DE19627419A1 - Cycloalkano-pyridine - Google Patents
Cycloalkano-pyridineInfo
- Publication number
- DE19627419A1 DE19627419A1 DE19627419A DE19627419A DE19627419A1 DE 19627419 A1 DE19627419 A1 DE 19627419A1 DE 19627419 A DE19627419 A DE 19627419A DE 19627419 A DE19627419 A DE 19627419A DE 19627419 A1 DE19627419 A1 DE 19627419A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chain
- carbon atoms
- straight
- phenyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Cycloalkano-pyridine, Verfahren zu ihrer Her
stellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 5 169 857 A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-hepten
oate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperproteinaemia
bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-
heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben. Ferner ist die Ver
bindung 5(6H)-Quinolone,3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl aus der
Publikation Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt Cycloalkano-pyridine der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carb oxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aro matischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² oder -NR¹³R¹⁴ substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carb oxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aro matischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² oder -NR¹³R¹⁴ substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR¹⁸-Gruppe steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR¹⁸-Gruppe steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen be deutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoff atomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen und 7 Fluoratomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen 3 bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gegebenen falls bis zu 6-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cyclo alkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Carboxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen be deutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoff atomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen und 7 Fluoratomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen 3 bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gegebenen falls bis zu 6-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cyclo alkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Carboxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebe nenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Tri fluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro verknüpften Rest der Formel
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebe nenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Tri fluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl-7,8- dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl-7,8- dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
Die erfindungsgemäßen Alkanopyridine können auch in Form ihrer Salze vor
liegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen
oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun
gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be
sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder
organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di-
bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mi
schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in
die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im
allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugs
weise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S,
N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl,
Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furaryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind
Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxa thiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹²gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxa thiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹²gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver zweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸- steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver zweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸- steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffato men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be deuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch germinal, durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffato men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be deuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch germinal, durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluor methyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro- verknüpften Rest der Formel
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluor methyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro- verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl-7,8- dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl-7,8- dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen For
mel (1),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschie den durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SOR¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschie den durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SOR¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver zweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver zweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffato men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Nitril, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffato men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Nitril, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro verknüpften Rest der Formel
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W′ die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl- 7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
worin
W′ die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl- 7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [A] im Fall D ≠ Aryl, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Li-orga nische-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt,
oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R⁹-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet, - [B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E, X, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)R⁹-T-Z (IV),in welcher
R⁹ und T die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfs stoffs umsetzt,
oder - [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R³² für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
A, E, X, R¹, R² und R³² die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)R⁹-T-V-H (VII),in welcher
R⁹, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas
serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen,
Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di
methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril,
Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse
mittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver
bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen
wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl
lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid
oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen
Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie
beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder
Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogen
carbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid einge
setzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie
Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3-
Trifluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen,
vorzugsweise Li-bis-(triethylbutyl)amid.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis
2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Tempera
turbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es
ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzu
führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit
solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet
sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit
Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe
nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit
komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat,
Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi
niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt
wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch
geführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin
dungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis
+50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur
im Falle des NaBH₄, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von
der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich
bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit
von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in
einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie bei
spielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von
-20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder
Überdruck.
Bevorzugt wird das Verfahren im Fall [A] zunächst mit Verbindungen der allge
meinen Formel (II), in welcher der Carbocyclus R¹/R² zunächst nur durch eine
Gruppe -OSiR²⁴R²⁵R²⁶ substituiert ist, worin R²⁴, R²⁵ und R²⁶ gleich oder
verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchgeführt und nach Abspaltung der
Schutzgruppe die oben unter R¹⁹/R²⁰ angegebene Substitution nach üblichen
Methoden einführt.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben
aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit
von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur, und Normaldruck.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt:
Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktio
nen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbin
dungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie
beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl
lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid
oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu ge
hören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor
zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre
durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten
chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri
fluorid (DAST) oder SOCl₂.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C
bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl
des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch
möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind neu und können
hergestellt werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R³⁶ für C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (IX)
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R³⁶ für C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (IX)
A-CHO (IX),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R³⁷ und R³⁸ unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeu tungsumfang von R¹ und R² umfassen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
R³⁷ und R³⁸ unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeu tungsumfang von R¹ und R² umfassen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
A, E, R³⁶, R³⁷ und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eine Reduktion, wie oben beschrieben, zur Hydroxymethylfunktion anschließt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (R³⁶) durch eine Reduk tions-Oxidations-Sequenz in eine Aldehydgruppe überführt.
