DE2143570B2

DE2143570B2 - Arzneimittel zur Bekämpfung von Leberegelinfektionen bei Säugern

Info

Publication number: DE2143570B2
Application number: DE2143570A
Authority: DE
Inventors: Morton Chapel Hill N.C. Harfenist (V.St.A.)
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1970-09-01
Filing date: 1971-08-31
Publication date: 1980-07-10
Also published as: DE2143570C3; IL37620A0; DE2143570A1; FR2105171A1; DE2166359A1; FI55026B; BE772033A; IT1056014B; IE35575B1; US3896235A; DK111277A; IL37620A; FR2105171B1; NL7112023A; FI55026C; NO134866C; NO134866B; NL169585B; IE35575L; NL169585C

Description

Das erfindungsgemäße Mitte] kann zur Behandlung von Leberegelinfektionen als Wirkstoff allein verabfolgt werden, ist aber vorzugsweise ein Bestandteil einer pharmazeutischen Formulierung, die zusätzlich ein oder mehrere inerte Träger enthält, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen als Träger für den Wirkstoff verwendet werden. Die bevorzugten Formulierungen sind solche, die zur oralen Verabfolgung geeignet sind, wobei sie von 5 bis 95 Gew,-% des Wirkstoffs enthalten. Bei der alleinigen Verwendung ι ο des Wirkstoffs wird dieser vorzugsweise in Pulverform eingesetzt

In der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist unter der Bezeichnung »inert« zu verstehen, daß der Träger pharmazeutisch für den Wirt der Infektion, dem die Formulierung verabfolgt wird, verträglich ist

Der Wirkstoff kann in einer pharmazeutischen Formulierung, in Form diskreter Einheiten, wie Tabletten, Kapseln oder Cachets, die eine vorausbestimmte Menge.des Wirkstoffs enthalten, weiterhin als Pulver, Granulat, Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, einer nicht wäßrigen Flüssigkeit oder in einer Wasser-in-ÖI Emulsion verabreicht werden. Der Wirkstoff kann ebenso als Pille, Latwerge >-ϊ oder Paste in der Nahrung oder einer Nahrungsergänzung für den Wirt, in Pellets, Salz- oder Blocklecken, die besonders für große Tiere, wie Schafe und Rinder geeignet sind, verabfolgt werden.

Die erfindungsgemäße Arzneimittel können nach «1 bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei alle Verfahren die Stuft des Einbringens des Wirkstoffs in ein Gemisch mit dem Träger beinhi.'ien, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann. Im allgemeinen werden die Formulierungen r. dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff einheitlich und innig mit flüssigen Trägern oder fein verteilten, festen Trägern oder beiden in Verbindung bringt und dann, soweit erforderlich, das Produkt in die gewünschte Formulierungsform bringt. Die Formulierungen können -411 einen oder mehrere der üblichen zusätzlichen Bestandteile enthalten, die zur Herstellung von Wurmmitteln verwendet werden, wie feste und flüssige Sireckmiitcl bzw. Verdünnungsmittel, z. B. Laktose, Saccharose, Glukose. Stärken, Dicalciumphosphat oder Calcium- r. phosphat für Tabletten, Granulate, dispergierbare und anfeuchtbare Pulver, Cachets und Kapseln. Erdnußöl, Olivenöl oder Äthyloleal für weiche Kapseln, Erdnußöl, Olivenöl oder Äthyloleat für weiche Kapseln, Wasser oder Pflanzenöl für wäßrige und nicht wäßrige ν Suspensionen, Emulsionen und Pasten, Bindemittel./.. B. Stärke. Zucker. Glukose, Methylcellulose, Akazienharz. Karrageen oder Gelatine für Granulate und Tabletten; oberflächenaktive Mittel, z. B. Natriumlaurylsulfat. Cetrimid oder Polyoxyäthylensorbitanmonolaureat für Tabletten, Pulver und Granulate; das Natriumsalz einer Alkylnaphthalinsulfonsäurc, Sorbitanmonooleat. ceto-Stearylalkohol und ein Emulgicrmittelkondcnsat von Nonylphenol und Äthylenoxid für Pasten und benetzbare Pulver; Gleitmittel, (beispielsweise flüssiges Paraffin, wi Talcum, Stenrinsänrei Magnesiumsiearat oder Polväthylcnglykol für Tabletten): Dispergiermittel, (beispielsweise Dinatnrmsal/ des Kondensationsprodukls von Naphthalinsulfonsäure 11 nc' lOrmaldehv.l und ("alduniligniiisulfonai für benetzbare Pulver, Pasten und h'> Suspensionen); Geliermittel, (beispielsweise kolloidale Tone, Schwefelsäureester eines Polysaecharids für wäßrige Suspensionen): Suspendier- und l.indickiingsmittel, (beispielsweise Tragantgumipi, Xanthangummi, Alginate, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxy-Äthylcellulose für wäßrige Suspensionen, Pasten auf wäßriger Basis und benetzbare Pulver) und Feuchtigkeitsvermittler, (beispielsweise Glycerin für Pasten auf Wasserbasis) und andere pharmazeutisch verträgliche, allgemein übliche zusätzliche Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidationsmittel, von denen bekannt ist, daß ie als Träger in solchen Formulierungen brauchbar sind.

