herstellung von radioaktivem Selenmethionin bekannt,
wonach elementares Selen-75 mit Methyllithium zum Lithiummethylselenid umgesetzt wird. Durch Ansäuern
wird Methylselenol freigesetzt, destilliert und durch Zusatz von Natriumrnethylat in das Natriummethylselenid
übergeführt, das mit 3,6-Di-(2-halogenäthylj-dioxopiperazin
zum entsprechenden 3,6-Di-(2-Methylselenäthyl)-dioxopiperazin umgesetzt wird, aus dem durch 15stündiges Erhitzen mit Säure Selenmethionin
gewonnen wird.
807 Nach DT-OS 2047 983 ist ein Verfahren zur Herstellung von Selen-Derivaten von «-Aminosäuren
bekannt. Nach diesem Verfahren wird aus Natriumselenit-75Se
mit Hilfe von Schwefeldioxid Selen gewonnen, das durch Umsetzung mit Kaliumsulfit
Kaliumselenosulfat ergibt. Aus diesem gewinnt man mit Dimethylsulfat Dimethyldiselenid, das, durch
Destillation gereinigt, in flüssigem Ammoniak mit Natrium zu Natriummethylselenid umgesetzt wird.
Letzteres ergibt mit halogenierten «-Aminosäuren bzw. deren Derivaten Selen-Derivate von «-Aminosäuren.
Beide Verfahren haben wesentliche Nachteile. Bei dem erstgenannten Verfahren ist das freigesetzte
Methylselenol bereits bei Zimmertemperatur flüchtig. Seine Destillation in geringen Mengen, wie sie besonders
bei radioaktiven Substanzen mit hoher Aktivität notwendig ist, ist recht schwierig durchführbar und
verlustreich. Bei dem an zweiter Stelle genannten Verfahren ist die Ausbeute an Dimethyldiselenid sehr
gering. Für die notwendige Reinigung durch Destillation gilt das Vorstehende. Zusätzlich liegen die
Siedepunkte von Dimethyldiselenid und Dimethylsulfat so eng beieinander, daß die Trennung kleiner
Mengen äußerst schwierig ist. überdies ist bei der nächsten Stufe dieses Verfahrens die Dosierung des
Natriums zwecks Reduktion in flüssigem Ammoniak unter den erschwerten Bedingungen einer Synthese
radioaktiven Materials (Bleiabschirmung, Fernbedienung) sehr heikel. Schließlich sind beide bekannten
Verfahren insbesondere auf die Herstellung von Methylselenol abgestellt. Bei höheren Alkylselenolen
ist die Ausbeute noch bedeutend niedriger (vgl. Houben-Weyl, Bd. IX, S.9171T. [1955]).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Entwicklung eines einfacheren Herstellungsverfahrens,
das es ermöglicht, ohne Isolierung und Destillation von Methylselenol bzw. Dimethyldiselenid auszukommen.
Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen definierte Verfahren.
Diejenigen selenhaltigen Aminosäuren der Formel Ia
R1—Se—(CH2)n—CH-COOH
NH2
NH2
da)
in der R1 einen Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen bedeutet, sind neu.
Das Alkalialkylselenid kann grundsätzlich wie in DT-OS 2047 983 beschrieben hergestellt werden.
Die Ausbeuten dieses Verfahrens sind jedoch insbesondere bei längerkettigen Alkylverbindungen unbefriedigend.
Zur Durchführung dieser Synthese kann man sowohl rotes als auch schwarzes Selen einsetzen. Zur
Einführung von radioaktivem Selen geht man von 75Se-markierter seleniger Säure aus, die durch Reduktion
mit wäßriger Thioharnstoff-Lösung in Selen übergeführt wird.
