DE19832159A1

DE19832159A1 - Substituierte Tetrahydro-naphthaline

Info

Publication number: DE19832159A1
Application number: DE19832159A
Authority: DE
Inventors: Arndt Dr Brandes; Michael Dr Loegers; Juergen Dipl Ing Stoltefus; Gunter Dr Schmidt; Klaus-Dieter Dr Bremm; Hilmar Dr Bischoff; Delf Dr Schmidt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 1999-03-25
Also published as: GT199800147A; TNSN98174A1; ZA988492B; PE119599A1; DE59812757D1; PA8459801A1; UY25185A1; SV1998000115A; AR015453A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrahydro-naphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperproteinaemia be kannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-hep tenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrahydro-naphthaline der allgemei nen Formel (I),

in welcher
A für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder
für einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten, partiell ungesättigten oder unge sättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei Aryl und die oben aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme gege benenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Oxy alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deuten,
D für einen Rest der Formel

R⁵-L-,

oder

R⁹-T-V-X-

steht, worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7glie drigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder unge sättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkyl alkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, durch Aryl oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² oder -NR¹³R¹⁴ substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Koh lenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel

bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormeth oxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ be deutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR¹⁸-Gruppe steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel

substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor methoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl sub stituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² sub stituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluor methyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen und 9 Fluoratomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen 3 bis 6gliedrigen Carbocyclus bilden,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls zu 6fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffato men oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder ver schieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Carboxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulf onylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogen, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

-SO₂-C₆H₅, -(CO)_dNR²³R²⁴ oder =O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenen falls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluor methyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-ver knüpften Rest der Formel

substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶ R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³, gleich oder verschieden sind und Was serstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel

bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R³² und R³³ gemeinsam einen 3- bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel SO, SO₂ oder -NR³⁴ enthält,
worin
R³⁴ Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydro-naphthaline können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorga nischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erlindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Di cyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiainin oder 2-Phenyl ethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren sowie deren jeweiligen Mischungen. Diese Mi schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten 5- bis 7glie drigen, vorzugsweise 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.

Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Cyclopentyl oder für Cyclohexyl steht, oder für Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Morpholin steht die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert sind,
D für einen Rest der Formel

R⁵-L-,

oder

R⁹-T-V-X-

steht, worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo hexyl bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin- 2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoff haltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkyl thio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl, oder Tri fluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel

bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸- steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl sub stituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel

substituiert sein muß,
worin
b eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² sub stituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder ver schieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Koh lenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

-SO₂-C₆H₅, -(CO)_d-NR²³R²⁴ oder =O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor Brom, Phenyl oder Trifluor methyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro verknüpften Rest der Formel

substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 5gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷ und R²⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Tri fluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder ver zweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel

bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R³² und R³³ gemeinsam einen 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH oder NCH₃ enthält,
und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für einen Rest der Formel

oder

R⁹-T-V-X-

steht,
worin
R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxa thiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzo thiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoff haltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Tri fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkyl alkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Trifluormethyl sub stituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁶ einen Rest der Formel

bedeutet,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR-¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der For mel -NR¹⁸ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel

substituiert sein muß,
worin
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² sub stituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder ver schieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo pentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

-SO₂-C₆H₅, -(CO)_d-NR²³R²⁴ oder =O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-ver knüpften Rest der Formel

substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷ und R²⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Tri fluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder ver zweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel

bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
oder solche, in denen
D für einen Rest der Formel

steht,
worin
R⁶ Phenyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff bedeutet,
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Methoxy oder Hydroxy bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam eine Carbonylgruppe bilden,
oder solche, in denen
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder solche, in denen
R¹ und R² gemeinsam für einen Rest der Formel

stehen,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder die Gruppe -Si(CH₃)₂C(CH₃)₃ bedeutet,
und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
R³⁵ und R³⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹ und R², gemeinsam für die unter R¹ und R² oben angegebene geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, die durch tert.Butyl-dimethyl-silanyloxy (OTBS) substituiert ist,
und
E' und E'' gemeinsam mit dem an sie gebundenen Kohlenstoffatom den oben angegebenen Bedeutungsumfang von E umfassen,
zunächst durch selektive Reduktion des aliphatischen Esters und anschließender Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

R³⁷-Halogen (III)

in welcher
R³⁷ für Mesyl, Tosyl oder Sulfonyl steht,
und
Halogen für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
A, E', E'', R^1', R^2', R³⁵ und R³⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einen weiteren Schritt in Abhängigkeit von den oben angegebenen Definitionen von E'/E'' entweder durch eine zweifache Reduktion oder durch eine Verseifung, Barton reaktion und einer Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher

A, E, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend durch Oxidation in die Aldehyde der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
A, E, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend den Rest D durch eine Grignard-Reaktion einführt und die TBS-Grup pe nach üblichen Methoden abspaltet,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
A, E, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst wie unter [A] beschrieben in einer Grignard-Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

R³⁸-MgBr (VII)

in welcher
R³⁸ die oben angebene Bedeutung von R⁵ und R⁶ umfaßt,
in inerten Lösemitteln und unter Schutzgasatmosphäre in die Verbindungen der allge meinen Formel (VIII)

in welcher
A, D, E, R³⁸, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
gegebenenfalls auf dieser Stufe ausgehend von der Hydroxyfunktion die unter D angegebenen Substituenten R⁷/R⁸ nach üblichen Methoden einführt,
und abschließend die TBS-Gruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid in inerten Löse mitteln abspaltet,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher
A, E, R^1', R^2' und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R^7' und R^8' gemeinsam für die Carbonylgruppe stehen,
zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) reduziert und abschlie ßend wie unter [A] beschrieben umsetzt,
und im Fall der Enantiomere/Racemate nach üblichen Methoden trennt.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor benzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor-säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Toluol und Dichlormethan.

Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyl lithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithium hexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.

Für die Verfahren eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu ge hören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium hydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natrium hydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzo trifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.

Die Reduktionen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (IV) verlaufen im allgemeinen unter folgenden Reaktionsbedingungen:
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithium boranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH₄, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduk tionsmittels sowie Lösemittel.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Umsetzungen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verlaufen in einem der oben aufgeführen Lösemitteln, vorzugsweise mit Diethylether.

Als Basen eignen sich hierfür im allgemeinen die üblichen stark basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Di- und Trialkylamine wie beispielsweise Triethylamin oder lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropyl amid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkali hydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird Triethylamin eingesetzt.

Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören be vorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kalium carbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Kaliumhydroxid eingesetzt.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 4 mol, vorzugsweise 1 mol bis 2 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -30°C bis Raum temperatur, bevorzugt von -20°C bis 0°C.

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei er höhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt im allgemeinen unter folgenden Reaktionsbedingungen:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor benzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.

Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt Pyridin oder lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kalium hydrid. Besonders bevorzugt wird Pyridin eingesetzt.

Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Na trium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.

Die Umsetzung mit Grignard-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Temperaturbe reich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.

Die Grignard-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen und Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid und Toluol bevor zugt sind.

Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltrifluorid (DAST), Morpholino-Schwefeltrifluorid oder SOCl₂.

Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Haloge nierungsmittels sowie Lösemittel.

Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normal druck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammo niumfluorid (TBAF) in THF bei Raumtemperatur bevorzugt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt mit den Verbin dungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether vorzugsweise in Tetrahydrofuran unter Schutzgasatmosphäre in einem Temperaturbereich von -78°C bis -10°C, vorzugsweise bei -25°C.

Die Derivatisierung der Hydroxyfunktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) erfolgt beispielsweise durch Oxidationen, Sulfonierungen, Alkylierungen, Hydrie rungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen und Sulfoamidierungen.

Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n-Butyl lithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexa methylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.

Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kalium carbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzu führen.

Die Reduktion der Carbonylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt im allgemeinen unter den oben angegebenen Reduktionsbedingungen, vorzugs weise mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol, in einem Tempera turbereich von -20°C bis 140°C, vorzugsweise von 0°C bis 110°C und Normaldruck.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (X) und (XI) erfolgt im allgemeinen unter folgenden Bedingungen:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor benzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Tetrahydro furan.

Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyl lithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie bei spielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithium hexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.

Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +10°C, vorzugsweise von 5°C bis 10°C und Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

in welcher
R^1'' und R^2'' für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlen stoffatomen stehen,
und
R³⁹ und R⁴⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
durch 2fache Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)

in welcher
R³⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)

in welcher
R³⁵ die oben angegebene Bedeutung hat
und
R^1''' und R^2''' die oben angegebene Bedeutung von R^1'' und R^2'' haben, wobei die Alkylenkette durch eine Carbonylgruppe substituiert ist,
und anschließend durch Einwirkung mit Tf₂O/Pyridin und Umsetzung in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

A-B(OH)₂ (XIII)

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Palladiumkomplexes in die Ver bindungen der allgemeinen Formel (XIV)

in welcher
R³⁵, R^1''' und R^2''' die oben angegebene Bedeutung haben,
die Carbonylfunktion zur Hydroxyfunktion reduziert diese durch Umsetzung mit TBSOTf blockiert und abschließend eine Alkylierung mit Verbindungen der allge meinen Formel (XV)

E'''-J (XV)

in welcher
E''' den oben angegebenen Bedeutungsumfang von E' und E'' umfaßt,
durchführt.

Die Einführung des Substituenten A erfolgt im allgemeinen in 2 Schritten, wobei zunächst mit Tf₂O in Pyridin umgesetzt wird. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII).

Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor benzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dioxan.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl₂((C₆H₅)₃)₂, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)₂), [1,1'-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl₂) oder Pd(P(C₆H₅)₃)₄. Bevorzugt ist Pd(P(C₆H₅)₃)₄.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis +150°C, bevorzugt von +40°C bis +110°C, durchgeführt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise mit DIBAH.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithium boranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH₄, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.

Die anschließende Einführung der TBS-Gruppe erfolgt in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise mit Toluol, in einem Temperaturbereich von -30°C bis Raum temperatur, vorzugsweise -20°C bis 0°C und Normaldruck.

Die Alkylierung mit Alkylhalogeniden erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base.

Als Lösemittel eignen sich hierbei, je nach Art des Alkylierungsmittels alle inerten orga nischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetra hydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Dimethyl formamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Gemische der genannten Löse mittel.

Als Basen für die Alkylierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkaliamide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-ter.butylat, oder organische Amine wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, oder lithiumorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid.

Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -70°C bis +80°C, bevorzugt von -70°C bis 0°C.

Die Alkylierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (X), (XI), (XII), (XIII) und (XV) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu und können wie oben be schrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (Va)

in welcher
A, E, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
unter Schutzgasatmosphäre in inerten Lösemitteln mit einem der oben aufgeführten Oxidationsmittel in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise mit dem SO₃-Pyridin- Komplex umsetzt.

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Diisopropylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Tri chlorethylen oder Chlorbenzol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (Va), eingesetzt.

Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt Pyridin oder lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-, Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kalium hydrid. Besonders bevorzugt wird Pyridin eingesetzt.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) eingesetzt.

Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VIII) und (IX) sind an neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)

in welcher
A, R^1''' und R^2''' die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁴¹ entweder für den Rest der Formel

zunächst durch Umsetzung mit Zitronensäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)

in welcher
A, R^1''', R^2''' und R⁴¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, anschließend in inerten Lösemitteln eine Oxidation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)

in welcher
A, R^1''', R^2''' und R⁴¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt, in einem weiteren Schritt die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX)

in welcher
A, R^1''', R^2''' und R⁴¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Reaktion mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin herstellt, an schließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)

E^IV (XX)

in welcher
E^IV für Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für einen Rest der Formel -R⁴²-Sn(R⁴³R⁴⁴R⁴⁵) steht,
in welcher
R⁴² geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R⁴³, R⁴⁴ und R⁴⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
im System Pd(dba)₂/1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂ und LiCl in Anwesenheit eines inerten Lösemittels und einer Base unter Druck und Schutzgasatmosphäre zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)

in welcher
A, E^IV, R^1''', R^2''' und R⁴¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, eine Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII)

in welcher
A, E, R^1''', R^2''' und R⁴¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt, in einem weiteren Schritt die selektive Reduktion der Carbonylgruppe (R^1''/R^2'') in Ethern zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII)

in welcher
A, E und R⁴¹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R^1IV und R^2IV die oben angegebene Bedeutung von R^1' und R^2' haben, wobei die Alkylenkette durch Hydroxy substituiert ist,
durchführt und abschließend durch Schützen die freie Hydroxyfunktion mit tert.-Butyl dimethylsilyltriflat (TBS) in inerten Lösemitteln zu den Verbindungen der allge meinen Formel (XXIV)

in welcher
A, E, R^1', R^2' und R⁴, die oben angegebene Bedeutung haben,
und im Fall R³⁸ = CO₂R³⁵ die Alkoxycarbonylfunktion nach üblichen Methoden zur Hydroxymethylfunktion selektiv reduziert.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) erfolgt mit Zitronensäure bei 60°C und Normaldruck.

