DE2424404A1 - 1,3,5-trisubstituierte-1,2,4-triazolverbindungen und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,3,5-trisubstituierte-1,2,4-triazolverbindungen und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
20. ifAI 1374
Dr. Ing. Waitsr Abttl
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-Α. Brauns
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-Α. Brauns
MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
l,3,5~trisubstituierte-l,2,^-Triazolverbxndungen und
diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft bestimmte 1,2-Jj-Triazole, die in
1-, 3~ und 5-Stellung trisubstituiert sind und die insbesondere
als Arzneimittel zur Milderung der bei Asthma und Allergien auftretenden Symptome sowie in einigen Fällen
auch für die Behandlung von-Gicht geeignet sind sowie auch
als antihyperurikämische'Mittel.
Die erfindungsgemässen trisubstituierten 1,2,4-Triazolverbindungen
haben in Tierversuchen gezeigt, dass sie durch Histamin und andere Konstriktionsmittel verursachte Bronchialkonstriktion
vermindern können, und dass sie darum geeignet sind als bronchißnerweiternde Mittel bei der Behandlung von
Asthma und Allergie. Als bronchienerweiternde Mittel zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine verhältnismässig
niedrige chronotropische Wirkung im Vergleich zu bekannten
■409850/1U2 - ι -
2424A04
15 521
bronchienerweiternden Mitteln. Darüberhinaus bewirken einige der Verbindungen eine nützliche Inhibierung"von
Xanthinoxidase und sie sind deshalb geeignet für die
Behandlung von Gicht und als antihyperurikämische Mittel und einige weisen auch antihyper'tensive Eigenschaften auf.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen den
allgemeinen Formel I und Ia
Rl
Ia
worin bedeuten:
R1 ein substituiertes Niedrigalkyl (C,, ^), worin der Substituent
Hydroxy, Phenyl, Halogenphenyl (insbesondere Chlorphenyl) Nitrophenyl, Sulfamoylphenyl (insbesondere
N,N-Di(C1_t--alkyl)sulfamoylphenyl), Tertiäramino (insbesondere
Di-C1_,-alkylamino, Piperidino , Morpholino,
Pyridyl /.2, 3 oder H_/ ), Carboxy oder Cyano sein kann.
R, und R,- können gleich oder verschieden sein und unabhängig
voneinander 2, 3 oder 4-Pyridyl bedeuten. Für die
gleichen Zwecke sind auch die pharmakologisch einwandfreien nichttoxischen Säuresalze dieser Verbindungen geeignet,
und zwar die Salze des in dem Molekül enthaltenden Pyridinringes.
- 2 409850/1U2-
Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die der
Formeln I und Ia, worin FL Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl bedeuten, worin der Substituent vorzugsweise
N, N-Dialkylsulfamoyl ist und worin.der Alkylrest ein
Kohlenstoffatom enthält und R, und R1- unabhänig voneinander
^-Pyridyl bedeuten1.
Eingeschlossen in die Erfindung sind die pharmazeutisch einwandfreien Säureadditionssalze, beispielsweise Hydrochloride,
Sulfate, Tartrate, Oxalate und dergleichen.
Die Verbindungen der Formeln I und Ia können hergestellt werden, indem man das gewünschte vorgebildete 3,5-Dipyridyl-triazol
mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt. Wenn R^ und R^ ungleiche Substituenten sind, so
wird eine Mischung von Verbindungen erhalten, d.h. der R^-
Substituent kann substituiert sein an jedem der beiden nebeneinanderliegenden Stickstoffatome im Triazolring.
Die Alkylierung wird erzielt, indem man das Natriumsalz des Triazole mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise
einem substituierten Alkylhalogenid umsetzt, welches formelmässig einem R.-Halogenid entspricht und vorzugsweise
ein Chlorid, Bromid oder Jodid ist.
Bei s'-p i e 1
l-(2-Cyanoäthyl)-3,5~bis(4-pyridyl)-l,2,*{-triazol
Acrylnitril (1 g) wird zu 3,5-Bis (i|-pyridyl)-l,2-fl-triazol
(1,1 g) in Pyridin (5 ml) gegeben. Dazu gibt man 5 Tropfen Triton B (N-Benzyltriraethylamraoniumhydroxid) und erhitzt
die Mischung unter Rückfluss 2 1/2 Stunden. Die Lösung wird
409850/1142
eingeengt und der erh-altene Peststoff aus Acetonitril umkristallisiert,
wobei man 375 mg l-(2-Cyanoäthyl)-3,5-bis (4-pyridyl)-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 16O
bis 161,5 °C erhält.
1-(2-Cyanoäthyl)-3,5-bis(3-pyridy1)-1,2,4-triazol
Verwendet man 3j5-Bis(3-pyridyl)-l,2,4-triazol in dem Verfahren
gemäss Beispiel 1 anstelle von 3i5~Bis(4-pyridyl)-1,2,4-triazol,
so erhält man l-(2-Cyanoäthyl)~3,5~bis (3-pyridyl)·
1,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147 °C.
1-(2-Carboxyäthyl)-3,5~bis (4-pyridyl)-1,2
3
^t-triazol
l-(2-Cyanoäthyl)-3,5-bis(i»-pyridyl)-l,2,i|-triazol (1 g) wird
in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird zu einem Feststoff eingeengt
und dieser wird in V/asser aufgelöst und die Lösung wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert. Es scheidet
sich ein Peststoff ab, der aus Acetonitril/Wasser umkristallisiert
wird, wobei man 0,6 g l-(2-Carboxyäthyl)-3,5-bis (i|-pyridyl)-l}2,*»-triazol mit einem Schmelzpunkt von
2*15 bis 246,5°C erhält.
