DE2263130A1

DE2263130A1 - Guanide enthaltende aknemittel

Info

Publication number: DE2263130A1
Application number: DE2263130A
Authority: DE
Inventors: Myron Jordan Lover
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1971-12-23
Filing date: 1972-12-22
Publication date: 1973-06-28
Also published as: NL7216738A; GB1401518A; ZA729031B; AU4996272A; CA991081A; BE793229A; FR2164802A1; AU463632B2; FR2164802B1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Guanidine als Mittel gegen Akne sowie pharmazeutische Präparate, die ein solches Guanidin als Wirkstoff enthalten. .

Wenn auch die Äthiologie von Akne vulgaris nicht vollständig aufgeklärt ist, ist doch das Krankheitsbild gut bekannt. Lipasen bakteriellen Ursprungs .führen zur-Bildung der Fettsäuren, die in irgendeiner Weise die charakteristischen'Komedonen erzeugen. Mit dieser Krankheit treten immer bestimmte Bakterien auf, und oft kommt es zu unansehnlichen HautSchädigungen, die manchmal dauernde Narben zurücklassen.

Zur Bekämpfung von Akne werden seit langern topisch anzuwendende Mittel verwendet; bis heute sind damit aber keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt worden. Phenolverbindungen (wie

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Phenol, Hexachlorophen, Dichlormetaxylenole, p-Chlormetaxylenol) werden durch organisches Material und in manchen Fällen auch durch Seife inaktiviert. Aus diesen und anderen Gründen sind sie für die Bekämpfung von Akne unwirksam. Quaternäre Ammoniumsurfaktants werden durch Protein, Seife und hartes Wasser inaktiviert. Auch sie haben sich als wenig wirksam bei der Bekämpfung von Akne erwiesen.

Die Antiaknemittel gemäß der Erfindung bestehen ausⁱAlkylguaniden, Biguaniden und insbesondere Bis-biguariiden, die genau diejenigen Eigenschaften haben, die zur Bekämpfung von Akne erforderlich sind. Sie haben ein breites Antiaknewirkungsspektrum und sind hoch wirksam gegen Corynebakterium acne und gegen Staphylococcus epidermis, d.h. denjenigen Mikroben, die am häufigsten in Aknepusteln anzutreffen sind. Sie sind stark Substantiv gegen die Haut, dringen in die Haut ein, sind verträglich mit beträchtlichen Mengen an Seife und organischem Material und sind in geringen Konzentrationen bakterizid wirksam.

Untersuchungen, die sich über längere Zeit erstreckten, haben gezeigt, daß diese Verbindungen nicht zum Auftreten resistenter Stämme führen und daß sie gegen Stämme, die gegen Tetracyclin, einem üblichen Aknemittel, Resistenz entwickelt haben, aktiv sind. Außerdem haben fortgesetzte Untersuchungen gezeigt, daß die Antiaknemittel gemäß der Erfindung wirksame Lipaseinhibitoren sind.

Die Bis-biguanide gemäß der Erfindung, die Antiaknewirkung besitzen, sind 1,1' -Brücken-bis-tS-höher-alkyl-biguariide ] und deren pharmazeutisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel:

— P _ 309826/ 1 167

14 399

Formel I

In der die zweiwertige Brücke A

(a) Alkylen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, worin die freien Valenzen verschiedenen Kohlenstoffatomen zügehörenj oder

(b) - (CH₀) - Y -

CZ ill

- , worin m und η ganze Zahlen

₀) Y (CHp)

CZ. ill £— XX

von 2 bis 6 sind und. Y O oder S ist, oder

CH

-CH₂-CH

CH-CH₂-

oder

CH

Z¹-

⁵Λ_/

in der jeder der Substituenten Z und Z¹ Alkylen mit 1 bis J Kohlenstoffatomen ist, oder

worin Q die Gruppe -O-, -S-, -SO- oder -SO₂- ist, oder

— 3 — 3 0 9826/1167

Χ* 399

(f)

CH=CH

ist, R

»ι

(a) Alkyl mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen, oder

(b) Alkyl-Y-alkylen, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat,

ist,

R¹ H oder niedrig Alkyl ist und

X 2 ist.

