DE19741051A1 - Hetero-Tetrahydrochinoline - Google Patents

Hetero-Tetrahydrochinoline

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DE19741051A1
DE19741051A1 DE19741051A DE19741051A DE19741051A1 DE 19741051 A1 DE19741051 A1 DE 19741051A1 DE 19741051 A DE19741051 A DE 19741051A DE 19741051 A DE19741051 A DE 19741051A DE 19741051 A1 DE19741051 A1 DE 19741051A1
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Michael Dr Loegers
Gunter Dr Schmidt
Arndt Dr Brandes
Carsten Dr Schmeck
Klaus-Dieter Dr Bremm
Hilmar Dr Bischoff
Delf Dr Schmidt
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Hetero-Tetrahydrochinoline, Verfahren zu ihrer Her­ stellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperproteinaemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben. Ferner ist die Verbindung 5(6H)-Chi­ nolone,3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl4-phenyl, aus der Publikation Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Hetero-Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
für einen 5- bis 7-gliedriger, gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der im Fall eines gesättigten Heterocyclus mit einer Stickstoffunktion, gegebenenfalls auch über diese gebunden ist, und wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
A für einen Rest der Formel
steht,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
R5-L-
oder R9-T-V-X- steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-glied­ rigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder unge­ sättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff- Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR18-Gruppe steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R19 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann, und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR22 substituiert ist,
worin
R22 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R19 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und 9 Fluoratomen bedeutet,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R20 und R21 gemeinsam einen 3 bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gegebenen­ falls bis zu 6-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cyclo­ alkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Carboxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halo­ gen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-SO2-C6H5 -(CO)d-NR22R24 oder =O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halo­ gen, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R25, R26, R27, R28, R29, R30 und R31 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R32 und R33 gemeinsam einen 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel SO, SO2 oder NR34 enthält,
worin
R34 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
Die erfindungsgemäßen Hetero-Tetrahydrochinoline können auch in Form ihrer Salze vor­ liegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig­ säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammohiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Animoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren sowie deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischun­ gen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereo­ isomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter carbocyclischer Ring steht im Rahmen der Erfindung für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylring. Bevorzugt sind ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring. Besonders bevorzugt sind Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Cyclohexyl steht, oder
für Thienyl, Imidazolyl, Pyrrol, Furryl, Pyridyl, Morpholin, Pyrimidyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
oder
A für einen Rest der Formel
steht,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
R5-L-,
oder R9-T-V-X- steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, B enzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoff­ haltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind,
oder
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18- steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R19 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR22 substituiert ist,
worin
R22 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R19 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R20 und R21 gemeinsam einen Cyclpropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclo­ hexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclo­ butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclo­ hexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-SO2-C6H5, -(CO)d-NR23R24 oder =O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomer, Benzyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro­ verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Tri­ fluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
für Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
oder
A für einen Rest der Formel
steht,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel R5-L-
oder R9-T-V-X-
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen,
oder
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel -OR19 substituiert sein muß,
worin
R19 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
oder
R19 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Tri­ fluormethyl, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro­ verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall D ≠ Aryl, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Li-organi­ sche-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln synthetisiert,
oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
[B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E, X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R9-T-Z (IV),
in welcher
R9 und T die oben angegebene Bedeutung haben
und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R35 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, X, R1, R2 und R35 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R9-T-V-H (VII),
in welcher
R9, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
oder
[D] im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
R36 und R37 gleich oder verschieden sind und
für Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Phenyl stehen, das seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind, oder
R36 und R37 für einen der oben aufgeführten spiro-verknüpften Reste der Formel
stehen, worin
W, Y, Y', R25, R26, R27, R28, e, R29, R30, R31, R32 und R33 die oben angegebene Bedeutung haben,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R6, R36, R37, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R6, R36, R37, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
oxidiert,
diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R6, R36, R37, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
diese dann durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R6, R36, R37, A und E die oben angegebene Bedeutung haben
und
R38 für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR39R40R41 steht,
worin
R39, R40 und R41 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl bedeuten,
überführt,
aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
in welcher
R6, R36, R37, R38, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und anschließend durch Einführung des Fluorsubstituenten mit Fluorierungsreagentien, wie z. B. DAST und SF4-Derivaten die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
in welcher
R6, R36, R37, R38, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden variiert oder einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra­ hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kallumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkallhydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brom­ benzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido­ boranat, Diisobutylaluminiuninydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium­ borhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Bevorzugt wird das Verfahren im Fall [A] zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher der Carbocyclus R1/R2 zunächst nur durch eine Gruppe -OSiRIRIIRIII substituiert ist, worin RI, RII und RIII gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchgeführt und nach Abspaltung der Schutzgruppe der oben unter R19/R20 angegebene Substituent nach üblichen Methoden einführt.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bevorzugt.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethyl­ silyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Tri­ methylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluor­ benzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Tetrahydropyranyl, tert.Butyldimethylsilyl und Triisopropylsilyl. Besonders bevorzugt ist tert.Butyldimethylsilyl.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Diisopropylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse­ mittel zu verwenden.
Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ix) eignen sich beispielsweise Salpetersäure, Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6-di­ cyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Mangan­ dioxid und Salpetersäure.
Die Oxidation erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe und Wasser. Bevorzugt sind Dichlormethan und Wasser.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Toluol, vorzugsweise Tetra­ hydrofuran und Toluol.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit enantiomerenreinen 1R,2S-Aminoindanol und Borankomplexen wie BH3 × THF, BH3 × DMS und BH3 × (C2H5)2NC6H5. Bevorzugt ist das System Borandiethylanilin/1R,2S-Aminoindanol.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis +50°C, bevor­ zugt von 0°C bis 30°C.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei er­ höhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Einführung der Hydroxyschutzgruppe erfolgt in einem der oben aufgeführten Kohlen­ wasserstoffe, Dimethylformamid oder THF, vorzugsweise in Toluol in Anwesenheit von Lutidin in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Reagenzien zur Einführung der Silylschutzgruppe sind im allgemeinen tert.-Butyldimethyl­ silylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Bevorzugt ist tert.-Bu­ tyldimethylsilyltrifluormethansulfonat.
Die Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) verläuft in einem der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Toluol.
Die Reduktion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) wird im allgemeinen mit üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -20°C bis +110°C, be­ vorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei er­ höhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Bei der Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) bleiben in der Mutterlauge geringe Reste des falschen Diastereomeren. Diese Reste können mit gängigen Oxidationsmitteln wie z. B. Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder aktiviertem Braunstein insbesondere mit aktiviertem Braunstein zu geschütztem (XI) reoxidiert werden und somit dem Synthesezyklus ohne Ausbeuteverlust zugeführt werden.
Die Einführung des Fluorsubstituenten erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufge­ führten Kohlenwasserstoffe oder Methylenchlorid, vorzugsweise in Toluol und unter Schutzgasatmosphäre.
Unter SF4-Derivaten werden im allgemeinen Diethylaminoschwefeltrifluorid oder 2,2'-Bis­ fluorsubstituierte Amine wie beispielsweise Diethyl-1,2,3,3,3-hexafluorpropylamin hergestellt.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis 100°C, bevor­ zugt im Falle des Dimethylaminoschwefeltrifluorid bei -78°C bis RT und im Falle des Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamins bei Raumtemperatur bis 80°C.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bei Raumtemperatur bevorzugt.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt:
Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n-Bu­ tyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltrifluorid (DAST), Morpholino-Schwefeltrifluorid oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind neu und können hergestellt werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R42 für C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (XV)
A-CHO (XV),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)
in welcher
R43 und R44 unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeutungs­ umfang von R1 und R2 umfassen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)
in welcher
A, E, R42, R43 und R44 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eine Reduktion, wie oben beschrieben, zur Hydroxymethylfunktion anschließt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (R42) durch eine Reduktions- Oxidations-Sequenz in eine Aldehydgruppe überführt.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3 -Dichlor-5,6-di­ cyan-benzochinor, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex in DMSO/Methylenchlorid und Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VII), (XIV), (XV) und (XVI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (XV) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind als Species neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formeln (XVa), (XVIII) und (XIX)
in welcher
A, E, R6, R36 und R37 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Säure umsetzt.
Als Lösemittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) eignen sich die oben aufgeführten Ether oder Alkohole. Bevorzugt ist Diisopropylether.
Als Säuren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) eignen sich im allgemeinen organische Carbonsäuren und anorganische Säuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure und Trifluoressigsäure. Bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch mög­ lich die Reaktion bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des jeweiligen Löse­ mittels.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XV) und (XIX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind neu und können hergestellt werden, indem man zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)
E-CO2-R45(XX)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R45 für C1-C4-Alkyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)
in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem Lösemittel in Anwesenheit von 18-Krone-6-ether die Verbindungen der allge­ meinen Formel (XXII)
in welcher
R6 und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt
und anschließend mit Ammoniumacetat in inerten Lösemitteln umsetzt.
