DE19741400A1 - Benzyl-biphenyle - Google Patents

Benzyl-biphenyle

Info

Publication number
DE19741400A1
DE19741400A1 DE19741400A DE19741400A DE19741400A1 DE 19741400 A1 DE19741400 A1 DE 19741400A1 DE 19741400 A DE19741400 A DE 19741400A DE 19741400 A DE19741400 A DE 19741400A DE 19741400 A1 DE19741400 A1 DE 19741400A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
phenyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19741400A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Dr Loegers
Arndt Dr Brandes
Gunter Dr Schmidt
Juergen Dipl Ing Stoltefus
Klaus-Dieter Dr Bremm
Hilmar Dr Bischoff
Delf Dr Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19741400A priority Critical patent/DE19741400A1/de
Priority to AU11458/99A priority patent/AU1145899A/en
Priority to JP2000512799A priority patent/JP2001517646A/ja
Priority to EP98954266A priority patent/EP1017658A1/de
Priority to PCT/EP1998/005731 priority patent/WO1999015487A1/de
Priority to CA002304274A priority patent/CA2304274A1/en
Publication of DE19741400A1 publication Critical patent/DE19741400A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/486—Polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzyl-biphenyle, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperproteinaemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzyl-biphenyle der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder
für einen 5- bis 7-gliedriger, gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei Aryl und die oben aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Oxyalkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel
R5-L-,
oder R9-T-V-X-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder unge­ sättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder - NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2- fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR18-Gruppe steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel
substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel
oder
substituiert sind, worin
R19 einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei alle unter R19 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Benzyl-biphenyle können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Alginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2- Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enan­ tiomeren oder Diastereomeren sowie deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erlindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Morpholin steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel R5-L-,
oder R9-T-V-X-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Iridolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoff­ haltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff; Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2- fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18- steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel
oder
substituiert ist,
worin
R19 einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R5-L-,
oder R9-T-V-X-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin- 2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stickstoff­ haltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2- fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel
oder
substituiert ist,
worin
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
im System (C6H5)3PCH3Br / n-Butyllithium zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
in welcher
R20, R20' und R20'' gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
R21 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R20''' den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R20 und R20'' umfaßt, und
R22 entweder für Wasserstoff oder für den Rest -CO2R20'' steht, oder den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R21 umfaßt,
überführt,
durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, E, R2, R20''' und R22 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend die Carbonylfunktionen zur Hydroxymethylfunktion reduziert,
und Derivatisierung an dem Substituenten R2 durchführt, indem man ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
in Abhängigkeit von der oben angegebenen Bedeutung von R2 im System P(C6H5)3/ Diethylazodicarbonsäureethylester und den entsprechenden unter R19 definierten Alkoholen oder Aminen umsetzt,
oder
eine Veretherung durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in Anwesenheit einer Base durchführt,
und abschließend bei beiden Derivatisierung die Hydroxyschutzgruppe mit Säuren abspaltet,
oder im Fall R2 = Alkenyl, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) zunächst zu den Aldehyden der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und in einem weiteren Schritt eine Wittigreaktion nach üblichen Methoden durchführt, die Hydroxyschutzgruppe wie oben beschrieben abspaltet und abschlie­ ßend durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators zu den entsprechenden Alkylverbindungen (R2 = Alkyl) reduziert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für den Reaktionsschritt (II) → (III) eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Diethylether.
Als Basen kommen für den Reaktionsschritt (II) → (III) die üblichen stark basischen Ver­ bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders ist Natriumamid.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 2 mol, vorzugsweise 1,05 mol bis 1,2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -30°C bis Raumtem­ peratur, bevorzugt von -20°C bis 0°C.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei er­ höhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) eignen sich Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Ethylbenzoat, Decalin, Benzonitril, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Xylol.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -30°C bis +250, be­ vorzugt von 80°C bis 180°C.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei er­ höhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen ohne Katalysator, es ist aber auch möglich, Lewis-Säuren als Katalysatoren einzusetzen. Beispielsweise seien genannt: BF3, BF3 x OEt2, AlCl3, TiCl4, Al(CH3)3, Al(C2H5)3, (C2H5)2AlCl, MgCl2ZnCl2 und BCl3.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro­ furan, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Toluol.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid, Natriumacetat/Jod und Mangandioxid. Be­ vorzugt ist 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (V), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis 80°C.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Als Lösemittel für die Reduktion eignen sich die oben aufgeführten Kohlenwasser­ stoffe, wobei Toluol bevorzugt ist.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) wird im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Alkoxycarbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kalium­ boranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra­ hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor­ methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor­ benzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor-säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Toluol und Dichlormethan.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normal­ druck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammo­ niumfluorid (TBAF) in WVW bei Raumtemperatur bevorzugt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran unter Schutzgasatmosphäre in einem Temperaturbereich von 78°C bis -10°C, vorzugsweise bei -25°C.