Die bevorzugten Antiaknemittel gemäß der Erfindung sind die Bis-biguanide:

1,1*-Hexamethylenbis-[5-(n-heptyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(n-octyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethyleribis-tS-CS-äthylhexyl)-biguanid] 1,1^f-Hexamethylenbis-[5-nony!biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-13-hexylguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-t^-octylguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(3-äthoxyäthyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(3-isobutoxypropyl)-biguanid] 1,1'-(2-Chlor-p-xylylen)-bis-[5-octylbiguanid]

Weitere Antiaknemittel gemäß der Erfindung sind: 1,1'-Hexamethylenbis-[5-hexy!biguanid]

- 4 309826/116 7

1,1' -Hexamethylenbis-[5-(l, 1, j3,3-tetramethylbutyl) -biguanid] l,l'-Hexamethylenbis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid]-kobaltkomplex 1,1'~Hexamethylenbis-[5-dodeeylbiguanid] 1,1^!-Hexamethylenbis-[5-decylbiguanid] 1,1^t-Hexamethylenbis-[^-decylguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-iS-^-isopropylmercaptopropyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-E^-Cö-methylmercaptohexyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(7-methylmercaptoheptyl)-biguanid] 1,1* -Hexair.ethylenbis-[5-(ⁱl--pentylmercaptobutyl) -biguanid] 1,1^Hexamethylenbis-tS-CS-methylmercaptooGtyl)-biguanid] 1,1 ^χ -Hexamethylenbis-[5-(2-hexyloxy-1-methyläthyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(2-propyloxy-l-methyläthyl)-biguanid] 1,1' ~Hexamethylenbis-[5-(4-propyloxy-l-rnethylbutyl) -biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(7-methoxyheptyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(3-isopropoxypropyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(3-propoxypropyl)-biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-[5-hexadeeylbiguanid] 1,I¹-Hexamethylenbis-[5-tetradecy!biguanid] 1,1'-Hexamethylenbis-Es-C^S,12-trimethyltridecyl)-biguanid] l,l'-(2-Methyl-l,4-butylen)-bis-[5-heptylbiguanid] 1,1'-(p-Xylylen)-bis-C5-(2-äthylhexyl)-biguanid] l_il^l-(2,3_J5_J6-Tetrachlor-p-xylylen)-bis-{;5-(2-äthylhexyl)-

biguanid] ^: .

1,1'-0ctamethylenbis-[5-hexyl-5-methylbiguanid] 1,1'-(2,5,5^6-Tetramethyl-p-xylylen)-bis-[5-(2-äthylbexyl)-

biguanid]

1,1' "[p-Phenylenbis-(äthylen)i-bis-[5-octylbiguanid] 1,1' - [ Oxybis - (p -phenylen) ] -bis - [5 -octy!.biguanid ] !,lOxybistpropylenlb
mercaptobutyl)-biguanid]

l,l'-0xybis-[propylen]-bis-[5-methyl-5-(l-äthyl-2-methylmercaptopropyl)-biguanid]

1,1'-Oxybis-Cpropylenj-bis-Es-äthyl-S-hexylbiguanid] -1,1' -(2,5-Dimethyl)-p-phenylenbis-'(äthylen) -bis-[5-hexyl-

biguanid]

1,1' -[Phenylenbis-(l-methyläthylen)]-bis-[5-hexylbiguanid] IjV-[I,^-Cyclohexanbis-Cmethylen)]-bls-[5-hexylbiguanid] l,l^f-Thiobis-[p-phenylen]-bis-[5-octylbiguanid]

- 5 .-309826/1167

1*399 _χ 226 3 Ί

1,1* -SuIf inylbis-[p-phenylen]-bis-[5-octylbiguanid] 1,1*-Sulfonylbis-[p-phenylen]-bis-[5-octylbiguanid] l,l^t-(^,4*-Stilben)-bis-[5-octylbiguanid] l_Jl^l-(l,3-Xylylen)-bis-[5-octylbiguanid] 1,1 *-(1,2-Xylylen)-bis-[5-octylbiguanid] l^^f-ThiobIs-[äthylen]-bis-[5-octylbiguanid] 1,1'-Thiobis-tpropylen]-bis-[5-octylblguanid] 1,1'-Oxybis-tbutylenl-bis-Cs-octylbiguanid]

Die Bis-biguanide werden topisch verabreicht und sind in den pharmazeutischen Präparaten in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,5 Gew.-#, vorzugsweise etwa 0,02 bis 0,1 Gew.-%, enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate sind wirksame Mittel für die Behandlung von Akne bei Menschen.