Beispiel
k
l-BenzyI-3,5-bis(4-pyridyl)-l,2,4-triazol
Zu 3i5-Bis(i}-pyridyl)-li2,4-triazol (4,4 g, 0,02 Mol) in 200 ml
A 0 9 8 5 0 / 1 U 2 - 4 -
15 521
trockenem Tetrahydrofuran wird 57 &-iges Natriumhydrid
in Mineralöl (1 g, 0,024 Mol) gegeben und die Mischung
wird unter Rückfluss 45 Minuten erhitzt. Die Suspension
wird zu einem Peststoff eingeengt und N,N-Dimethylformamid
(70 ml) und Benzylchlorid (2,8 g, 0,022 Mol) werden zugegeben. Die Mischung wiFcli'1/2 Stunde bei Umgebungstemperatur
gerührt und anschließend U Stunden auf einem Dampfbad.
Die Mischung wird zu einem Harz eingeengt und dann wird Wasser zugegeben, wobei sich das Material verfestigt. Nach
dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan werden 1,1I g
l-Benzyl-3»5-bis(1i-pyridyl)-l,2,4-triazol erhalten, welches
bei 136 bis I38 °C schmilzt.
Beispiele. 5 - 17
Arbeitet man im wesentlichen nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, ersetzt jedoch Benzylchlorid durch
eine äquivalente Menge des in Kolonne 2 der nachfolgenden Tabelle angegebenen Alkylierungsmxttels, so erhält man die
l-R1-3,5-Bis(4-pyridyl)-l,2,4-triazol-Verbindung mit dem
in Kolonne 3 ,angegebenen Substituenten R..
4098 50/1142
• - 5 -
521
Beispiel Alkylierungsmittel
5 | Br-CH2 | \—J | 2N(C; |
6 | Cl-CH2 | ||
\—^ | |||
7 | Br-CH2 | -(Oj | - '· |
δ | Cl-CH2 | >-S0 | |
9 | Cl-CH2 | V-NO | |
10 | Cl-CH2 | ψ | |
\ | |||
^Cl | |||
Γ | |||
OH OH -CH-CH |
Schmelz-Punkt C
-CB2-(Oy
NO,
Cl
-CH,
OH OH
ι ι
-CH-CII-CH
4^ ^C
191-192 131-132
160-161 193-194 178-180
11
Cl-CH,
Cl -CIL
Cl
165-166,5
12
Br-CH2CH2-CH2OH
CH2-CH2-CH2-OH 123-126
13
BrQI2CII2-OH
-CH2-CH2-OH 209,5-210,5
I4
-CH2-CH2~N_j3 121-123
15 16
ClCH2CH2N(C2H5)
ClCH2-CH2-NH -CH2CH2N(C2II5)
-CH9-CH9-I
93-94,5
75-76,5
17
BrCI2CH2-(OJ
-CH2CII2-(O)
116
409850/1142 - 6 -
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch Arzneimittelzusammensetzungen,
die als bronchienerweiternde Mittel wenigstens eine der erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit einem
geeigneten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten und zu denen gewünschtenfalls andere Bestandteile
zugegeben werden könnerf'.^'Die Arzneimittel können in Form
von oralen Verabreichungen (wie Kapseln, Tabletten oder flüssigen Zubereitungen) verabreicht werden oder für
parenterale Verabreichungen (in Form von Lösungen oder Suspensionen)
oder in Form von Aerosolen, die in üblicher Weise hergestellt werden können. Eine Kapsel, die Lactose als
Trägermaterial und eine Einheitsdosierung von 10 bis 25 mg als aktiven Bestandteil enthält, kann in üblicher Weise hergestellt
werden. Die Einheitsdosierungen können im Bereich von etwa 5 bis 100 mg für die Verabreichungsformen, wie sie
vom Arzt verschrieben werden, vorliegen.
Die Erfindung wurde anhand einiger Beispiele beschrieben, es ist selbstverständlich, dass diese Beispiele nicht beschränkend
sind, sondern dass alle unter die allgemeinen Formeln fallenden Verbindungen die Erfindung ausmachen.
- 7 409 8 50/1U2
Claims (1)
- 242U04521PatentansprücheEine Verbindung der allgemeinen Formel/V11 "HD oderRlIaworin bedeutenR. einen substituierten Niedrigalkylrest mit 1 bis Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Phenyl, Chlorphenyl, Ν,Ν-Di-niedrigalkylsulfamoylphenyl, Di-niedrigalkylamino, Piperidino, Morpholino, Pyridyl, Carboxy oder Cyano,R- Pyridyl, und
R5 Pyridyl.2. Triazol gemäss Anspruch 1, worin R, und R- jeweils H-Pyridyl bedeuten.3. Ein Triazol gemäss Anspruch 1, worin R p-(N,N-Din-propyls
bedeuten.n-propylsulfamoyl)benzyl ist und R, und R1- jeweils ^-Pyridyl409850/1 U2l\. Triazol nach Anspruch 1, worin R^ Benzyl ist und R, und R(- jeweils 4-Pyridyl bedeuten.5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel.'-R3-T NP IlI
Hworin R-, und R_ die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem R^-enthaltenden Alkylierungsmittel, worin R^ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt.6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger.7. Arzneimittel gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäss Anspruch 3 oder Anspruch 4 enthält.ORIGINALINSPECTED- 9 -409850/1 U2
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