A, E, R³⁶, R³⁷ und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eine Reduktion, wie oben beschrieben, zur Hydroxymethylfunktion anschließt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (R³⁶) durch eine Reduk tions-Oxidations-Sequenz in eine Aldehydgruppe überführt.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas
serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen,
Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceto
nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Di
chlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchloro
chromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Be
vorzugt sind Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex in DMSO/Methylenchlorid und
Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von
2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel
(XI), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis
+100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich,
die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VII), (VIII), (IX) und (X)
sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) sind teilweise bekannt
oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht
vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wert
volle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigen
schaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-
Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspie
gels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können
deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie oder Artheriosklerose einge
setzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgen
dem Test bestimmt:
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und
Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum
Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von
1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert.
Die Bodenfraktion (d<1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl
Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m
TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die
CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5
dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen.
Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die
gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4
dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono
Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von
1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm
zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL ver
wendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl
pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN₃) dialysiert. Pro 10 ml
Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725;
1 -µC/µl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N₂
inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty
65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die
Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri
fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr
auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in
Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21
sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus
PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C
im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21
liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen
3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes ³H-CE-HDL, das auf ca. 5×10⁶
cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von
³H-Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte
LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-³H-Cholesterolester (∼ 50.000 cpm) mit
10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1%
Rinderserumalbumin/0,05% NaN₃ pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und
3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA) gelöst,
für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der
SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln
weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als
Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl
CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird
als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese
Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC₅₀-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC₅₀-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren
angegeben:
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem
Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30′ später
50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert
und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in
der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H₂O, ad 1000 ml
PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten
PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen
Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden
und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die
Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels
Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten
identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation -
wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut
entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die
Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000×g
zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den
modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben
beschrieben die Übertragung von ³H-Cholesterolester von HD-Lipo
proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt.
Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der
entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende
Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird
als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese
Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED₅₀-Wert angegeben.
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und
Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsub
stanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde
peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Ver
suchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl).
Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund
sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemit
tel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen
und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzappli
kation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen,
anschließend wird 10 Minuten bei 6000×g zentrifugiert. Im so erhaltenen
Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifi
zierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzyma
tisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter
Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-Loch
platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. An
schließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit
einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthal
tene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer
parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipi
tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch
(Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchge
führt.
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez,
Karmann, Schmidt, Wirak: BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prü
fenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den
Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im
Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben
durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei
6000×g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut
entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Verän
derung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung
gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von biyclisch annellierten
Pyridinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylase
hemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adi
positas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im
Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose,
Miglitol, Emiglitate, MDL-2563 7, Camiglibose (MDL-73 945), Tendamistate,
AI-3 688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose
mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi
scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5
bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei
chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs
lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, ins
besondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg
Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis
10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben
über den Tag zu verteilen.
C = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
Tol = Toluol
Cy = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
Tol = Toluol
Cy = Cyclohexan
50,14 g (0,404 mol) p-Fluorbenzaldehyd, 45,3 g (0,404 mol) 1,3-Cyclohexandion
und 57,89 g (0,404 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-methylester werden in
1000 ml Ethanol 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf
Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in
500 ml Toluol heiß gelöst, unter Abkühlen mit 1 l Petrolether versetzt und das
auskristallisierende Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 100,8 g (72,6% d. Th.)
Rf = 0,15 (Toluol/EE 8 : 1)
Ausbeute: 100,8 g (72,6% d. Th.)
Rf = 0,15 (Toluol/EE 8 : 1)
Zu einer Lösung von 46,04 g (0,1341 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 645 g
Dichlormethan p.a. gibt man 30,44 g (0,1341 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-
benzochinon (DDQ) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird über
500 ml Kieselgel 60 abgesaugt, mit 700 ml Dichlormethan nachgewaschen, die
vereinigten Filtrate bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 24,2 g (52,87% d. Th.)
Rf = 0,54 (Toluol/EE 8 : 2)
Ausbeute: 24,2 g (52,87% d. Th.)
Rf = 0,54 (Toluol/EE 8 : 2)
70,64 g (0,207 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden unter Argon in 706 g
Toluol p.a. gelöst, auf -78°C gekühlt und 228 ml (0,228 mol: 1,1 eq.)
Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H: 1,0 molar in Toluol) innerhalb von 20 min
zugetropft. Nach 5 min Rühren bei -78°C werden nochmals 35 ml (0,15 eq.)
DIBAL-H zugegeben und 10 min gerührt. Danach läßt man bei -78°C 500 ml 20
%ige Kaliumnatriumtartratlösung zutropfen, wobei die Temperatur langsam auf
20°C ansteigt. Nach 1 Stunde Nachrührzeit wird die wäßrige Phase abgetrennt,
noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird
durch Chromatographie an 1000 ml Kieselgel 60 mit Toluol, Toluol-EE-
Gemischen (9 : 1, 8 : 2) gereinigt. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung
werden gesammelt, bis auf 100 ml eingeengt und mit Petrolether versetzt. Das
ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und im Hochvakuum über Nacht
getrocknet.