Eine Tablette kann durch Verpressen oder andersartige Formung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren hierfür erforderlichen zusätzlichen Bestandteilen hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man in einer geeigneten Vorrichtung den Wirkstoff in frei fließender Form, wie als Pulver oder Granulate, gegebenenfalLs gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Streckmittel, oberflächenaktiven oder Dispergiermitteln etc, preßt Geformte Tabletten können durch Verformen eines Gemisches einer mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten, pulverförmigen Verbindung in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Zweckmäßigerweise enthält jede Tablette von 0,5 bis 4,0 g Wirkstoff.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch als Granulate oder als Pulver vorliegen. Die Granulate können Tieren in einem inerten, flüssigen Träger oder in Form einer Cachette oder Kapsel von harter oder weicher Gelatine, vorzugsweise mit einem flüssigen oder pulverisierten, festen Streckmittel oder in einer Suspension mit Wasser oder einem Öl verabfolgt werden. In einem Trank oder einer Suspension wird es vorgezogen, weitere zusätzliche Bestandteile, wie Dispergiermittel und/oder Netzmittel zu verwenden. Die dispergierbaren und benetzbaren Pulver enthalten vorzugsweise ungefähr 15 bis 85 Gew.-°/o Wirkstoff.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel als Paste mit einem flüssigen Verdünnungsmitei, Versteifungs- oder Eindickmittel, Feuchthalter und gegebenenfalls Netzmittel enthält vorzugsweise etwa 25 bis 80 Gew.-% Wirkstoff. Wenn geringere Konzentrationen verwendet werden, sind ausreichend Versteifungs- oder Eindickmittel zugegeben, um die gewünschte Viskosität zu erhalten.

Suspensionen in einem inerten flüssigen Träger enthalten etwa 5 bis 50Gew.-% Wirkstoff.

Bei Futterzusätzen ist der Wirkstoff im allgemeinen in größeren Mengen irr. Verhältnis zu den Zuschlagbeslandteilen vorhanden, und die Zusätze können unmittelbar oder nach vorausgehendem Mischen oder Verdünnen zugegeben werden. Beispiele für zusätzliche Bestandteile für solche Formulierungen sind beispielsweise fest, oral aufnehmbare Träger, wie Maismehl. Attapulgit-Ton, Sojamehl. Weizenschrot, Sojaschrot, verdauliche Pflanzenmaterialien und Fermentationsrückstände. Der Wirkstoff wird gewöhnlich in einen oder mehrere der zusätzlichen Bestandteile eingemischt und innig und einheitlich durch Mahlen.Trommeln oder Rühren mittels herkömmlicher Vorrichtungen dispergierl. Formulierungen, die ungefähr I bis 90 Gew-% Wirkstoff enthalten, sind besonders geeignet. Futtermitteln zugeführt zu werden, um die gewünschte Konzentration zur Kontrolle von Infektionen über die Fiitterrationen zu erreichen.

Der Wirkstoff wird nach üblichen chemischen Verfahren hergestellt und kann als Siiureadditionssal/ oder Base isoliert werden.

Zur Erleichterung der Nacharbeitbarkeit wird nachstehend die Herstellung des Wirkstoffs erläutert:

Herstellung von Bis-pJ-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

Zu einer Lösung von p-Hydroxyacetanilid (169 g, 1,12 MoI) in Dimethylsulfoxid (590 ml) wurde Kaliumtert-butylalkoholat (112,5 g, 1,0M) zugegeben. Das Reaktionsgemisch erhitzte sich sofort von ungefähr 50 auf 90⁰C und färbte sich grün. Nach 5 Minuten langem Rühren unter Stickstoff wurde bis-(/J-ChloräthyI)-äther (82^g, 0,585M) tropfenweise während ungefähr 10 Minuten unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und der größte Teil des Dimethylsulfoxids abgedampft. Die verbleibende Flüssigkeit wurde mit ungefähr dem Dreifachen ihres Wasservolumens verdünnt und der Niederschlag unter Bildung von Kristallen, Schmelzpunkt 105 bis 110⁰C, filtriert. Nach 2 Umkristallisierungen aus Wasser/Äthanolgemisch und Waschen mit Äthanol hatte das Produkt einen Anfangsschmelzpunkt von 1413 bis 141,7°C. Bei Erhöhen der Temperatur verfestigte sich die Verbindung und schmolz erneut bei 161 bis 162° C.

Weitere Herstellung von
bis-fjS-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

Natrium (4,9 g, 0,21 M) wurde in Äthanol (200 ml, 99,5%) gelöst und p-Hydroxyacetanilid (31,7 g, 0,21) M) der warmen Lösung zugegeben; bis-(Ji-Chloräthyl)-äther (11,7 ml, 0,10 M) und Kaliumiodid (10 g) wurden dann zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden erhitzt, wobei der größere Teil des Alkohols durch Destillation unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (500 ml) gegossen wurde. Der Niederschlag wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (2 N) und Wasser gewaschen. Nach Trocknen hatte das Produkt einen Anfangsschmelzpunkt von 141 bis 145° C. Nach Erhöhen der Temperatur verfestigte sich die Verbindung und schmolz erneut bei 161 bis 162°C.