Als Lösemittel für den ersten Schritt des Verfahrens eignen sich die oben aufgeführten Ether und Kohlenwasserstoffe, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt ist.
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) eignen sich Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Bevorzugt ist Ethanol.
Alle Schritte des Verfahrens erfolgen bei der jeweiligen Rückflußtemperatur des ent­ sprechenden Lösemittels und bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XXI) sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) sind als Species partiell neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigen­ schaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Trans­ fer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurde in folgendem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugarion und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50 000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d < 1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 in NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3.4 l PDB-Puffer (10 nM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifügieft. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3.100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5×106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-3H-Cholesterolester ( 50.000 cpm) mit 10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1% Rinderserumalbu­ min/0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und 3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA gelöst), für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC50-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren angegeben:
Tabelle A
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30 später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von 3H-Cholesterolester von HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Koirtrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Tri­ glyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht.
Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter ent­ zogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzappli­ kation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minnten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14 366 Merck, Triglyceride 14 364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nm mit einem automatischen Plat­ ten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von Hetero-Tetrahydrochinolinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperiipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die thera­ peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, oral, parenteral oder perlingual, insbesondere oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper­ gewicht zur - Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0, 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung,erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzungen
Cy Cyclohexan
EE Essigester
PE Petrolether
THF Tetrahydrofuran
DAST Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS para-Toluolsulfonsäure
PDC Pyridiniumdichromat
PE/EE Petrolether/Essigsäureethylester
Tol Toluol
Ausgangsverbindungen Beispiel I 2-Cyclopentyl-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-1,4,5,6,7,8-he­ xahydro-chinolin-5-on
1,425 g (5,03 mol) 3-Amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-propenon wer­ den in 25 ml Diisopropylether suspendiert. Es werden 740 mg (5,28 mol) Dimedon, 0,39 ml (5,03 mol) Trifluoressigsäure und anschließend 592 mg (5,28 mol) Thiophen- 3-aldehyd zugegeben. Es wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei sofort eine gelbe Lösung entsteht, aus der nach 30 Minuten Produkt ausfällt. Es wird abgekühlt, abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Es wird aus Acetonitril umkristalli­ siert.
Ausbeute: 741 mg
Aus der Mutterlauge werden noch 230 mg reines Produkt enthalten.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels I werden die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle I
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-Cyclopentyl-7,7-dimethyi-4-(3-thienyl)-3-(4-trifluormethyibenzoyl)-5,6,7,8-tetrahy­ dro-chinolin-5-on
1,21 g (2,42 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 35 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 6,8 g Mangandioxid 2 Stunden gerührt. Es wird über Celite als Filtrierhilfsmittel abgesaugt und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Acetonitril verrührt, abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Man erhält 1,045 g Kristalle vom Schmp.: 236-238°C
Analog der Vorschrift des Beispiels I werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Ver­ bindungen hergestellt:
Tabelle 1
Beispiel 4 2-Cyclopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(4-trifluormethyl­ benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
(1R,2S)-Aminoindan-2-ol werden in 0,4 ml THF suspendiert. Bei RT werden N,N- Borandiethylanilincomplex (Aldrich) zugetropft. Es wird alles gelöst und 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wird 15 Minuten bei 0°C gerührt. Die Verbindung aus Beispiel 1 wird in 16 ml THF gelöst und wird innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5°C zuge­ tropft. Dann wird 30 min bei 0°C und 4 Stunden bei RT gerührt. Bei -10°C bis 0°C werden 35 ml 1,2 Ethandiol vorsichtig zugetropft, 30 Minuten nachgerührt, einge­ engt, in Essigester gelöst, mit 1 N HCl, dann mit ges. Natriumhydrogencarbonatlö­ sung, dann mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fil­ triert und eingeengt. Man erhält 1,17 g kristalline Verbindung. Es wird heiß in Cyclo­ hexan gelöst, abfiltriert. Beim Abkühlen kristallisiert die Verbindung aus. Es wird abgesaugt, gewaschen und bei 70°C i.V. getrocknet.
Ausbeute: 0,7 g
Nach Einengen der Mutterlauge (Säule: Toluol:Essigester 20. 1) und Lösen in Methy­ lenchlorid und erneutem Einengen werden weitere 0,27 g Kristalle erhalten.