Ausbeute: 1. Fraktion: 61,69 g (86,8% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 6,34 g (8,9% d. Th.)
Rf= 0,14 (Toluol/EE 9 : 1)
Ausbeute: 1. Fraktion: 61,69 g (86,8% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 6,34 g (8,9% d. Th.)
Rf= 0,14 (Toluol/EE 9 : 1)
68,0 g (0,198 mol) der Verbindung aus Beispiel 111 werden in 340 g DMF p.a.
gelöst und nacheinander mit 59,69 g (0,396 mol; 2 eq.) tert. Butyldimethylsilyl
chlorid, 48,54 g (0,713 mol: 3,6 eq.) Imidazol und 0,484 g (0,00396 mol, 0,02 eq.)
N-Dimethylaminopyridin versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur ge
rührt, in 800 ml Ammoniumchloridlösung und 400 ml Essigsäureethylester verteilt
und mit 6 molarer Salzsäure ein pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Die organische
Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, fil
triert und eingeengt. Der Rückstand - gelöst in Toluol - wird auf 1800 ml Kiesel
gel aufgetragen, anfangs mit Toluol und später mit Toluol/EE (9 : 1) eluiert. Nach
Einengen der Eluate erhält man ein weißes, kristallines Produkt.
Ausbeute: 87,5 g (96,7% d. Th.)
Rf = 068 (Toluol/EE 9 : 1)
Ausbeute: 87,5 g (96,7% d. Th.)
Rf = 068 (Toluol/EE 9 : 1)
87,4 g (0,191 mol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 500 g Toluol p.a.
gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. 690 ml (0,690 mol; 3,61 eq.) DIBAL-H
(1,0 molar in Toluol) werden in 1 Stunde zugetropft und danach noch 1,5 Stunden
bei -78°C gerührt. Zu der auf -78°C gekühlten Lösung gibt man vorsichtig 30 ml
Kaliumnatriumtartratlösung hinzu und rührt 30 min bei -78°C. Danach läßt man den
Ansatz auf Raumtemperatur ansteigen, schüttet 400 ml Kaliumnatriumtartratlösung
hinzu und verdünnt mit Essigsäureethylester. Zum Schluß werden noch 1,2 l
Kaliumnatriumtartratlösung zugegeben, wobei allmählich zwei nahezu klare Lö
sungen entstehen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zwei
mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der halbfeste Rück
stand wird in 400 ml Toluol gelöst, auf 1100 ml Kieselgel 60, das zuvor mit
Toluol konditioniert wurde, aufgetragen und nacheinander mit Toluol, Toluol/EE
(9 : 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden
eingeengt, das zurückgewonnene Öl mit Petrolether versetzt, wobei ein Kristallbrei
ausfällt.
Ausbeute: 75,52 g (92,0% d. Th.)
Rf = 028 (Toluol/EE 9 : 1)
Ausbeute: 75,52 g (92,0% d. Th.)
Rf = 028 (Toluol/EE 9 : 1)
Zu einer Lösung von 67,1 g (0,156 mol) der Verbindung aus Beispiel V in 671 g
Dichlormethan gibt man 31,8 g (0,312 mol; 2 eq.) neutrales Aluminiumoxid und
67,3 g (0,312 mol; 2 eq.) Pyridiniumchlorochromat (PCC) und rührt 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird auf 1100 ml Kieselgel 60
(trocken) aufgetragen und danach zunächst mit Toluol und später mit Essig
säureethylester/Methanol (9 : 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbin
dung enthalten, werden eingeengt, das ausgefallene Material abgesaugt und mit
wenig Toluol gewaschen. Das gewonnene Material wird anschließend in 100 ml
Toluol gelöst, auf 250 ml Kieselgel 60 aufgetragen und mit Toluol, Toluol/EE
(9 : 1) eluiert. Die Eluate werden eingeengt, das resultierende Öl mit Petrolether
kristallisiert.
Ausbeute: 1. Fraktion: 28,8 g (43,1% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 10,05 g (15,1% d. Th.)
Rf = 0,72 (Toluol/EE 9 : 1)
Ausbeute: 1. Fraktion: 28,8 g (43,1% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 10,05 g (15,1% d. Th.)
