DE19627431A1 - Heterocyclisch kondensierte Pyridine - Google Patents

Heterocyclisch kondensierte Pyridine

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DE19627431A1
DE19627431A1 DE19627431A DE19627431A DE19627431A1 DE 19627431 A1 DE19627431 A1 DE 19627431A1 DE 19627431 A DE19627431 A DE 19627431A DE 19627431 A DE19627431 A DE 19627431A DE 19627431 A1 DE19627431 A1 DE 19627431A1
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Carsten Dr Schmeck
Matthias Dr Mueller-Gliemann
Gunter Dr Schmidt
Arndt Dr Brandes
Rolf Dr Angerbauer
Michael Dr Loegers
Klaus-Dieter Dr Bremm
Hilmar Dr Bischoff
Delf Dr Schmidt
Joachim Dr Schuhmacher
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Bayer AG
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclisch kondensierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der US 5 169 857 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperlipoproteinaemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6- heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt heterocyclisch kondensierte Pyridine der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder einen 5- bis 7gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹¹R¹² bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die Gruppe -SO²- oder -NR¹³ unterbrochen ist,
wobei
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluor­ methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und wobei der so gebildete heterocyclische Ring, der auch benzo­ kondensiert sein kann und eine Doppelbindung enthalten kann, stets durch eine Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel
oder -OR¹⁴ substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, hydroxysubstituiertes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und der heterocyclische und/oder benzokondensierte Ring (R¹/R²) gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Carbonyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls bis zu 6fach, gegebenenfalls auch geminal, gleich oder verschieden durch Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel
substituiert ist,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylen­ kette bilden
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet
und deren Salze und N-oxide.
Die erfindungsgemäßen heterocyclisch kondensierten Pyridine können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff­ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di­ bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzothiazolyl, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Indolyl, Pyridyl und Benzothiazolyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Napthyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹¹R¹² bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die Gruppe -SO² oder -NR¹³ unterbrochen ist,
wobei
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und wobei der so gebildete heterocyclische Ring, der auch benzokonden­ siert sein kann, und eine Doppelbindung enthalten kann stets durch einen Rest der Formel =O
oder -OR¹⁴ substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl hydroxysubstituiertes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und der heterocyclische und/oder benzokondensierte Ring (R¹/R²) gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbo­ nyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alk­ oxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls bis zu 4fach, gegebenenfalls auch geminal, gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und/oder gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel
substituiert ist,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 5gliedrige, geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-oxide.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Napthyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benz­ thiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Amino, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substi­ tuiert sein können,
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy oder Methoxy bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine Alkylenkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die Gruppe -SO²- oder -NR¹³ unterbrochen ist,
wobei
R¹³ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkyl jeweils mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und wobei der so gebildete heterocyclische Ring, der auch benzokonden­ siert sein kann und der eine Doppelbindung enthalten kann, stets durch einen Rest der Formel =O
oder -OR¹⁴ substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder hydroxysubstituiertes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und der heterocyclische und/oder benzokondensierte Ring (R¹/R²) gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls bis zu 3fach, gegebenenfalls auch geminal, gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder Methoxy substituiert sein kann
und/oder gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden
oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man in die
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard- oder Wittig- Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt,
und gegebenenfalls die unter A, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Tetrahydrofuran.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise Lithium-bis-(triethylbutyl)amid, N-Butyllithium, sec Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid oder Alkoholate wie beispielsweise Kalium-tert.butylat. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium. Bevorzugt ist das System Mg/Brombenzotrifluorid.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3- Trifluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Li-bis-(triethylbutyl)amid oder N-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid oder DIBAH, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 4 mol bis 10 mol, bevorzugt von 4 mol bis 5 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittels.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt: Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard Reaktionen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyl­ lithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiiso­ propylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu ge­ hören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefel­ trifluorid (DAST) oder -SOCl₂.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man
[A] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkoxycarbonyl bedeuten,
zunächst mit Phosphoroxychlorid in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, E, R²⁵ und R²⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, anschließend in Abhängigkeit der oben angegebenen Bedeutung von R¹ und R² durch eine nucleophile Substitution in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, E, R¹, R² und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, überführt,
oder indem man
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁶ die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch eine Oxidation in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va)
in welcher
A, E, R¹, R² und R²⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend wie unter [A] beschrieben weiter umsetzt,
