DE2022649A1 - Mikrobiologisches Oxydationsverfahren - Google Patents
Mikrobiologisches OxydationsverfahrenInfo
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Description
Eastman Kodak Company, 343 State Street, Rochester, Staat New York, Vereinigte Staaten von Amerika
Mikrobiologisches Oxydationsverfahren
(Zusatz zu Patent (Patentanmeldung 19 22 843.4-42))
In der deutschen Patentschrift . (Patentanmeldung
P 19 22 843.4) wird ein mikrobiologisches Oxydationsverfahren beschrieben, bei dem organische Verbindungen unter
aeroben Bedingungen mit einem Bakterium in einem das Wachstum des Bakteriums fördernden Nährmedium oxydiert werden.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Bak- j terium Flavobacterium oxydans (ATCG Nr, 21245) verwendet, j
Das aus der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 19 22 843.4) bekannte Verfahren eignet sich insbesondere
zur Herstellung von Carbonsäuren durch Oxydation von Alkoholen. Ganz speziell eignet sich das bekannte Verfahren
zur Herstellung von Carbonsäuren durch Oxydation von Alkanolen, insbesondere mehrwertigen Alkoholein. Von besonderer Bedeutung
ist dabei die Herstellung von Carbonsäuren durch Oxydation 4-wertiger Alkanole, insbesondere^Pentaerythritol. So.eignet
sich das bekannte Verfahren in vorteilhafter Weise zur Her
stellung :von Tris(hydroxymethyl)es
Jigsäura.
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2022549
Der vorliegenden Erfindung liegt nun die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß sich das aus der deutschen Patentschrift
. ... ... (Patentanmeldung P 19 22 843.4) bekannte Verfahren weiterhin dadurch verbessern läßt, daß man ein
Nährmedium verwendet, das Formiatanionen enthält.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein mikrobiologisches Oxydationsverfahren, bei dem organische Verbindungen unter
aeroben Bedingungen mit Flavobacterium oxydans (ATCC Nr. 21245) in einem das Wachstum des Bakteriums fördernden Nährmedium
oxydiert werden, nach Patent (Patentanmeldung
P 19 22 843.4-42), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Nährmedium verwendet, das Formiatanionen enthält.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung kann das Nährmedium die Formiatanionen in Form von
Ameisensäure oder einem Ameisensäuresalz enthalten.
Die Tatsache, daß sich Formiatanionen enthaltende Nährmedien besonders gut für mikrobiologische Oxydationsverfahren, bei
denen organische Verbindungen unter aeroben Bedingungen mit einem Bakteriuia in einem das Wachstum des Bakteriums fördernden
Nährmedium oxydiert werden, eignen würden, war nicht voraussehbar, sondern muß vielmehr .auf den bekannten Stand der Technik
als überraschend.angesehen werden.
Aus der USA-Patentschrift 3 062 723 ist es zwar bekannt, Fermentationsverfahren
in Gegenwart von starken Mineralsäuren, z. B, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure durchzuführen.
Bei diesen Fermentationsverfahren werden die Säuren jedoch
lediglich zur Abfrechterhaltung eines bestimmten pH-Wertes
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des Fermentationsextraktes nach und nicht während der Inkubationsperiode
verwendet. Dies ist deshalb nicht überraschend, weil die beiläufige Bildung und/oder das Vorhandensein von
Säuren als Fermentationsnebenprodukte bisher stets als unerwünscht angesehen wurde. So wurden denn auch, wie sich beispielsweise
aus der USA-Patentschrift 3 093 552 ergibt, Säuren während des Fermentationsprozesses durch Zugabe von
basischen Stoffen, z. B. Ammoniumhydroxyd, neutralisiert. Es ist des weiteren bekannt, beispielsweise aus der USA-Patentschrift
2 823 171, zur Durchführung von verschiedenen Fermentationsverfahren Fettsäuren mit mindestens 14 Kohlenstoffatomen
zu verwenden. In der Literatur findet sich jedoch kein Hinweis auf die vorteilhafte Verwendbarkeit von
Formiationen, insbesondere Ameisensäure, als Kohlenstoffüeferant
bei aeroben Fermentationsprozessen. Vielmehr ergibt sich beispielsweise aus der USA-Patentschrift 2 695 864,
daß Formiatanionen ausdrücklich als Kohlenstofflieferanten,
d. h. Stoffe, die das mikrobiologische Wachstum fördern, nicht in Frage kommen.
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung sind als Formiat anionen liefernde Verbindungen nicht nur Ameisensäure und
Ameisensäurcsalzc geeignet, sondern vielmehr ganz allgemein solche Verbindungen, die Formiatanionen zu bilden oder zu
liefern vermögen, dies bedeutet, daß beispielsweise auch Ester der Ameisensäure als Formiatanionen liefernde Verbindungen
in Frage kommen und abgesehen von den verschiedensten Ameisensäuresalzen
die verschiedensten löslichen Verbindungen, wie beispielsweise auch Oxydationsprodukte, z. B. solche des Formaldehydes und dergleichen.
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Nach dem Verfahren der Erfindung lassen sich die verschiedensten Kohlenstoffverbindungen oxydieren, insbesondere
aliphatische, aromatische und alicyclische Alkohole und Aldehyde. Die zur Durchflirung des Verfahrens der Erfindung
verwendbaren oxydierbaren Verbindungen können dabei gesättigter oder ungesättigter Natur sein und ferner geradkettige
oder verzweigtkettige Verbindungen darstellen.