Rf = 0,72 (Toluol/EE 9 : 1)
341 mg (14,03 mmol; 6 eq.) Magnesiumspane werden in 30 ml THF p.a. vorge
legt, unter Argon zum Rückfluß erhitzt und 1,052 g (4,676 mmol; 2 eq.) 4-Brom
benzotrifluorid mittels Spritze pur zugetropft. Es wird 45 min unter Rückfluß
gekocht, danach läßt man auf Raumtemperatur abkühlen (Grignard-Reagenz). 1,0 g
(2,338 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 20 ml THF p.a. gelöst,
unter Argon auf ca. -78°C gekühlt und dann das Grignard-Reagenz unter Rühren
zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 1 Stunde gerührt. Die
Reaktionslösung wird in 200 ml konz. Ammoniumchloridlösung und 250 ml
Essigsäureethylester unter Rühren verteilt, die organische Phase abgetrennt, die
wäßrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten
organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im
Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 1,18 g (97,5% d. Th.: Dia A/Dia B-Gemisch)
Ausbeute: 1,18 g (97,5% d. Th.: Dia A/Dia B-Gemisch)
Die Trennung der beiden Diastereomerenpaare (Dia A und Dia B) erfolgt durch
Chromatographie an 100 ml Kieselgel 60, konditioniert mit Cyclohexan. Das
Diastereomerengemisch - gelöst in 4 ml Cyclohexan - wird an Kieselgel 60
zunächst mit Cyclohexan und anschließend mit Cyclohexan/THF (9 : 1) eluiert. Man
erhält nach Einengen der Fraktionen die 2 Diastereomerenpaare.
Ausbeute: Dia A: 789 mg (65,2% d. Th.)
Rf = 0,42 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: Dia B: 410 mg (33,9% d. Th.)
Rf = 0,24 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: Dia A: 789 mg (65,2% d. Th.)
Rf = 0,42 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: Dia B: 410 mg (33,9% d. Th.)
Rf = 0,24 (Cy/THF 9 : 1)
Zu einer Lösung von 876 mg (1,521 mmol) des Diastereomerengemisches A/B aus
Beispiel VII in 70 ml Dichlormethan p.a. werden bei -78°C unter Argon 0,302 ml
Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) mittels Spritze zugegeben, danach das
Kältebad weggenommen und 30 min nachgerührt. Danach wird die Reaktionslö
sung in Essigsäureethylester/Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, die organische
Phase abgetrennt, die wäßrige noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert,
das gesamte organische Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt
und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 690 mg (78,5% d. Th.)
Rf = 0,57 (Toluol/EE 9 : 1)
Ausbeute: 690 mg (78,5% d. Th.)
Rf = 0,57 (Toluol/EE 9 : 1)
Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia A aus
Beispiel VII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol: 1,5 eq.)
DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 233 mg (92,8% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: 233 mg (92,8% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1)
Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia B aus
Beispiel VII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol: 1,5 eq.)
DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 246 mg (98,4% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: 246 mg (98,4% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1)
Unter Argon werden zu einer Lösung von 18,7 g (32,5 mmol) der Verbindung aus
Beispiel X in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff 9,3 g (52,0 mmol) N-Bromsuccimid
und 500 mg Azoisobuttersäurenitril gegeben. Es wird auf Rückfluß erhitzt, wobei
nach 10 min heftige Reaktion eintritt. Nach 2,5 Stunden wird auf Raumtemperatur
abgekühlt, abgesaugt und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 mit
Cy/EE 15 : 1 eluiert, die Fraktionen eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9,9 g (47% d. Th.)
Rf = 0,58 (Cy/EE 9 : 1)
Ausbeute: 9,9 g (47% d. Th.)
Rf = 0,58 (Cy/EE 9 : 1)
Unter Argon werden 179 mg Kupfer-(I)-cyanid (2 mmol) in 3 ml absolutem
Toluol suspendiert und unter Vakuum abgezogen. Danach wird in 2,6 ml absolu
tem THF suspendiert und auf -65°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 2,5 ml
1,6 molare n-Butyllithiumlösung (4 mmol) zugetropft und unter zwischenzeitli
chem Ansteigen der Temperatur auf -30°C 1 Stunde nachgerührt. Bei -65°C wird
zu dieser Lösung eine Lösung von 654 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel
XI in 2 ml absolutem THF getropft und 1 Stunde gerührt. Zur Aufarbeitung wird
mit einer Mischung aus 4,5 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 0,5 ml
konz. Ammoniaklösung versetzt, mit 30 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je
15 ml Dieethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kie
selgel (0,04-0,0063 mm) mit C:EE 98 : 2 eluiert.
Ausbeute: 200 mg (32% d. Th.)
Rf = 0,33 (C:EE 98 : 2)
Ausbeute: 200 mg (32% d. Th.)
Rf = 0,33 (C:EE 98 : 2)
Zu einer Lösung von 1,3 g (2 mmol) 8-Brom-5-(tert.butylsilyloxy)-4-(4-fluor
phenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro
chinolin in 13 ml THF werden bei Raumtemperatur 10,9 ml 1,1 mola
re Tetrabutylammoniumfluoridlösung getropft. Nach 1 h wird eine Mischung aus
100 ml Wasser und 50 ml Toluol eingerührt. Die Phasen werden getrennt und die
wäßrige Phase mit Toluol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge
engt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit C/EE 8 : 2 eluiert,
die Fraktion eingeengt und das Produkt kristallisiert.
Ausbeute: 640 mg (70% d. Th.)