und gegebenenfalls auf allen Stufen Derivatisierungen wie beispielsweise eine Alkylierung oder Halogenierung oder Abspaltungen, oder Einführungen von Schutzgruppen nach üblichen Methoden durchführt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylfunktion (R²⁶) nach üblichen Methoden zum Aldehyd oxidiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Schritte Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethyl­ amin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor­ säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan oder Alkohole, wie bei­ spielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Aceto­ nitril, Ethanol und Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriummethanolat oder Kalium-tert.butylat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat eingesetzt.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2,5 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allge­ meinen Formeln (V) und (Va) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind teilweise bekannt oder neu und können dann aber aus den entsprechenden 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridinen durch eine Oxidation hergestellt werden.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlen­ wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor­ ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Nitromethan oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Acetonitril und Wasser
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3- Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt ist Cer(IV)-ammoniumnitrat.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind größtenteils neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (Va) sind größtenteils neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind größtenteils neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
Aldehyde der allgemeinen Formel (VII)
A-CHO (VII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
und der Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
E und R²⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol bei Rück­ flußtemperatur und Normaldruck umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (VIII) und (IX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin- Ester-Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterin­ spiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie oder Artheriosklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgendem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50 000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d<1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®- Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 1 PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN₃) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET- 725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol!) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N₂ inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradienten­ zentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38 000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes ³H-CE-HDL, das auf ca. 5×10⁶ cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von ³H- Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD- Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-³H-Cholesterolester (∼50 000 cpm) mit 10 µl 1 Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1% Rinderserumalbumin/0,05% NaN₃ pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und 3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA) gelöst, für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA- Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC₅₀-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC₅₀-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren angegeben:
Tabelle A
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30′ später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H₂O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von ³H-Cholesterolester von HD- Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED₅₀-Wert angegeben.
Tabelle B
ED₅₀-Werte für ex vivo-Aktivität
In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Test­ substanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96- Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenzien­ gemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
Tabelle C
HD₂-Anstieg bei in vivo-Versuchen
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Tabelle D
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von biyclisch annellierten Pyridinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, M-3 688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi­ scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei­ chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, ins­ besondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzungen
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
THF = Tetrahydrofuran
Tol/EE = Toluol/Essigsäureethylester
Beispiel I 6-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridin-3,5--dicarbonsäure- 3-ethylester-5-methylester
50 g (300 mmol) 3-Amino-3-cyclopentyl-prop-2-en-carbonsäuremethylester, 78,7 g (300 mmol) 2-(4-Fluorbenzyliden)-malonsäure-diethylester, 1,1 g (20 mmol) Natriummethylat und 6 ml Ethanol werden 80 Stunden unter Rühren auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 500 ml Essigsäureethylester zugegeben und die Lösung nacheinander mit je 100 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 300 ml Cyclohexan unter Rühren 10 min zum Sieden erhitzt und danach langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 74,9 g (65% d. Th.)
Rf = 0,41 (PE/EE4 : 1)
Beispiel II 6-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbo-nsäure-3- ethylester-5-methylester
38 g (98 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 300 ml Acetonitril gelöst und innerhalb 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 120 g Cer-(IV)-ammoniumnitrat, gelöst in 300 ml Wasser, versetzt. Anschließend wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein weißer Feststoff ausfällt. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man 16 Stunden bei 5°C stehen. Der Feststoff wird abgesaugt und in kleinen Portionen mit 100 ml Wasser gewaschen. Der weiße Feststoff wird im Vakuum 2 Tage getrocknet.
Ausbeute: 31,6 g (83% d. Th.)
Rf = 0,28 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel III 2-Chlor-6-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3--ethylester-5 methylester
30,5 g (79 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 80 ml Phosphoroxychlorid 18 Stunden bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur entfernt man das Phosphoroxychlorid im Vakuum. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und durch 250 g Kieselgel (230-400 mesh) filtriert. Es wird noch zweimal mit je 250 ml Dichlormethan nachgewaschen. Nach Einengen im Vakuum wird das Produkt im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 24,8 g (77% d. Th.)
Rf= 0,78 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel IV 2-Benzylamino-6-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä-ure-3- ethylester-5-methylester
26 g (64 mmol) der Verbindung aus Beispiel III, 14 ml (130 mmol) Benzylamin und 17 g (160 mmol) Natriumcarbonat werden in 220 ml Acetonitril 2 Tage unter Rückfluß gerührt. Es werden noch 6,9 ml (64 mmol) Benzylamin sowie 6,8 g (64 mmol) Natriumcarbonat hinzugefügt und weitere 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird über Kieselgel abgesaugt und mit 100 ml Essigsäureethylester nachgewaschen. Nach Einengen im Vakuum nimmt man den teilweise kristallisierenden Rückstand in 100 ml Petrolether unter Rühren auf. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit etwas Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die verbleibende Mutterlauge wird eingeengt und über Kieselgel chromatographiert (200 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Toluol).
Ausbeute: 25,1 g (82% d. Th.)
