DE1695974A1 - Derivate des Pyrimidins - Google Patents

Derivate des Pyrimidins

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DE1695974A1
DE1695974A1 DE19681695974 DE1695974A DE1695974A1 DE 1695974 A1 DE1695974 A1 DE 1695974A1 DE 19681695974 DE19681695974 DE 19681695974 DE 1695974 A DE1695974 A DE 1695974A DE 1695974 A1 DE1695974 A1 DE 1695974A1
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pyrimidine
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tetramethylene
propyl
morpholino
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Jacques Dr-Chem Mathieu
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Description

PATENTANWÄLTE 1 §95
DR. ING. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER
21 HAMBURG 9Q 3, MÜNCHEN 8
WILSTORFER STR. 32 -TEL. (O411) 77O8 61 LUCILE-eRAHN-STR. 22 -TEL. (O811) 44O846 IHREZEICHEN: IHRENACHRICHTVOM! MEINE ZEICHEN! HAM B U RG -HARB U RQ, Q EN
TJCB (TJlIOF CHIMIQUE-CHEMISOHE BEDEIJVEH) SoAo
Saint-Grilles-lez-Bruxelles (Belgien),
4, chauss£e de Charleröi
Derivate des Pyrimidine
Priorität: Britische Patentanmeldung 3775/67 vom 25oJan»1967
Die Erfindung betrifft neue 4,5-Polymethylenderivate des Pyrimidine und ihre pharmazeutisch .annehmbaren Säureadditions— salze sowie ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung«
Diese neuen Derivate haben die allgemeine Formel:
(I)
109S21/213C
in welcher Z eine Polymethylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die substituiert ist oder nicht, R Wasserstoff, ein Halogen, ein Alkylradikal mit gerader . oder verzweigter Kette, das. 1 bis 5 Kohlenstoff atome, ent-, hält, ein Hydroxyalkylamino- oder Morpholino.radikal bezeichnet,
R Wasserstoff oder ein Hydroxyalkylamino-, bis(Hydroxyalkylamino-, JJ-Alkyl-N-hydroxyalkylamino oder Morpholinoradikal bezeichnet,
2 1
mit der Einschränkung, dai3, wenn R Yfasserstoff ist, R obligatarisch ein Hydroxyalkylamino- oder Morpholinoradikal ist.
Die pharmakologischen Versuche haben gezeigt, daß die Produkte nach der Erfindung interessante Eigenschaften haben, wie als Hypotensoren, periphere und coronare Vasodilatatoren, Diuretica, Bronchodilatatoren und Spasmolytica, sowie circulatorische und respiratorische lnalepticao
Unten findet sich eine Zusammenstellung von Verbindungen nach der Erfindung, welche die pharmakologischen Aktivitäten zeigen; die Zusammenstellung stallt keine BoBCIiränlcung dar, und os sind alle Verbindungen nach der Erfindung diesen Prüfungen unterworden worden.
2 " BAD ORIGINAL
10 9821/2136
A» "2-Propyl~4, S-tetramethylen-e-morpholino-pyrimidin 3ο 2-Propyl-4,5-trime thylen-6-morpholino-pyriinidin Co 2-riethyl-4, 5-tetrainethylen-6-morpholino-pyrimidin I)0 2,6-l)imörpholino—4,5-tetramethylen-pyrimidin E. 2-Morpiiolino-4,5-tetramethylen-6- (2-hydroxyäthyl)aminopyrimidin
F„ 4,5-Tetramethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Go 2-Chlor-4, 5-tetrametiiylen-6-^5is(2-hydroxyätliyl )amino7-pyrimidin
H. 4jS-Tetrametliylen-ö-morpholino-pyrimidin I ο 2-Propyl-4, 5-pentametnylen-6-/5is (2-hydroxyä,tliyl) aminoj-
pyrimidin Ja 2-Propyl-4, 5-tetrametliylen-6-</I,li-(2-hydroxyäthylXmethyl)
amino7-pyrimidin _
Ko 2-Propyl-4,5-trimethylen-6^Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-
pyrimidin -
Lo 2-Propyl-4,5-hexamethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Mo 2-Propyl-4,S-hexämethylen-o-morpholino-pyrimidin Uo 2-Morpholino-4,5-tetramethylen-pyrimidin Oo 2-1sοbutyl-4,S-tetramethylen-S-morpholino-pyrimidin
a) Hämodynamischer Einfluß, angegeben durch das Maß der Herzleistung ■ -
Die untersuchten Produkte sind beim anästhetisierten Hund intravenös und unter künstlicher Atmung injiziert wordene Man mißt die Aortaleistung, die kontinuierlich aufgezeichnet
10 9821/2136
wird» Bei diesen Versuchen erhöhen die Produkte nach.der Erfindung die Herzleistung merklich, wie 'die nachstehende !Tabelle zeigt, während einer nennenswerten Zeit (mindestens 15 Minuten), und zwar "bei der Dosis von 2 mg/kg.