Rf = 0,17 (C/EE 8 : 2)
Ausbeute: 640 mg (70% d. Th.)
Rf = 0,17 (C/EE 8 : 2)
Zu 680 mg (1,177 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII, gelöst in 30 ml
Methanol und 15 ml THF, gibt man 10 ml 3 molare Salzsäure und rührt 1 Stunde
bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 100 ml gesättigter Natrium
hydrogencarbonatlösung eingerührt, die mit 100 ml Essigsäureethylester über
schichtet ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal
mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel 60 nacheinander mit
Toluol und Toluol/EE (8 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 240 mg (44,2% d. Th.)
Rf = 0,19 (Toluol/EE 9 : 1)
Ausbeute: 240 mg (44,2% d. Th.)
Rf = 0,19 (Toluol/EE 9 : 1)
Analog Beispiel 1 werden 223 mg (0,387 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX
in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml
Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert und danach mit Cyclohexan
unter Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20% eluiert wurde.
Ausbeute: 167 mg (93,3% d. Th.)
Rf = 0,43 (Cy/THF 8 : 2)
Ausbeute: 167 mg (93,3% d. Th.)
Rf = 0,43 (Cy/THF 8 : 2)
Analog Beispiel 1 werden 236 mg (0,410 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in
9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei Raum
temperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml
Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert wurde, mit Cyclohexan unter
Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20%.
Ausbeute: 182 mg (98,9% d. Th.)
Rf = 0,41 (Cy/THF 8 : 1)
Ausbeute: 182 mg (98,9% d. Th.)
Rf = 0,41 (Cy/THF 8 : 1)
82 mg der Verbindung Dia B aus Beispiel 3 werden in einem Gemisch von 8 ml
n-Heptan und 2-Propanol (9 : 1) gelöst und an einer präparativen HPLC-Säule
(250×20 mm; gefüllt mit Chiralcel OD; 20 µm) getrennt. Als Elutionsmittel wird
ein Gemisch von n-Heptan (LiChrosolv) und 2-Propanol p.a. (98 : 2) verwendet. Bei
einer Temperatur von 40°C, einer Laufzeit von 30 min und einem Fluß von
7,0 ml/min werden insgesamt 20 Injects von jeweils 0,4 ml ausgeführt (Detektion
bei 230 nm). Man erhält 9 Fraktionen, die nach analytischer HPLC-Kontrolle in
einen vorderen (Enantiomer I: Retention: 6,13 min) und einen hinteren Peak
(Enantiomer II; Retention: 8,10 min) differenziert und isoliert werden. Die hintere
Fraktion (Retention: 8,10 min) wird an der Chiracel OD-Säule mittels n-Heptan/2-
Propanol rechromatographiert.
Ausbeute Enantiomer I: 37 mg (45,1% d. Th.)
Ausbeute Enantiomer II: 32 mg (39,6% d. Th.)
Analytisches HPLC:
Säule: 250×4,6 mm (Chiralcel OD-H: 5 µm)
Fluß: 1,0 ml/min
Laufmittel: 98% n-Heptan (LiChrosolv), 2% 2-Propanol p.a.
Temperatur: 40°C
Auftragsvolumen: 10 µl
Detektion: 220 nm
Ausbeute Enantiomer I: 37 mg (45,1% d. Th.)
Ausbeute Enantiomer II: 32 mg (39,6% d. Th.)
Analytisches HPLC:
Säule: 250×4,6 mm (Chiralcel OD-H: 5 µm)
Fluß: 1,0 ml/min
Laufmittel: 98% n-Heptan (LiChrosolv), 2% 2-Propanol p.a.
Temperatur: 40°C
Auftragsvolumen: 10 µl
Detektion: 220 nm
180 mg (0,28 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII werden für 16 Stunden in
einer Lösung aus 16,8 ml THF und 2,8 ml 3 molarer Salzsäure bei Raum
temperatur gerührt. Danach wird in 70 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlö
sung eingerührt und mit 20 ml Toluol verdünnt. Die organische Phase wird abge
trennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge
engt. Das Rohprodukt wird an 25 g Kieselgel 60 mit Cyclohexan/Essigsäureethyl
ester 9 : 1 eluiert.
Ausbeute: 44 mg (30% d. Th.)
Rf = 0,20 (Cy/EE 9 : 1)
Ausbeute: 44 mg (30% d. Th.)
Rf = 0,20 (Cy/EE 9 : 1)
Zu einer Lösung von 16 g (36,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 655 ml
Dichlormethan werden unter kräftigem Rühren 11,16 g (109,2 mmol) neutrales
Aluminiumoxid und 23,54 g Pyridiniumchlorochromat portionsweise eingerührt.
Nach 1 Stunde werden 140 g Kieselgel 60 zugegeben und abgesaugt. Das Eluat
wird eingeengt und getrocknet.