Das Verfahren der Erfindung eignet sich insbesondere zur Oxydation von Alkoholen, vorzugsweise polyhydrischen Alkanolen
mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen und ganz speziell zur Oxydation von verzweigtkettigen Verbindungen mit mindestens
einem primären Alkoholrest. Ein typischer Vertreter für derartige Polyole ist Pentaerythritol. Nach dem Verfahren der
Erfindung lassen sich derartige Verbindungen leicht in hohen Ausbeuten in die entsprechenden Carbonsäuren überführen.
Von besonderer Bedeutung ist die Erfindung für die Herstellung von Tris(hydroxymethyl)essigsäure durch Oxydation von Pentaerythritol.
Die beim Verfahren der Erfindung verwendeten Formiatanionen dienen als Kohlenstofflieferant für die oxydierenden Mikroorganismen.
Wie bereits dargelegt, «ignet sich das Verfahren der Erfindung
insbesondere zur Herstellung von Tris(hydroxymethyl)essigsäure
in ökonomischer Weise. Infolgedessen eröffnet das Verfahren
der Erfindung die Möglichkeit, Tris(hydroxymethyl)essigsäure
in günstigen Ausbeuten herzustellen und weiter zu verwenden. ,So lassen sich beispielsweise durch Veresterung der Säure die
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verschiedensten Alkylester herstellen, beispielsweise die
Methyl-, Äthyl-, Butyl- und Propylester. Diese Ester lassen sich in vorteilhafter Weise als Zwischenverbindungen zur
Herstellung photographischer Chemikalien, insbesondere zur
Herstellung von Entwicklerverbindungen zur Entwicklung von
lichtsensibilisierten, latente Bilder enthaltenden photographischen Elementen verwenden.
Des weiteren läßt sich die Tris(hydroxymethyl) essigsäure mit
einer Vielzahl von Verbindungen, z» B. Aldehyden und Ketonen,
umsetzen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise die
verschiedensten Alkylaldehyde und Arylaldehyde, z. B. Isobutyraldehyd,
Formaldehyd, Benzaldehyd, Terephthalaldehyd und dergleichen wie auch die verschiedensten Aryl- und Alkylketone,
z. B. Butanon-2, Aceton, Cyclohexanon und dergleichen.
Von besonderer Bedeutung ist dabei.das Benzaldehydacetal,
2-Phenyl-5-carboxy~5-hydroxymethyl1-1,3-dioxan, welches eine
homopalymerisierbare Verbindung ist, die sich entweder direkt
oder indirekt über das entsprechende Lacton polymerisieren
läßt, wobei anstelle der zu erwartenden 3-dimensionalen Polymeren
überraschenderweise lineare Polymere gewonnen werden
können.
Die unter Verwendung von Tiis(hydro?cymethyl)essigsäure herstellbaren
niedermolekularen Säurederivate, insbesondere Acetale und Ketale, eignen sich in hervorragender Weise als
Plastifizierungsmittel für die verpchiedensten Polymeren und als Gelatine-Emulsionszusätze für photographsiche Zwecke., Des
weiteren ist das Benzaldehydacetal der Tris(hydroxymethyl)- ,
essigsäure diö Ausgangsverbiiidung iur Herstellung der ver-
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schiedensten anderen Verbindungen, ζ. B. von polymerisierbaren
Lactonen, der verschiedensten Ester und dergleichen. Zur letzteren Gruppe gehört auch ein Sulfitester, der für
die verschiedensten Zwecke verwendbar ist, u. a. auch als Silberhalogenidkomplexbildner.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare Tris(hydroxymethyl)essigsäure
läßt sich selbst in verschiedenster Weise verwenden, beispielsweise als kalorienfreies Säuerungsmittel
für Nahrungsmittel, Getränke und dergleichen, ferner als Chelatbildner zur Steuerung und Kontrolle von Metallionenkonzentrationen
in sowohl biologischen als auch chemischen Systemen. Die Säure kann ferner zur Modifizierung von Entwicklern
und Farbstoffen verwendet werden, die in photographischen Verfahren bzw. textlien Verfahren und Druckverfahren
verwendet werden, wobei durch die Säure wasserlöslich machende Gruppen eingeführt werden. Die Säure kann schließlich als
Säurekatalysator verwendet werden, beispielsweise beim Härten von synthetischen Kunststoffen und Harzen, beispielsweise
von Kunststoffen des Phenol-Formaldehydtyps.
Die zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung verwendeten Formiatanionen lassen sich durch die folgende Strukturformel
wiedergeben:
HC - O1 j
Wird d*s Verfahren der Erfindung zur Oxydation von mehrwer-
tigtn, polyhydirischen Alkoholen verwendet, beispielsweise zur
Oxydation von Pentaerythritol, so besitzt das Verfahren der
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Erfindung den besonderen Vorteil, daß alkoholische Lösungen
oder die Alkohole enthaltende Flüssigkeiten verwendet werden
können, ohne daß es erforderlich ist, diese Lösungen oder Flüssigkeiten, beispielsweise Pentaerythritol enthaltende
Lösungen und Flüssigkeiten in einem kostenaufwendigen und
zeitraubenden Verfahren vorher zu reinigen. Ein weiterer
Vorteil des zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung
Verwendeten Fermentationsmediums ist, daß es sichresistent
gegenüber der üblichen unerwünschten Ansiedlung von Mikroorganismen
der Luft verhält.
