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Verfahren zur Gewinnung eines herzaktiven Wirkstoffes aus Pflanzen
der Gattung Voacanga Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Gewinnung eines bisher unbekannten Wirkstoffes aus Pflanzen der Gattung Voacanga,
insbesondere aus Wurzeln von Voacanga africana Stapf, in angereicherter oder reiner
Form.
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Aus Voacanga africana Stapf sind bis jetzt die Alkaloide Voacangin,
Voacamin, Voacaminin, Vobtusin, Voacalin und Voacorin isoliert worden.
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Es ist ferner bekannt, daß Gesamtextrakte aus Voacanga africana,
vornehmlich aus deren Wurzeln, die Kontraktionsamplitude isolierter Kalt- und Warmblüterherzen
beträchtlich zu steigern vermögen. Die Herzwirksamkeit wurde bislang den Alkaloiden
Voacangin und Voacarnin, insbesondere den Salzen des letzteren mit Schwefelsäure
und Camphersulfosäure, zugeschrieben. Die klinische Wirkung dieser Präparate auf
das insuffiziente menschliche Herz ist ebenfalls beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß die bis jetzt bekannten Präparate in ihrer
die Herzaktion stimulierenden Wirkung durch einen bisher unbekannten, in der Pflanze
enthaltenen Wirkstoff übertroffen werden. Uberdies läßt sich durch diesen Stoff
die Wirkung von Analgetica der Morphingruppe potenzieren. Zur Anreicherung und Reindarstellung
dieses bisher wirksamsten Stoffes aus Voacangaarten werden erfindungsgemäß Gesamtextrakte
von Pflanzenteilen dieser Gattung, die in üblicher, weiter unten näher beschriebener
Weise gewonnen werden können, in wäßriger Lösung vom PH 2,8 bis 3,8, vorzugsweise
3,5, durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther oder niedermolekularen
Fettsäureester von unevünschten Begleitstoffen befreit, dann die wäßrige Phase auf
einen p-'vert oberhalb 4,5 eingestellt und das dabei freigesetzte, vom bereits bekannten
Voacangin im wesentlichen befreite Rohbasengemisch abgetrennt. Hierauf läßt man
das Rohbasengemisch, gegebenenfalls nach vorheriger Auftrennung unter Zuhilfenahme
von Adsorptionsmitteln, aus einem niedermolekularen Alkanol, vorzugsweise aus Methanol
kristallisieren, trennt die hauptsächlich aus dem bereits bekannten Voacarnin bestehenden
Kristalle ab und isoliert aus dem alkanolischen, vorzugsweise methanolischen Filtrat
den bisher unbekannten Wirkstoff, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Adsorptionsmitteln.
Dieser Wirkstoff ist eine feste Base, deren Hydrobromid aus Wasser oder Aceton in
farblosen Nadelchen.vom Schmelzpunkt 266°C (unter Zersetzung) kristallisiert.
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An Stelle eines nach vorstehendem Verfahren vorgereinigten Rohbasengemisches
kann man zur erfindungsgemäßen Kristallisation aus einem niedermolekularen Alkohol
auch ein Rohbasengemisch verwenden, das aus dem Gesamtextrakt durch Abtrennung des
Voacangins
und weiterer Begleitstoffe mit Hilfe eines Adsorptionsmittels, wie z. B. Aluminiumoxyd,
Kieselsäure, Kieselgur oder einem anderen Silikat, erhalten wurde. Ein solches Rohbasengemisch
erhält man beispielsweise, indem man den Gesamtextrakt an einer Aluminiumoxydsäure
chromatographiert und die Eindampfrückstände der Eluate vereinigt, welche mit Gemischen
von Benzol und Aceton im Volumenverhältnis 9:1 oder von Benzol und Diäthyläther
im Volumenverhältnis 3:1 oder mit halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen
(wie Chloroform, 31ethylenchlorid, Äthylenchlorid und Trichloräthylen) erhalten
werden.
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Diese eben angeführten organischen Lösungsmittel bzw.
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Lösungsmittelgemische sind schwach polar. Die Eluate enthalten neben
dem bisher unbekannten Wirkstoff überwiegend das durch Kristallisation abtrennbare
Voacamin, während das Voacangin bereits durch unpolare Lösungsmittel wie Benzol
eluiert wird. Weitere Alkaloide und andere Begleitstoffe werden erst durch stärker
polare Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische eluiert, so daß sie bei dieser Chromatographie
der Gesamtextrakte ebenfalls abgetrennt werden können und in den auf diese Weise
vorgereinigten Rohbasengemischen nicht mehr vorhanden sind. Solche Rohbasengemische
eignen sich vorzüglich zur erfindungsgemäßen Weiterverarbeitung durch Kristallisation
aus einem niedermolekularen Alkanol.
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Aus diesem Grunde behandelt man gegebenenfalls auch Rohbasengemische,
welche aus den Gesamtextrakten
durch die erfindungsgemaiíle Extraktion
ihrer wäßrigen Lösungen vom pe 2,8 bis 3,8 mit einem mit W asser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel erhalten wurden, vor der weiteren Verarbeitung mit einem
Adsorptionsmittel, wie z. B. Aluminiumoxyd. Da in diesem Falle das Voacangin bereits
entfernt ist, kommt man mit einer geringeren Menge an Adsorptionsmittel und Lösungsmittel
aus, beispielsweise mit einer wesentlich kleineren Aluminiumoxydsäule als zur Chromatographie
v on Gesamtextrakten.
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Die Eindampfrückstände der mit den obenerwähnten schwach polaren
Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erhaltenen Eluate werden hierauf der
erfindungsgemäßen Behandlung mit einem niedermolekularen Alkanol unterworfen.
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Schließlich kann man auch erst nach der erfindungsgemäßen kristallisation
aus niedermolekularen Alkanolen eine Behandlung mit Adsorptionsmitteln, z. B. eine
Chromatographie des Eindampfrückstandes eines alkanolischen, vorzugsweise methanolischen
Filtrates an einer Aluminiumoxydsäule vornehmen und die Eindampfrückstände der mit
den obenerwähnten schwach polaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erhaltenen
Eluate weiterverarbeiten. Da in diesem Falle bei der erfindungsgemäßen Kristallisation
mehr störende Begleitstoffe vorhanden sind, wird man die Kristallisation gegebenenfalls
anschließend an die Behandlung mit einem Adsorptionsmittel wiederholen, d. h. die
Eindampfrückstände der mit den obenerwähnten schwach polaren Lösungsmitteln oder
Lösungsmittelgemischen erhaltenen Eluate aus einem niedermolekularen Alkanol kristallisieren
lassen und das Kristallisat venverfen.
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Gegenüber dem Nachteil der zweimaligen Kristallisation ergibt sich
als Vorteil der durch die vorherige teilweise Abtrennung des Voacamins weiter verminderte
Verbrauch an Adsorptionsmittel.
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Anschließend an die erfindungsgemäße Kristallisation aus einem niedermolekularen
Alkanol wird der bisher unbekannte Wirkstoff aus dem Eindampfrückstand des alkanolischen
Filtrats vorzugsweise mittels einer der nachstehenden Methoden isoliert. Eine solche
vorzüglich geeignete Methode stellt die multiplikative Verteilung des Eindampfrückstandes
zwischen einer mit Wasser nicht mischbaren organischen Phase und einer schwach sauren,
gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Phase, vorzugsweise vom PE 4,0 bis 4,2, im an
sich bekannten Gegenstromverfahren nach C r a i g dar, gemäß welcher der gesuchte
Wirkstoff von den bekannten, weniger wirksamen Begleitstoffen auf Grund von Basizitätsunterschieden
abgetrennt wird.
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Als organische Phase kann beispielsweise Benzol und als wäßrige Phase
eine Citronensäure-Phosphat-Pufferlösung vom pH 4,1 dienen. Ferner kommen als organische
Basen z. B. Diäthyläther oder Äthylacetat oder z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Trichloräthylen oder Gemische
aus diesen Lösungsmitteln in Betracht.
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Zur Trennung der Komponenten durch Verteilung zwischen zwei Phasen
kann man an Stelle des Gegenstromverfahrens auch die Verteilungschromatographie
z. B. an einer Cellulosesäure mit denselben oder ähnlichen Phasen verwenden.
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Man kann die multiplikative Verteilung aber auch so durchführen,
daß man in an sich bekannter Weise nach Jansen die zum Teil als Salze im Wasser
gelösten rohen Alkaloide mit den in der organischen Phase befindlichen rohen Basen
stufenweise ins Gleichgewicht setzt.
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Eine weitere Methode zur Isolierung des bisher unbekannten Wirkstoffes
besteht darin, daß man den Ein dampfrückstand des alkanolischen Filtrats mit einem
niedrigsiedenden
gesättigten Isohlenn asserst()if odcr einem (Gemisch solcher extrahiert. Als Extrakti<nsmittel
kommen insbesondere niedrigsiedende Alkane oder Petroläther, ferner Benzin oder
Ligroin oder Cycb,-alkane wie Cyclohexan in Betracht. Beim Abkühlen derartiger Extrakte
von geeigneter konzentration scheidet sich der gesuchte Wirkstoff in nahezu reiner
Form ab.
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Schließlich kann man den bisher unbekannten Virkstoff aus dem alkanolischen
Filtrat, aus einer wäßrigen, sauren Lösung seines Eindampfrückstandes oder gcgebenenfalls
aus einem bereits durch multiplikative Verteilung oder durch Extraktion gemäß den
vorgenannten Alethoden angereicherten Basengemisch als Salz in an sich bekannter
Weise isolieren. Besonders gut abtrennbar sind die in Wasser relativ schwer löslichen
Hydrohalogenide, welche man beispielsweise aus Lösungen der Eindampfrückstände in
verdünnter Essigsäure durch Zusatz von Alkalihalogeniden ausfällen und aus Wasser
oder Aceton umkristallisieren kann.
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Das Hydrochlorid kristallisiert in farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt
2670C (unter Zersetzung) und der Drehung [ai'60 - 1660 (in Methanol). Das bereits
genannte Hydrobromid zeigt die Drehung [aj 2o2 - 1440 (in Methanol). Seine Elementaranalyse
lieferte folgende Werte: C 58,65°/o, H 6,380wo, N 6,7501o; C õ8,75°/0, H 6,52010,
N 6,830SO.
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Das Hydrojodid kristallisiert aus Aceton in farblosen Nädelchen vom
Schmelzpunkt 264"C (unter Zersetzung) und der Drehung [a]206 - 1420 (in Methanol).
Seine Elementaranalyse lieferte folgende Werte: C 58,150!o, H 5,960/,, N 5,390t0;
C 53,22°/o, H 5,88°/o.
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Aus den wäßrigen Lösungen der Salze läßt sich der bisher unbekannte
Wirkstoff in völlig reiner Form freisetzen. Er ist unlöslich in Wasser, schwer löslich
in aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich in Benzol, Chloroform, Äthylacetat,
Aceton, Methanol, Äthanol und Äther. Seine optische Drehung [a]20° beträgt - 1740
(in Chloroform). Die Elementaranalyse liefert folgende Werte: C 72,10010, H 7,5901,,
N 7,790in.
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Das UV-Spektrum in Äthanol besitzt Maxima bei 227,5 m,a (log e etwa
4,44) und 292,5 ma (log 8 etwa 4,01).
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Ein Minimum befindet sich bei 260 mlL (log e etwa 3,58).
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Im kürzer welligen Teil des Infrarotspektrums (in Chloroform) treten
folgende ausgeprägte Banden hervor: 2,79 y, 2,91 ia, 5,85 sa, 6,20 p und 6,37 p.
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Der neu aufgefundene Wirkstoff ist nicht identisch mit einem der
bis jetzt aus Voacanga africana Stapf isolierten Alkaloide und unterscheidet sich
auf Grund seiner chemischen und physikalischen Eigenschaften charakteristisch von
diesen in der Literatur beschriebenen Alkaloiden.
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Der erfindungsgemäß gewonnene Wirkstoff ist eine schwache Base, welche
durch Umsetzung mit Säuren oder durch doppelte Umsetzung neben den bereits genannten
Halogeniden beispielsweise Salze mit den Schwefelsäuren, der Salpetersäure, Perchlorsäure,
den Phosphorsäuren, der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure,
Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-.minosalicylsäure,
Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure bildet.
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Der neu aufgefundene Wirkstoff, dessen Salze mit pharmakologisch
unbedenklichen Säuren sowie ertindungsgemäß angereicherte Gemische, die noch Begleitstoffe
enthalten, sollen als Heilmittel Verwendung finden.
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Zur Gewinnung der als Ausgangsmaterial dienenden Gesamtextrakte geht
man vorzugsweise von feingemahlenen Pflanzenteilen, insbesondere Wurzel- oder Rindenmaterial,
von Voacanga africana Stapf aus. Die Gewinnung von geeigneten Gesamtextrakten kann
in verschiedener Weise vorgenommen werden, je nachdem, ob man die Alkaloide in Form
der in der Pflanze natürlich vorkommenden Salze oder als freie Basen oder nach Umwandlung
in andere, leichter lösliche Salze extrahiert.
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In Form der in der Pflanze vorliegenden Salze können die Alkaloide
beispielsweise durch niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol gegebenenfalls nach
vorherigem Befeuchten des gepulverten Pflanzenmaterials extrahiert werden. Ein wertvoller
Extrakt läßt sich z. B. gewinnen, indem man nach nachfolgenden Methoden arbeitet:
Ein Alkoholextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit
Wasser oder verdünnten wäßrigen Lösungen niederer Fettsäuren oder Mineralsäuren,
beispielsweise Essigsäure, Ameisensäure oder Salzsäure, behandelt. Aus der wäßrigen
oder wäßrigsauren Lösung werden die wirksamen Bestandteile nach Einstellen eines
pH-Wertes oberhalb 4,5 mit Hilfe von Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Ammoniak
oder Natronlauge durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht oder wenig mischbaren
organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise
Benzol gewonnen.
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Die freien Basen lassen sich aus dem Pflanzenmaterial vorteilhaft
mit organischen Lösungsmitteln, wie halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffen,
z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Trichloräthylen, oder vorzugsweise
mit Benzol extrahieren, wenn man das Wurzel- oder Rindenpulver vor der Extraktion
mit einer schwach alkalischen wäßrigen Lösung, z. B. von Natriumbicarbonat, Natriumacetat,
Natriumcarbonat oder Ammoniak, durchfeuchtet.
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Zur Überführung der Alkaloide in andere als die in der Pflanze natürlich
vorkommenden Salze und zu ihrer Extraktion können saure wäßrige Extraktionsmittel,
beispielsweise wäßrige Lösungen niederer Fettsäuren, wie der Ameisensäure, der Essigsäure
oder Propionsäure, oder einer Phosphorsäure, oder eines sauren Salzes einer zwei-oder
mehrbasischen Säure verwendet werden. Zur Herstellung geeigneter wirksamer Gesamtextrakte
verarbeitet man die sauren, wäßrigen Extrakte des Wurzelpulvers, nötigenfalls nach
Einengen im Vakuum, in gleicher Weise wie die sauren Auszüge der eingedampften Alkoholextrakte.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Ausführungsformen des erfindungsgemäßen
Verfahrens näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten
sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 3000 Teile Rindenpulver aus der Wurzel von Voacanga africana
Stapf werden mit etwa 30000 Volumteilen Methanol perkoliert. Der Extrakt wird auf
1500 Volumteile eingeengt und in 5000 Volumteile 50/,ige Essigsäure eingerührt.
Nach mehrstündigem Stehen wird von abgeschiedenen harzigen Bestandteilen abdekantiert,
die wäßrige, essigsaure Lösung im Vakuum auf 4500 Volumteile eingeengt und auf einen
pEI-NVert von 3,5 eingestellt.
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Durch Extraktion mit 10 000 Volumteilen Benzol in fünf Portionen werden
40 bis 50 Teile Begleitstoffe entfernt.
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Die wäßrige Phase wird nun durch Zusatz von Ammoniak
auf einen pH-tC'ert
von 6 bis 7 eingestellt und die dabei abgeschiedenen Rollbasen, insgesamt 100 bis
l 20 Gewichtsteile, werden abgesaugt. Durch Kristallisieren des l<ohbasengemisches
aus A[ethanol trennt man 45 bis 55 Teile eines Kristallisates vom F. = 212 bis 218°
(unter Zersetzung) ab. Die verbleibende methanolische Lösung wird zur Trockne eingedampft
und hinterläßt einen Rückstand von 50 bis 60 Teilen.
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Der so gewonnene Eindampfrückstand wird einer multiplikativen Verteilung
nach dem Gegenstromprinzip zwischen Benzol als Oberphase und Citronensäurc-Phosphatpuffer
vom pH 4.1 als Unterphase unterworfen. Eine für praktische Zwecke ausreichende Trennung
ergibt sich, wenn man 10 Teile des Eindampfrückstandes in 24 Scheidetrichtern zwischen
je 200 Volumteilen Ober- und Unterphase verteilt. Nach dem letzten Verteilungsschritt
werden die Unterphasen mit Ammoniak alkalisch gemacht, die Scheidetrichter noch
einmal durchgeschüttelt und die Oberphasen nach Auswaschen mit Wasser zur Trockne
eingedampft. Die Oberphasen 10 bis 15 enthalten 4 bis 5 Teile des nahezu reinen
Wirkstoffs, der beim Eindampfen als farbloser, fester Schaum erhalten wird.
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Die Oberphasen 16 bis 21 enthalten 2 bis 3 Teile eines Kristallisates
vom F. = 214 bis 216° (unter Zersetzung).
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Beispiel 2 50 Teile des nach dem ersten Abschnitt von Beispiel 1
von kristallisierenden Begleitstoffen befreiten Eindampfrückstandes werden im Soxleth
mit Petroläther extrahiert. Beim Abkühlen scheiden sich etwa 25 Teile wirksamer
Substanz als schwachgelb gefärbter Niederschlag ab.
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Beispiel 3 20 Teile des nach Beispiel 1 von kristallisierenden Begleitstoffen
befreiten Eindampfrückstandes werden in 80 Volumteilen 5°lOiger Essigsäure gelöst,
die Lösung wird durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt und unter Umrühren mit
einer gesättigten Kaliumbromidlösung versetzt, bis ein weiterer Zusatz keine weitere
Fällung mehr erzeugt. Das ausgefällte Hydrobromid des gesuchten Wirkstoffes wird
abgesaugt und aus Wasser oder Aceton umkristallisiert. Man erhält so 8 bis 10 Teile
des reinen Wirkstoffes als kristallisiertes Hydrobromid: farblose Nädelchen vom
F. = 265 bis 266° (unter Zersetzung).
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Zur Gewinnung des kristallisierenden Hydrobromids des Wirkstoffes
nach obigem Beispiel kann sinngemäß auch die nach Beispiel 1 durch Gegenstromverteilung
oder die nach Beispiel 2 durch Petrolätherextraktion angereicherte Wirkstofffraktion
verwendet werden.
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In der beschriebenen Weise läßt sich der Wirkstoff auch als Hydrochlorid
vom F. = etwa 267° (unter Zersetzung) oder als Hydrojodid vom F. = etwa 264° (unter
Zersetzung) in kristallisierter Form gewinnen.
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Beispiel 4 50 Teile des nach Beispiel 1 von kristallisierenden Begleitstoffen
befreiten Eindampfrückstandes werden in 150 Volumteilen Benzol gelöst und auf eine
Chromatographiersäule aufgezogen, welche 1000 Teile neutrales Aluminiumoxyd der
Aktivitätsstufe II-III nach Brockmann enthält. Durch Eluieren mit etwa 5000 Volumteilen
Benzol gewinnt man zunächst geringe Mengen von Begleitstoffen. Mit einem Gemisch
von Benzol und Aceton im Volumenverhältnis 9: 1 eluiert man anschließend eine Fraktion
von 25 bis 30 Teilen, worin der gesuchte Wirkstoff angereichert ist. Durch Kristallisieren
aus Methanol trennt man davon noch etwa 2 Teile eines Kristallisates ab und unterwirft
den Eindampfrückstand der methanolischen Restlösung zur weiteren Reinigung
einer
der in den Beispielen 1, 2 oder 3 beschriebenen Operationen.
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Beispiel ã 3000 Teile Rindenpulver aus der Wurzel von Voacanga africana
Stapf werden mit etwa 30000 Volumteilen Methanol perlioliert. Der Extrakt wird auf
1500 Volumteile eingeengt und in 5000 Volumteile 50!ojge Essigsäure eingeruhrt.
Nach mehrstündigem Stehen wird von den abgeschiedenen harzigen Bestandteilen abdekantiert
und die wäßrige Lösung mit Natriumbicarbonat auf einen pR-Wert von 7 bis 8 eingestellt.
Anschließend wird mit 6000 Volumteilen Benzol in drei Portionen extrahiert.
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Der Benzolextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der 1JO bis 180 Teile betragende Rückstand, ein braunes
Pulver, wird zur weiteren Reinigung an 3000 bis 3600 Teilen neutralem Aluminiumoxyd
der Aktivitätsstufe II-III nach Brockmann chromatographiert. Zu diesem Zweck wird
der Rückstand in 500 Volumteilen Benzol gelöst auf das Aluminiumoxyd aufgezogen.
Durch Eluieren mit Benzol werden zunächst geringe Mengen eines gelben Öls und 25
bis 30 Gewichtsteile eines Kristallisates vom F. = 135 bis 136° gewonnen. Mit einem
Gemisch von Benzol und Äther im Volumenverhältnis 3: 1 eluiert man anschließend
60 bis 70 Gewichtsteile einer wirksamen Fraktion.
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Daraus werden 45 bis 50 Gewichtsteile eines inaktiven Kristallisates
vom F. = 215 bis 217° (unter Zersetzung) durch Kristallisieren aus Methanol abgetrennt.
Die methanolische Restlösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der 18 bis
23 Teile betragende Eindampfrückstand nach Beispiels, 2 oder 3 weiterverarbeitet.
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PATENThNSI>RUCHE.
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1.Verfahren zur Gewinnung eines herzaktivenWirkstoffs und von dessen
Salzen aus Pflanzen der Gattung Voacanga africana, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen in üblicher Weise erhaltenen Gesamtextrakt von Pflanzenteilen dieser Gattung,
insbesondere derWurzelrinde der Voacanga africana, in wäßriger Lösung vom PH 2,8
bis 3,8, vorzugsweise 3,5, durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem
Äther oder niedermolekularen Fettsäureester von unerwünschten Begleitstoffen befreit,
dann die wäßrige Phase auf einen pH-Wert oberhalb 4,5 einstellt und das dabei freigesetzte,
von Voacangin im wesentlichen befreite Rohbasengemisch abtrennt, es hierauf, gegebenenfalls
nach vorheriger Auftrennung unter Zuhilfenahme von Adsorptionsmitteln, aus einem
niedermolekularen Alkanol, vorzugsweise aus Methanol, kristallisieren läßt, die
Kri-
stalle abtrennt und aus dem Jlkanolischen. verzugsweise methanolischen Filtrat
den Wirkstoff, de r z. 13. durch ein kristallisiertes Hydrobromid vom Schmelzpunkt
von etwa 266"C unter Zersetzung charakterisiert ist, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme
von Adsorptionsmitteln, isoliert.