Ausbeute: 10,5 g (70% d. Th.)
Rf = 0,55 (Cy/EE 6 : 4)
Ausbeute: 10,5 g (70% d. Th.)
Rf = 0,55 (Cy/EE 6 : 4)
08447 00070 552 001000280000000200012000285910833600040 0002019627419 00004 08328
Unter Argon werden bei -70°C in 4 ml absolutem THF 0,88 ml (1,4 mmol) 1,6
molarer n-Butyllithiumlösung in n-Hexan und 0,20 ml Diisopropylamin eingerührt
und 1 Stunde bei -50°C gerührt. Zu dieser Lösung wird bei -50°C eine Lösung der
Verbindung aus Beispiel 7 (460 mg, 1 mmol) zugetropft und 1 weitere Stunde
gerührt. Folgend wird eine Lösung von 335 mg (1,4 mmol) Trifluormethylbenzyl
bromid in 1 ml absolutem THF zugetropft und nach 1 Stunde bei -50°C mit
Wasser hydrolisiert. Zur Aufarbeitung wird eine Mischung aus 5%iger Kochsalz
lösung und Toluol eingerührt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase nach
extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 90 g Kieselgel 60 mit Cyclo
hexan/Essigsäureethylester 9 : 1 eluiert.
Ausbeute: 443 mg (72% d. Th.)
Rf = 0,23 (Cy/EE 9 : 1)
Ausbeute: 443 mg (72% d. Th.)
Rf = 0,23 (Cy/EE 9 : 1)
Zu einer Lösung von 100 mg (0,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in
1,6 ml Toluol werden bei -70°C 0,48 ml einer 1 molaren Diisobutylaluminium
hydridlösung (DIBAL-H) in Toluol getropft. Nach 2 Stunden wird mit 5 ml
20%iger Natriumkaliumtartratlösung versetzt und 0,5 Stunden bei Raumtempera
tur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 mit Cyclo
hexan/Essigsäureethylester 85 : 15 eluiert.
Ausbeute: 58 mg (59% d. Th.)
Rf = 0,23 (Cy/EE 85 : 15)
Ausbeute: 58 mg (59% d. Th.)
Rf = 0,23 (Cy/EE 85 : 15)
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften wurden die in die folgenden
Verbindungen hergestellt:
Claims (10)
1. Cycloalkano-pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴
substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Hete rocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhal tigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver zweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² oder -NR¹³R¹⁴ substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR¹⁸- Gruppe steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substi tuiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substi tuiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen und 7 Fluoratomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen 3 bis 6-gliedrigen Carbocyclus bil den,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gege benenfalls bis zu 6-fach gleich oder verschieden durch Trifluor methyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Ben zoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Car boxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclo alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁵, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁵ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴
substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Hete rocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhal tigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver zweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² oder -NR¹³R¹⁴ substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR¹⁸- Gruppe steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substi tuiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substi tuiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen und 7 Fluoratomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen 3 bis 6-gliedrigen Carbocyclus bil den,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gege benenfalls bis zu 6-fach gleich oder verschieden durch Trifluor methyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Ben zoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Car boxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclo alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁵, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁵ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
2. Cycloalkano-pyridine der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothia zolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alk oxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹²gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸- steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy sub stituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel - OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluor methoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo pentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch germinal, durch Trifluor methyl, Hydroxy, Nitril, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substi tuiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluor methoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothia zolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alk oxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹²gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸- steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy sub stituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel - OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluor methoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo pentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch germinal, durch Trifluor methyl, Hydroxy, Nitril, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substi tuiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluor methoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
3. Cycloalkano-pyridine der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Mor pholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ be deutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor methoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormeth oxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Nitril, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Benzyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
W′ die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Mor pholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ be deutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor methoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormeth oxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Nitril, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Benzyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
W′ die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
4. Cycloalkano-pyridine nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.
5. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkano-pyridinen nach Anspruch 1 bis
3, dadurch gekennzeichnet, daß man
3, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [A] im Fall D ≠ Aryl, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Li-organische-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt,
oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R⁹-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet, - [B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E, X, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)R⁹-T-Z (IV),in welcher
R⁹ und T die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder - [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Um
setzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R³² für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
A, E, X, R¹, R² und R³² die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)R⁹-T-V-H (VII),in welcher
R⁹, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Cycloalkano-pyridin nach Anspruch
1 bis 3 sowie pharmakologisch verträgliche Formulierungshilfsmittel.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinemie.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 und 7 zur Behandlung von Arterosklerose.
9. Verwendung von Cycloalkano-pyridinen nach Anspruch 1 bis 3 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Hyperlipoproteinemie und Arterosklerose.
Priority Applications (45)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19627419A DE19627419A1 (de) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Cycloalkano-pyridine |
SG1997002078A SG54517A1 (en) | 1996-07-08 | 1997-06-17 | Cycloalkano-pyridines |
HR970330A HRP970330B1 (en) | 1996-07-08 | 1997-06-17 | Cycloalkano pyridines |
SI9730619T SI0818448T1 (en) | 1996-07-08 | 1997-06-24 | Cycloalkano-pyridine as CETP inhibitors |
AT97110275T ATE254106T1 (de) | 1996-07-08 | 1997-06-24 | Cycloalkano-pyridine als cetp-inhibitoren |
ES97110275T ES2210417T3 (es) | 1996-07-08 | 1997-06-24 | Cicloalcanopiridinas como inhibidores de cetp. |
PT97110275T PT818448E (pt) | 1996-07-08 | 1997-06-24 | Cicloalcano-piridinas como inibidores da cetp |
DE59710982T DE59710982D1 (de) | 1996-07-08 | 1997-06-24 | Cycloalkano-pyridine als CETP-Inhibitoren |
DK97110275T DK0818448T3 (da) | 1996-07-08 | 1997-06-24 | Cycloalkanopyridiner som CETP-inhibitorer |
EP97110275A EP0818448B8 (de) | 1996-07-08 | 1997-06-24 | Cycloalkano-pyridine als CETP-Inhibitoren |
MYPI97002957A MY118207A (en) | 1996-07-08 | 1997-06-30 | Cycloalkano-pyridines |
JP19073697A JP4146531B2 (ja) | 1996-07-08 | 1997-07-02 | シクロアルカノ−ピリジン類 |
AU28451/97A AU728136B2 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-03 | Cycloalkano-pyridines |
CU1997077A CU22771A3 (es) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Cicloalcano-piridinas |
IDP972331A ID20376A (id) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Sikloalkano piridin |
IL12123697A IL121236A (en) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Cycloalkanopyridines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
BG105883/2001D BG63661B2 (bg) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Производно на 3-амино-1-пропенон |
PL97320952A PL320952A1 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Cycloalkanon pyridines, method of obtaining and therapeutic agents containing them |
TR97/00585A TR199700585A2 (xx) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Sikloalkano-piridinler. |
CA002209640A CA2209640C (en) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Cycloalkano-pyridines |
IL13970697A IL139706A0 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | 3-amino-3-cyclopentyl-1- (4-trifluoromethylphenyl) propenone and its derivatives |
BG101747A BG63691B1 (bg) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Циклоалканопиридини |
BG105884/2001A BG63692B2 (bg) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | Производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин и метод за получаването им |
NZ328261A NZ328261A (en) | 1996-07-08 | 1997-07-04 | 4-aryl substituted fused cycloalkanopyridines and pharmaceutical compositions containing them, intermediates |
DZ970111A DZ2261A1 (fr) | 1996-07-08 | 1997-07-06 | Cyclo-alcane pyridines. |
TNTNSN97115A TNSN97115A1 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cycloalcano-pyridines |
NO973145A NO308844B1 (no) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cykloalkanopyridiner |
MA24707A MA24262A1 (fr) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cyclo-alcano-pyridines. |
UA97073617A UA52594C2 (uk) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Похідні циклоалканопіридину, суміш їх ізомерів або окремі ізомери, їх солі і n-окиси, спосіб та проміжні сполуки для їх одержання, а також фармацевтична композиція |
ZA9706022A ZA976022B (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cycloalkano-pyridines. |
TW86109518A TW575566B (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cycloalkano-pyridines |
ARP970103027A AR007729A1 (es) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cicloalcano-piridinas, procedimiento para su obtencion, medicamentos que los contienen, uso de dichos compuestos para preparar medicamentos y compuestos intermediarios |
KR1019970031343A KR100473299B1 (ko) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | 시클로알카노-피리딘 |
SK927-97A SK284213B6 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cycloalkanopyridines, method of production thereof, pharmaceutical compositions containing the said and use thereof |
CZ19972143A CZ292031B6 (cs) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cykloalkanopyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití |
PE1997000580A PE96898A1 (es) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Cicloalcano-piridinas |
BR9703884A BR9703884A (pt) | 1996-07-08 | 1997-07-08 | Cicloalcanopiridinas |
EE9700145A EE04342B1 (et) | 1996-07-08 | 1997-07-08 | Tsükloalkaanpüridiinid, nende valmistamismeetod, kasutamine ravimite tootmiseks ja nimetatud ühendeid sisaldavad ravimid |
CN97114557A CN1175574A (zh) | 1996-07-08 | 1997-07-08 | 环烷吡啶 |
HU9701169A HUP9701169A3 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-08 | Cycloalkano-pyridine derivatives, intermediates, preparation and use thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds |
US08/889,530 US6069148A (en) | 1996-07-08 | 1997-07-08 | Cycloalkano-pyridines |
CO97038079A CO4890849A1 (es) | 1996-07-08 | 1997-07-08 | Cicloalcano-piridinas |
YU28997A YU28997A (sh) | 1996-07-08 | 1997-07-08 | Cikloalkano-piridini |
