DE2424404A1

DE2424404A1 - 1,3,5-trisubstituierte-1,2,4-triazolverbindungen und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2424404A1
Application number: DE2424404A
Authority: DE
Inventors: John James Baldwin; Frederick Charles Novello
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-05-21
Filing date: 1974-05-20
Publication date: 1974-12-12
Also published as: JPS5025569A; CH599195A5; FR2230357A1; NL7406067A; SE410458B; FR2230357B1; US3882134A; GB1428626A

Description

20. ifAI 1374

PatentanwSfte· ¹^ 521

Dr. Ing. Waitsr Abttl
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-Α. Brauns

I Wüwbea m, PiMzwuuMRtr. 2t

MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

l,3,5~trisubstituierte-l,2,^-Triazolverbxndungen und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft bestimmte 1,2-Jj-Triazole, die in 1-, 3~ und 5-Stellung trisubstituiert sind und die insbesondere als Arzneimittel zur Milderung der bei Asthma und Allergien auftretenden Symptome sowie in einigen Fällen auch für die Behandlung von-Gicht geeignet sind sowie auch als antihyperurikämische'Mittel.

Die erfindungsgemässen trisubstituierten 1,2,4-Triazolverbindungen haben in Tierversuchen gezeigt, dass sie durch Histamin und andere Konstriktionsmittel verursachte Bronchialkonstriktion vermindern können, und dass sie darum geeignet sind als bronchißnerweiternde Mittel bei der Behandlung von Asthma und Allergie. Als bronchienerweiternde Mittel zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine verhältnismässig niedrige chronotropische Wirkung im Vergleich zu bekannten

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bronchienerweiternden Mitteln. Darüberhinaus bewirken einige der Verbindungen eine nützliche Inhibierung"von Xanthinoxidase und sie sind deshalb geeignet für die Behandlung von Gicht und als antihyperurikämische Mittel und einige weisen auch antihyper'tensive Eigenschaften auf.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formel I und Ia

^Rl

Ia

worin bedeuten:

R₁ ein substituiertes Niedrigalkyl (C,, ^), worin der Substituent Hydroxy, Phenyl, Halogenphenyl (insbesondere Chlorphenyl) Nitrophenyl, Sulfamoylphenyl (insbesondere N,N-Di(C₁__t--alkyl)sulfamoylphenyl), Tertiäramino (insbesondere Di-C₁_,-alkylamino, Piperidino , Morpholino, Pyridyl /.2, 3 oder H_/ ), Carboxy oder Cyano sein kann. R, und R,- können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander 2, 3 oder 4-Pyridyl bedeuten. Für die gleichen Zwecke sind auch die pharmakologisch einwandfreien nichttoxischen Säuresalze dieser Verbindungen geeignet, und zwar die Salze des in dem Molekül enthaltenden Pyridinringes.

- 2 409850/1U2-

Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die der Formeln I und Ia, worin FL Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl bedeuten, worin der Substituent vorzugsweise N, N-Dialkylsulfamoyl ist und worin.der Alkylrest ein Kohlenstoffatom enthält und R, und R₁- unabhänig voneinander ^-Pyridyl bedeuten¹.

Eingeschlossen in die Erfindung sind die pharmazeutisch einwandfreien Säureadditionssalze, beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Tartrate, Oxalate und dergleichen.

Die Verbindungen der Formeln I und Ia können hergestellt werden, indem man das gewünschte vorgebildete 3,5-Dipyridyl-triazol mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt. Wenn R^ und R^ ungleiche Substituenten sind, so wird eine Mischung von Verbindungen erhalten, d.h. der R^- Substituent kann substituiert sein an jedem der beiden nebeneinanderliegenden Stickstoffatome im Triazolring. Die Alkylierung wird erzielt, indem man das Natriumsalz des Triazole mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise einem substituierten Alkylhalogenid umsetzt, welches formelmässig einem R.-Halogenid entspricht und vorzugsweise ein Chlorid, Bromid oder Jodid ist.

Bei s'-p i e 1

l-(2-Cyanoäthyl)-3,5~bis(4-pyridyl)-l,2,*{-triazol

Acrylnitril (1 g) wird zu 3,5-Bis (i|-pyridyl)-l,2-fl-triazol (1,1 g) in Pyridin (5 ml) gegeben. Dazu gibt man 5 Tropfen Triton B (N-Benzyltriraethylamraoniumhydroxid) und erhitzt die Mischung unter Rückfluss 2 1/2 Stunden. Die Lösung wird

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eingeengt und der erh-altene Peststoff aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 375 mg l-(2-Cyanoäthyl)-3,5-bis (4-pyridyl)-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 16O bis 161,5 °C erhält.

Beispiel 2

1-(2-Cyanoäthyl)-3,5-bis(3-pyridy1)-1,2,4-triazol

Verwendet man 3j5-Bis(3-pyridyl)-l,2,4-triazol in dem Verfahren gemäss Beispiel 1 anstelle von 3i5~Bis(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, so erhält man l-(2-Cyanoäthyl)~3,5~bis (3-pyridyl)· 1,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147 °C.

Beispiel 3

1-(2-Carboxyäthyl)-3,5~bis (4-pyridyl)-1,2 ₃ ^t-triazol

l-(2-Cyanoäthyl)-3,5-bis(i»-pyridyl)-l,2,i|-triazol (1 g) wird in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem Feststoff eingeengt und dieser wird in V/asser aufgelöst und die Lösung wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert. Es scheidet sich ein Peststoff ab, der aus Acetonitril/Wasser umkristallisiert wird, wobei man 0,6 g l-(2-Carboxyäthyl)-3,5-bis (i|-pyridyl)-l_}2,*»-triazol mit einem Schmelzpunkt von 2*15 bis 246,5°C erhält.