Die zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung verwendeten
Formiatanionen können der alleinige Kohlenstofflieferant sein.
Andererseits können die Formiatanionen j edoch auch gemeinsam
mit anderen Kohlenstofflieferanten für das Wachstum der Mikroorganismen verwendet werden.
Vorzugsweise werden zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung
wässrige Nährmedien verwendet, welche die zu oxydierenden Verbindungen, vorzugsweise Alkanole, in Konzentrationen
von etwa 0,5 bis etwa 10 -GeWYrI, insbesondere etwa 1 bis etwa
6 Gew..-ΐ pro Liter Nährmedium enthalten. Im Falle der Verwendung
von Pentaerythritol beispielsweise stellt ein wässriges Nähr- .
medium mit 10 Gew.-I Pentaerythritol bei einer Temperatur von
etwa 30° C eine an Pentaerythritol gesättigte Lösung dar.
Obgleich es sich als besonders vorteilhaft erwiesen hat, wenn
das Nährmedium als Kohlenstofflieferant lediglich Formiatanionen
enthält, kann es doch auch vorteilhaft sein, die Formiatanionen gemeinsam mit anderen üblichen Energiespendern und Kohlenstofflieferanten, wie z. B. Essigsäure, Glykose, Glyzerin, Bernsteinsäure» Äthylenglykol, Zitronensäure und dergleichen zu
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verwenden. Ganz allgemein hat sich gezeigt, daß die Konzentration an Kohlenstofflieferanten bei etwa 0>1 bis etwa
1,0, vorzugsweise bei etwa 0,2 Gew.-3, bezogen auf das
Nährmedium, liegen soll, wenn ein ausreichendes Wachstum der Organismen gewährt sein soll.
Das zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung benötigte Fermentationsmedium enthält in üblicher bekannter Weise die
üblichen Mineralsalze, die für das Wachstum des Flavobacterium oxydans erforderlich sind. Vorzugsweise enthält das Medium
ferner mindestens einen Lieferanten für Stickstoff, Phosphor, und Schwefel. Vorzugsweise enthält das Medium zusätzlich
Eisen- und/oder Manganionen sowie ferner gegebenenfalls Spuren von anderen Metallionen. Beispiele für geeignete Verbindungen
mit derartigen Ionen sind Ammoniumnitrat, Kaliumdiphosphat, Ferrosulfat, Magnesiumsulfat und dergleichen, Zweckmäßig
werden diese Verbindungen zunächst in Wasser aufgelöst, worauf die erhaltene Lösung auf einen pH-Wert von etwa 5,5 bis etwa
8,5, vorzugsweise etwa 7j2 bis etwa 7,6 eingestellt wird.
Gegebenenfalls lassen sich die Ausbeute an Säure sowie deren Produktionsgeschwindigkeit, beispielsweise die Ausbeute und
Produktionsgeschwindigkeit von Tris(hydroxymethyl)essigsäure,
weiter dadurch steigern, daß man dem Fermentationsmedium zusätzlich pro Liter etwa 0,1 g bis etwa 0,3 g, vorzugsweise
etwa 0,2 g eines das Wachstum des Mikroorganismus stimulierenden Stoffes, beispielsweise einen Hefeextrakt, zusetzt. Andere,
das Wachstum des Mikroorganismus stimulierende Stoffe sind beispielsweise reine Vitaminmischungen, getrocknete und pulverisierte
Maismaisehe sowie flüssige Mais- oder Getreidemäische.
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Als Stickstofflieferanten können die verschiedensten Stoffe,
beispielsweise getrockneter Hefeextrakt, in einer Konzentration
von z. B. etwa 1 % verwendet werden. Bei dieser Konzentration liefert der Hefeextrakt auch noch andere Nährstoffe,
z. B. Sulfat-, Phosphat- und verschiedene Metallionen.
Zu der angegebenen Gruppe von Nährstoffen gehören ferner
beispielsweise Baumwollsaatmehl und Sojabohnenmehl. Weitere
geeignete einfache Stickstofflieferanten sind beispielsweise ' ,j
Glutaminsäure, Glutamin, Aspartate, d. h. Salze der Asparaginsäure, ζ-. B. das Natriumsalz der Asparaginsäure, Harn- '
stoff, Nitrate und Mischungen solcher Stoffe, beispielsweise Mischungen aus Glutaminsäure und Asparagin.
Kulturen des aur Durchführung des Verfahrens der Erfindung
verwendeten Mikroorganismus sind erhältlich unter der Nummer
ATGC 21245 "bei der American Type Culture Collection in
Washington, D. C.,USAund dem Büro in Rockville, Maryland,
USA, 12301 Park Lawn Drive.
Das Verfahren der Erfindung eignet sich, wie bereits dargelegt, insbesondere zur Gewinnung von Tris(hydroxymethyl)essig- ί
säure aus handelsüblichen Pentaerythritollösungen, die im
technischen Umfang bei vielerlei Verfahren anfallen und dadurch gekennzeichnet sind, daß sie nicht unbeträchtliche Mengen
an Formiationen, beispielsweise in Form von Ameisensäure, enthalten.