Die Derivatisierung der Hydroxyfunktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt beispielsweise durch Oxidationen, Sulfonierungen, Alkylierungen, Hydrie­ rungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen, Aldol-Reaktionen, reduktive Ami­ nierung und Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n- Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexa­ methylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kalium­ carbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert. Butanol.
Die Alkylierung mit Alkylhalogeniden erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base.
Als Lösemittel eignen sich hierbei, je nach Art des Alkylierungsmittels alle inerten orga­ nischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Dimethyl­ formamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Gemische der genannten Löse­ mittel.
Als Basen für die Alkylierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkaliamide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-ter.butylat, oder organische Amine wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, oder lithiumorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -70°C bis +110°C, bevorzugt von 20°C bis 80°C.
Die Alkylierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erfolgt im allgemeinen mit Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan. Bevorzugt ist Xylol.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von 100°C bis 140°C, be­ vorzugt bei 140°C.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei er­ höhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra­ hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor­ methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Toluol.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid, Natriumacetat/Jod und Mangandioxid. Be­ vorzugt ist 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (V), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis 80°C.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
D-CH2-CO-CH(CH3)2 (VIII)
in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
A-CHO (IX)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Lithiumdiisopropylamid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und abschließend zweistufig im System Mesylchlorid/Triethylamin und und Diazabicycloundecan in Tetrahydrofuran einrühren läßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man mit N,N-Dimethylhydrazin zunächst umsetzt und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
D-Br (XI)
in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt und abschließend mit Salzsäure versetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) erfolgt in Ethern wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether. Bevorzugt in Tetrahydro­ furan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n- Butyllithium, sec. -Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie bei­ spielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexa­ methylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +10°C, vorzugsweise von 5°C bis 10°C und Normaldruck.
Die Umsetzung mit den Aldehyden der allgemeinen Formel (IX) erfolgt folgendermaßen:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra­ hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n- Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +10°C, vorzugsweise von 5°C bis 10°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu und können wie oben beschrieben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), (V) und (VI) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind größtenteils neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipi­ dämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurde in folgendem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulen­ chromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d<1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H- Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65- Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5×106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-3H-Cholesterolester (∼50.000 cpm) mit 10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1% Rinderserumalbumin / 0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und 3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO /1% RSA gelöst), für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC50-Werte (mol/1) für CETP-Inhibitoren angegeben:
Tabelle A
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat- Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Sub­ stanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von 3H- Cholesterolester von HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPARbeads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Tri­ glyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizier­ ter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nm mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standard­ kurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352- 4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 x g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von Benzyl-biphenylen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, NIDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90- Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, oral, parenteral oder perlingual, insbesondere oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen Beispiel I
4-Methyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-pentan-3-on
Zu 40 g (0,312 mol) N,N-Dimethyl-N-{2-methyl-1-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-propyliden}-hydrazin (S.D Sharma et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2196) in 400 ml abs. THF tropft man bei 0°C über 30 min 131 ml (0,328 mol) einer 2,5 M Lösung von nBuLi in n-Hexan und rührt 30 min bei 15-20°C nach. Anschließend wird eine Lösung von 67,9 g (0,284 mol) 4-Trifluormethyl-benzylbromid in 100 ml abs. THF zugetropft und 2h bei 20°C gerührt. Man engt das Reaktionsgemisch auf ca. 80 ml ein und hydrolysiert vorsichtig mit 200 ml H2O. Nach Extraktion mit Essigester wäscht man mit ges. NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4und engt ein. Man erhält 82 g N,N- Dimethyl-N-{2-methyl-1-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-propyliden}-hydrazin als ein rotes Öl.