Beispiel k

l-BenzyI-3,5-bis(4-pyridyl)-l,2,4-triazol

Zu 3_i5-Bis(i}-pyridyl)-l_i2,4-triazol (4,4 g, 0,02 Mol) in 200 ml

A 0 9 8 5 0 / 1 U 2 - 4 -

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trockenem Tetrahydrofuran wird 57 &-iges Natriumhydrid in Mineralöl (1 g, 0,024 Mol) gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss 45 Minuten erhitzt. Die Suspension wird zu einem Peststoff eingeengt und N,N-Dimethylformamid (70 ml) und Benzylchlorid (2,8 g, 0,022 Mol) werden zugegeben. Die Mischung wiFcli'1/2 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend U Stunden auf einem Dampfbad. Die Mischung wird zu einem Harz eingeengt und dann wird Wasser zugegeben, wobei sich das Material verfestigt. Nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan werden 1,¹I g l-Benzyl-3»5-bis(¹i-pyridyl)-l,2,4-triazol erhalten, welches bei 136 bis I38 °C schmilzt.

Beispiele. 5 - 17

Arbeitet man im wesentlichen nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, ersetzt jedoch Benzylchlorid durch eine äquivalente Menge des in Kolonne 2 der nachfolgenden Tabelle angegebenen Alkylierungsmxttels, so erhält man die l-R₁-3,5-Bis(4-pyridyl)-l,2,4-triazol-Verbindung mit dem in Kolonne 3 ,angegebenen Substituenten R..

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• - 5 -

521

Beispiel Alkylierungsmittel

5	Br-CH₂	\—J	2^N(C;
6	Cl-CH₂
		\—^
7	Br-CH₂	-(Oj	- '·

δ	Cl-CH₂	>-S0
9	Cl-CH₂	V-NO
10	Cl-CH₂	ψ
	\
	^Cl
Γ

OH OH -CH-CH

Schmelz-Punkt C

-CB₂-(Oy

NO,

Cl

-CH,

OH OH

ι ι

-CH-CII-CH

4^ ^C

191-192 131-132

160-161 193-194 178-180

11

Cl-CH,

Cl -CIL

Cl

165-166,5

12

Br-CH₂CH₂-CH₂OH CH₂-CH₂-CH₂-OH 123-126

13

BrQI₂CII₂-OH

-CH₂-CH₂-OH 209,5-210,5

I4

-CH₂-CH₂~N_j3 121-123

15 16

ClCH₂CH₂N(C₂H₅)

ClCH₂-CH₂-NH -CH₂CH₂N(C₂II₅)

-CH₉-CH₉-I

93-94,5

75-76,5

17

BrCI₂CH₂-(OJ -CH₂CII₂-(O)

116

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Eingeschlossen in die Erfindung sind auch Arzneimittelzusammensetzungen, die als bronchienerweiternde Mittel wenigstens eine der erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten und zu denen gewünschtenfalls andere Bestandteile zugegeben werden könnerf'.^'Die Arzneimittel können in Form von oralen Verabreichungen (wie Kapseln, Tabletten oder flüssigen Zubereitungen) verabreicht werden oder für parenterale Verabreichungen (in Form von Lösungen oder Suspensionen) oder in Form von Aerosolen, die in üblicher Weise hergestellt werden können. Eine Kapsel, die Lactose als Trägermaterial und eine Einheitsdosierung von 10 bis 25 mg als aktiven Bestandteil enthält, kann in üblicher Weise hergestellt werden. Die Einheitsdosierungen können im Bereich von etwa 5 bis 100 mg für die Verabreichungsformen, wie sie vom Arzt verschrieben werden, vorliegen.

Die Erfindung wurde anhand einiger Beispiele beschrieben, es ist selbstverständlich, dass diese Beispiele nicht beschränkend sind, sondern dass alle unter die allgemeinen Formeln fallenden Verbindungen die Erfindung ausmachen.

- 7 409 8 50/1U2

Claims

242U04

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Patentansprüche

Eine Verbindung der allgemeinen Formel

/V

¹¹ "H

^D oder

^Rl

Ia

worin bedeuten

R. einen substituierten Niedrigalkylrest mit 1 bis Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Phenyl, Chlorphenyl, Ν,Ν-Di-niedrigalkylsulfamoylphenyl, Di-niedrigalkylamino, Piperidino, Morpholino, Pyridyl, Carboxy oder Cyano,

R- Pyridyl, und
R₅ Pyridyl.

2. Triazol gemäss Anspruch 1, worin R, und R- jeweils H-Pyridyl bedeuten.

3. Ein Triazol gemäss Anspruch 1, worin R p-(N,N-Din-propyls
bedeuten.

n-propylsulfamoyl)benzyl ist und R, und R₁- jeweils ^-Pyridyl

409850/1 U2

l\. Triazol nach Anspruch 1, worin R^ Benzyl ist und R, und R(- jeweils 4-Pyridyl bedeuten.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

.'-R₃

-T N

P Il

I
H

worin R-, und R_ die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem R^-enthaltenden Alkylierungsmittel, worin R^ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt.

6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger.

7. Arzneimittel gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäss Anspruch 3 oder Anspruch 4 enthält.

ORIGINAL

INSPECTED

- 9 -409850/1 U2