Produkt $> Erhöhung der leistung
A ■ = 4-0
B 40
0 25
J 80
K , ■ 25
b) Peripherer vasodilatatoriseher Effekt auf die Pfote des Hundes
Die Pfote des Hundes erhält eine Perfusion mit einer konstanten Blutmenge nach der von Do WELEENS (Arch.intoPharmacodyn.JlSJ., (1964), 281-285) beschriebenen Methode. Die Produkte werden in den Perfusionskreis injiziert, und ihr vasodilatatoriseher Effekt äußert sich in einer Verminderung des Perfusionsdruckes·
Das Produkt D nach der Erfindung hat eine Aktivität, die 175 $> derjenigen des Theophylline beträgt, und das Produkt A eine von 700 #.
Danach vermindern die Produkte nach der Erfindung den peripheren Widerstand und können auf diese Weise die Herzarbeit
- 4 -109 821/2136
erleichtern, die periphere Zirkulation verbessern und eine arterielle Hypertension heilen.
c) Coronardilatatorisoher Effekt
Man verfährt gemäß einer Variante der klassischen Methode von Langendorffο Die Einzelheiten des Verfahrens und der Vorrichtung vereinigen gewisse Merkmale, die von E0 VMDEEMO OETE-EE, J0 IECOMTE, HoMAZELIA und F.HEEEMANS (ArcheintoPharmacodyn.95., (1953),4-66-487) "beschrieben sind, mit gewissen Modifikationen, die von EoCHAEIIEB (Monographs on pure and applied Biology, VolotO, Pergamon Press,1961) verwendet worden sind« ■
Die Verbindungen sind bei Konzentrationen von 20 Mikrogramm/ ml (Spalte I), bzw, 50 Mikrogramm/ml (Spalte II) oder 100 Mikrogramm/ml (Spalte III) untersucht, und die Erhöhung der Herzleistung ist in $ ausgedrückte
III
Produkt • I II - 5 -
Theophyllin 39 35 /2136
A 146 210
0 67
D 41
G
H 45 -
I 62
K
109821
134
Man sieht also, daß die Produkte nach der Erfindung eine höhere coronardilatatorisehe Wirkung haben als Theophyllino
d) Dilatation der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens Man registriert den diktatorischen Effekt der Produkte durch eine kontinuierliche Messung des Druckes im Innern der Luftröhre des Meerschweinchens, die gemäß, dem von Do WELLENS (Med,PharmacoloExpβ_Η, (1966), 427-434) beschriebenen Yerfahren isoliert und präpariert isto
Die Verminderung des endotraehealen Druckes ist in mm HgO bei Dosen von 2 und 20 Mikrogramm/ml angegeben. -
Produkt Dosis 2 /ug/ml 20 /ug/ml
Theophyllin 2,3 /
25
A 13
C 13
E 10
10
H 25
J 16
L 8
M 9
Das Produkt/nach der Erfindung hat also eine dilatator!sehe Aktivität auf die Atmungswege, die derjenigen des Theophylline überlegen ist.