Weitere Herstellung von
bis-[j3-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

Bis-[/?-(4-Nitrophenoxy)-äthyl]-äther (21,5 g) wurde mit Adams-Platinkatalysator und Wasserstoff in Äthanol (250 ml) bei 50⁰C reduziert. Eine zweite Zugabe des Katalysators und Eisessig (50 ml) wurden dann zugegeben, wenn die Reaktion abfiel. Nachdem ungefähr die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen war, wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Salzsäure (100 ml von N-Säure), dann mit Wasser (300 ml) 10

15

verdünnt und das Gemisch zur Entfernung des Platins und wenig Feststoff filtriert Das Fjltrat wurde mit Eisessigsäureanhydrid (50 ml) und dann mit wäßrigem Natriumhydroxid (50%) behandelt, bis das Gemisch einen pH-Wert von 9 bis 10 hatte. Weiteres Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde zugegeben, die Lösung erhitzt, Holzkohle zur Entfernung von Farbe zugegeben, filtriert und Wasser zugegeben, um bis-[/?-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl]-äther auszufällen, der einen Anfangsschmelzpunkt von 142,7 bis 143,1 "C hatte. Nach Erhöhen der Temperatur verfestigte sich die Verbindung wieder und hatte einen erneuten Schmelzpunkt bei 154° C.

Weitere Herstellung von
bis-[0-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

Natrium (5,1 g, 0,22 M) wurde in trockenem Äthanol (200 ml) gelöst und p-Hydroxyacetanilid (33,2 g, 0,22 M) der warmen Lösung zugegeben. Nachdem sich das Anilid gelöst hatte, wurden bis-(0-ChIoräthyl)-äther (11,7 ml, 0,10 M) und Kaliumiodid (10 g) zugegeben und das Gemisch unter Rühren 16 Lid. am Rückfluß gehalten. Nach Entfernen eines größeren Teils des Äthanols durch Destillation unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser (500 ml) gegossen, die Ausfällung abfiltriert und mit wäßrigem Natriumhydroxid (2N) und Wasser gewaschen. Nach Trocknen wurde das Produkt aus technischem, denaturiertem Alkohol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 142°C. Nach

jo Erhöhen der Temperatur verfestigte sich die Verbindung und schmolz erneut bei 161 bis 162° C.

Weitere Herstellung von
bis-[)3-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

J "5

Natrium (0,80 g, 0,035 M) wurde in getrocknetem Äthanol (40 ml) gelöst und p-Hydroxyacetanilid (5,45 g, 0,036 M) der warmen Lösung zugegeben. Nachdem das p-Hydroxyacetanilid gelöst war, wurde bis-[|S (4-Toluolsulfonyloxy)-äthyl]-äther (6,60 g, 0,016M) zugegeben und das Gemisch unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Konzentration des Reaktionsgemisches unter Vakuum und Eingießen desselben in Wasser wurde ein Niederschlag abfiltriert, mit wäßrigem

4) Natriumhydroxid (2 N) und Wasaer gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Produkt aus denaturiertem Alkohol umkristallisicrt und hatte einen Endschmelzpunkt von 161 bis 162° C.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Gew./Gew. Gew./Gew.

Gew./Gew.

Bis-[/?-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther
Bentonit Thixotropiemittel

Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts
von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd (Dispergiermittel)
Natriumbenzoat (Puffer)
Wasser

5,0% 2,5% 1,0%

1,0%
90,57-100.0"

20,00%
1,50%
1,00%

1,00"/,.

40,00%
1,00%
1,00%

1,00°
5 7,00%

ioo.(xi%

50,00% 1,00% 1,00%

1,00%
100,00"/,.

Das Bentonit wurde in etwas Wasser dispergiert, das Dispergicrmiiid und Natriumben/oat und /ulet/t der lein gemahlene Wiiksto.i und Rest Wasser zugegeben. Das ganze wurde einheitlieh /u einer Suspension «mischt.

Beispiel 2

Gew./Gew.

Bis-(/?-<4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther
Rohes Calciumligninsulfonat (Dispergiermittel)

Carragenat oder Schwefelsäureester eines
Polysaccharide (Gelierungsmittel)
Wasser

30,00% 5.00% 0,75%

64,25% 100,00%

Gew./Gew.	Gew./Gew.
20,00%	50,00%
5,00%	5,00%
0,75%	0,75%
74,25%	44,25%
100,00%	100,00%

Die Bestandteile 2 und 3 wurden in Wasser gelöst, der fein gemahlene Wirkstoff zugegeben und das ganze einheitlich zu einer Suspension gemischt.

Beispiel 3

Bis-[/?-(4-acetamidophenoxy)-äthyl] -äther

feinteiliges Siliciumdioxid (Verdünnungsmittel)

Carrageinat oder Schwefelsäureester eines Polysaccharids

Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und

Formaldehyd (Dispergiermittel)
Wasser

5,0% 5,0% 1.5% 1,0%

87,5% 100,0%

Die Bestandteile 3 und 4 wurden mit Wasser gemischt und dann der fein gemahlene Wirkstoff und das S1O2 zugegeben. Das ganze wurde einheitlich zu einer Suspension gemischt.