Das Hydrazon wird in 150 ml THF gelöst und mit 170 ml 2M HCl versetzt und 1h bei 20°C gerührt. Man extrahiert mit EtOAc, wäscht mit Wasser und ges. NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Destillation ergibt ein farbloses Öl (Kp. 95- 98°C/0,7 mbar).
Ausbeute: 51,5 g (78%)
Rf= 0,25 (EtOAc/PE 1 : 20)
Beispiel II
1-(4-Fluor-phenyl)-1-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethyl-benzyl)-pentan-3-on
Zu 184 g (0,753 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 1,2 1 abs. THF gibt man bei -70°C 400 ml (0,791 mol) einer 2,0 M Lösung von LDA in THF/Heptan über 50 min hinzu und rührt 60 min bei -70°C. Anschließend addiert man 81 ml (0,753 mol) 4- Fluorbenzaldehyd und rührt 60 min bei -70°C nach. Man quencht mit 100 ml einer 10% NH4Cl-Lösung, läßt auf -10°C erwärmen und addiert weitere 400 ml einer 10% NH4Cl-Lösung. Man trennt die Phasen, extrahiert mit EtOAc, wäscht mit ges. NaCl- Lösung trocknet über Na2SO4 und engt ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (EtOAc/PE 1 : 5).
Ausbeute: 253 g (91%)
Rf=0,31 (EtOAc/PE 1 : 5)
Beispiel III
1(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-2-(4-trifluormethyl-benzyl)-pent-1-en-3-on
Zu 279 g (0,76 mol) der Verbindung aus Beispiel II in 2,5 l abs. CH2Cl2 gibt man bei 0°C 231 ml (1,672 mol) Triethylamin und 118 ml (1,52 mol) Methansulfonylchlorid.
Man rührt über Nacht bei 20°C und addiert bei -30°C 456 ml (3,04 mol) DBU gelöst in 1 l abs. CH2Cl2. Nach 90 min wird mit 500 ml Wasser gequencht. Man trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit CH2Cl2. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,5 M HCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Cyclohexan/EtOAc 40 : 1 bis 10 : 1).
Ausbeute: 220 g (83%)
Rf = 0,27 (EtOAc/PE 1 : 20).
Beispiel IV
1-Fluor-4-(3-isopropyl-2-(4-trifluormethyl-benzyl)-buta-1,3-dienyl)-benzol
Zu 20 g (5,71 mmol) der Verbindung aus Beispiel III in 100 ml abs. Ether gibt man bei 0°C 47,6 g (114,2 mmol) eines Gemisches aus Methyl-triphenylphosphonium­ bromid und Natriumamid in 200 ml abs. Ether. Nach 90 min addiert man 300 ml Petrolether und saugt über wenig Kieselgel ab. Man wäscht mit 2 l PE nach und engt ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Cyclohexan/EtOAc 20 : 1 bis 10 : 1).
Ausbeute: 9,1 g (44%)
Rf= 0,35 (PE).
Beispiel V
6-(4-Fluor-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-trifluormethyl-benzyl)-cyclohexa-1,4- dienecarbonsäure-methylester
Zu 3,0 g (8,61 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 15 ml abs. Xylol gibt man 7,66 ml (86,1 mmol) Propiolsäuremethylester und erhitzt im geschlossenen Autoklaven 20 h auf 180°C. Das Gemisch wird anschließend mit Kieselgel im Vakuum eingeengt und über 80 g Kieselgel gereinigt (Elution mit Cyclohexan und Cyclohexan/EtOAc 20 : 1, 10 : 1)
Ausbeute: 2,68 g (70%)
Rf= 0,36 (EtOAc/PE 1 : 20)
Beispiel VI
4'-Fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-carbonsäure-methylester
149 mg (0,34 mol) der Verbindung aus Beispiel V und 472 mg (2,08 mmol) DDQ werden in 10 ml Toluol gelöst und über Nacht refluxiert. Man engt ein und reinigt an Kieselgel (Cyclohexan/EtOAc 20 : 1)
Ausbeute: 122 mg (82%)
Rf= 0,22 (EtOAc/PE 1 : 20)
Beispiel VII
[4'-Fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-yl]-methanol
46 mg (0,11 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 5 ml abs. Toluol gelöst und bei -78°C mit 600 µl (0,9 mmol) einer 1,5 M Lösung von DIBAH in Toluol versetzt. Man rührt 1 h bei dieser Temperatur, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1 h nach. Man quencht mit Wasser und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Petrolether/EtOAc 2 : 1).