Die Oxidation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) erfolgt mit im Rahmen der vorliegenden Erfindung unter folgenden Bedingungen:
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor benzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Toluol.

Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid, Natriumacetat/Jod und Mangandioxid. Be vorzugt ist 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon.

Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII), eingesetzt.

Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis 80°C.

Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.

Die Einführung der Hydroxyschutzgruppe Trifluormethansulfonyl in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) erfolgt im allgemeinen in Pyridin mit Trifluormethansulfon säureanhydrid in einem Temperaturbereich von -30°C bis +40°C, vorzugsweise bei -20°C bis 0°C und Normaldruck.

Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) erfolgt im Falle der Olefine in einer Heckreaktion in einem Autoklaven mit einem Phosphino- und Palladium komplex, in Anwesenheit eins inerten Lösemittels und einer Base unter Stickstoff atmosphäre, in einem Temperaturbereich von +80°C bis +120°C, vorzugsweise bei 100°C oder im Fall der Alkenylstannylverbindungen bei Raumtemperatur bis 100°C.

Als Lösemittel eignen sich die oben aufgeführten cyclischen Kohlenwasserstoffe und Ether, wobei Toluol und Dioxan bevorzugt sind.

Als Basen eignen sich die oben aufgeführten Dialkylamine, vorzugsweise Ethyldiiso propylamin.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 mol bis 5 mol, vorzugsweise 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) eingesetzt.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl₂((C₆H₅)₃)₂, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)₂), [1,1'-Bis- (diphenylphospnino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl₂) oder Pd(P(C₆H₅)₃)₄.

Die Reduktion der Doppelbindung in Rest E''' erfolgt im allgemeinen mit einer Hydrie rung.

Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.

Die Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether vorzugsweise Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von 0°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.

Als Reduktionsmittel eignen sich im allgemeinen 1R,2S-Aminoalkohol mit 7-Boran- Komplexen in BH₃×THF, BH₃×DMS, BH₃×(Et₂)NC₆H₅ oder Boran-dimethylsulfid- Lösung in Tetrahydrofuran. Bevorzugt ist Boran-dimethylsulfid-Lösung in Tetrahydro furan.

Die Einführung der TBS-Gruppe zur Blockierung der Hydroxyfunktion erfolgt im all gemeinen in Toluol mit tert.Butyl-dimethylsilyltriflat in einem Temperaturbereich von -30°C bis +10°C, vorzugsweise -20°C bis 0°C und Normaldruck.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) erfolgt im allgemeinen in einer der oben aufgeführten cyclischen Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Toluol in einem Temperaturbereich von -78°C bis -20°C, vorzugsweise von -78°C bis -40°C und Normaldruck.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithium boranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXII), (XXIII) und (XXIV) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) sind bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) sind neu und können hergestellt werden, indem man Dimedon mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV)

A-CHO (XXV)

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und Verbindungen der allgemeinen Formeln (XXVI)

in welcher
R⁴¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Cyclohexan, unter Rück fluß und Normaldruck umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XXV) und (XXVI) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorher sehbares pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbeson dere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arte riosklerose eingesetzt werden.

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurde in folgendem Test bestimmt:

CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP

CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchro matographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr aufs eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50 000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d < 1,21 43706 00070 552 001000280000000200012000285914359500040 0002019832159 00004 43587g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradien ten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.

Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL

50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3.4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN₃) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 ml 3H-Cholesterin (Dupont NRT-725; 1 -mC/ml gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N₂ inkubiert.

Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38 000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende das markierte HDL enthaltende Zwi schenschicht wird gegen 3.100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.

Das Retentat enthält radioaktiv markiertes ³H-CE-HDL, das auf ca. 5×10 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.

CETP-Test

Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von ³H-Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.

Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.

Im Testansatz werden 10 ml HDL-³H-Cholesterolester (∼ 50 000 cpm) mit 10 ml Biotin- LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1% Rinderserumalbumin/0,05% NaN₃ pH 7,4 mit 10 ml CETP (1 mg/ml) und 3 ml Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA gelöst), für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 ml der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kon trollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 ml Puffer 10 ml CETP bei 4°C sowie 10 ml CETP bei 37°C.

Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC₅₀-Wert angegeben.

In der folgenden Tabelle A sind die IC₅₀-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren angegeben:

Tabelle A

Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen

Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narko tisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H₂O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.

Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.

Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 ml). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000×g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von ³H-Cholesterolester von HD-Lipoproteinen auf bio tinylierte LD-Lipoproteine gemessen.

Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.

Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 ml CETP werden für die Testung der Serum durch 10 ml der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.

Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED₅₀-Wert angegeben.

Tabelle B

In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen

Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyce ride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 ml). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter ent zogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzappli kation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.

Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, an schließend wird 10 Minuten bei 6000×g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.

100 ml Serum-Verdünnung werden mit 100 ml Testsubstanz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nm mit einem automatischen Platten- Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterin konzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.

Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.

Tabelle C

In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen

Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut ent nommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und an schließender Zentrifugation bei 6000×g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.

Tabelle D

Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von substituierten Tetrahydro naphthalinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylase hemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25 637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradi micin-Q und Salbostatin.

Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For meln (I).

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Chole sterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertri glyceridemien zu behandeln.

Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.

Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren.

Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die thera peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslöse mittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, oral, parenteral oder perlingual, insbesondere oral.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vor genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver teilen.

Ausgangsverbindungen

Beispiel I

Methyl-8-hydroxy-7-(methoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3- naphtylacetat

Unter Argon werden 48.48 g Natriumhydrid in 1200 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung bei 8-10°C innerhalb von 35-40 min. 139.92 g Acetessigsäuremethylester, gelöst in 375 ml THF, zugetropft und 1 h im Eisbad nachgerührt. Anschließend wieder bei 8-10°C innerhalb von 35-40 min. 761.2 ml n-BuLi in Hexan zugetropft und wieder 1 h im Eisbad nachgerührt. Danach 27 g 2-Dimethylglutarsäure-dimethylester, gelöst in 210 ml THF innerhalb von 15 min. bei 5-7°C zugetropft und 2 h nachgerührt, wobei man die Innentemperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Zur Aufarbeitung überführt man die Reaktionslösung in eine gerührte Mischung aus 7,2 Ltr. 10%ige Ammoniumchloridlsg. und 3,6 Ltr. Toluol und rührt noch 10 min. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit 1,8 Ltr. Toluol nachextrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden 2mal mit je 1,8 Ltr. Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand (ca. 60 g) wird mit 30 ml Toluol versetzt, und unter Rühren läßt man langsam 60 ml Petrolether zulaufen. Nach animpfen mit Produkt kristallisiert das Produkt aus und wird nach Kühlung auf 10-15°C über 1 h abgesaugt und bei 50°C unter Vakuum getrocknet (Frakt. 1). Die Mutterlauge wurde eingeengt und auf eine Säule aus 600 g Kieselgel (9,5×15 cm) gegeben, und zunächst mit reinem Toluol, später mit steigendem Essigester-Anteil (95 : 5 90 : 10, 80 : 20) eluiert. Die Haupt faktion wurde eingeengt und der Rückstand (15 g) mit 7,5 ml Toluol versetzt und unter Rühren 30 ml Petrolether zugegeben, wobei das Produkt auskristallisiert. Die neue Mutterlauge wurde mit einer verunreinigten Fraktion aus der Chromatographie vereinigt, eingeengt (10 g) und mit 5 ml Toluol und 45 ml Petrolether wie oben kristallisiert (Frakt. 3).
Ausbeute: 24.9 g (54% d. Th.)
R_f= 0.15 (Cy : EE 8 : 2).

Beispiel II

Methyl-7-(methoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-8-trifluormethyl sulfonyl-3-naphtylacetat

21 g der Verbindung aus Bsp. I werden in 328 ml Pyridin gelöst und 21.52 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid unter Eiskühlung bei max. 5°C innerhalb von 30 min. zugetropft. 18 h nachgerührt wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslsg. in eine berührte Mischung aus 1,6 Ltr. Wasser und 0,8 Ltr. Toluol überführt (PH=6) und durch zutropfen von 325 ml konz. Salzsäure auf PH=2 eingestellt. Die wäßr. Phase wurde noch einmal mit 0,4 Ltr. Toluol nachextrahiert und die vereinigten org. Phasen mit je 0,4 Ltr. Wasser, 2,5%iger Natriumhydrogencarbonatlsg. und 2mal Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über eine Kieselgelschicht filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und unter Rühren 100 ml Petrolether zugetropft, wobei das Produkt auskristallisiert. Nach 2-stündiger Kühlung auf 10-15°C wurde das Produkt abgesaugt und bei 50°C unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 16.6 g (56% d. Th.)
R_f = 0.32 (Cy : EE 6 : 4).

Beispiel III

Methyl-8-(4-fluorphenyl)-7-(methoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetra hydro-3-naphtylacetat

Reaktion unter extremem Ausschluß von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff! 16.5 g der Verbindung aus Bsp. II, 6.63 g 4-Fluorbenzolboronsäure, 13.16 g Trikaliumphosphat und 4.76 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) werden im ausgeheizten Reaktionsgefäß fest vorgelegt, und die Apparatur durch mehrmaliges evakuieren und belüften mit Argon gespült. Danach wurde das luftentgaste Dioxan zugesetzt und 12 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslsg. über eine Kieselgeschicht (40 g) filtriert, und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 600 ml Toluol gelöst (PH 3) und mit je 200 ml Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlsg. und 2mal Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nochmals über eine Kieselgelschicht filtriert. Nach Einengen auf ca. 50 ml und Zutropfen von ca. 100 ml Petrolether unter Rühren kristallisiert das Produkt aus und wurde nach Kühlung auf 10-15°C (1 h) abgesaugt und bei 50°C unter Vakuum getrocknet (Frakt. 1). Die letzte Kieselgelschicht wurde nochmals mit je 200 ml Toluol/Essigester 90 : 10 und 80 : 20 eluiert und der nach einengen der Lsg. erhaltene Rückstand und der Rückstand der Mutterlauge von Frakt. 1 (2.3 g) durch Säulenchromatographie auf 250 g Kieselgel 60/0,04-0,063 mm (Säule 5×25 cm) mit Cyclohexan/Essigester 80 : 20 gereinigt.
Ausbeute: 12.8 g (87% d. Th.)
R_f = 0.35 (Cy : EE 6 : 4).

Beispiel IV

Methyl-8-(4-fluorphenyl)-7-(methoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-1-hydroxy-1,2,3,4-tetra hydro-3-naphtylacetat

14.1 g der Verbindung aus Bsp. III in Methanol wird unter leichter Erwärmung gelöst, und bei 25°C Natronlauge zugesetzt. Danach 5.36 g Natriumborhydrid eingetragen und 1,5 h bei max. 30°C unter leichter Wasserkühlung gerührt bis zur vollständigen Reaktion. Anschließend durch zutropfen von 150 ml 1N Salzsäure auf pH 3 eingestellt, 15 min. nachgerührt, die Reaktionslsg. in eine Mischung aus 2,4 Ltr. Wasser und 1 2 Ltr. Toluol eingerührt, und die wäßrige Phase noch einmal mit 0,6 Ltr. Toluol nachextrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit je 0,6 Ltr. 5%iger Natriumhydrogencarbonatlsg. und 2mal Wasser neutral gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und unter Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt. Nach Zutropfen von 100 ml Petrolether unter Rühren kristallisiert das Produkt aus und wird nach Kühlung auf 10-15°C abgesaugt und getrocknet. Kristallisat und Mutterlauge wurden wieder vereinigt und auf 870 g Kieselgel 60/0,04-0,063 mm (Säule 6,5×52 cm) mit Toluol/Essig ester 90 : 10 chromatographiert. Die Hauptfraktionen wurden unter Vakuum eingeengt, und kristallisieren zum Schluß aus Toluol. Die Feststoffe wurden unter Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 11.5 g (73% d. Th.)
R_f = 0.20 (Toluol : EE 9 : 1).

Beispiel V

Methyl-8-(4-fluorphenyl)-7-(methoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-1-(tert.-butyldimethyl silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-3-naphtylacetat

9.9 g der Verbindung aus Bsp. IV werden unter Argon in trockenem Dichlormethan gelöst und auf -20°C gekühlt. Dann werden 7.20 ml 2,6-Lutidin zugetropft und anschließend 7.38 ml t.-Butyldimethyl-silyltrifluormethansulfonat. Folgend wird 1 h bei -20 bis -15°C bis zur vollständigen Reaktion berührt.

Zur Aufarbeitung wurden 100 ml ges. Ammoniumchloridlsg. zugetropft, 10 min. bei Raumtemperatur verrührt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch 1 mal mit 100 ml Dichlormethan nachextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen 2mal mit je 100 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf 480 g Kieselgel 60/0,04-0,063 mm (Säule 5×50 cm) mit Cyclohexan/Essigester 90 : 10 chromatographiert.
Ausbeute: 10.5 g (83% d. Th.)
R_f= 0.48 (Toluol : EE 9 : 1).

Beispiel VI

8-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-(1-methoxycarbonyl-ethyl)- 5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-2-carbonsäuremethylester

10.3 g der Verbindung aus Bsp. V werden unter Argon in 200 ml trockenem THF gelöst und auf -70°C gekühlt. Anschließend werden 13.98 ml 2 molare LDA-Lsg. innerhalb von 30 min. bei max. -60°C zugetropft, 1 h nachgerührt und dabei die Innentemperatur auf -20°C ansteigen lassen. Danach wieder auf -70°C gekühlt, und zunächst 2.12 ml Methyliodid, gelöst in 20 ml THF, bei max. -60°C innerhalb von 30 min. zugetropft. Nach weiteren 30 min. DC-Kontrolle. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslsg. in eine Mischung aus 1 Ltr. 10%iger Ammoniumchloridlsg. und 0,5 Ltr. Toluol verrührt, und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch 1 mal mit 0,25 Ltr. Toluol nachextrahiert und die verreinigten organischen Phasen 2mal mit je 0,25 Ltr. Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei 50°C eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf 870 g Kieselgel 60/0,04-0,063 mm (Säule 8×52 cm) mit Cyclohexan/Essigester 90 : 10 chromatographiert. Die Hauptfraktion wurde unter Vakuum bei 50°C eingeengt und kristallisiert zum Schluß nach Animpfen aus dem Cyclohexan. Der Feststoff wurde bei 50°C unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.4 g (85% d. Th.)
R_f = 0.27 (Cy : EE 9 : 1).

Beispiel VII

8-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-(2-hydroxy-1-methyl-ethyl)- 5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-2-carbonsäuremethylester

5.24 g der Verbindung aus Bsp. VI wird unter Argon in trockenem THF gelöst vorgelegt, und auf -70°C abgekühlt. Dann wurden 79.26 ml 1 molare Diisobutyl aluminiumhydridlsg. innerhalb von 45 min. bei max. -65°C zugetropft und 90 min. nachgerührt. Anschließend wurden 393 ml einer 20%igen Kaliumnatriumtartratlsg. zugetropft, wobei man die Innentemperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Nach 60 min. Rühren wurde die Mischung mit 1050 ml Wasser und 525 ml Toluol verdünnt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch 1mal mit 250 ml Toluol nachextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen 2mal mit je 250 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei 50°C ein geengt.
Ausbeute: 4.25 g (85% d. Th.)
R_f = 0.17( Cy : EE 8 : 2).

Beispiel VIII

8-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-(2-methylsulfonyloxy-1-methyl ethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-2-carbonsäuremethylester

Unter Argon werden 4.25 g der Verbindung aus Bsp. VII in Diethylether gelöst, 3.29 ml Triethylamin zugesetzt und auf -20°C gekühlt. Dann innerhalb von 30 min. 1.71 ml Mesylchlorid bei -25 bis -20°C zugetropft, und 3 h bei gleicher Temperatur nach gerührt. Anschließend 31 ml ges. Ammoniumchloridlsg. zugetropft und dabei den Ansatz auf Raumtemperatur kommen lassen (pH 4). Danach die Phasen getrennt, und die wäßrige Phase noch 1mal mit 31 ml Ether nachextrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit je 31 ml Wasser, 1%iger Natriumhydrogencarbonatlsg. (pH 8) und 2mal Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei 50°C eingeengt.
Ausbeute: 4.77 g (85% d. Th.)
R_f = 0.28 (Cy : EE 8 : 2).

Beispiel IX

5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-7,7-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetra hydronaphtalin-3-carbonsäure-methylester

Unter Argon werden 4.7 g der Verbindung aus Bsp. VIII in 69 ml DMSO gelöst und folgend 0.78 g Natriumborhydrid zugesetzt. Anschließend 5 h bei 85°C gerührt, bis das Edukt weitgehend umgesetzt ist.

Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslsg. in eine Mischung aus 350 ml 10%iger Natriumchloridlsg. und 175 ml Toluol eingerührt, durch langsames zutropfen von ca. 14 ml 1 M Salzsäure auf pH 5 gestellt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit 90 ml Toluol nachextrahiert, und die vereinigten org. Phasen mit je 90 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlsg. und 2mal Wasser neutral ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in wenig Toluol gelöst auf eine kurze Kieselgelschicht (60 g) gegeben und mit Toluol eluiert. Hauptfraktion eingeengt und durch animpfen mit Produkt aus wenig Toluol kristallisiert und unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 2.61 g (78% d. Th.)
R_f = 0.30 (Cy : EE 95 : 5).

Beispiel X

5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-7,7-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-iso propyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin

Unter Argon werden 2.57 g der Verbindung aus Bsp. IX in trockenem Toluol gelöst und auf -70°C gekühlt. Anschließend werden innerhalb von 20 min. 15.9 ml 1 molare Diisobutylaluminiumhydridlsg. bei max. -65°C zugetropft und 1 h bei gleicher Tempe ratur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden zuerst 2,0 ml Methanol vorsichtig zuge tropft, und nach beendeter Wasserstoffentwicklung 158 ml einer 20%igen Kalium natriumtartratlösung, wobei man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen läßt. Nachdem noch 30 min. gerührt wurde, trennt man die Phasen und extrahiert die wäßr. Phase noch 1mal mit 30 ml Toluol. Die vereinigten org. Phasen wurden 2mal mit 30 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 50°C unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt kristallisiert. Der Feststoff wurde bei 50°C unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 2.30 g (82% d. Th.)
R_f = 0.25 (Cy : EE 9 : 1).

Beispiel XI

5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-7,7-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetra hydro-naphtalin-3-carbaldehyd

2.32 g der Verbindung aus Bsp. X werden unter Argon in Dichlormethan gelöst, 6.13 ml DMSO und 3.52 ml Triethylamin zugesetzt und auf 5°C abgekühlt. Dann werden 3.23 g Schwefeltrioxid-Pyridin-komplex innerhalb von 10 min. bei 5-10°C in kleinen Portionen eingetragen und 1 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung 12 ml Wasser eingerührt und die Phasen getrennt. Anschließend die org. Phase noch 2mal mit je 12 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei 50°C auf ca. 3 ml eingeengt. Durch Anreiben und Kühlen kristallisiert das Produkt aus, und der Kristallbrei wird jetzt vollständig eingeengt und unter Vakuum (0.2 mb) bei Raum temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 2.28 g (79% d. Th.)
R_f = 0.57 (Cy : EE 9 : 1).

Beispiel XII

1-(4-Fluor-phenyl)-6,6-dimethyl-8-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-naph thalin-2-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von 1.69 g (10 mmol) 3-Pyrrolidin-1-yl-but-2-ensäure-methylester, 1.40 g (10 mmol) Dimedon und 1.24 g (10 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd in 30 ml Cyclo hexan wird über Nacht am Wasserabscheider refluxiert. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt an Kieselgel 60 (Elution mit EtOAc/Toluol 1 : 4).
Ausbeute: 0.90 g (23%)
R_f = 0.38 (EtOAc/Toluol 1 : 4).

Beispiel XIII

1-(4-Fluor-phenyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-naphthalin- 2-carbonsäure-methylester

Eine Suspension von 13.0 g (32.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII in 1100 ml ges. Zitronensäurelösung wird 16 h bei 60°C gerührt. Man läßt abkühlen und extrahiert mit Essigester (3×600 ml). Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung und Trocknen über Na₂SO₄ erhält man einen gelben Rückstand, der durch Flash-Filtration über 450 g Kieselgel 60 mit EtOAc/Cyclohexan 1 : 20 bis 20 : 1 gereinigt wird.
Ausbeute: 8.97 g (80%)
R_f = 0.32 (EtOAc/Petrolether 1 : 5).

Beispiel XIV

1-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-car bonsäure-methylester

Eine Lösung von 4.0 g (11.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII und 13.2 g (58. 1 mmol) DDQ in 400 ml Toluol wird 24 h bei 80°C gerührt. Man filtriert das Gemisch über Kieselgur und wäscht mit Toluol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und über 300 g Kieselgel 60 (CH₂Cl₂) chromatographiert.
Ausbeute: 2.62 g (64%)
R_f= 0.35 (CH₂Cl₂).

Beispiel XV

1-(4-Fluor-phenyl)-6,6-dimethyl-8-oxo-3-trifluormethansulfonyloxy-5,6,7,8-tetra hydro-naphthalin-2-carbonsäure-methylester

Zu einer Lösung von 3.14 g (9.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV in 20 ml Pyridin wird bei 0°C 4.66 g (16.5 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid über 5 Minuten zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 16 h bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit EtOAc (3×) extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ engt im Vakuum ein und reinigt an 500 g Kieselgel 60 (CH₂Cl₂).
Ausbeute: 3.43 g (79%)
R_f = 0.50 (CH₂Cl₂).

Beispiel XVI

3-Cyclopent-2-enyl-1-(4-fluor-phenyl)-6,6-dimethyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro naphthalin-2-carbonsäure-methylester

In einem abgedichteten Autoklaven erhitzt man ein Gemisch aus 3.43 g (7.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 1.24 g (2. 16 mmol) Pd(dba)₂, 1.29 g (3.24 mmol) 1,2-Bis-(diphenylphosphino)-ethan, 2.5 ml Ethyldiisopropylamin, 6.4 ml Cyclopenten und 65 ml trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre über 16 h auf 100°C. Man filtriert über eine Glasfritte mit einem Gemisch aus 5 g Kieselgel 60 und 5 g Kieselgur und engt ein. Das Rohprodukt wird an 500 g Kieselgel 60 chromatogra phiert (Elution mit CH₂Cl₂).
Ausbeute: 1.48 g (52%)
R_f= 0.36 (CH₂Cl₂).

Beispiel XVII

3-Cyclopentyl-1-(4-fluor-phenyl)-6,6-dimethyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-carbonsäure-methylester

Ein Gemisch aus 1.17 g (2.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVI und 150 mg Pd/C (10%) in 80 ml EtOAc wird 5 h unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) hydriert. Man filtriert über Kieselgur, engt ein und reinigt an Kieselgel 60 (EtOAc/Petrolether 1 : 10).
Ausbeute: 1.01 g (86%)
R_f = 0.23 (EtOAc/Petrolether 1 : 10).

Beispiel XVII

(8S)-3-Cyclopentyl-1-(4-fluor-phenyl)-8-hydroxy-6,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro naphthalin-2-carbonsäure-methylester

Zu einer Lösung von 59 mg (0.40 mmol) (1R,2S)-Aminoindanol in 8 ml trockenem THF tropft man 1.75 ml (3.5 mmol) 2.0 M Boran-dimethylsulfid-Lösung in THF und rührt 1 h bei Raumtemperatur nach. Eine Lösung aus 783 mg (1.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVII in 16 ml trockenem THF wird bei 0-5°C langsam zugetropft. Nach 5 Minuten läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1 h nach. Die Reaktion wird bei 0°C durch Zugabe von 1.5 ml Methanol abgebrochen mit Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung, trocknet mit Na₂SO₄ und engt ein. Das Rohprodukt wird an 75 g Kiesegel 60 chromatographiert (Elution: EtOAc/Petrolether/Tri ethylamin 1 : 10 : 0.1).
Ausbeute: 769 mg (97%), ee = 89.7% (Chiralcel AD, Heptan/Ethanol 90 : 10)
R_f = 0.33 (Ether/Petrolether 1 : 5).

Beispiel XIX

(8S)-8-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-cyclopentyl-1-(4-fluor-phenyl)-6,6-dime thyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure-methylester

Zu einer Lösung aus 850 mg (2. 14 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVIII und 1.84 g (17.1 mmol) 2,6-Lutidin in 10 ml trockenem Toluol tropft man bei -16°C eine Lösung aus 1.70 g (6.43 mmol) tert-Butyl-dimethylsilyltriflat, rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur und weitere 30 Minuten bei 0°C. Man quencht mit 5 ml Wasser und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaHCO₃-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Elution: EtOAc/Cyclohexan/Triethylamin 1 : 10 : 0.1).
Ausbeute: 1.05 g (96%)
R_f = 0.63 (EtOAc/Petrolether 1 : 10).

Beispiel XX

(8S)-[8-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-cyclopentyl-1-(4-fluor-phenyl)-6,6-dime thyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl]-methanol

Zu einer Lösung von 1.13 g (2.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX in 25 ml trockenem Toluol gibt man bei -78°C 6.2 ml (9.28 mmol) einer 1.5 M Lösung von Diisobutylaluminium-hydrid (DIBAH) in Toluol langsam zu und rührt 1 h bei dieser Temperatur. Nach weiteren 30 Minuten bei -40°C läßt man auf 0°C erwarmen und hydrolysiert mit 20 ml einer 20%igen K⁺/Na⁺-Tatratlösung. Man filtriert das Gemisch über Kieselgur und wäscht mit EtOAc und Wasser nach. Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wird diese mit EtOAc reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen. Man trocknet über Na₂SO₄ und engt ein. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.01 g (94%)
R_f = 0.42 (EtOAc/Petrolether 1 : 10).

Beispiel XXI

(8S)-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-cyclopentyl-1-(4-fluor-phenyl)-6,6-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbaldehyd

Zu einer Lösung aus 972 mg (2.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX, 1.40 ml (10.1 mmol) Triethylamin und 2.5 ml Dimethylsulfoxid in 10 ml trockenem Dichlor methan gibt man bei 0°C im Argongegenstrom 1.28 g (8.05 mmol) Schwefeltrioxid- Pyridin-Komplex portionsweise über 5 Minuten zu. Man rührt 1 h bei 0-5°C, gibt 20 ml 5% NaHCO₃-Lösung hinzu und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5% NaHCO₃-Lösung und bes. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Man reinigt durch Flash-Chromatographie an 100 g Kieselgel 60 (Elution: EtOAc/Cyclohexan/Triethylamin 1 : 10 : 0.1).
Ausbeute: 840 mg (87%)
R_f = 0.60 (EtOAc/Petrolether 1 : 10).

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1 und Beispiel 2

5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-7,7-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[hydroxy-(4-trifluor methyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin

2.28 g der Verbindung aus Bsp. XI werden unter Argon in THF gelöst und auf 5°C abgekühlt. Dann werden 59.85 ml einer THF-Lsg. die 3 eq 4-Trifluormethylphenyl magnesiumbromid enthält innerhalb von 30 min. bei 5-10°C zugetropft und 1 h nach gerührt. Zur Aufarbeitung werden zunächst 30 ml einer ges. Ammoniumchloridlsg. zugetropft, 10 min. nachgerührt, dann den Ansatz in eine Mischung aus 500 ml Wasser und 250 ml Toluol eingerührt, und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit 125 ml Toluol nachextrahiert und die vereinigten org. Phasen 2mal mit je 125 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei max. 50°C unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf 250 g Kieselgel 60/0,04-0,063 mm (Säule 5×25 cm) mit Cyclohexan/Essigester 95 : 5 chromatogra phiert und die Hauptfraktionen fast vollständig eingeengt. Die beiden Diastereomeren (Diastereomeres A u. B) kristallisieren nach Anreiben und Kühlen aus den Cyclo hexanresten aus und werden dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 1.29 g Diastereomeres A (52% d. Th.) (Beispiel 1);
Ausbeute: 1.01 g Diastereomeres B (42% d. Th.) (Beispiel 2);
R_f = 0.40 Diastereomeres A (Cy : EE 9 : 1) (Beispiel 1);
R_f = 0.33 Diastereomeres B (Cy : EE 9 : 1) (Beispiel 2).

Beispiel 3

5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-7,7-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluor methyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin

Unter Argon werden 0.8 g der Verbindung aus Bsp. XII (Diastereomeres B) in Toluol gelöst und auf -70°C abgekühlt. Anschließend werden 0.26 ml Diethylaminoschwe feltrifluorid innerhalb von 5 min. zugetropft und 60 min. gerührt, wobei man die Innentemperatur bis auf -60°C ansteigen läßt. Zur Aufarbeitung werden 5 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlsg. zugetropft, 10 min. gerührt und die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde noch 2mal mit je 5 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 50°C unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kristallisiert, wurde unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 0.78 g (83% d. Th.)
R_f = 0.65 (Cy : EE 9 : 1).

Beispiel 4 und Beispiel 5

[1S,7(1RS)]-1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-Cyclopentyl-8-(4-fluor-phenyl)-7-[hydroxy- (4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphthalin

Zu einer Lösung von 830 mg (1.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXII in 10 ml trockenem THF gibt man unter Argon bei -25°C 33.5 ml einer 0.224 M Lösung von 4-Trifluormethyl-phenyl-magnesiumbromid (hergestellt durch Refluxieren von 3.02 g Brom-4-trifluormethyl-benzol mit 324 mg Magnesium-Spänen in 60 ml trockenem THF) über 15 Minuten hinzu. Man rührt 40 Minuten bei -20°C und hydrolysiert bei 0°C durch Zugabe von 20 ml 5% NaHCO₃-Lösung. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 5% NaHCO₃-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Man reinigt an 170 g Kieselgel (Elution EtOAc/Petrolether/Triethylamin 1 : 10 : 0.1).
Ausbeute: 972 mg (90%) eines 1 : 1-Gemisches zweier Diastereomere
R_f= 0.32 (Diastereomer 1) (EtOAc/Petrolether 1 : 10) (Beispiel 4) und
R_f = 0.24 (Diastereomer 2) (EtOAc/Petrolether 1 : 10). (Beispiel 5).

Beispiel 6

[1S,7(1RS)]-1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-Cyclopentyl-8-(4-fluor-phenyl)-7-[fluor- (4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin

Zu einer Lösung von 960 mg (1.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 5 gibt man bei -78°C 407 mg (2.53 mmol) DAST hinzu. Nach 5 Minuten läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 30 Minuten nach. Bei 0°C wird mit 15 ml einer 5% NaHCO₃-Lösung hydrolysiert. Man extrahiert das Gemisch mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung, trocknet über Na₂SO₄ und engt ein. Anschließend wird das Produkt an Kieselgel 60 gereinigt (Elution: EtOAc/Petrolether/Triethylamin 1 : 20 : 0.1).
Ausbeute: 874 mg (91%) eines 1 : 1-Gemisches zweier Diastereomere
R_f = 0.68 (EtOAc/Petrolether 1 : 20).

Beispiel 7

7,7-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl]-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopro pyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-5-ol

Bei Raumtemperatur werden 778 mg der Verbindung aus Bsp. XI in 12.9 ml THF gelöst und 12.9 ml 1 molare Tetrabutylammoniumfluoridlsg. innerhalb von 5 min. zugetropft, und 3 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslsg. in eine Mi schung aus 130 ml Wasser und 65 ml Toluol eingerührt und die wäßr. Phase noch einmal mit 30 ml Toluol nachextrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden 2mal mit 30 ml Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei max. 50°C eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf 90 g Kieselgel 60/0.04-0.063 mm (Säule 3×25 cm) mit Cyclohexan/Diethylether 90 : 10 chromatographiert, die Hauptfraktion eingeengt, und aus Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute: 0.45 g (66% d. Th.)
R_f = 0.27 (Cy : EE 9 : 1).

Beispiel 8 und Beispiel 9

[1S,7(1S)]-6-Cyclopentyl-8-(4-fluor-phenyl)-7-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-me thyl]-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-ol

Eine Lösung aus 865 mg (1.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII in 30 ml THF wird mit 12.5 ml einer 1.1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser hinzu und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung ge waschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Die Diastereomere werden an 140 g Kieselgel 60 getrennt (Elution: Toluol/Cyclohexan 8 : 2).

Beispiel 8

Ausbeute: 236 mg (33%) Diastereomer 2 (Titelverbindung, R_f = 0.38, Toluol/Cyclo hexan 8 : 2).

Beispiel 9

Ausbeute: 77 mg (11%) Diastereomer 1 (R_f = 0.29, Toluol/Cyclohexan 8 : 2).

In Analogie zu den gezeigten Herstellungsvorschriften werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1

Claims

1. Substituierte Tetrahydro-naphthaline der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder
für einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei Aryl und die oben aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Al kylthio, Alkoxycarbonyl, Oxyalkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten
D für einen Rest der Formel
R⁵-L-,
oder
R⁹-T-V-X-
steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7glie drigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² oder -NR¹³R¹⁴ substituiert sind,
worin
R¹⁰ R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Koh lenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁵und/oder R⁶ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver zweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR¹⁸-Gruppe steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, geradket tiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoff atomen oder Benzoyl bedeutet das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen und 9 Fluoratomen bedeutet,
R²⁰ und R², gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen 3 bis 6gliedrigen Carbocyclus bilden,
und, gegebenenfalls auch geminal die gebildeten Carbocyclen gegebenen falls bis zu 6fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cyclo alkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Carboxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy sub stituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halo gen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-SO₂-C₆H₅, -(CO)_d-NR²³R²⁴ oder =O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halo gen, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-ver knüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R³² und R³³ gemeinsam einen 3- bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel SO, SO₂ oder -NR³⁴ enthält,
worin
R³⁴ Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.

2. Substituierte Tetrahydro-naphthaline der Formel nach Anspruch 1, in welcher
A für Cyclopentyl oder für Cyclohexyl steht, oder
für Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Morpholin steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für einen Rest der Formel
R⁵-L-,
oder
R⁹-T-V-X-
steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxa thiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweig tes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetra zolyl, Benzoxathiazolyl, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver zweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸- steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Tri fluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
b eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffato men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy sub stituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclo butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclo hexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-SO₂-C₆H₅, -(CO)_d-NR²³R²⁴ oder =O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1 2 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 5gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷ und R²⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1 2 3 4 5 oder 6 bedeutet,
R³² und R³³ gemeinsam einen 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH oder NCH₃ enthält,
und deren Salze.

3. Substituierte Tetrahydro-naphthaline der Formel nach Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für einen Rest der Formel
oder
R⁹-T-V-X-
steht,
worin
R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phen oxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl be deuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschie den durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carb oxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Al kylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁶ einen Rest der Formel
bedeutet,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver zweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gerad kettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffato men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy sub stituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Tri fluormethyl, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substi tuiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-SO₂-C₆H₅, -(CO)_d-NR²³R²⁴ oder = O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutend das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷ und R²⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze.

4. Substituierte Tetrahydro-naphthaline nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.

5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetrahydro-naphthalinen nach An spruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
R³⁵ und R³⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R^1' und R^2' gemeinsam für die unter R¹ und R² oben angegebene geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, die durch tert.Butyl-dimethyl-silanyloxy (OTBS) substituiert ist,
und
E' und E'' gemeinsam mit dem an sie gebundenen Kohlenstoffatom den oben angegebenen Bedeutungsumfang von E umfassen,
zunächst durch selektive Reduktion des aliphatischen Esters und anschlie ßender Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R³⁷-Halogen (III)
in welcher
R³⁷ für Mesyl, Tosyl oder Sulfonyl steht,
und
Halogen für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, E', E'', R^1', R^2', R³⁵ und R³⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einen weiteren Schritt in Abhängigkeit von den oben angegebenen Defi nitionen von E'/E'' entweder durch eine zweifache Reduktion oder durch eine Verseifung, Bartonreaktion und einer Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, E, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend durch Oxidation in die Aldehyde der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend den Rest D durch eine Grignard-Reaktion einführt und die TBS-Gruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst wie unter [A] beschrieben in einer Grignard-Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R³⁸-MgBr (VII)
in welcher
R³⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁵ und R⁶ umfaßt,
in inerten Lösemitteln und unter Schutzgasatmosphäre in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, D, E, R³⁸, R^1' und R^2' die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
gegebenenfalls auf dieser Stufe ausgehend von der Hydroxyfunktion die unter D angegebenen Substituenten R⁷/R⁸ nach üblichen Methoden einführt,
und abschließend die TBS-Gruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid in inerten Lösemitteln abspaltet,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, E, R^1', R^2' und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R^7' und R^8' gemeinsam für die Carbonylgruppe stehen,
zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) reduziert und abschließend wie unter [A] beschrieben umsetzt,
und im Fall der Enantiomere/Racemate nach üblichen Methoden trennt.

6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes Tetrahydro-naphtahlin nach Anspruch 1 bis 3 sowie pharmakologisch verträgliche Formulierungshilfsmittel.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie.

8. Arzneimittel nach Anspruch 6 und 7 zur Behandlung von Arteriosklerose.

9. Verwendung von substituierten Tetrahydro-naphthalinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.

10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose, insbesondere Dyslipidämien.