DE19627430A1 - Bicyclisch kondensierte Pyridine - Google Patents
Bicyclisch kondensierte PyridineInfo
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- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclisch kondensierte Pyridine, Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 5 169 857 A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl) 6-
heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyper
proteinaemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-
3,5-dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben. Ferner
ist die Verbindung 3-Benzoyl-2-methyl-4-phenyl-indeno<1,2-b<pyridin-5-one aus
der Publikation J. Chem. Soc. 1949, 2134, 2137 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt bicyclisch kondensierte Pyridine der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder die Cyclen durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel NRW ¹¹R¹² bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder die Cyclen durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel NRW ¹¹R¹² bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
substituiert sein muß,
worin
a für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Carboxyl oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und deren N-Oxide, mit Ausnahme der Verbindung 3-Benzoyl-2- methyl-4-phenyl-indeno<1,2-b<pyridin-5-one.
worin
a für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Carboxyl oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und deren N-Oxide, mit Ausnahme der Verbindung 3-Benzoyl-2- methyl-4-phenyl-indeno<1,2-b<pyridin-5-one.
Die erfindungsgemäßen bicyclisch-substituierten Pyridine können auch in Form
ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder
anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun
gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe
besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder
organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw.
Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese
Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise
in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im
allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vor
zugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der
Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl,
Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furaryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl,
Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt
sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für einen Rest der Formel
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Napthyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Napthyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
und deren Salze und deren N-Oxide, mit Ausnahme der Verbindung 3-Benzoyl-2- methyl-4-phenyl-indeno<1,2-b<pyridin-5-one.
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
und deren Salze und deren N-Oxide, mit Ausnahme der Verbindung 3-Benzoyl-2- methyl-4-phenyl-indeno<1,2-b<pyridin-5-one.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I)
in welchen
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
in welchen
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy oder Methoxy bedeutet,
oder
R⁷ und R⁵ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzeigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy oder Methoxy bedeutet,
oder
R⁷ und R⁵ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzeigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme der Verbindung 3-Benzoyl-2-methyl- 4-phenyl-indeno<1,2-b<pyridin-5-one.
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme der Verbindung 3-Benzoyl-2-methyl- 4-phenyl-indeno<1,2-b<pyridin-5-one.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist,
E für Isopropyl oder Cyclopentyl steht.
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist,
E für Isopropyl oder Cyclopentyl steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard- oder Wittig- Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt,
und gegebenenfalls die unter A, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard- oder Wittig- Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt,
und gegebenenfalls die unter A, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan,
Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor
methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder
Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder
Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver
wenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen
Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbin
dungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium
oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid,
Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkali
hydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-
Butyllithium oder Natriumhydrid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie
Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3-
Trifluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen, vor
zugsweise Li-bis-(triethylbutyl)amid.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis
2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Temperatur
bereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es
ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durch
zuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit
solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet
sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit
Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenen
falls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit
komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat,
Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutyl
aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders
bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium
borhydrid.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 4 mol bis 10 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin
dungen eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis
+50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, besonders bevorzugt bei -78°C, im Fall des
Diisobutylaluminiumhydrids jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduk
tionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich
bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit
von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in
einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie bei
spielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C
bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder
Überdruck.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt:
Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reak tionen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reak tionen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver
bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen
wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder
Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natrium
amid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium
oder Natriumhydrid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor
zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert. Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre
durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten
chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefel
trifluorid (DAST) oder SOCl₂.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C
bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils
in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch
möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt
werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹⁷ für C₁-C₄-Alkoxycarbonyl steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (IV)
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹⁷ für C₁-C₄-Alkoxycarbonyl steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (IV)
A-CHO (IV)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R¹⁸ und R¹⁹ unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R¹ und R² umfassen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R¹⁸ und R¹⁹ unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R¹ und R² umfassen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (R¹⁷) durch eine Reduktions-Oxidations-Sequenz in eine Aldehydgruppe überführt.
A, E, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (R¹⁷) durch eine Reduktions-Oxidations-Sequenz in eine Aldehydgruppe überführt.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogen
kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethyl
amin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl
phosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es mög
lich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylen
chlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex,
Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridiniumchloro
chromat (PCC), Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt ist Schwefel
trioxid-Pyridinkomplex.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol
bis 5 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis
+100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich,
die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), (IV) und (V) sind an sich bekannt
oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können wie oben
beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht
vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen
wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-
Ester-Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterin
spiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie
können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie oder Artheriosklerose
eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in
folgendem Test bestimmt:
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und
Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum
Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von
1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert.
Die Bodenfraktion (d<1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl
Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m
TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die
CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5
dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen.
Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die
gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4
dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-
Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von
1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm
zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL
verwendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl
pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN₃) dialysiert. Pro 10 ml
Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET-
725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N₂
inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty
65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die
Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradienten
zentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit
NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden
in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte
1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen
aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und
20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und
1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen
3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes ³H-CE-HDL, das auf ca. 5×10⁶
cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von ³H-
Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-
Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-³H-Cholesterolester (∼50.000 cpm) mit
10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1%
Rinderserumalbumin/0,05% NaN₃ pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und
3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA) gelöst,
für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA-
Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln
weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als
Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl
CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird
als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese
Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC₅₀-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC₅₀-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren
angegeben:
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem
Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30′ später
50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert
und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in
der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H₂O, ad 1000 ml
PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten
PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen
Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden
und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die
Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels
Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten
identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation -
wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut
entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die
Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g
zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den
modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben
beschrieben die Übertragung von ³H-Cholesterolester von HD-Lipo
proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt.
Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der
entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende
Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird
als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese
Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED₅₀-Wert angegeben.
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und
Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht
Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels
Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität
wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen
(ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer
Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen
Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter
entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach
Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut
entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen,
anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen
Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe
modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin
enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in
geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-
Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM
mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben
enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer
parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipi
tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch
(Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben
durchgeführt.
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez,
Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu
prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde
den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride
im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster
beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender
Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den
Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu
bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als
prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von von bicyclisch annellierten
Pyridinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder
Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht
(Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im
Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose,
Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate,
AI-3 688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose
mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi
scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5
bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei
chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs
lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, ins
besondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg
Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis
10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben
über den Tag zu verteilen.
C = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
In 300 ml Toluol werden 44 g 5,6-Dichlor-1,3-indandion (204 mmol), 29,2 g 3-
Amino-4-methyl-2-pentensäuremethylester (204 mmol) und 25,3 g p-Fluorbenz
aldehyd (204 mmol) gelöst und am Wasserabscheider auf Rückflußtemperatur für
18 h erhitzt. Nach Abkühlen wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das
Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan : Essig
ester 9 : 1 eluiert.
Ausbeute: 14,5 g (16% d. Th.)
Rf= 0,37 (C/EE 9 : 1)
Ausbeute: 14,5 g (16% d. Th.)
Rf= 0,37 (C/EE 9 : 1)
Unter Argon werden 7,4 g der Verbindung aus Beispiel I (16,7 mmol) in 155 ml
absolutem Toluol gelöst und bei -70°C 66,6 ml 1 molare Diisobutylaluminium
hydridlösung in Toluol (66,6 mmol) zugetropft. Nach 30 min Rühren bei -70°C
und 30 min bei -60°C werden langsam 15,6 ml Methanol zugetropft und das
Kühlbad entfernt. Folgend wird mit 100 ml Toluol verdünnt und 900 ml 20%ige
Natrium-Kalium-tartrat-Lösung zugegeben und für 1 h gerührt. Nach Trennung der
organischen und wäßrigen Phasen wird die wäßrige Phase mit Toluol
nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natrium
chloridlösung gewaschen und darauf über Natriumsulfat getrocknet. Das aus der
organischen Phase eingeengte Rohprodukt wird an 600 g Kieselgel (0,04-0,063
mm) mit C/EE 8 : 2 eluiert.
Ausbeute: 4,47 g (64% d. Th.)
Rf = 0,12 (C/EE 8 : 2)
Ausbeute: 4,47 g (64% d. Th.)
Rf = 0,12 (C/EE 8 : 2)
Zu einer Lösung von 2,1 g aus Beispiel II (5 mmol) in 140 ml Methylenchlorid
wird bei Raumtemperatur eine Mischung aus 6,8 g Pyridiniumchlorochromat
(30 mmol) und 3,2 g Aluminiumoxid (30 mmol) gegeben. Nach 1,5 h wird etwas
Kieselgel zugesetzt, über 280 g Kieselgel abgesaugt und mit ca. 2000 ml
Methylenchlorid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und im
Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,8 g (87% d. Th.)
Rf= 0,45 (C/EE 8 : 2)
Ausbeute: 1,8 g (87% d. Th.)