Ausbeute: 25 mg (58%)
Rf=0,28 (EtOAc/Petrolether 1 : 5).
Beispiel VIII
3-(4-Fluor-phenyl)-5-isopropyl-4-(4-trifluormethyl-benzyl)-cyclohexa-1,4-dien-1,2- dicarbonsäure-dimethylester
Zu 22,25 g (63,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 400 ml abs. Toluol gibt man 36,3 g (255 mmol) Dimethylacetylendicarboxylat und refluxiert 48 h. Man engt ein und destilliert überschüssiges Dimethylacetylendicarboxylat im Vakuum ab. Das Rohprodukt wird anschließend an Kieselgel gereinigt (CH2Cl2)
Ausbeute: 23,9 g (77%)
Rf= 0,39 (CH2Cl2).
Beispiel IX
4'-Fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2,3-dicarbonsäure­ dimethylester
23,9 g (50 mol) der Verbindung aus Beispiel VIII und 22,2 g (100 mmol) DDQ werden in 250 ml Toluol gelöst und über Nacht refluxiert. Man engt ein und reinigt an Kieselgel (CH2Cl2).
Ausbeute: 19,9 g (81%)
Rf= 0,37 (CH2Cl2).
Beispiel X
[4'-Fluor-5-isopropyl-2 -(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-6-(4-trifluormethyl-benzyl)- biphenyl-3-yl]-carbaldehyd
Zu 2,10 g (4,06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, gelöst in 100 ml abs. CH2Cl2 gibt man 830 mg Al2O3 (neutral) und 1,31 g (6,11 mmol) Pyridinium-chlorochromat in 3 Portionen über 60 Minuten hinzu. Nach 1 h wird über Al2O3 filtriert und mit CH2Cl2 nachgewaschen. Die weitere Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (CH2Cl2).
Ausbeute: 1,84 g (87%)
Rf= 0,39 (EtOAc/PE 1 : 5).
Herstellungsbeispiele Beispiel I
[4'-Fluor-3-hydroxymethyl-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-yl]­ methanol
2,2 g (4,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX werden in 60 ml abs. Toluol gelöst und bei -78°C mit 60 ml (90 mmol) einer 1,5 M Lösung von DIBAH in Toluol versetzt. Man rührt 1 bei dieser Temperatur, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1 h nach. Man gießt auf Eis und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (CH2Cl2/MeOH 100 : 3).
Ausbeute: 1,82 g (93%)
Rf= 0,20 (CH2Cl2/MeOH 100:3).
Beispiel 2
[4'-Fluor-5-isopropyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-6-(4-trifluormethyl-benzyl)- biphenyl-3-yl]-methanol
15,5 g (35,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1, 7,2 g (105 mmol) Imidazol und 11 ml (42 mmol) tert-Butyl-diphenyl-chlorsilan (TBDPS) werden in 300 ml CH2Cl2 gelöst und 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Man quencht mit Wasser, extrahiert mit CH2Cl2, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Cyclohexan/EtOAc 100 : 1 bis 20 : 1). Man erhält 17,8 g (26,4 mmol, 75%) [3-tert-Butyl-diphenylsiloxymethyl-4'-fluor-5 -isopropyl-6-(4-trifluormethyl­ benzyl)-biphenyl-2-yl]-methanol (Rf= 0,52 in CH2Cl2).
Man löst diese Verbindung in 220 ml abs. CH2Cl2 und addiert 3,32 g (13,2 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) und 12,1 ml (132 mmol) 3,4-Dihydropyran. Nach 60 min bei Raumtemperatur wird Wasser hinzugegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhält 19,6 g (26 mmol, 98%) der THP-geschützten Verbindung (Rf= 0,22 EtOAc/PE 1 : 20).