Rf= 0,54 (PE/EE 8 : 1)
Beispiel V 1-Benzyl-7-cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1-,8]- naphthydrin-3,6-dicarbonsäure-3-ethylester-6-methylester
Unter Argon werden 8,1 g (17 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 60 ml absolutem THF gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0°C 2,4 g (21,2 mmol) Kalium-tert.butylat gegeben und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden bei 0°C 2,30 ml (21,2 mmol) Acrylsäureethylester zugetropft und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden nochmals 0,39 g (3,4 mmol) Kalium-tert.butylat sowie 0,37 g (3,4 mmol) Acrylsäureethylester hinzugefügt. Es wird weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser und säuert mit 20 ml 2 molarer Salzsäure an. Es wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (250 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 12 : 1).
Ausbeute: 7,64 g (90% d. Th.)
Rf= 0,38 (PE/EE 8 : 1)
Beispiel VI 8-Benzyl-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1-,8]- naphthydrin-3-carbonsäuremethylester
7,64 g (15,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden in Ethanol unter Zusatz von 9,8 ml (36,78 mmol) 15%iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit je 50 ml Dichlormethan und Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der verbleibende Rückstand über Kieselgel chromatographiert (250 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 8 : 1).
Ausbeute: 5,74 g (82% d. Th.)
Rf = 0,52 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel VII 8-Benzyl-2-cyclopentyl-5,5-(1,2-ethandioxy)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,-8-tetrahydro- [1,8]-naphthydrin-3-carbonsäuremethylester
5,70 g (12,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI, 10 ml 1,2-Ethandiol und 0,15 g (0,79 mmol) p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml Benzol 20 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbliebene Feststoff wird aus Pentan/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 5,47 g (88% d. Th.)
Rf = 0,37 (PE/EE 8 : 1)
Beispiel VIII 1-Benzyl-7-cyclopentyl-4,4-(1,2-ethandioxy)-5-(4-fluorphenyl)-6-hydr-oxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]-naphthydrin
Unter Argon werden 5,47 g (10,90 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII in 40 ml absolutem THF gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0°C 21,79 ml Lithiumaluminiumhydrid (1 molare Lösung in THF) getropft. Anschließend wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 40 ml Wasser zugegeben. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (250 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 8 : 1).
Ausbeute: 3,55 g (69% d. Th.)
Rf = 0,46 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel IX 8-Benzyl-2-cyclopentyl-5,5-(1,2-ethandioxy)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,-8-tetrahydro- [1,8]-naphthydrin-3-carbaldehyd
Unter Argon werden 3,20 g (6,74 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 30 ml absolutem Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden bei -10°C 3,24 g (8,43 mmol) Pyridiniumdichromat in kleinen Portionen eingetragen. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über 20 g Kieselgel (230-400 mesh) abgesaugt, zweimal mit je 30 ml Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 1,39 g (44% d. Th.)
Rf = 0,66 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel X 1-Benzyl-7-cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]-nap-hthydrin-3,6- dicarbonsäure-3-ethylester-6-methylester
12,5 g (23,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel V und 20 g (230 mmol) Mangandioxid werden in 250 ml Essigsäureethylester 2,5 Stunden unter Rückfluß kräftig gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch Kieselgur filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 10,75 g (86% d. Th.)
Rf = 0,40 (PE/EE 2 : 1)
Beispiel XI 1-Benzyl-7-cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetr-ahydro-[1,8]- naphthydrin-3,6-dicarbonsäure-3-ethylester-6-methylester
5,0 g (9,46 mmol) der Verbindung aus Beispiel X werden unter Argon in 60 ml absolutem THF gelöst. Bei -78°C werden 3,5 ml Methylmagnesiumbromidlösung (3 molare Lösung in Diethylether) innerhalb von 30 min zugetropft. Es wird 2 Stunden bei -78°C und anschließend 1 Stunde bei -50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Phosphatpufferlösung (pH 7) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Abtrennen der organischen Phase extrahiert man die wäßrige Phase einmal mit 50 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (200 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 10 : 1).
Ausbeute: 2,25 g (Diastereomerengemisch) (46% d. Th.)
Rf = Dia A: 0,80 (PE/EE 8 : 1)
Rf = Dia B: 0,69 (PE/EE 8 : 1)
Beispiel XII [Benzyl-(2-oxo-propyl)-amino]-essigsäure-ethylester
96,6 g (500 mmol) Benzylamino-Essigsäureethylester und 42,0 g (500 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden in 400 ml Ethanol auf 55°C erhitzt und innerhalb 1 Stunde mit 46,6 g (500 mmol) Chloraceton versetzt. Es wird 18 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird abgesaugt und mit 100 ml Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der verbliebene Rückstand unter Eiskühlung mit 125 ml 1 molarer Natronlauge versetzt. Anschließend werden 17,4 g (124 mmol) Benzoylchlorid zugegeben und 10 min kräftig gerührt. Mit 1 molarer Salzsäure wird auf pH 1,5 angesäuert und dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit jeweils 50 ml 1 molarer Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 1 molarer Natronlauge auf pH 7,5 gestellt und dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 77,3 g (62% d. Th.)