Die Dosierung für einen bestimmten Patienten hängt aber natürlich von verschiedenen Paktoren, einschließlich der Aktivität der verwendeten Verbindung, Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung, Ausmaß der Excretion, Arzneimittelkombination sowie dem Erkrankungsgrad und dem zu behandelnden Teil des Körpers, ab.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung können irgendeine für eine topische Verabreichung geeignete Form haben. Beispiele für solche Präparate sind Lotionen, Erfrisehungsmittel, Cremes, Salben, Gelees, Pasten und Emulsionen. Sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können bis zu 99,99$ des Gesamtgewichtes des Mittels an einem oder mehreren mischbaren nicht-giftigen oberflächenaktiven Mitteln, Lösungsmitteln und/oder Erweichungsmitteln :enthalten. Beispiele hierfür sind Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol und dergl., 2-Octyldodecanol, Methylpyrrolidon, Squalen, Squalan, Isopar "M" (Coparaffinat), Isopropylmyristrat, Acetulan (acetylierte Lanolinalkohole), Polyäthylenglycol, Diäthylphthalat, Polysorbate 8o, Ceraphyl 2^0 (Diisopropyladipat), Mineralöl, Propylenglycol, Wasser, Glycerin, Salicyl-

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Parfüm, färbende Mittel, wäßriger Puffer, Benzylalkohol, Bipropylenglycol und

Auch die· pharmazeutisch, annehmbaren Salz© de·!·· obige» Bisbiguanide können, in den Antiaknemittela gemäß de;renthalten sein, Beispiele für solch® Salze sind dl© oder Di-hydrQha.lQgenide> 3xklfamate:, SaeGharine* Tartrate, Acetate, Sulfate.,, Phthalate·,, Succinate, Citrate, lae/tate und Nitrate.

Die gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen, sind aus der US-PS 2 468 898 bekannt und sind dort als antit>akterielle Mittel beschrieben.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung; verschiedener Akneinhibitormittel gemäß der Erfindung;,

Beispiel %

Akne-Lotion Gew.-^

Äthylalkohol " , 4:5

Salicylsäure 0>5

l,l^t-Hexamethylenbis-l5-(2- . .

äthylhexyl)-biguanid]-2HCl 0,1

Wasser 54 >Λ

Parfüm und färbende Mittel,
ausreichende Menge

Dem Äthylalkohol werden l,l.^t-Hexamethylenbis-{5-(2-äthylhexyl) ■ biguanid]'2HCl, Salicylsäure, Wasser und ggfs. Parfüm und färbende Mittel zugegeben.

Wenn andere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, beispielsweise 1,1' -Hexamethylenbis-tS-Cn-heptyl) -biguanid}.? 1,1' -Hexamethylenbis-[5-(n-Octyl) -biguanid]j 1,1 ^r'-Hexamethylenbis-[5-nonylbiguanid]j X_xI ^f -Hexamethylenbis-[.j5~ hexylguanid]; 1,1' -Hexamethylenbis-t^-octylgyanidl J 1> V ->

- 7 „ 3Q9 826/T

Hexamethylenbis-£5-(2-äthoxyäthy 1)-biguanid]; iji' tnethylenbis-[5-(5-isobutoxypropyl)-biguanid! oder JU1*·(2-Chlor-p-xylylen)-bis-[5-octylbiguanid] statt des Λ'_ΛΪ*'-Hexamethylenbis-[5*-(2-a*thylhexyl}-biguanidJ verwendet; werden» so wird das entsprechende Produkt erhalten.

Beispiel 2	■ ·Gew. .^
Akne-Gesicht serf rischungstnittel	29,9
Isopropylalkohol	0,1
l₁l^l-Hexamethylenbis-i5-(2- ät hy1hexy1)-biguanid]·2HC1	70,0
Wäßriger Citrat-Phosphat-Puffer bis zu pH = 5,5

Parfüm und färbende Mittel,
ausreichende Menge

Einer wäßrigen Citrat-Phosphat-Pufferlösung vom pH 5,5 wird unter Rühren ein Gemisch von 1,1 ^f-Hexametinylent>i$-l5-"(2--äthyIhexy1)-biguanid]·2HC1 und Isopropylalkohol zugeeetat. Gewünschtenfalls können Duftstoffe und färbende MIttel zugesetzt werden.

Wenn andere Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise 1,1*-Hexamethylenbis-ES-Cn-heptyl)-biguanid?j 1,1'-Hexa· methylenbis-[5-(n-octyl)i-biguanid]; 1,1 '-Hexamethylenbis-IS-nonylbiguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[3-hexylguanid]; 1,1-Hexamethylenbis-[3-octylguanid]; 1,1'-Hexamethylenbls-fS-(2-äthoxyäthyl>biguanid]; 1 ,,l^f-Hexamethylenbls-[5-(3-isobutoxypropyl)-biguanid] oder 1,1^f-(2-Chlor-p-xylylen)-bis-l5-octylbiguanid] statt des 1,1 ^r-Hexamethylenbis-[5-(2-äth3rlhexyl)-biguanid] verwendet werden, so erhält man das entsprechende Produkt.

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Beispiel 3 ·

Feuc nt1gke it s-Lot i on Gew. -%

Isopropylalkohol ' " 25,00

Propylenglyeol . 10,00

l,l^f-Hexamethylenbis-E5-(2-

äthylhexyl)-biguanid]·2HCl 0,05

Wasser 64,95

Parfüm und färbende Mittel,

ausreichende Menge .

Einer Lösung von Isopropylalkohol und Propylenglycol werden unt-er Rühren 1,1* -Hexametnylenbis-[5-(2-äthylhexyl) -biguanid] •2HC1, Wasser, Parfüm und färbende Mittel zugesetzt.

Wenn andere Verbindungen der allgemeinen Formel. I, beispielsweise 1,1 ^l^Hexaniethylenbis-[5-(n-heptyl) -biguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(n-octyl)-biguanid]; 1,1^f-Hexamethylenbis-[5- nonylbiguanid]; 1,1*-Hexamethylenbis-Ej-hexylguanid]J 1 * 1 *- Hexamethylenbis-[^-octylguanid3; 1,1^f-Hexamethylenbis-[5-(2-äthoxyäthyl)-biguanid]; 1,1*-Hexamethylenbis-[5-(3-isobutoxypropyl)-biguanid] oder 1,1'-(2-Chlor-p-xylylen)-bis-[5-octyibiguanid] statt des 1,1^t-Hexamethylenbis-[5-(2-äthyIhexyl)-biguanid] verviendet werden, so erhält man das entsprechende Produkt.

Beispiel 4 .

Feucht igkeitslot ion Gevr. -%

Isopropylalkohol ' 25,00

Glycerin . 10,00

l,l'-Hexamethylenbis-[5-(2-

äthylhexyl)-biguanid]'2HCl 0,05

Wasser 64,95

Parfüm und färbende Mittel, ·
ausreichende Menge

- 9 -309 8 26/ 1 167

Zu dem Isopropylalkohol werden unter Rühren das l,l'-Hexamethylenbis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid]'2HCl₁ Glycerin, Wasser, Parfüm und färbende Mittel zugesetzt.

Wenn andere Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise 1,1^f-Hexamethylenbis-[5-(n-heptyl)-biguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(n-octyl)-biguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(nonylbiguanid]; 1,1'-Hexamethyleribis-[3-hexylguanid]| 1,1'-Hexamethylenbis-[3-octylguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(2-äthoxyäthyl)-biguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(^-isobutoxypropyl)-biguanid] oder 1,1'-(2-Chlor-p-xylylen)-bis^[5-oetylbiguanid] statt des 1,1'-Hexamethylenbis~[5-(2-äthylhexyl)-biguanid] verwendet werden, so erhält man das entsprechende Produkt.

Beispiel 5

Akne-Lotion, Emulsion Gew. -%

1,1·-Hexamethylenbls-[5-(2-

äthylhexyl)-biguanid]'2HCl 0,1

Propylenglycol 2,5

Äthoxylierte Lanolinalkohole * 3*2

Mineralöl 3,8

Cetylalkohol 1,1

Glycerinmonostearat 4,0

Wasser, zum Auffüllen auf 100,0

Parfüm und färbende Mittel,
ausreichende Menge

Einem Gemisch aus dem Mineralöl, dem Cetylalkohol, dem Glycerinmonostearat und den äthoxylierten Lanolinalkoholen wird bei 80⁰C eine Lösung des 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid] '2HCl, des Propylenglycols und Wassers zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt.

Wenn andere Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispiels-

r 10 309826/ 1 167

weise \Λ ^f-Hexamethylenbi:s-l5^n--heptyl) -biguanide., %,% *~Hexa.·?- metl^lenbis^5-(n~octy-l) -biguanid]? 1 A^x -Hexämethytembis-£e>_:~ nony!biguanidJ* %.,1 *-Hex-amethylenbis/-

guanidj staitefc des, 1 * 1 *-Hexaroefe^lj^^ guanJd) verwendet werden, so erhält man das eß%spreöhende.Produkt,

Beispie-1 6 _ ■.-.■.-: ' '. ■ . / -

Wäßriger Citrat-Phosphat-Puffer·

bis zu pH ^ 5,5 .

Parfüm \md färbende Mitteln

ausreichende Menge .

Einer wäßrigen Citrat-Phosphat-Pufferlösting vom; pH33^ wird, unter Rühren ein. Gemiseh des t^l^-Kexamethyle^bis-IS-CS:"™ äthylhexyl)-biguanid];* 2HCl und Isopropylalkohoi zugesetzt.. Je nach Wunsch können noch, Duftstoffe; und färbende Mittel ^: zugesetzt werden.

Wenn andere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, bei spielsweise 1, t *' -Hexamethy lenbis -[^- (n-heptyl) -biguanid] jr 1,1 ^t-HexamethylenbiS'-C5--(n-octyl):-biguanid|i l^t^-Hexamethylenbis - [5-nony !biguanid}; 1,. 1 * -Hexamethylenbis-Ijhexylguanid]:; 1,1^? -Hexamethyienbls-13-Qetylguaniä:}; 1,1'-Iiexamethylenbis-E5-(2-äthoxyäthyl >-biguaRidl|i I,.%^l -Kexamethylenbls-[ 5-O-isobutQxypropy 1} -biguanidl odsr % Λ * - (2- ChlOr-p-xylylen)-bis-t5-QQtylbiguanid]' $%.a&% des: 1,i¹-HeXamethylenbis-t5-(2-äthylhexyl).-biguanidJ verviendet werden,, so erhält man das entsprechencte Produkt,

- 11 3-(D 9 B2 6 / 1

Claims

Patentans ρ r ü c he

1. Pharmazeutisches Mittel in dosierbarer Form für eine topische Verabreichung zur Erzielung einer Antiaknewlrkung, dadurch gekennzeichnet, daß es je Einheitsdosierung einen inerten pharmazeutischen Träger und eine wirksame nicht-giftige Menge an wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der die zweiwertige Brücke A

(a) Alkylen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, dessen Valenzbindungen verschiedenen Kohlenstoffatomen zugehören, oder

(b) - (CH₂)_m - Y - (CH₂)_n - , in der m und η ganze Zahlen von 2 bis 6 sind und Y 0 oder S ist, oder

(c)

-CH₂-CH

CH;

CH;

CH-CH^-

oder

worin jeder der Substituenten Z und Z¹ Alkylen mit 1 bis J5 Kohlenstoffatomen ist, oder

- 12 -

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399 (e)

Worin Q -0-, -S-, -SO- oder -SO₀- ist, oder

(f)

CH=CH

ist, R entweder

(a) Alkyl mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen oder

(b) Alkyl-Y-alkylen, worin -Y die oben angegebene Bedeutung hat,

ist, R¹ H oder niedrig Alkyl ist und X 2 ist.

2. Mittel nach Anspruch 1," d a d u r c IV gekennzeichnet, daß A Alkylen·ist, R Alkyl ist und R¹ Wasserstoff ist.

J. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der allgemeinen

, Formel von Anspruch 1

1,1'-Hexamethylenbis-[5-(n-heptyl)-biguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(n-oetyl-biguanid]j

- !"3 -30 9826/1167

ff

1,1*-Hexamethylenbis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(nonyl)-biguanid]; 1,1'-Hexamethylenbis-[3-(hexyl)-guanid]; l_Jl^f-Hexamethylenbis-[3~(octyl)-guanid]; 1,1*-Hexamethylenbis-[5-(hexyl)-biguanid]; !,l'-Hexamethylenbis-ß-fljlj^-tetramethylbutyl)-biguanid];

l,l'-(2-Methyl-l,4-butylen)-bis-[5-(heptyl)-biguanid]; oder 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(decyl)-biguanid] enthält.

4. Mittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(n-heptyl)-biguanid] enthält.

5. Mittel nach Anspruch 3> dadurch gekennze ichnet , ' daß es als Wirkstoff 1,1'-Hexamethylenbis-[5-(n-octyl)-biguanid] enthält.

6. Mittel nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1,1'-Hexamethylenbis -[5- (2-äthylhexyl) -biguanid] enthält.

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