Beispiel 4

Gew./Gew.

Gew./Gew.

Bis-[tf-(4-acetamidophenoxy)-äthyll-äther

Dinatriumsalz des Kondensationsproduktes von

Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd

(Dispergiermittel)

Traganth (Suspendierungsmittel)

Wasser

20,00% 1,00%

0,50%

78,50%

100,00%

50,00%	5,00%
1,00%	1,00%
0,30%	0,70%
48,70%	93,30%
100,00%	100,00%

Traganth wurde in Wasser gelöst, das Dispergiermittel und zuletzt der gemahlene Wirkstoff zugegeben. Das ganze wurde einheitlich zu einer Suspension gemischt.

Beispiel 5

GewVGew.

Bis-[/?-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

Lineares Polysaccharid mit hohem MG

(Xanthangummi)

Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von

Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd

(Dispergiermittel)

Wasser

20,00% 0,20%

1,00%

78,80% 100,00%

50,00%	5,0%
0,10%	03%
1,00%	1,0%
48,90%	93,7%
100,00%	100,0%

Der Bestandteil 2 wurde in Wasser gelöst, der Bestandteil 3 und zuletzt fein gemahlener Wirkstoff zugegeben. Das ganze wurde einheitlich zu einer Suspension gemischt

Beispiel 6

Gew./Gew.

10

Gew./Gew.

Bis-[/H4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther Natriumalginat (Suspendierungsmittel) D;-iatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd (Dispergiermittel)

Wasser

20,00% 0,25% 1,00%

78,75% 100,00%

50,00% 0,15% 1,00%

48,85% 100,00%

5,00% 0,40% 1,00%

93,60% 100,00%

Natriumalginat wurde in dem Wasser gelöst, das Dispergiermittel und zuletzt der fein gemahlene Wirkstoff zugegeben, wobei das ganze einheitlich zu einer Suspension gemischt wurde.

Beispiel 7

Gew./Gew.

Bis-{yH4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd (Dispergiermittel) Natriumbenzoat (Puffer) Polyvinylpyrrolidon mit geeignetem MG Wasser

20,00%	50,00%
1,00%	1,00%
1,00%	1,00%
8,00%	6,00%
70,00%	42,00%
100,00%	100,00%

5,00% 1,00%

1,00%

15,00%

78,00%

100,00%

Das Polyvinylpyrrolidon wurde in dem Wasser unter Rühren gelöst, und dann wurde das Dispergiermittel gelöst und Natriumbenzoat zugegeben. Zuletzt wurde der fein gemahlene Wirkstoff zugegeben und das Gemisch einheitlich zu einer Suspension gemischt

Beispiel 8

Gew./Gew.

Bis-i/H4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd (Dispergiermittel)

Natriumbenzoat (Puffer) Natriumsalz von Carboxymethylcellulose Zirconiumkomplex (Suspensionsmittel)

Wasser

5,0%	20,00%
1,0%	1,00%
1,0%	1,00%
1,0%	0,60%
2,5%	1,60%
89,5%	75,80%

50,00% 1.00%

1,00% 0,50% 1,25% 46,25% 100,00%

100,0% 100,00%

Der Bestandteil 4 wurde in dem Wasser gelöst, dann der bestandteil 5, danach das Dispergiermittel und Natriumbenzoat und zuletzt der fein gemahlene Wirkstoff zugegeben. Das ganze wurde einheitlich zu einer Suspension gemischt

Beispiel 9

Gew./Gew.

GewVGew.

Bis-{/H4-acetaniidophenoxy)-äthyIJ-äther Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd (Dispergiermittel)

Gummi Arabicum (Eindickmittel) Wasser

20,00% 1,00%

040%

78,50% 100.00%

50,00% 1,00%

0,30%

48,70%

100.00%

5,0% 1,0%

2,0%

92,0%

100,0%

20,0%	50,0%	5,0%
1,0%	1,0%	1,0%
1,0%	0,5%	2,0%
78,0%	48,5%	92,0%
100,0%	100,0%	100,0%

11 12

Gummi Arabicum wurde in Wasser aufgenommen, das Dispergiermittel und fein gemahlener Wirkstoff zugegeben und das ganze einheitlich zu einer Suspension gemischt.

Beispiel 10 Gew./Gew. Gew./Gew. Gew./Gew.

Bis-L/S-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd

(Dispergiermittel)

Natriumcarboxymethylcellulose

Wasser

Das Suspendiermittel wurde in Wasser gelöst, das Dispergiermittel und der fein gemahlene Wirkstoff zugegeben und das ganze einheitlich zu einer Suspension gemischt.

Beispiel 11 Gew./Gew. Gew./Gew. Gew./Gew.

Bis-{/H4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd (Dispergiermittel)

Hydroxyäthylcellulose (Suspendiermittel) Wasser

Der Bestandteil 3 wurde in dem Wasser gelöst, das Dispergiermittel und der fein gemahlene Wirkstoff zugegeben und das ganze einheitlich zu einer Suspension gemischt

Beispiel 12 Gew./Gew. Gew./Gew. Gew./Gew. Gew./Gew.