Gesamtausbeute: 970 mg (87,3%) vom Schmp.: 179-182°C
Beispiel 5 5-tert.Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopentyl-7,7-dimethyl-4-(3-thie­ nyl)-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-5,6,7 05340 00070 552 001000280000000200012000285910522900040 0002019741051 00004 05221,8-tetrahydrochinolin
0,8 g (1,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden in 6,4 ml Toluol unter Argon gelöst und bei -5° bis -10°C tropfenweise mit 0,69 g (6,4 mmol) 2,6-Lutidin versetzt. Es wird 15 Minuten nachgerührt. Bei gleicher Temperatur werden nun 0,86 g (3,2 mmol) Trifluormethansulfonsäure-(tert.butyl-dimethylsilylester) in 1,2 ml Toluol zugetropft. Es wird 15 Minuten bei -5°C bis -10°C, dann 2 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt.
Es wird mit Toluol verdünnt, nacheinander mit 2,6 ml 10% Ammoniumchloridlösung, 7 mal mit je 3,5 ml 0,1 N HCl, je einmal mit 1,5 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlö­ sung und mit 3,5 ml ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird ge­ trocknet, eingeengt und einmal mit Ethanol eingeengt.
Man erhält 1,0 g. Es wird aus wenig Ethanol umkristallisiert, abgesaugt, gewaschen und bei 60°C i.V. getrocknet.
Ausbeute: 716 mg
Die Mutterlauge wird eingeengt und mit Ethanol abgesaugt. Man erhält nochmals 60 mg.
Beispiel 6 5-(S)-tert.Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopentyl-7,7-dime­ thyl-4-(3-thienyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluor­ methylphenyl)]methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
0,69 g (1,124 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 5 ml Toluol gelöst; bei 0°C werden 1,40 g (4,496 mmol) RED-Al zugetropft und 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei RT gerührt. Bei 0°C werden langsam 0,85 ml Methanol zugetropft und die gelbe Lösung 30 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend werden 0,73 ml einer 20%igen Kalium-Natrium-Tartrat-Lösung zugetropft, abgesaugt, mit Toluol und etwa 20%iger Kalium-Natrium-Tartrat-Lösung gewaschen, abgetrennt, einmal mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 850 mg Öl, bestehend aus den beiden möglichen Diastereomeren, die über eine 400 ml Kieselgelsäule getrennt werden. Es wird mit Petrolether, Petrolether/Essigester 20 : 1, 10 : 1 eluiert.
Man erhält 86,2 mg des falschen Diastereomeren und 356,2 mg des richtigen Diaste­ reomeren.
Beispiel 7
5-(S)-tert.Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopentyl-7,7-dimethyl-3-[5-fluor-(4-tri­ fluormethylphenyl)-methyl]-4-(3-thienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
320 mg (0,52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 werden in 7 ml Dichlormethan gelöst und bei -15°C mit 140 mg (0,86 mmol) DAST versetzt. Nach 30 Minuten wird bei -15°C bis -10°C umgesetzt, mit Methylenchlorid und Wasser versetzt, abgetrennt, einmal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen einmal mit ges. Koch­ salzlösung und mit etwas ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrock­ net und eingeengt.
Die Kristallisation erfolgt aus Methanol aus. Es wird abgesaugt und gewaschen.
Ausbeute: 57,8 mg vom Schmp.: 171-172°C
Beispiel 8 2-Cyclopentyl-3-[fluor-(4-trifluormethylphenyl)methyl]-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3- thienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
111 mg (0,18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 werden in 1,4 ml Methanol gelöst und mit 0,9 ml THF und 0,98 ml 5 N Salzsäure versetzt. Es wird 4 Stunden bei 40°C gerührt. Es wird eingeengt, mit Wasser, Ammoniaklösung und Essigester versetzt, abgetrennt und einmal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden ein­ mal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 82 mg als Öl.
Es wird in Petrolether und wenig Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule gegeben, mit Petrolether : Essigester 30.1, 20.1, 10.1 eluiert und 2 Fraktionen eingeengt.
Der kristalline Feststoff wird mit wenig n-Heptan abgesaugt und i.V. getrocknet.
Man erhält 37,1 mg (41% d.Th.) einer farblosen Substanz vom Schmp.: 157-159°C.
Beispiel 9
2-Cyclopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(trifluormethylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydrochinolin
20 mg (0,04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in 3 ml Toluol gelöst und bei -20°C mit 0,27 ml Dibal-H in Toluol versetzt. Es wird 2 Stunden bei -20°C gerührt. Es wird mit 10 ml 20% Kaliumnatriumtartratlösung und Essigester versetzt, etwas gerührt, abgetrennt, 2 × mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und eingeengt.
17 mg der Titelverbindung werden in Methylenchlorid gelöst, über eine Säule gegeben und mit Toluol eluiert.
FR 1-1: 5,5 mg NMR
Rf-Wert: DC-Alurolle Kieselgel 60 F254, Schichtdicke 0,2 mm = 0,40 (Fließmittel: Petrolether/Essigester 10 : 1)
Rf=0,45; Fließmittel Toluol/Essigester 10 : 1.
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle 1 aufge­ führten Verbindungen hergestellt:

Claims (10)

1. Hetero-Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der im Fall eines gesättigten Heterocyclus mit einer Stickstoffunktion, gegebenenfalls auch über diese gebunden ist, und wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
oder
A für einen Rest der Formel
steht,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
R5-L-,
oder R9-T-V-X- steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-glie­ drigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel O oder =NR17 bilden, worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR18-Gruppe steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R19 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, geradket­ tiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR22 substituiert ist,
worin
R22 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R19 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoff­ atomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen und 9 Fluoratomen bedeutet,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
oder
R20 und R21 gemeinsam einen 3 bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 6-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlen­ stoffatomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Carboxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-SO2-C6H5, -(CO)d-NR23R24 oder =O
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Tri­ fluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R25, R26, R27, R28, R29, R30 und R31 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R32 und R33 gemeinsam einen 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel SO, SO2 oder -NR34 enthält,
worin
R34 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
2. Hetero-Tetrahydrochinoline der Formel nach Anspruch 1, in welcher
A für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Cyclohexyl steht, oder
für Thienyl, Imidazolyl, Pyrrol, Furryl, Pyridyl, Morpholin, Pyrimidyl oder Pyridazinyl steht,, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
oder
A für einen Rest der Formel
steht,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
R5-L-,
oder R9-T-V-X- steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro­ lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxa­ thiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stick­ stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert sind,
oder
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18- steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R19 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR22 substituiert ist,
worin
R22 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R19 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffato­ men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R20 und R21 gemeinsam einen Cyclpropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-SO2-C6H5, (CO)d-NR23R24 oder =O substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Cy­ clopropyl, Cyclobutyl, Cydopentyl, Cyclohexyl, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
3. Hetero-Tetrahydrochinoline der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
für Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
oder
A für einen Rest der Formel
steht,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
R5-L-
oder R9-T-V-X- steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkyithio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
oder
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel -OR19 substituiert sein muß,
worin
R19 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
oder
R19 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffato­ men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
einen Rest der Formel -Si(CH3)2C(CH3)3 bedeutet,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
oder =O substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R25, R26, R27und R28 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff-Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R25 und R26 oder R27 und R28 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
4. Hetero-Tetrahydrochinoline nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.
5. Verfahren zur Herstellung von Hetero-Tetrahydrochinolinen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] im Fall D ≠ Aryl, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    A, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Li-orga­ nische-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln synthetisiert,
    oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
  • [B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, E, X, R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    R9-T-Z (IV),
    in welcher
    R9 und T die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfs­ stoffs umsetzt,
    oder
  • [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    R35 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
    in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    in welcher
    A, E, X, R1, R2 und R35 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    R9-T-V-H (VII),
    in welcher
    R9, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
    oder
  • [D] im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
    in welcher
    A und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
    R36 und R37 gleich oder verschieden sind und
    für Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Phenyl stehen, das seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind, oder
    R36 und R37 für einen der oben aufgeführten spiro-verknüpften Reste der Formel
    stehen, worin
    W, Y, Y', R25, R26, R27, R28, e, R29, R30, R31, R32 und R33 die oben angegebene Bedeutung haben,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    in welcher
    R6, R36, R37, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    in welcher
    R6, R36, R37, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    oxidiert,
    diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (X)
    in welcher
    R6, R36, R37, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
    diese dann durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
    in welcher
    R6, R36, R37, A und E die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    R38 für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR39R40R41 steht,
    worin
    R39, R40 und R41 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl bedeuten,
    überführt,
    aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (XII)
    in welcher
    R6, R36, R37, R38, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt,
    und anschließend durch Einführung des Fluorsubstituenten mit Fluorierungsrea­ gentien, wie z. B. DAST und SF4-Derivaten die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
    in welcher
    R6, R36, R37, R38, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt,
    und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
    und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden variiert oder einführt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Hetero-Tetrahydrochinolin nach Anspruch 1 bis 3 sowie pharmakologisch verträgliche Formulierungshilfsmittel.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 und 7 zur Behandlung von Arteriosklerose.
9. Verwendung von Hetero-Tetrahydrochinolinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstel­ lung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose, insbesondere Dyslipidämien.
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