Diese Verbindung wird in 250 ml abs. THF gelöst. Man addiert 24,3 g (77 mmol) Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid-trihydrat (TBAF×3H2O) und rührt 90 min bei Raumtemperatur. Man addiert Wasser und extrahiert mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 20 : 1 bis 2 : 1).
Ausbeute: 11,3 g (85%)
Rf= 0.54 (EtOAc/PE 1 : 2)
Beispiel 3
[3-Benzyloxymethyl-4'-fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-yl]­ methanol
Man suspendiert 12 mg (0,48 mmol) Natriumhydrid und 8 mg Tetra-n-butyl­ ammoniumiodid in 3 ml abs. THF und tropft eine Lösung von 50 mg (0,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 1 ml abs. THF hinzu. Nach 30 Minuten addiert man 14 µl (0, 115 mmol) Benzylbromid und rührt über Nacht. Nach Zugabe von Wasser wird mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 5 : 1). Man erhält 70 mg der THP-geschützten Verbindung. Diese wird in Methanol gelöst und mit 300 mg Pyridinium-p- toluolsulfonat (PPTS) versetzt. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser hinzugegeben, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 5 : 1).
Ausbeute: 35 mg (58%)
Rf= 0.56 (EtOAc/PE 1 : 5)
Beispiel 4
[4'-Fluor-3-(4-fluor-phenoxymethyl)-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)- biphenyl-2-yl]-methanol
Man löst 150 mg (0,29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 99 mg (0,38 mmol) Triphenylphosphin und 49 mg (0,435 mmol) 4-Fluorphenol in 4 ml Ether/THF (3 : 1) und tropft 59 µl (0,38 mmol) Diethylazodicarboxylat über 15 Minuten hinzu. Nach 30 Minuten bei Raumtemperalur wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 20 : 1) gereinigt. Man erhält 156 mg (83%) der THP-geschützten Verbindung. Diese wird in Methanol gelöst und mit 300 mg Pyridinium-p- toluolsulfonat (PPTS) versetzt. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser hinzugegeben, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 5 : 1).
Ausbeute: 75 mg (79%)
Rf= 0.40 (EtOAc/PE 1 : 5)
Beispiel 5
2-[4'-Fluor-2-hydroxymethyl-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-isoindol-1,3-dion
Man löst 150 mg (0,29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 99 mg (0,38 mmol) Triphenylphosphin und 64 mg (0,435 mmol) Phthalimid in 4 ml Ether/THF (3 : 1) und tropft 59 µl (0,38 mmol) Diethylazodicarboxylat über 15 Minuten hinzu. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 5 : 1) gereinigt. Man erhält 134 mg (72%) der THP-geschützten Verbindung. Diese wird in 12 ml Essigsäure/THF/Wasser (4 : 2 : 1) gelöst und 18 h bei 45°C gerührt. Man engt im Vakuum ein und reinigt an Kieselgel 60 (CH2Cl2/MeOH 100 : 3).
Ausbeute: 74 mg (69%)
Rf= 0,39 (CH2Cl2/MeOH 100 : 3).
Beispiel 6
[3-Cyclopentylidenmethyl-4'-fluor-5-isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2- yl]-methanol
Zu 480 mg (1,16 mmol) Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 40 ml abs. Ether gibt man bei 0°C 0,63 ml (1,0 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in n-Hexan und rührt 2 h bei 20°C nach. Man addiert 100 mg (0,19 mmol) der Verbindung aus Beispiel X gelöst in 10 ml abs. Ether. Nach 90 min gibt man Petrolether hinzu und saugt über wenig Kieselgel ab. Man wäscht mit Petrolether nach und engt ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 gereinigt (Toluct). Man erhält 88 mg (80%), Rf= 0.42 (Toluol) der THP-geschützten Verbindung. 70 mg davon werden in Methanol gelöst und mit 300 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) versetzt. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser hinzugegeben, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (Cyclohexan/EtOAc 10 : 1).
Ausbeute: 49 mg (81%)
Rf= 0.19 (EtOAc/PE 1 : 10)
Beispiel 7
[3-Cyclopentylmethyl-4'-fluor-5 -isopropyl-6-(4-trifluormethyl-benzyl)-biphenyl-2-yl]­ methanol
Zu 20 mg (0,04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6, gelöst in 5 ml EtOAc gibt man 20 mg Pt/C (5%) und hydriert in Gegenwart von Wasserstoff bei Normaldruck über 5 h. Man filtriert durch ein Membranfilter und engt ein. Die weitere Reinigung erfolgt an Kieselgel 60 (EtOAc/Pe] 1 : 10).