Zur Reduktion sowohl des Selens in der ersten als auch des Dialkyldiselenids in der dritten Stufe kann
man sowohl Natrium- als auch Kaliumborhydrid als Reduktionsmittel verwenden. Als Alkalialkoholat ist
Natriummethylat bevorzugt. Als Lösungsmittel eignen sich niedrigmolekulare Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen,
am besten absoluter Äthylalkohol.
Als Alkylhalogenide eignen sich zur Einführung einer Alkylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen vorzugsweise
Brom- und Chloralkylverbindungen. Bei der Methylierung wird Methyljodid bevorzugt. Demgegenüber
liefert die Verwendung von Dimethylsulfat hier weniger gute Ergebnisse.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung des so erhaltenen Alkalialkylselenids mit einem 5-Halogenalkylhydantoin
der Formel III verwendet man die Chlor- oder die Brom verbindungen. Diese werden aus
den entsprechenden 5-Hydroxyalkylhydantoinen gewonnen,
die durch Umsetzung der eine Hydroxygruppe enthaltenden «-Aminosäuren mit Kaliumcyanat
und verdünnter Salzsäure hergestellt werden. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung eines Alkalisalzes
der 5-Halogenalkylhydantoine zur Umsetzung
mit Alkalialkylselenid, vor allem beim Arbeiten mit kleinsten Mengen zur Herstellung radioaktiv markierter
Verbindungen. Am geeignetesten sind die Natriumsalze der 5-HalogenaIkylhydantoine, die
sich in wasserfreiem Medium leicht aus dem Hydantoin und Natriumalkoholat bilden und so isoliert
werden können. Geht man bei der Herstellung der 5 - Halogenalkyl - hydantoine von optisch aktiven
«-Aminosäuren aus, so erhält man nach Einführung der Alkylselen-Reste auch optisch aktive selenhaltige
«-Aminosäuren.
Das vorstehend beschriebene Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht in besonders vorteilhafter Weise
a) die Darstellung von Alkaiialkylseleniden, insbesondere mit mehr als 1 C-Atom im Alkylrest,
so daß unterschiedliche Alkylselen-Reste in «-Aminosäuren eingeführt werden können;
b) die Herstellung der Alkylselenalkylhydantoine der Formel IV, ausgehend vom Selen in einem
Reaktionsgefäß ohne Isolierung und Reinigung irgendeiner Zwischenstufe;
c) die Herstellung von selenhaltigen Aminosäuren auch in sehr kleinen Mengen, z. B. von 0,25 Milligramm-Atom
= 20 mg Selen ausgehend, in guten Ausbeuten, was besonders zur Gewinnung
radioaktiver, mit Selen-75 markierter Aminosäuren von Bedeutung ist.
Die mit radioaktivem Selen markierten Aminosäuren der Formel I können als Radiodiagnostika
zum Nachweis von Funktionsanomalien der Bauchspeicheldrüse dienen.
SOY,
Me— Se—Se—Me
R-X (V)
R—Se—Se—R
35
40
H2SeO3 | Se | MeBH4 | HO(CH2)„CHCOOH | 55 | |
Reaktionsschema | CH3OMe | NH2 KCNO |
60 | ||
(NH2)2CS | HCl | ||||
65 | |||||
HO(CH2).-! pO | |||||
HN NH Y 0 1 |
|||||
HN NH
MeBH4
CH3OMe
CH3OMe
RSeMe (II)
CH5OMe
Y(CH2Jn^ ρ Ο
HN NMe
L.
HCl
R-Se-(CH2).
HN NH
(IV)
Ba(OH)2
RSe(CH2)„CHCOOH
NH2
Beispiel 1 Selenmethionin
0,5 mg-Atome Selen (39,5 mg) werden in absolutem Äthanol unter Rühren mit einem Magnetrührer und
unter einer Schutzgas-Atmosphäre (Stickstoff) in einem Rundkolben suspendiert und mit 0,25 mMol NaBH4
in fester Form versetzt. Nach dem vollständigen Verschwinden des Selens gibt man 0,5 mMol CH3ONa
zu, wobei sich eine braunrote Lösung von Na2Se2
bildet. Dieser Lösung werden 0,5 mMol CH3J zugesetzt. Die Entstehung von (CH3J2Se2 zeigt sich am
Farbumschlag nach Gelb. Es werden weitere 0,5 mMol CH3ONa und anschließend noch 0,15 mMol NaBH4
zugegeben und das Gemisch so lange auf 6O0C erwärmt, bis die Lösung farblos geworden ist (etwa
1 Stunde).
Man kühlt die Lösung auf 00C ab und setzt
0,55 mMol des Natriumsalzes von 5-(2-Chloräthyl)-hydantoin zu, läßt die Mischung langsam auf Raumtemperatur
kommen und erwärmt noch 2,5 Stunden auf 6O0C. Die nach der Zugabe des Natriumsalzes
wieder gelbgefärbte Lösung wird dabei unter gleichzeitiger NaCl-Abscheidung allmählich wieder farblos.
Dann gibt man einen geringen Überschuß an äthanolischer Salzsäure zu, zieht den Alkohol im Vakuum
ab und verrührt den festen Rückstand mit wasserfreiem Äther, der von den anorganischen Salzen abgetrennt
wird. Nach Abziehen des Äthers bleibt das 5 - (2 - Methylselenäthyl) - hydantoin in Form farbloser
Kristalle vom Fp. = 116 bis 117° C zurück.
Ausbeute: 83 mg = 75% der Theorie. Zur Hydrolyse des Hydantoins werden 1,5 mMol Ba(OH)2, gelöst
in 2 ml Wasser, zugesetzt und in einem geschlossenen Gefäß 1,5 Stunden auf 160°C erhitzt. Anschließend
wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, vorsichtig verdünnte Sch Apfelsäure bis pH = 2 zugesetzt, die
flüssige Mischung vom ausgefallenen BaSO4 abgetrennt und die saure Lösung mit einem schwach
basischen Ionenaustauscher gerührt, bis ein pH-Wert von 6,2 bis 6,4 erreicht ist. Die vom Ionenaustauscher
getrennte Lösung wird zur Trockene eingeengt und mit etwas absolutem Äthanol verrührt.
Die zurückbleibenden, farblosen Kristalle sind Selenmethionin, Fp. = 220 bis 222° C (Zers.), Ausbeute
45 mg = 46% der Theorie, bezogen auf Selen. Die Substanz wird dünnschichtchromatographisch
auf Cellulose-Platten geprüft, Laufmittelsystem: n-Butanol/Isopropanol/Wasser (60:20:20) und mit
Ninhydrin angefärbt. Rf ~ 0,35.
Beispiel 2
2-Amino-4-isopropyl-selen-buttersäure
2-Amino-4-isopropyl-selen-buttersäure
5-(2-lsopropylselenäthyl)-hydantoin läßt sich wie im Beispiel 1 beschrieben darstellen. Als Alkylhalogenid
setzt man Isopropylbromid ein, und das daraus synthetisierte Natriumisopropylselenid wird mit
5 - (2 - Bromäthyl) - hydantoin bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, anschließend kurz auf 40° C
erwärmt und nach dem Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure in Äther aufgenommen. Zur Hydrolyse
wird das Hydantoin wie im Beispiel 1 angegeben mit Ba(OH)2-Lösung erhitzt und anschließend mit Ionenaustauscher
behandelt. Die 2-Amino-4-isopropylselenbuttersäure wird mit Äthanol/Äther (3:1) verrührt
und bleibt dabei in Form farbloser Kristalle zurück. Fp. = 255° C (Zers.).
Ausbeute bei einem 1-mMol-Ansatz 163 mg = 73%
der Theorie. Rf ~ 0,62 (DC-Bedingungen wie im Beispiel 1).