Rf = 0,36 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel XIII 1-Benzyl-piperidin-3,5-dion
Unter Argon werden 38,3 g (341 mmol) Kalium-tert.butylat in 500 ml absolutem Diethylether und 500 ml tert.Butanol gelöst. Anschließend gibt man bei -15°C eine Lösung von 77,3 g (310 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI in 100 ml Diethylether hinzu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Bei einer Badtemperatur von 30°C engt man im Vakuum nicht ganz bis zur Trockene ein und nimmt den Rückstand unter Argon mit 500 ml absolutem Diethylether auf. Der Feststoff wird abgesaugt und mit 100 ml absolutem Diethylether gewaschen. Anschließend löst man den Feststoff in 260 ml 2 molarer Essigsäure. Nach Zugabe von 90 ml Wasser fällt das gewünschte Produkt aus. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird das Gemisch 18 Stunden bei 5°C stehen gelassen. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 50 ml Eiswasser gewaschen und 24 Stunden über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 46,1 g (73% d. Th.)
Rf = 0,36 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig 3 : 1 : 0,1)
Beispiel XIV 7-Benzyl-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro--[1,7]- naphthydrin-3-carbonsäuremethylester
15,4 g (76 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII, 9,4 g (76 mmol) 4- Fluorbenzaldehyd und 12,8 g (76 mmol) 3-Amino-3-cyclopentyl-prop-2-en­ carbonsäuremethylester werden in 150 ml Ethanol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (500 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 4,5 cm, Laufmittel Toluol/Essigsäureethylester 7 : 3).
Ausbeute: 11,3 g (32% d. Th.)
Rf = 0,11 (PE/EE4 : 1)
Beispiel XV 7-Benzyl-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1-,7]- naphthydrin-3-carbonsäuremethylester
11,2 g (24 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV werden in 300 ml absolutem Dichlormethan gelöst und mit 6,1 g (26,7 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p- benzochinon versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über 400 g Kieselgel (230-400 mesh) abgesaugt. Das Kieselgel wird mit 5 l Dichlormethan nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 7,9 g (71% d. Th.)
Rf = 0,50 (PE/EE 6 : 1)
Beispiel XVI 7-Benzyl-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydr-o-[1,7]- naphthydrin-3-carbonsäuremethylester
Unter Argon werden 5,5 g (12 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV in 100 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit 0,91 g (24 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird 20 min bei 0°C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (400 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 4,5 cm. Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 4 : 1).
Ausbeute: 4,6 g (83% d. Th.)
Rf = 0,36 (PE/EE 6 : 1)
Beispiel XVII 7-Benzyl-5-tert.butyldimethylsiloxy-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)--5,6,7,8- tetrahydro-[1,7]-naphthydrin-3-carbonsäuremethylester
Unter Argon werden 4,6 g (10,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVI in 40 ml absolutem DMF gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,5 g (36 mmol) Imidazol, 3,0 g (20 mmol) tert.Butyldimethylchlorsilan und 0,02 g (0,2 mmol) Dimethylaminopyridin versetzt. Es wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Rühren zwischen 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 100 ml Toluol verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (400 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 4,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 20 : 1).
Ausbeute: 5,7 g (99% d. Th.)
Rf = 0,21 (PE/EE20 : 1)
Beispiel XVIII 7-Benzyl-5-tert.butyldimethylsiloxy-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl-3-- hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-naphthydrin
Unter Argon werden 3,0 g (5,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVII in 60 ml absolutem Toluol gelöst. Bei -78°C werden 15,7 ml Diisobutylaluminniumhydrid­ lösung (1 molar in Toluol) zugetropft und 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden bei -78°C 5 ml Methanol und danach 20 ml einer 20%igen Natriumkaliumtartratlösung zugegeben. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden je einmal mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (200 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 6 : 1).
Ausbeute: 1,67 g (59% d. Th.)