109821/2136
e) Schutzwirkung gegen den Bronchospasmus, hervorgerufen beim Meerschweinchen ' '
Man wendet die Methode von H0 KONZEiTT und R. ROESSIiER (Arch. Exp.Path.Pharmakol«195»(1940)171-74) auf männliche und weibliche Meerschweinchenalbinos, deren Gewicht von 500 bis 500 g variiert, an»
Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse, die bei Yergleichsversuchen zwischen dem Theophyllin und gewissen Produkten nach der Erfindung erhalten wurdeno
109821/2136
t Zahl d,
Tiere		 Dosis
mg/kg		 1695974 , Effekt,
12 Min»
nach In.i.
Verbindung Bronchospasmus 8 2
4
8
16		 .Effekt,max,
bei 2 Min«		 3,7
15,2
38,1
60,6
Theophyllin Acetylcholin 10 2
4
8
16		 18
41
76
92		 4,6
17
52
92,7
Histamin 8 2
4
8
16		 30
50,4
81,6
93,7		 +2
20
48
79
5-Hydroxy-
tryptamin		 8 0,5
2
4
8		 20,5
48,4
79,6
86		 5
17,1
16,2
42,8
52,3
Produkt A Acetylcholin 8 0,5
1
2
4
8		 16,6
* 31,2
42,4
65,6
68,5		 1,7
19,8
44,3
76,8
93,2
Histamin 8 0,5
2
4
8		 41,7
65,3
82,5
92,3
98,8		 2,5.
16,4
34,5
68,1
82,4
5-Hydroxy« ,
tryptamin		 6 1
3
9		 18,9
44,7
63,2
79,1
91,4		 7
10
17
Produkt J Acetylcholin 6 3
9		 20
33
57		 11
22
5-Hydroxy-
tryptamin		 4 3
9		 57
84		 0-
9
Produkt U Acetylcholin 12
51
Die Tabelle zeigt, daß die Schutzwirkung gewisser Verbindungen nach der Erfindung gegen den experimentellen Broncho spasmus
■ - 8 109821/2136
derjenigen des Theophyllin^ deutlich überlegen ist. Man kann also ihre Verwendung "bei der Behandlung spastischer Zustände der glatten Muskulatur der Bronchien (Asthma, Bronchitis, Emphysem) ins Auge fassen.
f) Spasmolytische Effekte auf isolierte Organe Präparate von isoliertem Darm (Ratte oder Meerschweinchen) werden gemäß dem klassischen Verfahren, das von R. MAG-FCJS (Pflügers Arch.102, (1904), 123-151) beschrieben ist, in ein physiologisches Bad (bain de survie) gebrachte Man bestimmt die wirksame Dosis DE 50 (ausgedrückt in Mikrogramm/ml), die 50 io eines spasmogenen Effekts (hervorgerufen durch Bariumchlorid oder Acetylcholin) entgegenwirkt.
Der gefundene Wert für DE 50 ist in der folgenden Tabelle für das Theophyllin und für das Produkt A nach der Erfindung angegeben«
Theophyllin Produkt A BaCl2 572 5,76
Acetylcholin 292 6
Das Produkt A erweist sich also merklich aktiver als das Theophyllin,
Aus den pharmakolögisehen Versuchen a) bis f) ergibt sich, daß die Produkte nach der Erfindung analoge Wirkungen wie das Theophyllin haben und beträchtliche Vorteile gegenüber dieser Substanz besitzen,)
"„ 9 109821/2136
Folglich sind die Produkte nach der Erfindung bei therapeutischen Applikationen, bei denen das Theophyllin verwendet wird, vqn Nutzen.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach, den folgenden Verfahren hergestellt werden:
1) Man läßt ein 2-E -^S-Polymethylen-ö-halogen-pyrimidin, wo E Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ist, mit einer Verbin-
2 2
dung der Formel E H, wo E dieselbe Bedeutung wie in der obigen allgemeinen lormel (I) hat, reagieren.