-Pentaerythritol läßt sich bekanntlich chemisch auf verschiedene
Weise gewinnen. Ein besonders vorteilhaftes Herstellungsverfahren beruht auf der Umsetzung von 5 Molen Formaldehyd mit
einem Mol Ameisensäure in Gegenwart von einem halben Mol
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- ίο -
Calciümhydroxyd, wobei ein Mol Pentaerythritol und ein
halbes Mol Calciumformiat anfallen. Es hat sich gezeigt, daß das auf diese Weise gewonnene rohe Pentaerythritol
in der Regel etwa 3 bis etwa 5 I, meistens etwa 3,4 bis etwa 4,3 % Formiatanionen enthält. Des weiteren enthalten
die rohen Pentaerythritollösungen in der Regel auch noch andere Nebenprodukte und zwar (1) Dipentaerythritol, in
Konzentrationen von etwa 5 bis etwa 15 %, bezogen auf
die gesamte Pentaerythritolmenge und (2) geringere Mengen an Tri- und (3) Tetrapentaerythritol sowie ferner (4)
Methyläther und Formale des Pentaerythritol.
In der Regel hat es sich als vorteilhaft erwiesen, diese technischen Lösungen oder Flüssigkeiten vor Verwendung
im Rahmen des Verfahrens der Erfindung zu verdünnen. So hat es sich beispielsweise als zweckmäßig erwiesen, die
Lösungen mit Wasser derart zu verdünnen^ daß die PentaerythritollcQazenf/fation
etwa 6 % und die Aineisensäurekonzentration
entsprechend etwa 2 % beträgt. Auf Gewichtsbasis umgerechnet liegen diese Werte bei etwa 2 bzw. etwa
0,7 %. Beispielsweise hat es sich als vorteilhaft erwiesen,
zur Verminderung der Ameisensäurekonzentration auf etwa 1 I, eine rohe technische Lösung mit etwa 15 % Pentaerythritol
mit Wasser auf ein Verhältnis von 1:5,2 zu verdünnen.
Bisher hat man es als notwendig angesehen, derartige rohe alkoholische Lösungen vor der Weiterverarbeitung von Formiaten
und Ameisensäure zu befreien. Das Verfahren der Erfindung vermeidet diese zeitaufwendige und kBtenaufwendige Reinigungsoperation und erzielt dabei noch eine beträchtliche Ausbeutesteigerung
an Tris(hydroxymethyl)essigsäure.
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Werden zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung Nährmedien verwendet, die keine Formiatanionen enthalten, so
werden diesen Formiatanionen zugesetzt.
Überraschenderweise hat sich ferner gezeigt, daß bei Durchführung des Verfahrens der Erfindung die Verschmutzung des
Nährmediums durch auf dem Luftwege angesiedelte Mikroorganismen, die beispielsweise stets dann beobachtet wird, wenn als
Kohlenstofflieferanten beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure
und dergleichen verwendet wird, vermieden werden kann.
Als zweckmäßig hat es sich erwiesen, das Verfahren der Erfindung bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 37° C,
vorzugsweise bei Temperaturen von 28 - 30° C unter aeroben Bedingungen durchzuführen. In vorteilhafter Weise wird das
Medium bewegt, beispielsweise durch Rühren oder durch Schütteln der Flaschen oder Kolben, in denen das Verfahren durchgeführt
wird.
Die Wachstumsraten des Mikroorganismus können leicht dadurch gesteuert werden, daß* die Temperaturbedingungen, die Belüftung
ulumcröSe
und die Inoc gesteuert werden. In an Nährmitteln reichten Medien erlauben Wachstumsraten des Mikroorganismus unterhalb maximaler Raten eine maximale Induktion von oxydierenden Enzymen. So läßt sich beispielsweise die Wabhstumsrate in Fermentationsgefäßen unter Rühren leicht dadurch steuern, daß man die Temperatur von 30° C auf etwa 22 bis etwa 24° C und insbesondere etwa 23° C vermindert.
und die Inoc gesteuert werden. In an Nährmitteln reichten Medien erlauben Wachstumsraten des Mikroorganismus unterhalb maximaler Raten eine maximale Induktion von oxydierenden Enzymen. So läßt sich beispielsweise die Wabhstumsrate in Fermentationsgefäßen unter Rühren leicht dadurch steuern, daß man die Temperatur von 30° C auf etwa 22 bis etwa 24° C und insbesondere etwa 23° C vermindert.
Des weiteren hat es sich als vorteilhaft erwiesen, geringe Belüftungsraten anzuwenden, d. h. bei einer Belüftung von etwa
'■ . ■■■■■.' ■ ■. ' ML,
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0,10 bis etwa 0,14, vorzugsweise 0,12 Volumeneinheiten Luft pro Volumeneinheit Medium pro Minute zu arbeiten.
Des weiteren hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Inocula aus der Mitte der logarithmischen Wachstumsphase zu verwenden,
d. h. in der Periode von etwa 40 bis etwa 72 Stunden des Wachstums und vorzugsweise etwa 48 Stunden des Wachstums.
Bei dieser W'ächstumsräte wird eine Pentaerythritolenzyminduktion
erzeugt, die dem maximalen Wert nahekommt, so daß etwa 50 bis ein wenig unterhalb 100 I, beispielsweise bis
zu etwa 97 % des Alkohols zu Tris(hydroxymethyl)essigsäure
oxydiert werden. Es hat sich gezeigt, daß nur wenig Pentaerythritol durch Nebenreaktionen verloren geht.
Der pH-Wert wird zweckmäßig innerhalb eines Bereiches von
etwa 3,0 bis etwa 9,5 und vorzugsweise zwischen etwa 6,0 und etwa 8,0 gehalten. In der Regel wird zunächst in der
frühenydes Verfahrens ein pH-Wertanstieg des Nährmediums
von beispielsweise 7,0 auf etwa 8,0 beobachtet, worauf infolge der Bildung der Tris(hydroxymethyl)essigsäure ein Abfall
des pH-Wertes auf etwa 5,6 zu beobachten ist.
Im allgemeinen erfolgt das Wachstum der Kultur während der ersten drei Inkubationstage, worauf die Kultur in einer
stationären Wachstumsphase verbleibt, während welcher jedoch
der Oxydationsprozess fortschreitet.
Die bei Durchführung des Verfahrens der Erfindung anfallenden Oxydationsprodukte, beispielsweise Tris(hydroxymethyl)essigsäure,
können durch Zusatz einer geeigneten basischen Verbindung, beispielsweise K2CO3 oder CaCO3 neutralisiert werden.
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Durch stufenweise Zugabe von Pentaerythritol zum Nährmedium
unter Aufrechterhaltung einer Pentaerythritolkonzentration
von etwa 1 bis 3 \ unter Aufrechterhaltung einer Gesamtkonzentration von 10, vorzugsweise etwa 6 Gew.-% Pentaerythritol,
lassen sich beispielsweise Ausbeuten von bis zu etwa 64 g Tris(hydroxymethyl)essigsäure pro Liter, entsprechend 97 %
der Theorie erhalten.
Zur Erzielung reiner Oxydationsprodukte, beispielsweise reiner'
Tris(hydroxymethyl)essigsäure lassen sich die verschiedensten
Verfahren anwenden. Ein Verfahren besteht darin, die ganze
Kultur einschließlich der Mikroorganismen zu zentrifugieren, wobei letztere entfernt werden. Die dabei anfallende Brühe
kann dann auf einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert werden,
beispielsweise durch Zugabe von KOH, NaOH, Soda oder dergleichen. Die neutralisierte Brühe kann dammit einem lonenaustauscherharζ
in Kontakt gebracht werden, wobei die erzeugte Säure von dem Harz adsorbiert wird, worauf sie mit Hilfe einer sauren
wässrigen Lösung eluiert wird. Andererseits ist es jedoch
auch möglich, zur Reindarstellung der Säuren stark basische Anionenaustauscherharze zu verwenden, in welchem Falle eine
Eluierung vorzugsweise mit Ameisensäure durchgeführt wird.
Das Oxydationsp.rodükt, z.B. Tris (hydroxymethyl) essigsäure
läßt sich aus wässrigen Lösungen leicht isolieren, beispielsweise durch Eindampfen bis zur Trockne. Das erhaltene Reaktionsprodukt
kann dann gegebenenfalls noch weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem
organischen Lösungsmittel, z. B, Äthanol, Benzol oder Isopropanol
oder Mischungen derartiger Lösungsmittel, beispielsweise
aus einer Äthanol-Benzolmischung,
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In vorteilhafter Weise kann man beispielsweise wie folgt verfahren:
Zunächst wird durch Zentrifugieren die Fermentationsbrühe von den Bakterien abgetrennt. Daraufhin wird die zentrifugierte
Lösung bei vermindertem Druck und einer Temperatur von etwa 50° C bis nahezu zur Trockne eingedampft, wobei
zur Erzeugung des verminderten Druckes beispielsweise das Vakuum einer Wasserstrahlpumpe ausreicht. Daraufhin wird
eine Suspension des festen Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkanol oder einem
höheren Alkohol, vorzugsweise Butanol in Gegenwart eines
Säurekatalysators, beispielsweise Schwefelsäure, in einem Molverhältnis von vorzugsweise etwa 10:1 auf Rückflußtemperatur
erhitzt« Daraufhin wird das nicht umgesetzte Lösungsmittel von der auf Rückflußtemperatur erhitzten Mischung
abgetrennt, worauf der Rückstand der auf Rückflußtemperatur
erhitzte» Mischung d©stiilie?t wird» Auf diese Weise erhält
man den eratsipfacheadea Allylester der Säure, beispielsweise
Butyl-trisChydro&ymethyl)acetat.
Selbstverständlich läßt sich dieses Verfahren in der verschiedensten
Weise modifizieren.
Ein anderes Isolierungsverfahren besteht darin, die Tris-(hydroxymethyl)essigsaure
in das Triacetat zu überführen, beispielsweise mittels Essigsäureanhydrid oder in der Umsetzung
der Säure mit einer Acetylverbindung, beispielsweise
Acetylchlorid in ein gemischtes Anhydrid des Triacetates.
Da die biologische Oxydation von Kohlenstoffverbindungen stufenweise über verschiedene Zwischenverbindungen bis zur
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Entwicklung von CO9 verläuft, kann ein weiteres Gewinnungsverfahren
dann von Vorteil sein, wenn es erforderlich ist, gebildete Carbonate zu zersetzen. So hat es sich beispielsweise
als vorteilhaft erwiesen, die zunächst zentrifugierte Fermentationsbrühe auf einen pH-Wert von etwa 4 durch Zugabe
einer Säure, beispielsweise Ameisensäure, anzusäuern* Daraufhin wird etwa eine Stunde läng Stickstoff durch die Brühe
perlen gelassen. Der pH-?Wert der Brühe wird nun auf etwa
7 mittels einer Base, beispielsweise KOH oder NaOH eingestellt. Daraufhin wird die Brühe nochmals zentrifugiert, worauf sie \
in eine Ionenaustauscherkolonne eingeführt werden kann.
Die Konzentration an Oxydationsprodukt, beispielsweise Tris-(hydroxymethyl)essigsäure
in der Brühe läßt sich leicht durch Isolieren des Oxydationsproduktes oder auch auf gaschromatographischem
Wege ermitteln.
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung kann das Flavobacterium oxydans (ATCC Nr. 21245) als Inoculum mit
ganzen Zellen, aufgebrochenen Zellen, Zellextrakten und dergleichen
verwendet werden. Das Aufbrechen der Zellen kann auf physikalischem oder chemischem Wege erfolgen, beispielsweise
durch Anwendung von Vibrationen. '
Ks hat sich gezeigt, daß, wenn Flavobacterium oxydans (ATCC Nr. 21245) auf einem nährwertreichen, nicht exklusiven, nicht
spezifischen Medium, beispielsweise einem Nährmedium von Hefeextrakt (1 I) und Glukose (1 I) kultiviert wird oder einem
■· der angegebenen Säure produzierenden Medien, die Mikroorganismen
allmählich ihre Fähigkeit zu oxydieren einbüßen. Damit höhe
! Ausbeuten an Oxydationsprodukten erhalten werden, hat es sich
; daher eis zweckmäßig erwiesen, Kolonien von Säure erzeugenden
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Stämmen selektiv aus ihren Kulturen auszuwählen. Derartige Kolonien lassen sich leicht drei bis fünf Tage nach ihrer
Ansiedlung auf einem pH-Wert anzeigenden Kulturmedium,, das Pentaerythritol enthält, erkennen und von dem keine oder
nur wenig Säure erzeugenden Kolonien abtrennen. Die Säure erzeugenden Kolonien können dann in einer unschädlichen
Aufbewahrungslösung, beispielsweise einer physiologischen Kochsalzlösung dispergiert werden, worauf die erhaltene Dispersion
auf ein Nährmedium, beispielsweise eine Agar-Platte aufgetragen werden kann. Nach einer Wachstumsperiode von etwa
zwei Tagen bei etwa 30° C können die gezogenen Kulturen dann bei verminderten Temperaturen ohne jeden Potenzverlust mehrere
Monate oder noch länger aufbewahrt werden. Andererseits ist es beispielsweise auch möglich, die Kulturen mittels wässriger
Suspensionen, beispielsweise Magermilch, zu lyophilisieren, wenn sie länger aufbewahrt und geschützt werden sollen. Auf
derartige Weise lyophilisierte Kulturen lassen sich, wenn sie versiegelt werden, über lange Zeiträume hinweg aufbewahren.
Wie bereits angegeben, lassen sich die Konzentrationen an
Trts(hydroxymethyl)essigsäure in den Fermentationsbrühen
nicht nur durch Isolierung der Säure ermitteln, sondern beispielsweise auch auf gaschromatographischem Wege. Zur Durchführung
derartiger Konzentrationsbestimmungen können übliche Gaschromatographen (thermische Leitfähigkeitsdetektoren) verwendet
werden«
Zur Durchführung der Bestimmung der Konzentration ah Tris-(hydroxymethyl)essigsäure
in einer Fermentationsbrühe kann beispielsweise ein Gaschromatogrjaph mit einer Kolonne aus
■rostfreiem Stahl einer Länge von 1,82 m und einem äußeren
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Durchmesser von 3,175 mm verwendet werden. Die Kolonne
kann beispielsweise mit Füllkörpern aus calcinierten
Diatomeenaggregaten mit 10 Gew.-% Silikongummi gepackt
sein. Der Heliumfluß beträgt in diesem Falle etwa 30 ml
pro Minute. Die Temperatur der Injektionsöffnung beträgt 295° C. Die Kolonnentemperatur wird auf 120 bis 265° C
bei einem Temperaturanstieg von 30° C pro Minute programmiert. Der thermische Leitfähigkeitsdetektor wird
bei 300° C unter Verwendung eines 150 m.a. Brückenstromes·
betriehen.
Zur Durchführung des Bestimmungsverfahrens wird zunächst eine 1 ml Probe der Fermentationsbrühe zur Trockne eingedampft,
wozu eine Gefriertrockenvorrichtung verwendet wird. Zu deia erhaltenen trockenen Rückstand werden dann 0,3 ml
Chlorotrimethylsilan, 0,3 ml 1,1,1,3/3,3™Hexamethyldisilazan
und 0,3 ml einer Pyridinlösung von Octadecan (0,08 g Octädecan,
aufgefüllt auf ein Milliliter mit Pyridin) zugegeben.
Nach vierstündigem Stehenlassen wird die Probe auf gaschromatographischem
Wege analysiert. Dabei werden Injektionsvolumina
von 1,4 bis 1,6 .u Liter verwendet. Die Konzentration an
Tris(hydroxymethyl)essigsäure in einer 1 ml Probe der Fermentationsbrühe wird dann in der folgenden Weise bestimmt.
Verschiedene Anteile von analytisch reiner Tris(hydroxymethyl)
essigsäure von 1 bis 40 mg werden in ihre Trimethylsilylderivate überführt. Die Proben werden dann wie beschrieben analysiert.
Durch Auftragen des Verhältnisses des Scheitelbezirks des
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Trimethylsilylderivates zum Scheitelbezirks des Octadecans in Abhängigkeit der Milligramm Tris (hydroxymethyl)essigsäure
in jeder Probe wurde eine Standardkurve erhalten.
Wird nun eine Probe der .Fermentationsbrühe in der beschriebenen
Weise analysiert, so wird der Milligrammwert der Tris-(hydroxymethyl)essigsäure
der Testprobe in dem Diagramm entsprechend dem Verhältnis des Scheitelbezirks des Produktes
zum Scheitelbezirk des Octadecans erhalten.
Das Infrarotspektrum von Tris (hydroxymethyl)essigsäure und
das Massenspektrum der trimethylsilierten Säure, hergestellt
durch mikrobiologische Oxydation der Säure, sind identisch mit dem Spektrum, das erhalten wird bei Untersuchung einer
Probe der Säure, die hergestellt wurde durch mit Platin katalysierte Oxydation von Pentaerythritol..
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher veranschaulichen.
Zur Durchführung der im folgenden beschriebenen Fermentationsverfahren,
wurden mehrere 125 ml fassende Erlenmeyer-Kolben mit Stöpseln aus rostfreiem Stahl nach Morton verwendet. Zur
Durchführung der Versuche wurde ein wässriges Nährmedium verwendet, das pro Liter 10 g Hefeextrakt und 20 g Pentaerythritol
enthielt. Dem Nährmedium wurde des weiteren Ameisensäure in Konzentrationen von 1 bis 10 g pro Liter zugesetzt. Die Medien
wurden dann durch Zusatz von Kaliumhydroxyd neutralisiert und
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daraufhin im Autoklaven sterilisiert.
Jeder Kolben mit jeweils 25 ml Nährmedium wurde dann mit einer Flavobacterium oxydans (ATCC Nr. 21245) Kultur inoculiert,
deren Trockengewicht ungefähr 0,75 mg betrug. Zum Inoculieren wurden Kulturen verwendet, die zwei Tage
lang auf einem Nährmittelboden gezogen wurden.
Die Kolben wurden dann bei einer Temperatur von 30° C- 10C
in eine Rotiervorrichtung eingespannt und in dieser bei 400 Umdrehungen pro Minute 144 Stunden lang in Bewegung gehalten.
Die Konzentration an Tris(hydroxymethyl)essigsäure wurde
dann in der beschriebenen Weise auf gaschromatographischem Wege bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in'der folgenden
Tabelle zusammengestellt.
Kolben Nr. | Ameisensäure | Tris(hydroxymethyl)- | Ausbeute in % |
(g/Liter) | essigsäure (g/Liter) | ||
1 | 1 ' | 8,4 | 43 |
2 | 1 | 9,6 | 49 |
3 | 2 | 12,3 | 63 |
4 | 2 | 12,0 | 61 |
5 | 5 | 16,5 | 85 |
6 | 5 | 15,6 | 80 |
7 | 10 | 16,3 | 84 |
8 | 10 | 16,0 | 82 |
Entsprechend günstige Ergebnisse wurden dann erhalten, wenn Nährmedien aus einer rohen Pentaerythritollösung mit entsprechenden
Ameisensäurekonzentrationen verwendet wurden.
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- 20 -
Dies Beispiel veranschaulicht die überlegene unerwartete Wirksamkeit von Ameisensäure gegenüber anderen bekannten
Kohlenstofflieferanten, wie insbesondere der üblicherweise verwendeten Essigsäure.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit folgenden Abweichungen wiederholt:
1. Zu den Vergleichsversuchen wurden Ameisensäure und Essigsäure
in Konzentrationen von 2 g pro Liter verwendet;
2. In weiteren Versuchen wurden die im folgenden angegebenen Nährsalze den Fermentationsmedien zugesetzt um zu zeigen, daß
die erzielbare Ausbeuteerhöhung lediglich eine Funktion der Ameisensäure ist:
K2HPO4 21g/Liter
MgSO4-7H2O 0,25 g/Liter
CaCl2-2H2O 0,001 g/Liter
FeSO4«7H20 0,028 g/Liter
MnSO4-7H2O 0,17 g/Liter
ZnSO4-7H2O 0,0006 g/Liter
NaCl 0,006 g/Liter
Die Ergebnisse der erhaltenen Fermentationsversuche veranschaulichen
einen beträchtlichen Anstieg der Säurekonzentration bis zu etwa 8 % , wenn Ameisensäure anstelle von Essigsäure
verwendet wird.
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Kolben Nr. | Kohlenstofflieferant |
1 | Ameisensäure |
2 | Ameisensäure |
3 | Essigsäure |
4 | Essigsäure |
5 | Ameisensäure |
6 | Ameisensäure |
7 | Essigsäure |
8 | Essigsäure |
(+) zum Fermen- methyl)essigtationsmedium säure g/Liter
1 | 3,0 |
1 | 2,9 |
1 | 2,5 |
1 | 2,5 |
1 | 2,2 |
1 | 2,1 |
1 | 1,1 |
10,9 |
Entsprechend günstige Ergebnisse wurden dann erhalten, wenn
zur Durchführung der Verfahren rohe Pentaerythritollösungen mit entsprechenden Gehalten an Ameisensäure verwendet wurden«
!Vie bereits dargelegt, führt der Zusatz oder das Vorhandensein von Formiatanionen zum bzw. im Nährmedium nicht nur zu einer
Erhöhung der Ausbeute an Säure, sondern vielmehr wird auch eine Verunreinigung oder Verschmutzung des Nährmediums, durch
die luftübertragenen Mikroorganismen beträchtlich vermindert. IJm dies zu zeigen, wurden drei Agarnährplatten aus den im
folgenden aufgeführten Medien hergestellt:
$AD
(1) Nährmedium
Glucose Hefeextrakt K2HPO4
MgSO4-7H2O FeSO4-7H2O
CaCl2
MnSO4*7H2O
NaMoO--2H0
[V)
Nährmedium
Pentaerythritol Hefeextrakt
(3) N.ährmediiTO~
Pentaerythritol
Ameisensäure'
Konz./g/Liter
1 | 0 |
1 | 0 |
1 | |
0,2 | |
0,05 | |
0,02 | |
0,002 | |
0,001 |
20
20
Zu jedem der neutralisierten Medien 19 2 und 3 wurden 150
Agar-Agar Tabletten Nr. 5 pro Liter zugegeben, xvorauf die
Medien 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 1210C und einem j)ruck von 6,8 kg in einem Autoklaven behandelt κ\ατΛ
Medien 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 1210C und einem j)ruck von 6,8 kg in einem Autoklaven behandelt κ\ατΛ
Die erhaltenen flüssige» !ledien wurden dann auf etv:a 5ü°C
abgekühlt, worauf jeweils 30 ml eines jeden ."iediun·-;? in
he^?4;-!cre Petrischale gegossen wurden» Die Petri schalen h Γ:ΤπΗ,-.:.α ;.>ich dabei unter einer flaube, durch uelclie tin lüm
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8AD ORIGINAL
1995 'A 0/209 I=
steriler Luftstrom geführt wurde. Nach Festwerden der Nährmedien wurden die erhaltenen Platten über Nacht, d. h. durch
16 - 18 Stunden langes Aufbei^ahren bei 37° C getrocknet. Die
Platten wurden dann 5, 10 bzw. 20 Minuten an die Luft gebracht.
Danach wurden die Platten wieder eingeschlossen und bei 300C
vier Tage lang reinkubiert.. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
(1) Wachstum überdeckt die Wachstum überdeckt die Wachstum überdeckt
Platte Platte - die Platte
(2) Eine Kolonie (1,5 cm Eine Kolonie (1,5 cm Eine Kolonie
Durchmesser) Durchmesser) (8 cm Durchmesser)
(3)- Eine Kolonie (0,5 cm n n
Durchmesser) °
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Claims (4)
1. /liikrobiologisches Oxydationsverfahren, bei dem-organische
Verbindungen unter aeroben Bedingungen mit Flavobacterium oxydans (ATCC Nr. 21245) in einem das V/achstum des fiakteriums
fördernden Nährmedium oxydiert werden, nach
Patent (Patentanmeldung P 19 22 843.4-42),
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Kährmedium verwendet,
das Formiatanionen enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
das Bakterium Flavobacterium oxydans (ATCC i\Tr. 21245) zur
herstellung von Carbonsäuren durch Oxydation von Alkoholen verxvendet.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Bakterium Flavobacterium oxydans (ATCC Nr.
21245) zur Herstellung von Carbonsäuren durch Oxydation von Alkanolen, insbesondere mehrwertiger Alkoholen verwendet.
—s
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
W daß man das Bakterium Flavobacterium oxydans (ATCC .sir. 21245) zur Herstellung von Carbonsäuren durch Oxydation
4-wertiger Alkanole, insbesondere Pentaerythritol verwendet,
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein KUhrmedium verwendet, das Ameisensäure oder ein
Salz derselben enthält.
C.,Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Nahrr/.cdium verwendet, das pro Liter Nahrmedium etwa
1,0 bis 10 g Ameisensäure oder ein Salz derselben enthält.
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ORIGINAL
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Verfahren bei einer TFmperatur von etwa 28 bis
30 c durchführt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren bei einer Belüftungsgeschwindigkeit
von etwa 0,10 bis etv/a 0,14 Volumina Luft pro Volumen Nährmedium
pro Minute durchführt.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren mit während ihrer 40- bis etwa 72-stündigen
Wachstumsphase entnommenen Bakterien durchführt.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Bakterien durch selektive Auswahl von Säure produzierenden Kolonien aus einem Nährmedium mit einer
der Erzeugung der Säure dienenden Ausgangsverbindung, Dispergieren der entnommenen Bakterien in einer das Wachstum "
der Bakterien ermöglichenden Lösung und Züchten der Bakterien in einem Nährmedium erhält.
11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ä£>
man ein wäßriges Nährmedium verwendet, das etwa 5 bis etwa 100 g Pentaerythritol pro Liter Nährmedium enthält. :
12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Nährmedium zunächst Pentaerythritol in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-% (pro Liter) und danach
portionsweise so viel Pentaerythritol zugibt, daß dessen Konzentration (pro Liter Nährmedium) bis zu etwa
15 Gew.-°s beträgt.
13. Verfahren nach Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Tris(hydroxymethyl)essigsäure
mit einem Nährmedium mit einem pH-Wert von etwa 3,0 bis etwa 9,5 arbeitet.
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14. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Isolierung der Oxydationsprodukte
die Bakterien bzw. Bakterienkolonien aus dem
wäßrigen rtährmedium abtrennt, die von den Bakterien bzw. Bakterienkolonien befreite Brühe neutralisiert und aus der neutralisierten Brühe die Carbonsäure isoliert.
wäßrigen rtährmedium abtrennt, die von den Bakterien bzw. Bakterienkolonien befreite Brühe neutralisiert und aus der neutralisierten Brühe die Carbonsäure isoliert.
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