Rf = 0,53 (PE/EE4 : 1)
Beispiel XIX 7-Benzyl-5-tert.butyldimethylsiloxy-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)--5,6,7,8- tetrahydro-[1,7]-naphthydrin-3-carbaldehyd
1,6 g (3,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVIII werden in 15 ml absolutem Dichlormethan bei Raumtemperatur mit 1,5 g (15 mmol) Triethylamin und 4 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 1,9 g (12 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex versetzt. Es wird 3 Stunden bei 0°C gerührt und dann nochmals mit 1,5 g (15 mmol) Triethylamin, 4 ml Dimethylsulfoxid und 1,9 g (12 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei 10°C gerührt und dann mit 20 ml Eiswasser versetzt. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase einmal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit jeweils 10 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (200 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 8 : 1).
Ausbeute: 1,4 g (86% d. Th.)
Rf = 0,91 (PE/EE4 : 1)
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1-Benzyl-7-cyclopentyl-4,4-(1,2-ethandioxy)-5-(4-fluorphenyl)-6-[hyd-roxy-(4- trifluormethyl-phenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]-naphthydrin
Unter Argon werden 0,49 g (20 mmol) Magnesiumspäne in 50 ml absolutem THF auf 60°C erhitzt und mit einer Lösung von 1,89 ml (13 mmol) 4- Brombenzotrifluorid in 8 ml absolutem THF innerhalb von 20 min versetzt. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt (Grignard-Reagenz-Lösung). Eine Lösung von 1,39 g (2,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX wird in 20 ml absolutem THF bei 0°C unter Argon mit 50 ml der Grignard-Reagenz-Lösung versetzt. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Phosphatpufferlösung (pH 7) und 100 ml Essigsäureethylester unter Rühren verteilt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (200 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 6 : 1).
Ausbeute: 1,71 g (94% d. Th.)
Rf = 0,42 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel 2 1-Benzyl-7-cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-6-[hydroxy-(4-trifluormethy-l-phenyl)- methyl]-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]-naphthydrin
Eine Lösung von 1,71 g (2,76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 40 ml absolutem Aceton wird bei Raumtemperatur mit 27 mg (0,14 mmol) p- Toluolsulfonsäure und 1 ml Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird über Natriumsulfat getrocknet und durch 30 g Kieselgel (230-400 mesh) filtriert. Es wird mit 50 ml Dichlormethan nachgewaschen und die vereinigten organischen Filtrate im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 1,51 g (95% d. Th.)
Rf = 0,32 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel 3 1-Benzyl-7-cyclopentyl-5-(4-fluorphenyl)-6-[hydroxy-(4-trifluormethy-l-phenyl)- methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]-naphthydrin-4-ol
Unter Argon werden 0,80 g (1,39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 30 ml absolutem THF gelöst und bei -78°C mit 4,17 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1 molare Lösung in THF) versetzt. Es wird 1 Stunde bei -78°C gerührt und anschließend mit 10 ml gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit jeweils 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (100 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 2,5 cm, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 6 : 1).
Ausbeute Diastereomer A: 0,37 g (45% d. Th.)
Rf = 0,46 (PE/EE 4 : 1)
Ausbeute Diastereomer B: 0,39 g (48% d. Th.)
Rf = 0,19 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel 4 7-Benzyl-5-tert.butyldimethylsiloxy-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)--3-[hydroxy-(4- trifluormethyl-phenyl)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-naphthydrin
Unter Argon werden 0,21 g (7,7 mmol) Magnesiumspäne in 20 ml absolutem THF auf 60°C erhitzt und mit einer Lösung von 1,7 g (7,7 mmol) 4- Brombenzotrifluorid in 8 ml absolutem THF innerhalb von 20 min versetzt. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt (Grignard-Reagenz-Lösung). Eine Lösung von 1,40 g (2,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX wird in 22 ml absolutem THF bei 0°C unter Argon mit 20 ml der Grignard-Reagenz-Lösung versetzt. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Phosphatpufferlösung (pH 7) und 50 ml Essigsäureethylester unter Rühren verteilt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (250 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 6 : 1).
Ausbeute Dia A: 0,68 g (38% d. Th.)
RRf (Dia A) = 0,55 (PE/EE 6 : 1)
Ausbeute Dia B: 0,50 g (28% d. Th.)
Rf (Dia B) = 0,33 (PE/EE 6 : 1)
Beispiel 5 7-Benzyl-5-tert.butyldimethylsiloxy-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)--3-[fluor-(4- trifluormethyl-phenyl)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-naphthydrin
Unter Argon werden 200 mg (0,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 (Diastereomer A) in 6 ml absolutem Dichlormethan gelöst. Bei -30°C werden 0,06 ml (0,45 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid zugetropft und noch 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gibt man die Reaktionslösung auf 20 ml eiskalte, gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 193 mg (93% d. Th.)