Chinaton (festes Streckmittel) als Träger - - - 20,0%

Hochsiedendes Mineralöl, das weniger 50,0% 40,0% 60,0% 60,0%

als 96% unsulfonierbares Material enthält (flüssiges Verdünnungsmittel)

Bis-[/H4-acetamidophenoxy)-äthyI]-äther 50,0% 60,0% 40,0% 20,0%

100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Die Komponenten wurden in einer geeigneten Vorrichtung unter Bildung von Pasten einheitlicher Konsistenz gemischt

Beispiel 13 Gew./Gew. Gew./Gew. Gew./Gew. Gew./Gew.

Mineralöl (flüssiger Träger)
Petrolatum (Eindickmittel)
Bis-MH4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther 20,0%

100,0%

Die Vaseline wurde in dem Mineralöl gelöi* und der fein gemahlene Wirkstoff zugegeben und das ganze in einer geeigneten Vorrichtung einheitlich gemischt

20,00%	50,00%	5,0%
1,00%	1,00%	1,0%
0,05%	0,03%	0,1%
78,95%	48,97%	93,9%
100,00%	100,00%	100,0%

10,0%	40,0%	32,0%	49,0%
70,0%	10,0%	8,0%	5,5%
20,0%	50,0%	60,0%	45,0%
100,0%	100,0%	100,0%	100,0%

21 43 570	14	Gew./Gew.
Eeispiei 14		51,00% 3.00%
Gew./Gew. Gew. /Gew.	Gew./Gcw.	1,00% 45,00%
30,00% 46,75% 36,25% 2,50% 2,75%	46,75% 2,50%	100,00%
0,75% 1,00% 20,00% 60,00%	0,75% 50,00%
100,00% 100,00%	100,00%

Chinaton (festes Streckmittel als Träger) Mineralöl (flüssiges Verdünnungsmittel) Kanonisches Bcntonil. eins mit einer quarternären Ammoniumbase substituiert ist (thixotropes Mittel)
Technischer, denaturierter Alkohol Bis-[/H4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

Der Bentonit wurde zu dem Mineralöl gegeben und 15 Minuten kräftig gerührt, danach wurde denaturierter Alkohol zugegeben und das ganze weitere 30 Minuten gerührt. Der fein gemahlene Wirkstoff wurde dann zugegeben und das ganze einheitlich gemischt. Der Chinaton wurde gleichzeitig mit dem Wirkstoff eingebracht.

	Beispiel	15	-	Gew./Gew.	Gew./Gew.	-
	Gew./Gew.	Gew./Gew.	20,00%	60,00%	45,00%	22,00%
Bis-[/H4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther	23,0%	55,00%	24,50%	0,45%	0,55%	32,45%
Lineares Polysaccharid mit hohem MG,	0,5%	0,50%	100,00%			100,00%
Xanthangummi				5,00%
Feinteiliges SiO₂ (Streckrrittel)	18,3%	18,00%
Glycerin	23,0%	16,55%
Wasser	35,2%	100,00%
	100,0%

Das Polysaccharid wurde in dem Wasser gelöst, die verbleibenden Bestandteile dazugegeben und das ganze einheitlich zu einer Paste gemischt.

Beispiel 16

Gew./Gew.

Bis-fX4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

Dinatriumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd (Dispergiermittel) Traganth (Suspendiermittel) Glycerin (Anfeuchter) Wasser

Traganth wurds in dem Gemisch von Wasser und Glycerin gelöst und der fein verteilte Wirkstoff unter Bildung einer einheitlichen Paste eingemischt

Beispiel 17

20,0%	50,00%	60,00%	•M),0O%
0,5%	0,50%	0,40%	0,60%
3,5%	2,00%	1,60%	2,40%
16,0%	8,50%	8,00%	11,00%
60,0%	39,00%	30,00%	46,00%
100,0%	100,00%	100,00%	100,00%

GewVGew. GewVGew.

GewVGew.

Bis-[/fH4-acetamidophenoxy)-äthyI]-äther 50,0% Polyäthylenglykolmittel MG 400 40,0%

Polyäthylenglycolmittel MG 4000 10,0% Chinaton (festes Streckmittel als Träger) _^

100,0%

60,0%	50,0%	60,0%	20,0%
32,0%	50,0%	40,0%	45,0%
8,0%	-	-	5,0%
-	-	-	30,0%

100,0%

16

Beide Glykole oder ein einzelnes Glykol, je nach Wunsch, wurden zusammen erhitzt, und nachdem sie homogei waren, wurde der fein gemahlene Wirkstoff (zusammen mit dem Chinaton, sofern gewünscht), zugegeben und da: Gemisch gerührt bis eine einheitliche Konsistenz der Paste erhalten wurde.

Beispiel 18

Gew./Gew.

GewVGew.

Bis-{jff-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther 50,0% Carrageenat oder Schwefelsäureester eines 2,0% anderen Polysaccharids (Eindickmittel)

Glycerin (Anfeuchter) 10,0%

Wasser 38,0%

Chinaton (festes Streckmittel als Träger) -

100,0% 60,0% 1,6%

8,0%
30,4%

100,0%

40,0%
24%

12,0% 454%

100,0%

20,0% 1,7%

8,3%

31,7%

38,3%

100,0%

Das Eindickmitlei wurde in dem Wasser gelöst, Glycerin, danach der Wirkstoff(und Chinaton, sofern gewünscht] zugegeben. Das ganze wurde zu einer einheitlichen Paste gemischt.

Beispiel 19

Gew./Gew.

Bis-[/J-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther Natriumalginat (Eindickmittel) Glycerin (Feuchthalter)

Wasser

Chinaton (festes Streckmittel als Träger)

60,0% 0,3% 8,0%

31,7%

100,0% 70,00%
0,25%
6,00%

23,75%

100,00%

45,0%

0,4%

11,0%

43,6%

100,0%

20,0%

1,5%

5,0%

38,5%

35,0%

100,0%

Das Natriumalginat wurde in dem Wasser gelöst und Glycerin und der Wirkstoff (und Chinaton, wem gewünscht) zugegeben und einheitlich zu einer Paste gemischt.

Beispiel	20	Gew./Gew.
	Gew./Gew.	50,0%
Bis-l/H4-acetamidophenoxy)-	5,00%
äthylj-iither		5,0%
Emulgierwachs	6,25%	20,0%
Mineralöl (flüssiges	25,00%
Verdünnungsmittel)		25,0%
Wasser	31,25%	-
Chinaton (Streckmittel)	17,5%	100,0%
	100,00%

Der Wachs wurde in dem Mineralöl bei 6O⁰C gelöst, und diese Lösung wurde dann unter kräftigem Rühren zu Wasser (60"C) gegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Emulsion auf 25 bis 30 C abgekühlt war und dann der fein gemahlene Wirkstoff (und Chinaton, sofern gewünscht) zugegeben und das ganze einheitlich zu einer Ö/W-Emulsion gemischt.

Beispiel	50	Bis-t/H4-acetamidophenoxy)-	21	Gew./Gew
	äthyll-äther	Gew./Gew.
Feinteiliges SiO₂		20,0%
(Verdünnungsmittel)	85,0%
Dinatriumsalz des Konden		24,0%
sationsprodukts von Naph-	1,0%
thalinsulfonsäure und Form		2,0%
aldehyd (Dispergiermittel)	2,0%
M) Natriumsalz von alkylierter
Naphthalinsulfonsäure
(Netzmittel)		0_f2%
Hydroxyäthylcellulose	0,2%
(Suspendiermittel)
Natriumsulfat		2,8%
(Suspendiermittel)	1.7%
	51,0%
10,1%

100,0%

100.0%

030 128/5

Die Rohmaterialien wurden miteinander zur Bildung eine; Pulvers einheitlicher Konsistenz gemischt

Beispiel 22 GewVGew. GewVGew. Bis-t/H^acetamidophenoxy)- 1% 80%

äthyl]-äther

Getreidegrundstofr 99% 20%

Die beiden Materialien werden unter Bildung eines Vorgemischs einheitlicher Konsistenz gemischt.

Beispiel 23 Bis-{/i-(4-acetamidophenoxy)-

äthyl]-äther

Getreidegrundstofr GewVGew. GewVGew.

99%

20%

Die beiden Bestandteile werden gemischt, und das Gemisch wird dann irgendeiner herkömmlichen Futtermittel-Pelletierungsanlage zugeführt.

Beispiel 24

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

	Bis-fj?-{4-acetamidophenoxy)-	pro Tablette
1.	äihylj-äther
	Stärke B.P.	2000 mg
2.	PVP mit geeign. MG.	300 mg
3.	Magnesiumstearat B.P.	50 mg
4.	25 mg

Bestandteil 1 und die Hälfte der Menge des Bestandteils 2 wurden mit einer Lösung von Bestandteil 3 in 50%igem, wäßrigem Äthanol granuliert und getrocknet Der Rest von Bestandteil 2 und der Bestandteil 4 wurden zugegeben und das ganze gemischt Die erhaltenen Granulate werden dann in eine geeignet geformte Tablette gepreßt.

Beispiel 25

Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1. Bis-[/J-(4-acetamiclophenoxy)-äthyl]-äther

2. mikrokristalline Cellulose

i. Methylhydroxyä thy !cellulose

4. Stärke B.P.

5. Magnesiumstcarat

pro I ,iblcllc

2000 mg

1000 mg

50 mg

250 mg

W Ulf!

Der Bestandteil 1 wird mit der Hälfte der Menge der Bestandteile 2 und 4 mit einer Lösung von Bestandteil 3 in 50%igem, wäßrigem Äthanol granuliert und dann getrocknet Es wurden dann die Reste der Bestandteile 2 und 4, dann der Bestandteil 5 zugegeben und das ganze miteinander gemischt Die erhaltenen Granulate wurden getrocknet und dann unter Bildung von Tabletten verpreßt

Pharmakologische Wirkung

I. Bis-TJH4-acetamidophenoxy)-äthyI]-äther mit einer Partikelgröße von 3,0 μ wurde bei dem folgenden Versuch verwendet

Vierzehn Cheviot- und Dorset Down-Schafe, die ungefähr 15 Monate alt waren, wurden experimentell mit F. hepatica infiziert wozu man jedem Tier ungefähr 200 Metacercariae in Wasser über einen Vränkkübel verabfolgte. Ober drei Monate gesammelte Ansätze von Metacercariae wurden verwendet und jedes Tier erhielt aus jedem Ansatz eine gleiche Menge.

Die Tiere wurden in drei Gruppen nach Körpergewicht eingeteilt und wie folgt behandelt:

Gruppe Nr. Dosis

(mg/kg)

Alter der F. hepatica zum Zeitpunkt d. Behandlung

(Wochen)

Anzahl

der

Tiere

100 6 4

100 8 4

unbehandelte Kontrollen 6

Jede Dosis wurde einzeln auf der Grundlage des Körpergewichts am Tage vor der Behandlung errechnet Die Dosis wurde in Wasser suspendiert, dem wenig Netzmittel zugegeben wurde und mittels Tränkkübel verabfolgt

Die Schafe wurden 10 bis 11 Wochen nach der Infektion geschlachtet und die Lebern geprüft. Es 4Ί wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Dosis	Alter von F.	Mittlere	Prozentsatz
	hepatica zum	Anzahl von F.	der
	Zeitpunkt der	hepatia», die	Beseitigung
	Behandlung	post mortem
		gefunden
		wurden
(mg/kg)	(Wochen)

100 6 1,0 99

100 8 2,75 97

Unbehandelte Kontrollen 83

Bei dem gleichen Versuch lieferte Hexachlorophen bei Dosen von 10 mg/kg eine 67 b/.w. 71 %igc Befreiung von 6 und 8 Wochen alten I .ebcregcln.

II. Es wurde ein weiterer Versuch wie in (I) durchgeführt, ,iiisgcnommcn. daß den Schafen das erfindungsgemäße Mittel nach 3 und 5 Wochen verabfolg! wurde. Fs wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

	2143 570	Mittlere Anzahl der F. hepatica, die post mortem nach 6 Wochen gefunden wurde
Dosis (mg/kg)	Alter der F. hepatica zum Zeit punkt der Behandlung (Wochen)	3 0 0 0
50	3	O O O O
100	3	0 9 (im Wachs tum gehindert)
100	5	33 77 100 125
Kontrollen

Claims

Patentanspruch:

Arzneimittel zur Bekämpfung von Leberegelinfektionen bei Säugern, enthaltend Bis-[/3-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther.

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Bekämpfung von Leberegelinfektionen bei Säugern, enthaltend Bis-rjH4-acetamidophenoxy)-äthyI]-äther. Dieses kann selbstverständlich übliche Hilfstoffe enthalten.

Tiere werden mit Leberegeln infiziert, wenn sie mit verkapselten Formen von Cercaria, einem Zwischenstadium im Entwicklungskreislauf des Leberegels, verunreinigtes Futter zu sich nehmen. Die Cercarien durchlaufen die Darmzysten des Wirts, dringen in die Darmwandung ein und nehmen ihren Weg zur Leber. In diesem Stadium sind sie mikroskopisch klein, wachsen aber während ihrer Wanderung um das Leberparenchym. Dies verursacht eine beträchtliche Zerstörung des Lebergewebes und kann zu dem Syndrom der akuten Fascioliasis führen, die normalerweise den Tod des Wirtes herbeiführt, wenn massive Infektionen vorliegen. Wenn das Tier überlebt, erreichen die Leberegel gegebenenfalls die Gallengänge, wo sie zu ausgewachsenen Würmern reifen. Das Vorhandensein massiver Infektionen in den Gallengängen IaQt das Syndrom chronischer Fascioliasis entstehen, die eine ersthafte, kräftezehrende Erkrankung des Wirtes darstellt Bisher waren Heilmittel gegen Leberegel bekannt, die nur die reifen oder halbreifen Würmer töten, während die iiK'.fitwickelten Würmer bisher gegenüber derartigen Heilmitteln resistant waren.

Aus der Literaturstelle »Fortschritte der Arzneimittelforschung« (1959), Band I. Seiten 261 und 262 sind 4,4'-Diaminodiphenoxyalkane (Verbindungen 48 — 51) bekannt, bei denen die Stickstoffatome mit Methyl-, Hydroxyalkyl-, Carboxyalkyl- oder Natriumdisulfitgruppen substituiert sind. Die Substituenten sind bei den bekannten Verbindungen direkt an die Stickstoffatome gebunden. Aus der Literaturstelle »E. Erhardt, H. Ruschig, Arzneimittel«, Band 2 (1968), Seiten 1173 und 1174 ist daneben noch das Di-(4-aminophenoxy)-heptan bekannt. Diese Verbindungen sind gegen Schislosoma bei Mäusen wirksam. Hierbei handelt es sich um Würmer der Klasse Trematoda und der Familie Schistosomatidae. Die Leberegel gehören jedoch einer anderen Familie an, und daher sind die bekannten Verbindungen auch nicht wirksam gegen Leberegelinfektionen von Säugern, insbesondere nicht gegen die Jugendform der Leberegel.

Aue der Literaturstelle »E. Erhardt, H. Ruschig, Arzneimittel« Band 2 (1968), Seiten 1163 und 1165 ist ein zweikerniges Chlorphenol, das Oxyclo/anidc (Zanil) bekannt, das gegen den großen Leberegel verwendet wird. Das Oxyclozanide ist jedoch in geringer, nicht toxischer Dosis nur gegen die adulten Formen von Fasciola hepatica. aber nicht gegen die jugendformen der Parasiten, die für eine beträchtliche Zerstörung des l.cbcrgcwebes verantwortlich sind, wirksam. (legen I bis 4 Wochen alte I eberegel zeigt das Ov\do/anide bei einer Verabreichung einer Dos··, von 4 mg/kg /. I!. keinerlei abtötende Wirkung.

In der C, Λ. Vt. j52«f (IMhO) h/u. Schi, Pharmai Sinicii. Seile |4o/|q^r)i| m Jie Verwendung von Bis-f/i-(4-acetami(!')ph^fln(>x_v)-iith\l|-iithfr als Ausj'.mgsmaterial zur Herstellung von Derivaten des /?,/?'-Bis-(paminophenoxy)-diäthyläthers (Verbindungen I) beschrieben. Die Verwendung des Ausgangsmaterials als eventueller Wirkstoff eines Arzneimittels ist in dieser Druckschrift nicht beschrieben.

Es wurde nunmehr gefunden, daß der Bis-Tj3-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther zur Bekämpfung von Infektionen von Leberegeln in Säugern, insbesondere zur Bekämpfung von Infektionen unreifer Würmer von

ι ο Fasciola spp. wirksam ist.

Die Verbindung kann im erfindungsgemäßen Mittel auch als Säureadditionssalz vorliegen.

Es wurde festgestellt, daß die oben bezeichnete Verbindung wirksam ist gegen experimentelle Infektio nen von Fasciola gigantica bei Mäusen, Infektionen von

Fasciola hepatica bei Kaninchen und Wiederkäuern,

einschließlich Schafen und Rindern-und Infektionen von

Fasciola gigantica bei Kälbern.

Der Prozentsatz der Abtötung einer Leberegelinfek-

tion durch das erfindungsgemäße Mittel ist abhängig von der Dosis. Die Dosis, die zur Bekämpfung der Infektion erforderlich ist, ist um so geringer, je jünger die Würmer sind. So bewirkt die orale Verabreichung des Wirkstoffs bei Schafen, die mit F. hepatica infiziert sind, in einer Dosis von 60 bis 100 mg pro kg Körpergewicht eine nahezu vollständige Beseitigung (90 bis 100%) der drei Tage bis sechs Wochen alten Egel. In den meisten Fällen ist eine orale Dosis von ungefähr 100 bis 120 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht

j» erforderlich, um eine nahezu vollständige Beseitigung von Leberegeln in allen Altersstufen einschließlich ausgewachsener Würmer von 9 Wochen und älter zu bewirken. Eine orale Dosis von 80 bis 120 mg pro kg Körpergewicht liefert typischerweise eine Reinigung

π von 85 bis 95%. sogar in Fällen schwerer klinischer Infektionen.

Bei der allein gen Behandlung von Infektionen ausgewachsener Würmer liefert eine orale Dosis des erfmdungsgemäßen Mittels von 100 bis 120 mg pro kg

•4» Körpergewicht eine nahezu vollständige Befreiung, obgleich die Dosierung auf eine Höhe bis zu 200 mg pro kg, wenn gewünscht, erhöht werden kann.

Der ersten Dosis der Verbindung kann eine zweite Dosis innerhalb von ungefähr 4 Wochen folgen, wobei

t-, jedoch aus praktischen Gesichtspunkten wahrscheinlich deren Anwendung nach ungefähr 5 bis 8 Wochen zweckmäßiger ist. Im Falle von sehr leichten Leberegelinfektionen kann die zweite Dosis bis zu 8 Wochen verzögert werden.

"·<> Solange die Tiere sich unter Ikriallsbedingungcn aufhalten, muß man annehmen, daß die Tiere kontinuierlich erneut infiziert werden können, und es ist daher in der Praxis besonders vorteilhaft, diese Dosen regelmäßig während der geeigneten Zeit in Zwischen-

v> räumen von ungefähr 4 bis 8 Wochen zu verabfolgen.

Das crfindiingsgcmäße Mittel kann zur Behandlung von Lcberegelinfektionen bei Säugern, einschließlich F. hepatica bei Wiederkäuern, wie Schafen, Rindern, Ziegen und Büffeln und bei Schweinen und Pferden und

wi F. gigantica bei Wiederkäuern, wie Schafen und Rindern, verwendet werden. Die Verbindung wird vorzugsweise onil in einer Dosis /wischen 40 und 200 mir pro kg Körpergewicht verabfolgt.

Im allgemeinen wurde festgestellt, daß eine Dosis von

i" 80 bis 120 mg pro kg crfordcrlu · ist. um Infektionen sowohl von ausgereiften wie auch von unreifen Würmern und eine Dosis von h0 his KH) my pro kg bei Infektionen von unreifen Würmern /u bekämpfen.