Rf= 0,45 (C/EE 8 : 2)
Unter Argon werden zu 537 mg Magnesium (22,4 mmol) 100 ml THF
gegeben, wenige Tropfen Dibrommethan zugesetzt und auf Rückfluß
erhitzt. Zu der refluxierenden Suspension werden langsam 3,47 g p-Brom
benzotrifluorid (15,6 mmol), gelöst in 20 ml THF, zugetropft. Nach 2 h
wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Zu einer Lösung von 2,18 g aus Beispiel III (5,2 mmol) in 50 ml THF
wird bei -20°C die unter a) synthetisierte Grignardlösung zugetropft. Nach
30 min werden 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und
10 min gerührt. Es wird mit Wasser und Toluol verdünnt, die Phasen
getrennt, die wäßrige Phase mit Toluol nachextrahiert, die vereinigten
organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
zuletzt die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird an 600 g Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit C/EE 9 : 1
eluiert. Die Eluate werden kristallisiert.
Ausbeute: 2,6 g (89% d. Th.)
Rf= 0,32 (C/EE 8 : 2)
Ausbeute: 2,6 g (89% d. Th.)
Rf= 0,32 (C/EE 8 : 2)
In 10 ml Methylenchlorid werden unter Argonatmosphäre 260 mg aus Beispiel 1
(0,46 mmol) gelöst und bei -70°C 0,06 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid in 1 ml
Methylenchlorid zugetropft. Nach 10 min bei dieser Temperatur werden 6 ml
gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und auf Raumtemperatur
erwärmt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase nochmals mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. An 20 g
Kieselgel (0,04-0,063 mm) wird mit C/EE 95 : 5 eluiert.
Ausbeute: 184 mg (71% d. Th.)
Rf= 0,43 (C/EE 9 : 1)
Ausbeute: 184 mg (71% d. Th.)
Rf= 0,43 (C/EE 9 : 1)
Zu einer Lösung von 122 mg aus Beispiel 2 (0,2 mmol) in 10 ml Methanol
werden bei 0°C 16 mg Natriumborhydrid (0,4 mmol) zugesetzt und 2 h bei
Raumtemperatur nachgerührt. Es wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung
versetzt und dreimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt
wird an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit C/EE 97 : 3 eluiert.
Ausbeute: 119 mg (97% d. Th.)
Rf= 0,17 (C/EE 9:1)
Ausbeute: 119 mg (97% d. Th.)
Rf= 0,17 (C/EE 9:1)
Mittels präparativer HPLC (250 × 25 mm, RP18, 7 µm; Flußrate 6 ml/min mit
Acetonitil/Wasser 8 : 2).
110 mg aus der Verbindung Beispiel VI werden in 2 Injects über die Säule getrennt.
Ausbeute: 56 mg Diastereomer A, 41 mg Diastereomer B
Rf= 0,17 (C/EE 9 : 1).
110 mg aus der Verbindung Beispiel VI werden in 2 Injects über die Säule getrennt.
Ausbeute: 56 mg Diastereomer A, 41 mg Diastereomer B
Rf= 0,17 (C/EE 9 : 1).
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1-3 werden die in Tabelle 1
aufgeführten Verbindungen hergestellt.
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle 2
aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Claims (10)
1. Bicyclisch kondensierte Pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluor methoxy substituiert sein können,
oder die Cyclen durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen kette mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹¹R¹² bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel substituiert sein muß,
worin
a für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und deren N-Oxide.
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluor methoxy substituiert sein können,
oder die Cyclen durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen kette mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹¹R¹² bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel substituiert sein muß,
worin
a für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und deren N-Oxide.
2. Bicyclisch kondensierte Pyrindine der Formel nach Anspruch 1
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy; Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Napthyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und deren N-Oxide.
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy; Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Napthyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und deren N-Oxide.
3. Bicyclisch kondensierte Pyridine der Formel nach Anspruch 1
in welchen
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander
Cyclopropyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy sub stituiert sein können,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen kette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy oder Methoxy bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzeigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und N-Oxide.
in welchen
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
D für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander
Cyclopropyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzthiazolyl oder Tetrahydronaphthalin bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy sub stituiert sein können,
T eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen kette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy oder Methoxy bedeutet,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem C-Atom eine Carbonylgruppe bilden,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzeigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, an die ein Phenylring anneliert ist und die durch eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel substituiert sein muß,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SiR¹⁴R¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und wobei beide Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze und N-Oxide.
4. Bicyclisch kondensierte Pyridine nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.
5. Verfahren zur Herstellung von bicyclisch kondiserten Pyridinen nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard- oder Wittig-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt, und gegebenenfalls die unter A, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substi tuenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard- oder Wittig-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt, und gegebenenfalls die unter A, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substi tuenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein bicyclisch kondensiertes Pyridin
nach Anspruch 1 bis 3.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproptein
aemia.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung von Arteriosklerose.
9. Verwendung von bicyclisch kondensierten Pyridinen nach Anspruch 1 bis 3
zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Hyperlipoproteinaemia und Arteriosklerose.
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