Rf = 0,82 (PE/EE 4 : 1)
Beispiel 6 7-Benzyl-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl--phenyl)- methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-naphthydrin-5-ol
90 mg ( 0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 3 ml THF und 3 ml Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung werden 1,3 ml einer 3 molaren Salzsäure gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 10 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (10 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 2 cm. Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 6 : 1).
Ausbeute: 28 mg (37% d. Th.)
Rf = 0,60 (PE/EE 4 : 1)
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die in den Tabellen 1, 2, 3, 4, 5 und 6 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 7

Claims (10)

1. Heterocyclisch kondensierte Pyridine der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder einen 5- bis 7gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, durch gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluor­ methoxy substituiert sein können,
oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben ange­ gebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen oder Alkenylen­ kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹¹R¹² bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bilden, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die Gruppe -SO₂- oder -NR¹³ unterbrochen ist,
wobei
R¹³ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und wobei der so gebildete heterocyclische Ring, der auch benzo­ kondensiert sein kann und eine Doppelbindung enthalten kann, stets durch eine Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel oder -OR¹⁴ substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, hydroxysubstituiertes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und der heterocyclische und/oder benzokondensierte Ring (R¹/R²) gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Carbonyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls bis zu 6fach, gegebenenfalls auch geminal, gleich oder verschieden durch Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert ist,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6gliedrige geradkettige oder ver­ zweigte Alkylenkette bilden
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet
und deren Salze und N-oxide.
2. Heterocyclisch kondensierte Pyridine der Formel nach Anspruch 1
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Napthyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen oder Alkenylen­ kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹¹R¹² bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und die oben ange­ gebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclo­ butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bilden, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom oder einen durch die Gruppe -SO²- oder -NR¹³ unter­ brochen ist, wobei
R¹³ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und wobei der so gebildete heterocyclische Ring, der auch benzo­ kondensiert sein kann und eine Doppelbindung enthalten kann, stets durch einen Rest der Formel =O oder -OR¹⁴ substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, hydroxysubstituiertes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder gegebenenfalls bis zu 4fach, gegebenenfalls auch geminal, gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und/oder gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert ist,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 5gliedrige, geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-oxide.
3. Heterocyclisch kondensierte Pyridine der Formel nach Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Napthyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Amino, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluor­ methoxy substituiert sein können,
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen­ kette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe­ nenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy oder Methoxy bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Carbonyl­ gruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo­ heptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine Alkylenkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -SO²- oder -NR¹³ unterbrochen ist,
wobei
R¹³ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
und wobei der so gebildete heterocyclische Ring, der auch benzo­ kondensiert sein kann, und der eine Doppelbindung enthalten kann, stets durch einen Rest der Formel =O oder OR¹⁴ substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, hydroxysubstituiertes Alkyl oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und der heterocyclische und/oder benzokondensierte Ring (R¹/R²) gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder ver­ schieden, gegebenenfalls auch geminal, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatome substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls bis zu 3fach, gegebenenfalls auch geminal, gleich oder verschieden durch Cyclopropyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder Methoxy substituiert sein kann
und/oder gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden
oder
R¹⁸ und R¹⁹ oder R²⁰ und R²¹ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
worin
W entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
4. Heterocyclisch kondensierte Pyridine der Formel nach Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist
und
E für Cyclopentyl/Isopropyl steht.
5. Heterocyclisch kondensierte Pyridine nach Anspruch 1 bis 4 als Arzneimittel.
6. Verfahren zur Herstellung von heterocyclisch kondensierten Pyridinen nach Anspruch 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard- oder Wittig-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt,
und gegebenenfalls die unter A, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substi­ tuenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein heterocyclisch kondensiertes Pyridin nach Anspruch 1 bis 4 sowie ein physiologisch unbedenkliches Formulierungshilfsmittel.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung von Hyperlipoproteinaemia und Arteriosklerose.
9. Verwendung von heterocyclisch kondensierten Pyridinen nach Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinaemia und Ateriosklerose.
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US08/883,673 US5932587A (en) 1996-07-08 1997-06-27 Heterocyclic-fused pyridines
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AU28449/97A AU715101B2 (en) 1996-07-08 1997-07-03 Heterocyclic-fused pyridines
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CA002209825A CA2209825C (en) 1996-07-08 1997-07-04 Heterocyclic-fused pyridines
IDP972333A ID17948A (id) 1996-07-08 1997-07-04 Piridine bersumbu heterosiklik
IL12123497A IL121234A (en) 1996-07-08 1997-07-04 Polysubstituted heterocyclic-fused pyridines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TR97/00584A TR199700584A2 (xx) 1996-07-08 1997-07-04 Heterosiklik-kayna��k piridinler.
ARP970103026A AR007728A1 (es) 1996-07-08 1997-07-07 Piridinas condensadas con heterociclos y procedimiento para su obtencion, medicamentos, uso de las piridinas para la produccion de los mismos
KR1019970031341A KR980009245A (ko) 1996-07-08 1997-07-07 헤테로시클릭 융합된 피리딘
CO97037765A CO4900062A1 (es) 1996-07-08 1997-07-07 Piridinas condensadas con heterociclos
TNTNSN97117A TNSN97117A1 (fr) 1996-07-08 1997-07-07 Pyridines heterocycliques condensees
HU9701157A HUP9701157A3 (en) 1996-07-08 1997-07-07 Heterocyclic condensed pyridine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing the same
MA24708A MA24263A1 (fr) 1996-07-08 1997-07-07 Pyridines heterocycliques fusionnes.
PE1997000582A PE87898A1 (es) 1996-07-08 1997-07-07 Piridinas condensadas con heterociclos
SK925-97A SK92597A3 (en) 1996-07-08 1997-07-07 Heterocyclic condensed pyridines, method for producing the same, pharmaceutical compositions containing same and their use
CZ972144A CZ214497A3 (cs) 1996-07-08 1997-07-07 Heterocyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
NO973143A NO309270B1 (no) 1996-07-08 1997-07-07 Heterocyklisk kondenserte pyridiner, fremgangsmåte for fremstilling av samme, legemiddel omfattende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av legemiddel
ZA9706020A ZA976020B (en) 1996-07-08 1997-07-07 Heterocyclic-fused pyridines.
EE9700153A EE9700153A (et) 1996-07-08 1997-07-08 Heterotsükliga kondenseerunud püridiinid, nende valmistamismeetod, kasutamine ravimite valmistamiseks ja nimetatud ühendeid sisaldavad ravimid
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YU (1) YU28797A (de)
ZA (1) ZA976020B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2275091A1 (de) 2001-06-22 2011-01-19 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen, Adsorbate eines Arzneimittels in amorpher Form enthaltend
EP2283822A2 (de) 2003-08-04 2011-02-16 Bend Research, Inc. Sprühtrocknungsprozesse zur Bildung fester amorpher Dispersionen von Wirkstoffen und Polymeren
EP2548894A1 (de) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit erhöhter Leistung
US9468604B2 (en) 2001-06-22 2016-10-18 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
WO1999041237A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
CA2345118C (en) * 1998-09-25 2010-04-27 Monsanto Company Substituted polycyclic aryl and heteroaryl tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
CA2345108A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AU2157400A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
HUP0201972A3 (en) 1998-12-23 2005-06-28 G D Searle Llc Chicago Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
PL348580A1 (en) 1998-12-23 2002-06-03 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
ATE242007T1 (de) * 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
DK1140190T3 (da) 1998-12-23 2002-12-23 Searle Llc Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer
EA009466B1 (ru) * 1998-12-23 2007-12-28 Джи.Ди. Сирл Ллс Ингибитор белка, переносящего эфир холестерила
CA2356240C (en) 1998-12-23 2008-04-01 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
US6683113B2 (en) * 1999-09-23 2004-01-27 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6677382B1 (en) 1999-09-23 2004-01-13 Pharmacia Corporation Substituted N,N-bis-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6462092B1 (en) * 1999-09-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Use of substituted N, N-disubstituted reverse aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2001068637A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
CA2415890C (en) * 2000-07-14 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
WO2002098854A2 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid hmg coa reductase inhibitors
EP1269994A3 (de) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen die ein Arzneimittel und die Konzentration verbesserende Polymere enthalten
BR0213501A (pt) 2001-11-02 2004-08-24 Searle Llc Compostos de benzotiepina mono- e di-fluorada como inibidores de transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical (asbt) e captação de taurocolato
AU2003207431A1 (en) 2002-01-17 2003-09-02 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
KR20040083493A (ko) * 2002-02-01 2004-10-02 화이자 프로덕츠 인크. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
ATE395044T1 (de) 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
KR20040107481A (ko) * 2002-03-18 2004-12-20 파마시아 코포레이션 알도스테론 수용체 길항물질 및 담즙산 격리제의 혼합물
KR20040091141A (ko) * 2002-03-18 2004-10-27 파마시아 코포레이션 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산유도체의 혼합물
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
FR2848210B1 (fr) * 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
RU2005119176A (ru) * 2002-12-20 2006-01-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы, содержащие ингибитор сетр и ингибитор hmg-coa-редуктазы
ES2310676T3 (es) 2002-12-20 2009-01-16 Pfizer Products Inc. Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de hmg-coa reductasa.