RU97111579/04A RU2194698C2 (ru) | 1996-07-08 | 1997-07-08 | Производные циклоалкано-пиридина, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения |
US09/521,648 US6207671B1 (en) | 1996-07-08 | 2000-03-08 | Cycloalkano-pyridines |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19627419A DE19627419A1 (de) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Cycloalkano-pyridine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19627419A1 true DE19627419A1 (de) | 1998-01-15 |
Family
ID=7799208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19627419A Withdrawn DE19627419A1 (de) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Cycloalkano-pyridine |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19627419A1 (de) |
SG (1) | SG54517A1 (de) |
ZA (1) | ZA976022B (de) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999015504A1 (de) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-phenyltetrahydrochinoline als hemmer des cholesterolestertransferproteins |
WO2006065842A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof |
EP2275091A1 (de) | 2001-06-22 | 2011-01-19 | Pfizer Products Inc. | Pharmazeutische Zusammensetzungen, Adsorbate eines Arzneimittels in amorpher Form enthaltend |
EP2283822A2 (de) | 2003-08-04 | 2011-02-16 | Bend Research, Inc. | Sprühtrocknungsprozesse zur Bildung fester amorpher Dispersionen von Wirkstoffen und Polymeren |
EP2548894A1 (de) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | Bend Research, Inc. | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit erhöhter Leistung |
US9468604B2 (en) | 2001-06-22 | 2016-10-18 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers |
-
1996
- 1996-07-08 DE DE19627419A patent/DE19627419A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-17 SG SG1997002078A patent/SG54517A1/en unknown
- 1997-07-07 ZA ZA9706022A patent/ZA976022B/xx unknown
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999015504A1 (de) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-phenyltetrahydrochinoline als hemmer des cholesterolestertransferproteins |
US6291477B1 (en) | 1997-09-19 | 2001-09-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia |
US6562976B2 (en) | 1997-09-19 | 2003-05-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-phenyltetrahydrochinoline utilized as an inhibitor of the cholesterol ester transfer protein |
US6897317B2 (en) | 1997-09-19 | 2005-05-24 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-Phenyltetrahydrochinoline utilized as an inhibitor of the cholesterol ester transfer protein |
EP2275091A1 (de) | 2001-06-22 | 2011-01-19 | Pfizer Products Inc. | Pharmazeutische Zusammensetzungen, Adsorbate eines Arzneimittels in amorpher Form enthaltend |
US8389006B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-03-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
US8703199B2 (en) | 2001-06-22 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
US9468604B2 (en) | 2001-06-22 | 2016-10-18 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers |
EP2283822A2 (de) | 2003-08-04 | 2011-02-16 | Bend Research, Inc. | Sprühtrocknungsprozesse zur Bildung fester amorpher Dispersionen von Wirkstoffen und Polymeren |
WO2006065842A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof |
WO2006065842A3 (en) * | 2004-12-13 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp | 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof |
EP2548894A1 (de) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | Bend Research, Inc. | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit erhöhter Leistung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG54517A1 (en) | 1998-11-16 |
ZA976022B (en) | 1998-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0818448B1 (de) | Cycloalkano-pyridine als CETP-Inhibitoren | |
EP0818197B1 (de) | Heterocyclisch kondensierte Pyridine als CETP Inhibitoren | |
EP1017692B1 (de) | 4-heteroaryl-tetrahydrochinoline und ihre verwendung als inhibitoren des cholesterin-ester-transfer-proteins (ctep) | |
EP0796846B1 (de) | 2-Aryl-substituierte Pyridine | |
DE19627430A1 (de) | Bicyclisch kondensierte Pyridine | |
DE19709125A1 (de) | Substituierte Chinoline | |
DE19741399A1 (de) | Tetrahydrochinoline | |
EP1828137B1 (de) | 4-cycloalkyl-substituierte tetrahydrochinolinderivate und deren verwendung als medikamente | |
DE19704244A1 (de) | 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle | |
EP0973744A1 (de) | 2-amino-substituierte pyridine verwendbar zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie | |
EP1017658A1 (de) | Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien | |
EP0473024A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Cycloalkano[b]-indolsulfonamide | |
DE19627419A1 (de) | Cycloalkano-pyridine | |
DE10148436A1 (de) | Tetrahydrochinoline | |
DE69720966T2 (de) | Benzo[c]chinolizin derivate,deren herstellung und verwendung als 5-alfa-reduktase inhibitoren | |
DE19832159A1 (de) | Substituierte Tetrahydro-naphthaline | |
DE69826281T2 (de) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine derivate anwendbar als farnesyl protein transferase inhibitoren | |
DE102004061003A1 (de) | Chemische Verbindung und ihre Verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |