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Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure-O-essigsäure-imid Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure-O-essigsäure-imid,
das eine Herstellung dieses noch unbekannten Salicylsäurederivates auf besonders
einfache Weise gestattet.
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Es wurde gefunden, daß man das Salicylsäure-O-essigsäure-imid mit
guter Ausbeute erhält, wenn man Salicylamid-O-essigsäure über ihren Schmelzpunkt
hinaus auf etwa 220 bis 2500 C, vorzugsweise 220 bis 225"C, ohne Lösungsmittel erhitzt
oder wenn man die Salicylamid-O-essigsäure in einem hochsiedenden Lösungsmittel
auf 220 bis 230"C erhitzt oder wenn man die Salicylamid-O-essigsäure in einem Lösungsmittel
bei erhöhter Temperatur - etwa zwischen 80 und 1800 G - mit an sich bekannten wasserabspaltenden
Mitteln umsetzt. Die Umsetzung, bei der sich ein siebengliedriger Ring bildet, verläuft
nach folgender Gleichung:
Es war sehr überraschend, daß aus der schon länger bekannten Salicylamid-O-essigsäure
durch eine einfache Ringschlußreaktion ein sechs- und siebengliedriger Bicyclus
mit wertvollen Eigenschaften herzustellen ist, wie er mit Salicylsäure-O-essigsäure-imid
vorliegt.
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Es sind zwar Ringschlußreaktionen bekannt, bei denen Monoamide von
Dicarbonsäuren unter Abspaltung von Wasser zu einem meist sechsgliedrigen cyclischen
Imid hoher Stabilität umgesetzt werden (Elderfield, »Heterocyclic Compounds«, Bd.
6, 1957, S. 526 bis 528).
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Bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung war aber aus sterischen
Gründen nicht ohne weiteres vorauszusehen, daß ein Imid gebildet wird, dessen N
H-Gruppe Teil eines heterocyclisch siebengliedrigen Ringsystems ist, und das außerdem
an einen Benzolring annelliert ist.
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Die Durchführung des Verfahrens kann bei Verwendung wasserabspaltender
Mittel durch Wahl eines geeigneten Lösungsmittels erleichtert werden. Offenbar spielt
bei der Umsetzung die Polarität des jeweils verwendeten Lösungsmittels eine große
Rolle. Aus Versuchen mit unterschiedlichen Lösungsmitteln konnte geschlossen werden,
daß die Ringschlußreaktion bei um so tieferen Temperaturen eintritt, je größer das
Dipolmoment des verwendeten Lösungsmittels ist. Sie erfolgt z. B. bei Verwendung
von Dimethylformamid
seinem bisher für solche Zwecke noch nicht verwendeten Lösungsmittel
- bereits bei einer Reaktionstemperatur von etwa 80"C, wenn Acetylchlorid als Wasserabspaltungsmittel
verwendet wird, während bei Verwendung von Nitrobenzol als Lösungsmittel und Acetylchlorid
als Wasserabspaltungsmittel erst bei etwa 150"C eine merkliche Reaktion auftritt.
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Man kann auch Essigsäureanhydrid als Lösungs- und wasserabspaltendes
Mittel verwenden; in diesem Falle muß aber das Essigsäureanhydrid im Überschuß vorhanden
sein, damit das Dipolmoment des Lösungsmittels durch die entstehende Essigsäure
nicht zu weit absinkt.
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Als Lösungsmittel sind vor allem diejenigen organischen Lösungsmittel
geeignet, deren DipolmomentD größer als 2 Debye-Einheiten, d. h. größer als 2 10
-18 dynll2 cm2 ist. Als solche Lösungsmittel kommen daher Chlorkohlenwasserstoffe,
Nitrokohlenwasserstoffe oder niedere substituierte Säureamide - insbesondere Dimethylformamid
- in Betracht.
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Das nach dem oben erläuterten Verfahren hergestellte Salicylsäure-O-essigsäure-imid
ist ein Arzneimittel und kann als Ausgangsstoff zur Herstellung zahlreicher anderer
Verbindungen verwendet werden.
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Beispiel 1 19,5 g Salicylamid-O-essigsäure (0,1 Mol) werden im Ölbad
auf 220 bis 2250 C erhitzt. Nach dem Durchschmelzen der Substanz wird Wasserstrahlvakuum
angelegt und das Erhitzen bei 225"C noch 15 bis 25 Minuten fortgesetzt. Die erstarrte
Schmelze wird unter Verwendung von Tierkohle aus Äthanol umkristallisiert.
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Man erhält in guter Ausbeute das Salicylsäure-O-essigsäure-imid.
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Ausbeute: 520wo der Theorie. Fp. 152 bis 153"C.
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Beispiel 2 195 g Salicylamid-O-essigsäure (1 Mol) werden in 500 ccm
Essigsäureanhydrid fein verteilt, und das Gemisch wird 2 Stunden bei einer Ölbadtemperatur
von 180°C am Rückfluß gekocht. Während des Kochens geht die Salicylamid-O-essigsäure
in Lösung. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisiert das Salicylsäure-O-essigsäure-imid
in sehr guter Ausbeute nahezu rein aus. Das Rohprodukt wird aus Wasser, wäßrigem
Alkohol oder Alkohol umkristallisiert.
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Ausbeute: 69,5 0/o der Theorie. Fp. 152 bis 153"C.
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Beispiel 3 195 g Salicylamid-O-essigsäure (1 Mol) werden in 800 ccm
Nitrobenzol aufgeschlämmt, mit 157 g Acetylchlorid (2 Mol) versetzt und unter gutem
Rühren im Ölbad langsam erwärmt. Bei 150 bis 160"C beginnt unter HCl-Entwicklung
eine stürmische Reaktion, wobei die Salicylamid-O-essigsäure in Lösung geht. Man
erwärmt weiter auf 170"C und hält 1 Stunde bis zum Nachlassen der HCl-Entwicklung
auf dieser Temperatur.
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Beim Erkalten kristallisiert das Salicylsäure-O-essigsäureimid in
großer Reinheit aus. Die Kristalle werden mit Ligroin gewaschen.
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Ausbeute: 850/0 der Theorie. Fp. 1530C.
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Beispiel 4 195 g Salicylamid-O-essigsäure (1 Mol) werden bei 70"C
in 800 ccm Dimethylformamid gelöst. Dann werden 235 g Acetylchlorid (3 Mol) zugegeben
und 1 Stunde auf 80 bis 900 C erwärmt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch
in 61 Wasser, wobei das Salicylsäure-O-essigsäure-imid in glänzenden Schuppen ausfällt.
Bei guter Ausbeute ist das Produkt schon sehr rein. Zur weiteren Reinigung kann,
wie üblich, aus Äthanol umkristallisiert werden.
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Ausbeute: 77,5°/0 der Theorie. Fp. 152 bis 153"C.
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Beispiel 5 19,5 g Salicylamid-O-essigsäure werden in 40 ccm Nitrobenzol
aufgeschlämmt und unter gutem Rühren 1 Stunde im Ölbad von 230"C am Rückfluß gekocht.
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Schon nach kurzer Zeit ist im Rückflußkühler die Abscheidung des abgespaltenen
Wassers zu bemerken.
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Nach dem Erkalten werden weitere 20 ccm Nitrobenzol zugefügt, der
Niederschlag abfiltriert, mit Ligroin gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 530/o der Theorie. Fp. 1520 C.
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Beispiel 6 19,5 g Salicylamid-O-essigsäure (0,1 Mol), 80 ccm Nitrobenzol
und 60 ccm Thionylchlorid werden langsam im Ölbad auf 125"C erwärmt. Unter gutem
Rühren wird, nachdem die Salicylamid-O-essigsäure in Lösung gegangen ist, die Temperatur
des Ölbades auf 175"C gesteigert und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das
abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 150 ccm Ligroin versetzt. Der anfallende Niederschlag
wird aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 4801o der Theorie. Fp. 153"C.
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Beispiel 7 19,5 g Salicylamid-O-essigsäure (0,10 Mol), 15,7 g Acetylchlorid
(0,2 Mol) und 80 ccm Chlorbenzol werden unter gutem Rühren langsam zum Sieden erhitzt
und dann 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Aus der klaren Lösung scheiden sich beim
Abkühlen Kristalle ab, die nach ihrer Abtrennung mit Ligroin gewaschen werden.
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Ausbeute: 900/, der Theorie. Fp. 152"C.
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PBTENTNSI"ROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure-O-essigsäure-imid,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Salicylamid-O-essigsäure ohne Lösungsmittel
auf 200 bis 250"C, vorzugsweise auf 220 bis 225"C, erhitzt oder daß man die Salicylamid-O-essigsäure
in einem hochsiedenden Lösungsmittel auf 220 bis 230"C erhitzt oder daß man die
Salicylamid-O-essigsäure in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur - die etwa
zwischen 80 und 1800 C liegt - mit an sich bekannten wasserabspaltenden Mitteln
umsetzt.