Beispiel 3
L-Selen-methionin-75Se
L-Selen-methionin-75Se
Zur Herstellung von 75Se-markiertem L-Selenmethionin
werden 0,25 mMol H2 75SeO3 (25OmCi)
in Form einer salzsauren Lösung zu einer wäßrigen Lösung von 1 mMol Thioharnstoff unter Rühren
und Stickstoffatmosphäre in einem Rundkolben zugetropft und zuerst bei Raumtemperatur, dann bei
600C insgesamt 1,5 Stunden gerührt. Man benutzt für die Synthese radioaktiven Materials einen speziellen
Dreihalskolben, der zusätzlich noch in einem seitlichen Ansatz, der über einen Hahn verschließbar
ist, eine Fritte (G 3) enthält.
über diese Fritte läßt sich das ausgefallene Selen absaugen, mit Wasser und Alkohol auswaschen und
ίο unter vermindertem Druck trocknen. Man gibt
0,125 mMol trockenes und genau eingewogenes NaBH4 zum Selen, fügt 5 ml reines Äthanol hinzu
und rührt das Gemisch, bis alles Selen in Lösung gegangen, d. h. zum Diselenid-Anion reduziert ist.
Dann werden 0,25 mMol CH3ONa in Äthanol (3 ml)
zugesetzt.
Zum Dinatrium-diselenid werden 0,25 mMol Methyljodid zugefügt und nach Bildung des Dimethyldiselenids
weitere 0,25 mMol CH3ONa sowie 0,07 mMol (2,6 mg) NaBH4. Das nach Erwärmen
auf 60° C gebildete farblose Natriummethylselenid wird bei 0°C mit 0,27 mMol L-5-(2-Chloräthyl)-hydantoin-Natriumsalz
versetzt, zuerst bei Raumtemperatur und dann bei 6O0C gerührt. Durch Zugabe von äthanolischer
Salzsäure wird angesäuert, das gleiche Volumen Äther zugesetzt und die Lösung durch Absaugen
über die Fritte von den Salzen abgetrennt.
Nach Abziehen des Alkohols und Äthers wird das 5-(2-Methylselenäthyl)-hydantoin-75Se wie im Beispiel
1 beschrieben in wäßriger Lösung mit Bariumhydroxid (0,75 mMol) hydrolysiert. Die vom Ionenaustauscher
abgetrennte wäßrige Lösung (pH = 6,2 bis 6,4) wird über eine Säule mit \nioiaenaustauscher
auf Dextranbasis (Länge 80 cm, 0 2 cm) gereinigt,
wobei etwa 100 mCi Selenmethionin-75Se % 20 mg
(40%) erhalten werden, die radiochemisch rein sind.
Beispiele 4 bis 8
In analoger Weise erhält man durch Reaktion von 5-(2-Bromäthyl)-hydantoin
4. Mit Äthylbromid 2-Amino-4-n-äthyl-selenbuttersäure; Fp. = 232° C (Zers.), Rf 0,49;
5. mit η - Propylbromid 2 - Amino - 4 - η - propylselen-buttersäure;
Fp. = 260°C (Zers.). Rf 0,64;
6. mit n-Butylbromid 2-Amino-4-n-butyl-selenbuttersäure;
Fp. = 268° C (Zers.), Rf 0,73;
7. fnil t.-Butylbromid 2-Amino-4-t.-butyl-selenbuttersäure;
Fp. = 252°C (Zers), Rf 0,70;
8. mit sek.-Butylbromid 2-Amino-4-sek.-butylselen-buttersäure;
Fp. = 262° C (Zers.), Rf 0,72;
Die Rf-Werte der Substanzen wurden auf Cellulose-Platten
mit dem Laufmittelsystem n-Butanol/Isopropanol/Wasser
(60:20:20) ermittelt.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung
α-Aminosäuren der Formel I
α-Aminosäuren der Formel I
R—Se—(CH2),- CH-COOH
NH3
NH3
selenhal tiger
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