2) Man läßt ein 2-Halogen-4»5-polymethylen-6-E -pyrimidin, wo
E dieselbe Bedeutung wie in der obigen allgemeinen Formel (i) hat, mit Wasserstoff, mit einem Hydroxyalkylamin oder Morpholin reagieren,»
Die Halogen-pyrimidine, die bei den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden, können nach klassischen Verfahren, insbesondere durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, auf die entsprechenden Hydroxypyrimidine erhalten werden.
Diese Hydroxy-pyrimidine selbst werden nach klassischen Methoden, wie die Kondensation passender Amidine mit einem ß-Ke-
109821/2138
to-ester oder einem ß-Biester in alkoholischem Medium in Gegenwart von Natriummethylat oder -äthylat, hergestellte
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne Einschränkung.
Beispiel 1 c 2~Propyl-4-,5-tetramethylen>-6-morpholino-pyrimidin Man erhitzt ein Gemisch aus 42,1 g (0,2 Mol) 2-Propyl-4,5-tetramethylen-6-chlor-pyrimidin und 70 g (0,8 Mol) Morpholin 5 Stunden lang auf 1300G.
Man kühlt das Gemisch ab und fügt 100 ml Wasser hinzu. Man extrahiert dann das Gemisch mit 100 ml Benzol. I>ie benzolhaltige Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels gewinnt man durch Destillation 48,3 g (0,185 Mol) der gewünschten Verbindung«
Kp. 142-144°C/0,005 mm Hg, das sind 92,5 $> der theoretischen Ausbeute.
Die freie Base schmilzt bei 6O0O und dasChlorhydrat bei 191°C (Äther).
Beispiel 2. 2-Propyl-4«5-pentamethylen^6-morpholino-pyrimidin Man erhitzt ein Gemisch aus 22,4 g (0,1 Mol) 2-Propyl-4f5-pentamethylen-6-chlor-pyrimidin und 17,4 g (0,2 Mol) Morpholin in 100 ml wasserfreiem Dioxan 16 Stunden lang unter Rück-
- 11 109821/2136
fluß. Mart kühlt ab und filtriert das Chlorhydrat des Morpholine" ab«. Das liltrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand im Vakuum destillierte
Kp.: 144-146°C/O,OO1 mm Hg0
Man erhält.so 24,3 g (0,088 Mol) der freien Base (88 # dertheoretischen Ausbeute), deren Chlorhydratman in Äther herstellte
Schmp„ des Chlorhydrats: 210-2110C.
Die folgenden Produkte sind in analoger Weise hergestellt worden:
- 2-Methyl-4,5-tetramethylen-6-morpholino-pyrimidin
Kp.: 129-133°C/O,OO1 mm Hg; Schmp.i 71-720C. Diese Verbindung ist aus dem 2-Methyl-4,5-tetramethylen-6-chlor-pyrimidin hergestellt worden (G.W„ MILLER und P.L. ROSE, J.ehem. Soc. 1963,5642-5659)o
- 2-Methyl-4,5-tetramethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmp.: 148-149°C
- 2-Propyl-4,5-tetramethylen-6-/fi,N-(2-hydroxyäthyl) (methyl)
amino 7-pyrimidin
21
Kp.: 128-130°C/0,02 mm Hg; n^ 1,5184 (instabiles Produkt)
- 2-Isobutyl-4,5-tetramethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin
Schmp·:. 159-16O0C (Äthylacetat-Hexan)
- 2-Isobutyl-4,5-tetramethyleii-6-morpholino-pyrimidin Schmp. des Chlorhydrats: 157-1580C (Äther)
- 12 10982 1/2136
- 2-Pentyl-4,5.-tetrame thylen-6- (2-hydroxyäthyl) amino-pyrimidin Schmp.: 125-1260C (Äthylacetat-Hexan)
- 2-Pentyl-4,5-tetramethylen-6-morpholino-pyrimidin Schmpo des Chlorhydrats: 127-1280O (Äther)
~ 2-Propyl-4,5-trimethylen-6-morpholino-pyrimidin Kp0: 152-153°0/0,001 mm Hg; Schmpo: 53-540G
- 2-Propyl-4 > 5-trime thylen-6- ( 2-iiydroxyäthyl) amino-pyrimidin Schmp.: 126-127°0 (Ithylacetat-Hexan)
- 2-Propyl-4,5-trimethylen-6-/5is(2-hydroxyäthyl)amino/-pyrimidin
Schmpο: 111-1120O (Ithylacetat-Hexan)
- 2-Propyl-4,5-tetramethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmpο: 134°C (Ithylaeetat-Hexan)
- 2-Propyl-4|5-pentamethylen-6-/Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
Schmp.: 67-680C (Hexan)
- 2-Propyl-4,5-pentamethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmp.: 142-143°0
- 2-Propyl-4,5-hexamethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmp.: 153-1540C (Ithylacetat-Hexan)
- 2-Propyl-4» S-rhexamethylen-ö-morpholino-pyrimidin Schmpo dea Öhlorhydrats: 163-164°0 (Äther)o
Die folgenden ZwischenverMndungen sind aus den entsprechenden 2-Oarbäthoxy-cyclanonen hergestellt worden:
- 2-Propyl-4,5-trimethylen-6-hydroxy-pyrimidin (Sohmp.: 213-2140C)t das durch Chlorierung das 2-Propyl-4»5-trimethylen-6-chlor-pyrimidin (Kp.: 9O-91°C/O,OO1 mm Hg) liefert."
■109821/2136 - 13 -
— 2-Propyl~4j5-tBtrametliylen-6-]iydroxy-pyriiiiiä.irL
127°C), das durch Chlorierung das 2-Propyl-4,5-tetramethylen -6-chlor-pyrimidin (Kp.: 92-93°C/O,OO1 mm Hg; Schmp.: 39,5-40,50O) liefert.
- 2-Propyl-4,5-pentamethylen-6-chlor-pyrimidin.
Man löst 16,2 g (0,7 Mol) Natrium in 4.00 ml Methanol. Man fügt 39 .g (0,31 Mol) des Chlorhydrats von Bytyramidin und 56,5 g (0,31 Mol) 2-Carbäthoxy-cycloheptanon hinzu,. Man erhitzt 14 Stunden lang unter Rückfluß» = - - - -
Man treibt das Methanol unter Vakuum aus und fügt zu dem Rückstand Wasser hinzu« Die lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure neutralisierte Das sich bildende feste Produkt, das 2-Propyl-4,5-pentamethylen-6-hydroxy-pyrimidin, wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es schmilzt bei 170 C und wiegt 59 g (0,287 Mol).
Ausbeutet 92 $ der Theorie»
Man erhitzt eine lösung von 103 g (0,5 Mol) 2-Propyl-4,5-pentamethylen-6-hydroxy-pyrimidin in 500 ml PhosphoroxyChlorid 5 Stunden lang unter Rückflußβ
Man kühlt auf 25°Q ab und treibt das überschüssige Phosphoroxychlorid unter Vakuum ab„ Der Rückstand wird auf ein Salz-Eis-Gemisch gegossen. Man fügt eine 10 #ige lösung von Na-
■ .- 14 109821/2136
triumhydroxyd "bis pH 10 hinzu. Man extrahierte Mal mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man destilliert 103,5 g (0,46 Mol) Produkt, das bei 111-112°C/O,QO5 mm Hg siedet«, ■ Ausbeute: 92 i<> der Theorie.
Beispiel 5» 2-Chlor-4» 5-tetramethylen-6-morpholino-pyrimidin Man mischt eine Xösung von 20,3 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlor-4,5-tetramethylen-pyrimidin (erhalten gemäß Z. BUDESINSO" und F« EOUBIUEE, ColloCzech.Commun.29_,( 1964), 2341-2350) in 50 ml wasserfreiem Dioxan mit einer Lösung von 17,4 g (0,2 Mol) Morpholin in 50 ml wasserfreiem Dioxane Die Temperatur steigt langsam von 15 auf 31°GO Nach 2-stündigem Rühren filtriert man den weißen Feststoff ab und wäscht ihn mit Dioxan«.
Man löst diesen Feststoff in Chloroform und Wasser, trocknet ihn und dampft ihn zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in Äthylacetat um und isoliert so 20 g (0,079 Mol) des gewünschten Produktes, das sind 79 $> der theoretischen Ausbeute·
Schmp.! 1800C.
TJm jeden Zweifel in der Substitutions stellung zu beseitigen, ist das isomere 2-Morpholino-4,5-tetramethylen-ö-chlor-pyrimidin auf einem eindeutigen Wege synthetisiert worden·
--15-
109821/2136
Zu diesem Zweck läßt man eine methanolische Lösung des Morpholino-formamidins und des 2-Garbäthoxy-cyclohexanons in Gegenwart von ITatriummethylat reagieren. Das so. erhaltene 2-Morpholino-4,5-tetrainethylen-6-hydroxy-pyrimidin (Schmpo: 214-2150C) wird unter Kochen am Hückfluß der Einwirkung von Phosphoroxychlorid unterworfen» -
Man isoliert so das 2-Morpholino-4,5-tetramethylen-6-chlorpyrimidin, Schmp0: 113-114°C (Schmp, des Isomeren: 18O0C).
Dieses 2-Morpholino-4,5-tetrajnethylen-6-chlor-pyrimidin ist auch gemäß dem in Beispiel 7 "beschriebenen Verfahren dehalogeniert wordene Das Chlorhydrat des 2-Morpholino-4,5-tetramethylen-pyrimidins hat einen Schmpo von 185-1860C (Isopropanol-JLther) j (Schmp. des isomeren 6-morpholino-: 223-2240C)c
Man hat .auf dieselbe Weise wie die Verbindung des Beispiels (isomeres 2-Chlor) hergestellt:
- 2-Chlor-4,5-tetramethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmp.: 138-139°C (Ithylacetat-Hexan)
- 2-Chlor-4,5-tetramethylen-6-/Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
Schmp.: 800C (Xthanol-Wasser).
Beispiel 4» 2,6-Dimorpholino-4«5-tetramethylen-pyrimidin Man mischt 12,4 g (0,062 Mol) 2,6-Diehlor-4,5-tetramethylen-
- 16 10982 1/2 136
pyrimidin und 106 g (1,22 Mol) Morpholin und erhitzt 14 Stunden auf 1300C.
Man kühlt ab und setzt Wasser und Äther zu*. Die ätherhaltige Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Man erhält so 14,7 g (0,048 Mol) des gewünschten Produktes, das bei 112-1130C schmilzt; Ausbeute: 77 i° der Theorieo
Beispiel 5. 2-Morpholino-4,5-tetramethylen-6-(2-hydroxyäthyl) amino-pyrimidin
Man erhitzt 6,5 g (0,0286 Mol) 2-Chlor-4,5-tetramethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin (hergestellt gemäß Beispiel 3) und 25 g (0,286 Mol) Morpholin 16 Stunden auf 1300O0 Man kühlt ab, filtriert den gebildeten Feststoff, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man isoliert so 6,7 g (0,0242 Mol) des gewünschten Produktes, das sind 85 i° der theoretischen Ausbeute ο
Schmp.: 126-127°C
Beispiel 6O 4,5-Te trame thylen-6-(2-hydroxyäthyl)aminopyrimidin . -
Man erhitzt eine lösung von 8 g (0,0475 Mol) 4,5-Tetramethylen-6-chlor-pyrimidin und von 5,8 g (0,095 Mol) Äthanolamin in 100 ml wasserfreiem Dioxan 30 Stunden unter Rückfluß» Man kühlt ab, dekantiert die oben schwimmende dioxanhaltige Schicht, filtriert diese letztere über Hyflocel und dampft
- Π -109821/2136
J*
das Filtrat zur Trockne eine Der Rückstand wird in Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält 6,7 g (0,0348 Mol) des gewünschten Produkts, Schmp»: 131-1320C), 73,5 $ der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 7 ο 4,5-Tetramethylen-6-morpholino-pyrimidin Man mischt 7,6 g (0,03 Mol) 2-Chlor-4»5-tetramethylen-6-morpholino-pyrimidin (erhalten nach Beispiel 3) mit 3 g eines Katalysators aus 5 $ Palladium auf Kohle in 200 ml Äthanol, Man hydriert bei dem Druck und der Temperatur der Umgebung,, Nach 2 Stunden stellt man fest, daß die Wasserstoffabsorption' beendet ist«, Der Katalysator wird abfiltriert und mit etwas warmem Äthanol gewaschene Das JiItrat wird auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Bs tritt eine Trübung auf, die man durch Filtration über Tierkohle und Hy«-flocel zum Verschwinden bringt.
Das Filtrat wird mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure angesäuerte Man filtriert von neuem über Hyflocel, um die Trübung, die sich gebildet hat, zu beseitigen. Man fügt zu dem Piltrat Äther hinzu und erhält 6,3 g (0,025 Mol) kristallisiertes Produkt, das bei 215-217°C schmilzt.
Durch Umkristallisation einer Probe in einem Gemisch aus Isopropanol und Isopropyläther, 1:1, erhält man ein Produkt, dap bei 223-224°C schmilzt,
- 18 -
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Ja
Dieses Produkt kann auch aus 4,5-Tetramethylen-6~chlorpyrimidin gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt werden.
Schmp.:des Chlorhydrats: 223-224°C.
Beispiel 8. 2,6-bis-(2-Hydroxyäthyl)amino-4,5-tetramethylen—pyrlmidin
Man mischt 20,3 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlor-4,5-tetramethylenpyrimidin und 61 g (1 Mol) Äthanolamino Die Temperatur steigt auf 800Co Dann erhitzt man 7 Stunden auf 150-16O0Co
Man kühlt ab und fügt Wasser hinzu, um das überschüssige Äthanolamin und das Chlorhydrat des Äthanolamins zu löseno Nach Kühlung mit Eis findet Kristallisation statt» Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Dann kristallisiert man sie in einem Gemisch aus Aceton und Äther um. Der Äther muß in einem solchen Anteil verwendet werden, daß bei etwa 300C eine leichte Trübung auftrittρ
Nach Kristallisation isoliert man 15,3 g (0,06 Mol) des gewünschten Produkts, das sind 60 $ der theoretischen Ausbeute. Sehmpoi 133-134°C.
- 19 -
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Claims (1)

  1. Pat entänsprüehe
    1. Neue Derivate des Pvrimidins der allgemeinen Formel
    in welcher Z eine Polymethylenkette mit J bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die substituiert ist oder nicht, ■ R Wasserstoff, ein Halogen, ein Alkylradikal mit gerader oder verzweigter Kette, welche 1 TdIs 5 Kohlenstoffatome ' enthält, ein Hydroxyalkylamino- oder Morpholinoradikal
    darstellt,
    R Wässerstoff, ein Hydroxyalkylamino-, bis(Hydroxyalkyl) amino, Ή- Alkyl -!!-hydroxyalkyl amino- oder Morpholinoradikal bedeutet,
    2 1
    mit der Einschränkung, daß, wenn R Wasserstoff ist, R obligatorisch ein Hydroxyalkylamino- oder Morpholinoradikal ist, sowie ihre Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
    2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1;
    - 2-Propyl-4,5-tetramethylen-6-morpholino-pyrimidin
    - 2-Propyl-4,5-pentamethylen-6-morpholino-pyrimidin
    - 20 -
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    2-Me thyl-4 1 5-te trame thylen-6-mOrpholino-pyrimidin 2-Me thyl-4,5-tetrame thylen-6- ( 2-hydroxyäthyl) amino-pyrimidin 2-Propyl-4j 5-tetramethylen-6-i/I,H-(2-liydroxyätliyl) (methyl) amino/-pyrimidin "
    2-1 s o"butyl-4,5-te trame thylen-6- ( 2-hy droxyäthyl) aminopyrimidin ·
    2-Isol3utyl-4,5-te trame thylen-6-morpholino-pyrimidin 2-Pentyl-4,5-te trame thylen-6-(2-hydroxyathyl)amino-pyrimidin 2-Pentyl-4,5-tetramethylen-6-morpholino-pyrimidin 2-Propyl-4,5-trimethylen-6-morpholino-pyrimidin 2-Propyl-4j 5-trimethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin 2—Propyl-4,5-trime thylen-6-^/Bis ( 2-hydroxyäthyl) amino/-pyrimidin
    2-^Propyl-4,5- te tr ame thylen-6-( 2-hydroxyäthyl) amino-pyrimidin 2-Propyl-4,5-pentamethylen-6-^Bis (2-hydroxyäthyl) aminoT-pyrimidin
    2-Propyl~4,5-pentamethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin 2-Propyl-4,5-hexamethylen~6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin 2-Propyl-4,5-hexamethylen-6-morpholino-pyrimidin 2-0hlor-4,5-tetramethylen-ö-morpholinQ-pyrimidin 2-Chlor-415-tetramethylen-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin 2-0hlor-4,5-tetramethylen-6-/5is(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
    2-Morpholino-4,5-tetramethylen-pyrimidin 2,6-Dimorpholino-4,5-tetramethylen-pyrimidin 2-Morpholino-4,5-tetrame thylen-6-(2-hydroxyäthyl)aminopyrimidin
    - 21 -
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    - 41 5-Tetrame thylen-6- (2-hydroxyäthyl) amino-pyrimidin
    - 4,5-tetramethylen~6-morpholino-pyrimidin
    - 2,6-bis- (2-Hydroxyäthyl )amino-4» 5-tetramethylen-pyrimidin
    3 ο Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4,5-Polymethylen-pyrimidins der allgemeinen Formel nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-R -4,5-Polymethylen-6-halogen-pyrimidin, wobei R Wasserstoff, Halogen oder Alkyl
    2 2
    ist, mit einer Verbindung der formel R H, worin R dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, reagieren läßt vand daß man
    1 2
    gegebenenfalls das erhaltene 2-R -4,5-Polymethylen-6-R -pyrimidin der obigen allgemeinen Formel in ein entsprechendes Salz durch Zusatz einer passenden Mineral- oder"organischen Säure umwandelt.
    4ο Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4^-Polymethyl en-pyrimidins der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogen-4,5-poylmethy-
    2 2
    len-6-R -pyrimidin, in welcher R ' dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, mit Wasserstoff, einem" Hydroxyalkylamin oder MorphQlin reagieren läßt und daß man gegebenenfalls das er-
    1 2
    haltene 2-R -4,5-Polymethylen-6-R -pyrimidin der obigen allgemeinen Formel in ein entsprechendes Salz durch Zusatz einer passenden Mineral- oder organischen Säure umwandelte
    - 22 -
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980650A (en) * 1972-05-05 1976-09-14 N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia 4-Amino-pyrimidine derivatives
US3915976A (en) * 1972-09-01 1975-10-28 Sandoz Ag Substituted-4-phenyl-5h-cycloalkano(d)pyrimidines
JPS562968A (en) * 1979-06-21 1981-01-13 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
DE3502278C2 (de) * 1985-01-24 1987-05-07 MTU Motoren- und Turbinen-Union München GmbH, 8000 München Vorrichtung zur Erfassung von Meßwerten in rotierenden Anordnungen
EP1110951B1 (de) 1998-08-27 2004-05-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrimidin derivate
JP4723115B2 (ja) * 2001-05-23 2011-07-13 日本化薬株式会社 アデニル酸シクラーゼ５型阻害剤
KR20060118398A (ko) * 2003-08-05 2006-11-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널 억제제로서의 축합 피라미딘 화합물

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