MXPA05009976A (es) * 2003-03-17 2005-11-04 Japan Tobacco Inc Metodo para incrementar la biodisponibilidad oral del 2-metilpropantioato de s-[2-([[1- 2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo].
WO2004082593A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
EP2319843B1 (de) 2003-05-30 2013-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Substituirte Pyrrolderivate und Ihre Verwendung als HMG-CO-Hemmer
CA2534371A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors
ATE540671T1 (de) 2003-08-04 2012-01-15 Bend Res Inc Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien
MXPA06003357A (es) 2003-09-26 2006-06-08 Japan Tobacco Inc Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente.
DK1670768T3 (da) 2003-10-08 2009-11-09 Lilly Co Eli Forbindelser og fremgangsmåder til at behandle dyslipidæmi
BRPI0508966A (pt) 2004-03-26 2007-08-21 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
RU2393151C2 (ru) * 2004-12-18 2010-06-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт 4-циклоалкилзамещенные производные тетрагидрохинолина и их применение в качестве лекарств
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20080255084A1 (en) 2005-10-21 2008-10-16 Randy Lee Webb Combination of Organic Compounds
BRPI0618379A2 (pt) 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
DE102006012548A1 (de) 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
RU2010140442A (ru) * 2008-03-05 2012-04-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх (De) Трициклические производные пиридина, лекарственные средства, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (de) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclische pyranonderivate als agonisten am nicotinsäurerezeptor
AU2011217206A1 (en) 2010-02-19 2012-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
EP2368696B2 (de) * 2010-03-25 2018-07-18 EOS GmbH Electro Optical Systems Auffrischoptimiertes PA 12-Pulver zur Verwendung in einem generativen Schichtbauverfahren
JP5739426B2 (ja) 2010-07-09 2015-06-24 宇部興産株式会社 置換ピリジン化合物
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2760868B1 (de) 2011-08-17 2018-04-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Furo[3,4-c]chinolinderivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
ES2599757T3 (es) * 2012-01-06 2017-02-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Sales de aducto de ácido de un compuesto de piridina sustituido como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (PTEC)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
DE3911064A1 (de) * 1989-04-06 1990-10-11 Bayer Ag Substituierte 1,8-naphthyridine

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2275091A1 (de) 2001-06-22 2011-01-19 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen, Adsorbate eines Arzneimittels in amorpher Form enthaltend
US8389006B2 (en) 2001-06-22 2013-03-05 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US8703199B2 (en) 2001-06-22 2014-04-22 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US9468604B2 (en) 2001-06-22 2016-10-18 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers
EP2283822A2 (de) 2003-08-04 2011-02-16 Bend Research, Inc. Sprühtrocknungsprozesse zur Bildung fester amorpher Dispersionen von Wirkstoffen und Polymeren
EP2548894A1 (de) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit erhöhter Leistung

Also Published As

Publication number Publication date
HRP970333A2 (en) 1998-04-30
HU9701157D0 (en) 1997-09-29
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NO973143L (no) 1998-01-09
IL121234A0 (en) 1998-01-04
CO4900062A1 (es) 2000-03-27
EE9700153A (et) 1998-02-16
DE59710981D1 (de) 2003-12-18
BG101748A (en) 1998-04-30
ES2210418T3 (es) 2004-07-01
TR199700584A2 (xx) 1998-01-21
HUP9701157A2 (hu) 1998-03-30
MA24263A1 (fr) 1998-04-01
IL121234A (en) 2000-12-06
US5932587A (en) 1999-08-03
ZA976020B (en) 1998-02-02
PE87898A1 (es) 1999-02-13
HUP9701157A3 (en) 1999-03-01
MY131014A (en) 2007-07-31
YU28797A (sh) 2000-03-21
AU2844997A (en) 1998-01-15
TW382631B (en) 2000-02-21
TNSN97117A1 (fr) 2005-03-15
CZ214497A3 (cs) 1998-01-14
JPH10167967A (ja) 1998-06-23
NO973143D0 (no) 1997-07-07
AR007728A1 (es) 1999-11-10
HN1997000097A (es) 1997-12-26
JP4157178B2 (ja) 2008-09-24
ID17948A (id) 1998-02-12
PL320953A1 (en) 1998-01-19
SG46781A1 (en) 1998-02-20
NO309270B1 (no) 2001-01-08
ATE253911T1 (de) 2003-11-15
KR980009245A (ko) 1998-04-30
BR9703890A (pt) 1998-11-03
CA2209825A1 (en) 1998-01-08
SK92597A3 (en) 1998-05-06
EP0818197B1 (de) 2003-11-12
EP0818197A1 (de) 1998-01-14
AU715101B2 (en) 2000-01-13

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