Ausbeute: 19 mg (96%)
Rf= 0.20 (EtOAc/PE 1 : 10)
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 1-7 werden die in der Tabelle 1 aufge­ führten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1

Claims (10)

1. Benzyl-biphenyle der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O steht,
wobei Aryl und die oben aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Cyano, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Oxyalkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
D für einen Rest der Formel
R5-L-,
oder R9-T-V-X-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeutet,
und
R8 Wasserstoff- Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2- fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR18-Gruppe steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel
substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, Halogen, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel
oder
substituiert sind,
worin
R19 einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei alle unter R19 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
und deren Salze.
2. Benzyl-biphenyle der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Morpholin steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
R5-L-,
oder R9-T-V-X-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro­ lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxa­ thiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stick­ stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano. Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweig­ tes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetra­ zolyl, Benzoxathiazolyl, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff; Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff; Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel = O oder =NR17 bilden,
worin
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2- fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18- steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenen­ falls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der For­ mel
oder
substituiert ist,
worin
R19 einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
und deren Salze.
3. Benzyl-biphenyle der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel R5-L-,
oder R9-T-V-x-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phen­ oxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stick­ stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschie­ den durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carb­ oxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2- fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18- steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für eine Gruppe der Formel -CH2OH oder
steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel
oder
substituiert ist,
worin
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet, oder
Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist
und deren Salze.
4. Benzyl-biphenyle nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.
5. Verfahren zur Herstellung von Benzyl-biphenylen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
im System (C6H5)3PCH3Br / n-Butyllithium zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
in welcher
R20, R20' und R20'' gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
R21 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R20''' den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R20 und R20'' umfaßt,
und
R22 entweder für Wasserstoff oder für den Rest -CO2R20'' steht, oder den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R21 umfaßt,
überführt,
durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, E, R2, R20''' und R22 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend die Carbonylfunktionen zur Hydroxymethylfunktion reduziert,
und Derivatisierung an dem Substituenten R2 durchführt, indem man ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
in Abhängigkeit von der oben angegebenen Bedeutung von R2 im System P(C6H5)3 / Diethylazodicarbonsäureethylester und den entsprechenden unter R19 definierten Alkoholen oder Aminen umsetzt,
oder
eine Veretherung durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in Anwesenheit einer Base durchführt,
und abschließend bei beiden Derivatisierung die Hydroxyschutzgruppe mit Säuren abspaltet,
oder im Fall R2 = Alkenyl, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) zunächst zu den Aldehyden der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und in einem weiteren Schritt eine Wittigreaktion nach üblichen Methoden durchführt, die Hydroxyschutzgruppe wie oben beschrieben abspaltet und abschließend durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators zu den entsprechenden Alkylverbindungen (R2 = Alkyl) reduziert.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Benzyl-biphenyl nach Anspruch 1 bis 3 sowie pharmakologisch verträgliche Formulierungshilfsmittel.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 und 7 zur Behandlung von Arteriosklerose.
9. Verwendung von Benzyl-biphenylen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose, insbesondere Dyslipidämien.
DE19741400A 1997-09-19 1997-09-19 Benzyl-biphenyle Withdrawn DE19741400A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19741400A DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1997-09-19 Benzyl-biphenyle
AU11458/99A AU1145899A (en) 1997-09-19 1998-09-09 Benzyl-biphenyls and analogous compounds and the application thereof in order totreat arteriosclerosis and dyslipidaemia
JP2000512799A JP2001517646A (ja) 1997-09-19 1998-09-09 ベンジルビフェニルおよび類似化合物、ならびに動脈硬化症および異脂肪血症を治療するためのそれらの適用
EP98954266A EP1017658A1 (de) 1997-09-19 1998-09-09 Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien
PCT/EP1998/005731 WO1999015487A1 (de) 1997-09-19 1998-09-09 Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien
CA002304274A CA2304274A1 (en) 1997-09-19 1998-09-09 Benzyl-biphenyls and analogous compounds and the application thereof in order to treat arteriosclerosis and dyslipidaemia

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19741400A DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1997-09-19 Benzyl-biphenyle

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19741400A1 true DE19741400A1 (de) 1999-03-25

Family

ID=7842955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19741400A Withdrawn DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1997-09-19 Benzyl-biphenyle

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1017658A1 (de)
JP (1) JP2001517646A (de)
AU (1) AU1145899A (de)
CA (1) CA2304274A1 (de)
DE (1) DE19741400A1 (de)
WO (1) WO1999015487A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2275091A1 (de) 2001-06-22 2011-01-19 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen, Adsorbate eines Arzneimittels in amorpher Form enthaltend
EP2283822A2 (de) 2003-08-04 2011-02-16 Bend Research, Inc. Sprühtrocknungsprozesse zur Bildung fester amorpher Dispersionen von Wirkstoffen und Polymeren
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2548894A1 (de) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit erhöhter Leistung
US9468604B2 (en) 2001-06-22 2016-10-18 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706724B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ATE395044T1 (de) 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
ATE540671T1 (de) 2003-08-04 2012-01-15 Bend Res Inc Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
WO2007081570A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
NZ750414A (en) 2016-07-05 2023-02-24 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
JP7293560B2 (ja) 2017-12-29 2023-06-20 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用
WO2022075645A1 (ko) * 2020-10-08 2022-04-14 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
DE3909378A1 (de) * 1989-03-22 1990-09-27 Bayer Ag Substituierte biphenyle
DE19704244A1 (de) * 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2275091A1 (de) 2001-06-22 2011-01-19 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen, Adsorbate eines Arzneimittels in amorpher Form enthaltend
US8389006B2 (en) 2001-06-22 2013-03-05 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US8703199B2 (en) 2001-06-22 2014-04-22 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US9468604B2 (en) 2001-06-22 2016-10-18 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers
EP2283822A2 (de) 2003-08-04 2011-02-16 Bend Research, Inc. Sprühtrocknungsprozesse zur Bildung fester amorpher Dispersionen von Wirkstoffen und Polymeren
EP2548894A1 (de) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit erhöhter Leistung
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2304274A1 (en) 1999-04-01
WO1999015487A1 (de) 1999-04-01
JP2001517646A (ja) 2001-10-09
AU1145899A (en) 1999-04-12
EP1017658A1 (de) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0818448B1 (de) Cycloalkano-pyridine als CETP-Inhibitoren
EP1017659B1 (de) Substituierte tetrahydro-naphtaline und analoge verbindungen
EP1017692B1 (de) 4-heteroaryl-tetrahydrochinoline und ihre verwendung als inhibitoren des cholesterin-ester-transfer-proteins (ctep)
EP0796846B1 (de) 2-Aryl-substituierte Pyridine
EP0818197B1 (de) Heterocyclisch kondensierte Pyridine als CETP Inhibitoren
DE19741399A1 (de) Tetrahydrochinoline
DE19709125A1 (de) Substituierte Chinoline
EP0825185A1 (de) Bicyclisch kondensierte Pyridine
DE19741400A1 (de) Benzyl-biphenyle
EP0224086B1 (de) Substituierte Benzylether
WO1998034895A1 (de) 5-hydroxy-alkyl substituierte phenyle und deren verwendung in arzneimitteln zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie
WO2003028727A9 (de) 3-`hydroxy- (-4-trifluoromethylphenyl) -methyl!-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol-derivate und ihre verwendung als cholesterin-ester-transfer-protein (cetp) - inhibitoren
EP0973744A1 (de) 2-amino-substituierte pyridine verwendbar zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie
DE19832159A1 (de) Substituierte Tetrahydro-naphthaline
EP0388732B1 (de) Pentasubstituierte Phenyle
DE19627419A1 (de) Cycloalkano-pyridine
DD298919A5 (de) Imino-substituierte pyridine
DE4039860A1 (de) Substituierte dibenz-oxa-thiocinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4321421A1 (de) Substituierte 4-Phenyl-pyridone und 4-Phenyl-2-alkoxypyridine
DE3841991A1 (de) Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee