DE1570046A1

DE1570046A1 - Acylierte Mitosenen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1570046A1
Application number: DE19651570046
Authority: DE
Inventors: Tadashi Hirata; Masanao Matsui; Keizo Uzu; Shigetoshi Wakaki; Yasuhiro Yamadu
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1964-11-07
Filing date: 1965-11-06
Publication date: 1970-02-12
Also published as: CH465613A; BE671904A; GB1091096A; DK115115B; SE305217B; BR6574623D0; FR1550958A; NL6514382A; USRE27384E; NO119275B; FR5204M

Description

K 637

Kyowa Makko Kogyo Co., Ltd,, Tokyo, Japan

Aeylierte? Mltosenon ilml Vorfahren zu deren Heratellun

Die Erfindung betrifft neuartige Mitomyoinderivate und ein Verfahren au ihrer Herstellung* insbesondere durch reduktive Acylierung von Mitomycin« '

Im Jahre 1955 würden von Hata und Mitarbeitern aus einem Kulturmedium von 3treptoiayea3 caespitosus zwei neue Antibiotica isoliert, denen di$ Namen ^m$lltoniyoin λ" und "Mitomycin Bⁿ gegeben wurden und die eine itntituaiorwirksaLikeit 3owie eine antibakterieile V/irksamkeit besitzen« In der nachfolgenden Zeit wurde von Wakagi und Mitarbeitern das ilito..iycin C aus einem Kulturmedium des gleiohen i"li]iroorgani3r.iu3 Isoliere. Bs ist bekannt, dass das Mitomycin G, daa ebenfalls sowohl AntitUmor- als auch

903887/1742

BAD ORIGINAL

.L Λ

t - 2 - K οΎί ι

antibaitterlelle Wirksamkeit besloafc, eln3s der wirksamsten bekannten Antituniorsubfcanz^u ist. Seine kLinlscue Vsrw^nslbaric ist jedoch vfQgen sej-nar verhol tnisniMsslg hohen Toxlzltät begrenzt. So ist das Mitomycin CJ - wie auf Seite .53/ des H^rc Index, 7* Aufjage (i9oO)^ Morck 4 Co·, Ina,, Rah»ay, Heu Jersey, lusteführt wird - bisher luuptsilchlloa nur bet fort^eschrittenon bäeartigni Tumoren verwendet worden.

Hs wären daher neuartige, snerapeutl3ch brauchbare erwünscht, die die Vorteile der Mitose Ine, Insbesondere des '· Mltoniyains C* beibehalten, d.li. leren Antituaor- und antlbakterielLe Wirksamkeit basiizcm, Jedooli von den lisch te 11 ^n dieser | Yarbinlungen frei sind ₉ d.n. dia eine derart vardilndertet ToxixiJÜt besitzen, dass die- AnweadunsßaÖgllchk-iten wlntaam vermehrt werden»

ErflndunESijenjäs3 vierden nunmehr neuartige aayll^:irt3 Mitosen^ vorgeschlagen, dUeu.a. für die gleichen Zwecke brauchbar sind, für die z,B. Mitomycin G vorwendet wird, und In praktisch der gleichen Weise, Jedoch unter Eliminierung der UberniMeslgan und dadurch bisweilen die Anwendung au3Bchll3S3onden Toxlaifcät des Mitötnyolna C.

. Die Mitomycine haoen die falgenJe Struktur:

_ BAD ORfQINAL

909887/1742

1570049

K 037

CH₂OCOHH₂

(D

Dabei haben X, Y und Z die folgende

Mitomycin

CtUO	CIUO
CH^O	HO
H	CIU

IiH

CIUO

Weiteriiin ßlnd die folgenden Mitomycindorivate belcannfc:

(ID

und

BAD ORIGIN/1

90988¹^/17 "4 2

1170043

K 637

In den Formeln II und III bedeutet Π «inen aromatischen öder aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, der substituiert odtr unsubstituiert sein kann, X¹ CH,O-, -NHg oder -OH Und 2

CH,- oder H,

CHgOCOlßig

liZ(2)BelUften

β OCH,

fc * CH,

90J9887/ 1 742

BAD ORfGlNAL

• t) -

1670049

K 037

: χ»

_#ΐη HCi

• ο

CH₂OCOMH₂

IJIIZ

Die neuartigen Verbindungen IV (Mitoaene) der Erfindung

werden durch reduktive Acylierung der entsprechenden Verbin-

■ ι - ♦ *

düngen der Formeln X, It und III hergestellt.

Wenn geraäas, dem erfindungagemäaaen Verfahren eine Verbindung der Formel I, II oder IXX gleiohieltlg dar Einwirkung eine» Aaylierunganiittela und eines oheioisohen Raduktionaralttela in Pyriöin unterworfen oder in IiöaAng in einem Oemiach aua einem Aoylierungaeittel und fyrlAiH katalytiaoh hydriert· wird, findet eine reduktive Aoylierung gemttss folgenden Reaktionaachemata

atatti

¹ OH₂OCONH₂

ä ßvrf

117004η

K 537

(II)

CH₂OCOIlH₂

CH₂OCONH₂

P oder BCOhal

dabei ist

• . R m

X =»

X^I + X* ·

Y m

H oder -CHk

CH-jO· oder -NHg CH 0-, -HB₂ oder -OH

-OCH^ , -mcOR oder -OCOR

-OH oder -OCH,

1570048

"7- K 637

Z m H oder -CH,

Ua] m Halogpn (Cl, 13r)

ISs ist EU beachten, dass bei der gemäss dem e rf indan gs ge ma's sen Verfahren durchgeführten, reduktiven Acylierung im Falle der Ausgangsverbindungmi I und II eine Aufspaltung des AziridinriiigcB stattfindet.

Bei dem verwendeten Acyl !erdungsmittel handelt es sich vorzugsweise un ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid, das der einzu·* führenden Acylgruppe entspricht. Bevorzugt werden In dieser Beziehung erfindungsgemttss Acetanhydrid und Acetylohlorid, mit deren Hilfe die Acetylgruppe eingeführt werden¹ kann.

Als chemische Reduktionsmittel sind die sogenannten massigen Reduktionsmittel, wie e.Q. liatriumdithionit* bräuchbar, obgleich in dieser Beziehung Zink bevorzugt wird. Bei derjenigen AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, bei der eine katalytische Reduktion durchgeführt wird, können irgendwelche der bekannten Hydrierungstetalysatoren, wie z.B« Platinoxyd, Rhodiumoxyd, Raneynickel und dgl., verwendet werden, doch wird Palladium-auf-Kohlenstoff

Die in den vorstehenden Reaktionsschemata gezeigten Reaktionen werden vorzugsweise in einem LöBungsrnittelmediumj Wie z.B» Pyridine durchgeführt.

BAD "ORIGINAL" 909887/1742

K 627

Wird Wasserstoff als Reduktionsmittel verwendet, wird die Reak* tion so lange fortschreiten gelassen, bis 1 Mol Wasserstoff Je Mol der Ausgangsverbindung aufgenommen worden igt«

Die Aufarbeitung dos Reaktionsgemisohes wird in den weiter unten folgenden Beispielen erläutert.

In den beiliegenden Zeichnungen ./Zeigt

Fig. 2

das Infrarotebsox'ptionsspektrum des Produktes der reduktiven Acetylierung von 1-Hydroxy-2-amino-7"-hydroxymitosen ( vgl, Beispiel 1 ) und das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes der roduktiven Acr?tylierung von 1 -Hydroxy-2-metiiylamlno y.niuOsen ( vgl. Beispiel 2)*

Die folgenden Beispiele, die lediglich der Erläuterung dienen u.id den E^findungsgbsreica in keiner Welse beschränken, betreffen zur Zeit bevorzugte, typisc/ie Ausführungsformen des erfi'.rJungsgernässen Verfahrens. In diesen Beispielen stehen Öeviichtsfceilo zu VcI¹MiH.uoilen in der gleichen Beziehung wie r 7.u ccn.

909887/1742

BAD ORIGINAL

- CJ -

1570049

K 537

8qlapie L 1

(HUOCOHH,

OAq

AcO

(CH₃CO)₂O

OH Py rid in Zinlt

(Ac » CH^CQ)

500 Qew ich ts teile l-Hydroxy-a-araino-T-'hydroxy-mitosan werden in 10 VolumenteUm Acetanhydrid und 10 Yolunonteilen-Pyridiii ge Ib¹Sb, denen 500 Qewiahtsbelle Zinlcpulvar zug9geb2so viordan sind» Bng Oemlabh wird unbar -Icr&f tigoäi HUiiran auf 1,1b gegosge Die srhai'cens- farfelöae Lf33uii_o wird vo.j 7,ln',c abfiltriert, Daa Pilbrab wird unter vermindorbani Druck ( ln:a Hs ) 'elnjean^b und dar RUakataid in Ktliylaaatab gelöst, wonach die Löäung mib Wasser ausgeschüttelt; wird. Dio Rtäiylacetatlösun=: v)ird dann mit Uatrlunmulfat getrocknet, wonach als aij, Klsaslsäuro-

gel chromatographiert wird. Die Ilaupfcfralction wird auarat mit AoGton-Ätiiylacetat; ( 2s 1) aluiert. B^ltn ^insngan des Eluats unter vartniiidertem Druck werden ^50 Gewioht3teile farblose, gäulenfcSrmige Kristalle erhalten.

Analysendat3ns sfc für

1570048

-r ,0.5; h υ, Lj; .. . , ;

• ". tr no · >τ ν

Duo i.i :iijol z- ni Pig. 1 gezeigt.

Beispiel 2

.i. rura vii,rd in

OAc

500 GswiohtsteilQ la-4iethyl-7-.iot;hoxyaziridino itoaen werden

■ - t

in 10 Vo lumen te ilen. Acetanhydrid und 100 V ο laa«.. ι te ilen Pyrldin gelösc. Ih der erhaltene^ LJoun^ worden 30 Qeviichtsteile Palladiuna-auf-Kohlenstoff ( 5 Si-v;.-^ Palladia-n enthaltend ) suspendiert, und es wird gasfSr.-ii^er V/asseratoff bsi H aum tempera cur ( etwa 20 - 55° C) hindircaöi^eleiteb. W»nn 1 Mol Wasserstoff $.ufgenommen worden sind, wird das Reaktionsgemisch zur Enfcfer.-nung des Ktalysators filtriert. Das Piltrat wird unter τθγβΙrider ten Drual^ eingeengt und In dor in Beispiel 1 besohrl^bgnan V/eise durch Chromatojjraphia an Kieselsäuregel gereinigt. Bs werden 170 öewichtsteile fii-blo3e iJadeln ernaltm.

909687/1742

BAD OBtGlNAL

- 1]

Amiysandatsn:

et für Gefunden:

N₅I Ci;5^3s It 5 _a 57 J U'3,093 C 55,2Oi H 3,60s H 3,20.

Das in KuJoI gelassene Infrarotibsorptionsspektruai wird in ;

! ! Fi-. 2 gas

OAc

cH₂ocomi₂

500 Gewichts teile Mitomycin B werden in 1.0 Vo lumen te ilen Acetanhydrid und 10 Volumenteilen Pyridin, zu denen 500 Gewichtsteile Palladium-auf-K hlenstoff gegeben worden sind, gelöst. Die Hydrierung und die Kieselsäuregel-Chroma tograpliie werden in der in Beispiel 2 beschriebenen Ueise durchgeführt. Das erhaltene Produkt ist mit demjenigen von Beispiel 2 identisch. '

909887/1742

BAD ORIGINAL

1570Ό48

Die erfindUnSSCCr.iäss erhaltenem Verbindungen der allgemeinen Formel IV hemmen das Wachstum der verschiedensten Mikroorganismen* und «war ua. der folgenden:

Staphylococcus aureus
Sarcina lutea
I3acillus sub ti Ils
Salmonella typi
Shigella flexneri
Klebsieila pneuraoniae
Proteus vulßaris
Escherichia coli
Bacillus pyocyaneus
Vibrio co.ima

Mycobacterium tuberculosis
Streptococcus haemolyticus
Streptococcus faecalis
Dlplococcus pneuraoniae
Corynebä°teriuni diphtherias

Weiterhin ergab die pharmako logische Prüfung; der KVfati tumbreigenschaften bzw. aηtineoplastisehen Eigenschaften der neuartigen Verbindungen der Erfindung unter Anwendung Üblicher Verfahren mit Ehrlich-Asoites, Hirosaki-Sarkom und Sarkom I8o bei Versuchstieren gute bis sehr gute Ergebnisse ( Beweftungi + oder ++ ), womit die Wirksamkeit der Verbindungen in difter. Hinsicht erwiesen ist.

BAD ORIGINAL

909887/1742

- 13 - K 637 ϊ

Ähnlich wie Mitomycin G selbst sind die neuen Mitoaene der j

' 1 Erfindung in vitro als Antiseptica, d.h. zum Desinfizieren,

brauohbarj und sind weiterhin brauchbar zur Bekämpfung von : lokalen Infektionen, die auf pathogone Bakterien zurückzu- ; führen sind, wie z.B. in Fällen von S taphy loderma ti tis und \ dgl,. In diesen Fällen k'dnnen dio Verbindungen lokal angewendet! oder innerlich, wie z.B. oral, verabreicht vjerden. Die neuen | Verbindungen sind - ähnlich wie das Mitomycin G - auch
wirksam, eino Linderung und ein mehr oder weniger langes vorübergehendes Haohlassen in Krankheitsfällen zu erzeugen, bei
denen Mitomycin C selbst bisher verwendet worden 1st, wodurch
die Schmerzen in solchen Fällen 30 weitgehend wie möglich
vermindert werden.

Beispiele für Rezepturen - die lediglich der Erläuterung
dienen und in keiner Weise als beschränkend aufzufassen sind unter Verwendung der neuartigen Verbindungen dar allgemeinen
Formel IV 3lnel die folgenden:

Beispiel k

1 g durch reduktive Aoetylierung aus lhydroxymitosen hergestelltes

OKiGlNAL

OCOCH

OCOCH₃ UHCOCH₁

1570048

K Sy I

wird homogen In etwa 500 g einer Salbeunrundlage (VaaelineJ einverleibt. Bei wiederholter Anwendung der auf diese Weise hergestellten Salbe auf lokale Infektionen infolge von Staphylococcus aureua wird eine Heilwirkung erhielt.

Die Vaseline kann durch irgendeine andere geeignete Salbangrund lage, wie z.B. durch eine TagescFemögrundlage, ersetzt werden. Wolterhin kann die obengenannte, durch reduktive Aoetylierung von 1-Hydroxy-7-hydroxymltosen hergestellte Verbindung durch irgendeine aridere der Verbindungen der allgemeinen Formel IV ersetzt werden, wobei man ähnliche Effekte erzielt.

Beispiel 5

Streut man die durch reduktive Acylierung von !a-Methyl-7-methoxyaziridinomitosen erhaltene Verbindung der Forme!

909887/1742

- 155 .

050CH

IUC

(JlI₂OGOIiIi₂

OCO^H-.

COOH*

in Pulverform schwach, jedoch ß]eichtriä3sig über Frischfisch, sro findet tnan, dass Fäulnis ersehe inun^en gehemmt worden, so dass der Fisch lange Zeit frisch bleibt. Alle anderen Verbindungen der Forael IV zeigen bei ähnlicher Verwendung eine ähnliche Wirksamkeit..

- Patentansprüche -

BAD ORIGINAL

909887/1742

Claims

- ΙΓϊ -

157Ö04Ö

K 637

, ι

Pa ten tans prllohe:

1. Verfahren «ur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel ^_0n

I .

in der X* -OGH, oder -HHOOii# H H oder -Dft. und % H oder -CH^ bedeutet, daduroh gekennzetohnetj, dass ptb die feiitspfreohende Verbindung der Äireetüeirteh formel

in der X CH,0- oder -NH₀ und Y -OH oder -0(JtI, und 2 die obeneenannte Bediutoing ftat, in Gegenwart öit»$«

909887/17*2

BAD ORIGINAL

1570048

K 537

Reduktionsmittels dar radukcivon Acylierung mit einor Verbindung dar allgemeinen Formel (HCO)₂O oder HCO-hai, worin hai ein HalogenatoKi bedeutet und R dlo obengenannte Bedeutung hat, unterwirft.

3. Verfahren nach Anspruch X, dadurch gekennzeichnet, dass als Roduktionainittol ein nioht-katalytischsa Reduktionsraitcel--verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gßkenn2eionnet, dass als Reduktionsmittel Vlasseratoff in Gegenwart ainea Hydrierungskatalyaators verwendet wird.

k» Verfahren 3ur Hera teilung einer Verbindung der allgemeinen Formel.

OCOR

.CH₂OCOiIIt₂

worin i" -OCHa , -MHCOR odor -OCOR, R H oder -CH, und Z II oder -CH^ hedeutat, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung dr>r allgerneinan Forcu? i

909887/1742

1570048

K 037

in der X¹ -OCH,, -IiH₂ odor -CH bedeutet und Z die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart j ines Reduktionsmittels der reduktlven Acylierung nit einer Verbindung d r
η Π gemeinen Formel (HCO)₂O oder ROO-hil, worin hai ein
Halogenatom bedeutet und R dia ο'κ·η:; na-mto Bedeutung hat,,
un torwirft. ^ ^

Ζ, Verfahren nach Anspruch 4, da lurch ^ekannzeichnet, dass ^:ϊ

als Reduktionaraittel ein nloht-katalytiacaea Heduiitions- '.."■

mittel verwendet v»ird, "^

.j, Verfahren nach Anspruoh 4, dadurch g ikonnzeiohngt, dass i.^;.-j

- ■ ·■ ■■■"!

als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart eines I

Hydrierungskatalysators verwendet wird. ^

7. Verfahren zur Heps teilung einer Verbindung der allgemeinen

Formel

909887/1742 BADOBiGlNAt

K

OGOR

CO)CClIK,

in der X* -0OH-, , -ΠΙίαοϊΓ ouer -OCOH₁ η Ii osier -CH, und S II odsr -CII_x bideutsü, dadurch uCk.-.niia-.ilohnet, dass tit(5 ea*o3pr:cliandii Verbindung 4ar allüiür.&insn Formel

O n

in der X* "--OCH,, -IiLIp .ader -OH bedeutet und 2 die obengenannte 3eÖ3UtunG liat_# in ßegauviart einas Reduktionsmittels der reduktiven Acylierung'mit t3iner Verbindung der allgeraeinan FoiMiel "(HCQ)gO oder RCO-hal| \Λ or in hai ein Haiogcnatorn bedeuteb unä R die obengenannte Bedeutung unterwirft·

909887/1742

117004?

K 63

Verbindung der Forint!

OCOR

wobei X¹¹ -OCH₃, -IWCOR Oder OCOR, Ii Wasserstoff oder eine niedere Alkylgrupps und Z Wasserstoff odor eine bedeuten»

Verbindung der Formel

IJ₃GOCO

Io. 7Qrfo|.;idaaj der Fox

K-CCCH-,

SC988 7/T7 A2

BAD