DE10313272A1

DE10313272A1 - Verwendung von Miltefosine zur Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen

Info

Publication number: DE10313272A1
Application number: DE10313272A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. Schaider; Helmut Prof. Dr. Kerl
Original assignee: Baxter Healthcare SA
Current assignee: Baxter Healthcare SA; Baxter International Inc
Priority date: 2003-03-24
Filing date: 2003-03-24
Publication date: 2004-10-21

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Miltefosine zur topischen Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Miltefosine zur topischen Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen.
Stand der Technik
Aktinische Keratosen (AK) sind die häufigsten neoplastischen Hautveränderungen, die, meist multipel, ab dem 50. Lebensjahr auf chronisch UV-geschädigter Haut auftreten. Klinisch unterscheidet man kaum sichtbare, jedoch tastbare, flache Keratosen, von hypertrophen, erythematösen, pigmentierten, verrukösen oder Cornu-cutaneum artigen Keratosen. Obwohl das Wachstum von AK meist auf die Epidermis beschränkt bleibt (Carcinoma in situ) besteht die Möglichkeit der Invasion mit Vorliegen eines etablierten Plattenepithelkarzinoms [Schwartz RA (1997) The actinic keratosis. A perspective and update. Dermatol Surg 11:1009–19]. Die Wahrscheinlichkeit, daß AK in ein Plattenepithelkarzinom übergehen beträgt bei üblichem diagnostischen Vorgehen ungefähr 0,25 bis zu einem Prozent [Marks R, Rennie G, Selwood TS (1988) Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1(8589):795–797]. Bei Patienten mit multiplen AK erhöht sich allerdings das Risiko einer malignen Entartung auf 10–20% [Hurwitz RM, Monger LE (1995) Solar keratosis: an evolving squamous cell carcinoma. Benign or malignant? Dermatol Surg 21:184; Schwartz RA (1996) Premalignant keratinocytic neoplasms. J Am Acad Dermatol 35:223–242] und bei klinisch hypertrophen AK wurde eine Transformation von bis zu 16% beobachtet [Carag HR, Prieto VG, Yballe L.S, Shea CR (2000) Utility of step sections: demonstration of additional pathological findings in biopsy samples intitially diagnosed as actinic keratosis. Arch Dermatol 136:471–475]. Einer konsequenten Behandlung von multiplen AK kommt daher eine besondere Bedeutung zu.
Die Grundpfeiler in der Behandlung von AK sind die lokale Destruktion mittels Kryotherapie, die Kürettage und Elektrokoagulation sowie die topische Anwendung von 5-Fluorouracil-Creme. Diese therapeutischen Verfahren wurden in letzter Zeit um weitere Behandlungsmöglichkeiten, einige davon noch im experimentellen Stadium, bereichert. Dazu gehören die Behandlung mit dem CO₂ Laser, die photodynamische Therapie, die topische Behandlung mit Imiquimod, die Dermabrasio, topisch und oral verabreichte Retinoide, die Applikation eines Diclofenac-Hyaluronsäure Gels, sowie verschiedene Schälkuren [vgl. Bercovitch L (1987) Topical chemotherapy of actinic keratoses of the upper extremity with tretinoin and 5-fluorouracil: a double-blind controlled study. Br J Dermatol 116:549-552; 6–14]. Einige dieser Therapieformen stellen keine optimale Therapie dar, andere wiederum zeigen erhebliche Nebenwirkungen. Die zytostatischen Eigenschaften von Hexadecylphosphocholin (Miltex^®, Baxter Oncology GmbH, Frankfurt, Germany), zur topischen Anwendung in Form einer 6% Lösung, sind sowohl aus In-vitro- als auch In-vivo-Untersuchungen bekannt [vgl. Hilgard P, Stekar J, Voegeli R, Engel J, Schumacher W, Eibl N, Unger C, Berger MR (1998) Characterization of the antitumor activity of Hexadecylphosphocholine (D-18506). Eur J Cancer Clin Oncol 24:1457–1461].
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Miltefosine zur topischen Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen (AK) verwendet werden kann, wobei die Behandlung durch Auftragen einer wirksamen Menge an Miltefosine auf das betroffene Hautareal über mindestens 16 Wochen erfolgt..
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung durch topisches oder lokales Auftragen von Miltefosine erfolgt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass, dass Miltefosine als wäßrige Lösung aufgetragen wird.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung aufgetragen wird.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung, welche mindestens ein C3-C9-Alkylglycerol enthält, aufgetragen wird.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung, welche eine Mischung aus C3-, C6- und C9-Alkylglycerolen enthält, aufgetragen wird.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine in einer Menge im Bereich von 1 oder 2 Tropfen pro 10 cm² Hautareal in Form einer 6%igen wäßrigen Miltefosine-Lösung auf die betroffenen Hautstellen über einen Zeitraum von mindestens 16 Wochen aufgetragen wird.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung folgende Therapieschritte umfasst:

a) 1. Woche: einmal tägliches Auftragen von 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm² Hautareal (Initialtherapie); dann
b) 2.–7. Woche: zweimal tägliches Auftragen von jeweils 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm² Hautareal (eigentliche Therapie); dann
c) 8.- mindestens 16. Woche: zweimal tägliches Auftragen jeweils 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm² Hautareal (Stabilisierungstherapie).

Genaue Beschreibung der Erfindung
Patienten und Methoden
Im Rahmen einer Studie wurde an 40 Patienten mit aktinischen Keratosen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Miltefosin untersucht. Bei 30 Patienten wurden AK innerhalb der letzten 3 Monate festgestellt, bei 10 Patienten lag die Erstdiagnose mehr als ein halbes Jahr zurück. Ferner waren bei einigen Patienten bereits multiple Vorbehandlungen mit z.B. Kryotherapie, Kürettage, Schälkuren oder einer photodynamischen Therapie durchgeführt worden. Vor Beginn der Behandlung erfolgte eine histologische Abklärung. Großlamelläre Schuppen, Hyperkeratosen und Schuppenbildung unter der Therapie wurden mechanisch abgetragen. Die Patienten applizierten 8 Wochen lang ein von mehr als drei aktinische Keratosen befallenes Hautareal mit einer 6% Miltefosin Lösung (Miltex^®; Baxter Oncology GmbH, Frankfurt, Germany; 2 Tropfen pro 10cm², einmal täglich in der ersten Woche, zweimal täglich ab der 2.Woche).
Die Patienten wurden in regelmäßigen Abständen wieder einberufen und das Ausmaß der AK und etwaige Nebenwirkungen dokumentiert. Danach erfolgte bei Patienten mit kompletter Remission (klinisch unauffälliger Befund) eine Stabilisierungstherapie für weitere 4 Wochen. Patienten mit partieller Remission, einer mindestens 50% Befundbesserung, oder unverändertem Zustandsbild wurden weitere 8 Wochen behandelt. Bei Befundverschlechterung und Größenzunahme der Läsionen wurde die Studie beendet. Die Auswertung erfolgte anhand einer standardisierten photographischen Dokumentation des Ausgangsbefundes und der Befunde unter der Therapie mit Miltefosin. Zu Studienbeginn, nach 8 Wochen und dann monatlich wurden Blutbild, Elektrolyte und Leberparameter bestimmt.
Ergebnisse
Von den ursprünglich 40 Patienten, die an dem Versuch teilnahmen, wurden 5 Patienten ausgeschlossen, weil sie das Medikament nicht über den vorgeschriebenen Zeitraum von 8 Wochen applizierten. Von den verbliebenen 35 Patienten erschienen weitere 5 in der nachfolgenden 8-wöchigen Behandlungszeit nicht zu den Untersuchungen. Unter den 40 Patienten befanden sich 19 (48%) Frauen und 21 (52%) Männer, das mittlere Alter betrug 71±6,42 Jahre. Der jüngste Patient war 57 Jahre, die Älteste 79 Jahre.
Der histologische Befund ergab bei 26 (65%) Patienten eine aktinische Keratose, bei 10 (25%) Patienten eine hyperplastische aktinische Keratose, bei 2 (5%) Patienten eine hyperplastische verrucoide aktinische Keratose, und bei 2 (5%) Patienten je eine verrucoide aktinische Keratose, sowie eine hyperplastische bowenoide aktinische Keratose. Bei 29 (72,5%) Patienten bestanden aktinische Keratosen im Gesicht und Capillitium, bei den übrigen 11 (27,5%) Patienten an den Unterarmen und Handrücken.
Die Anzahl der aktinischen Keratosen in einem anatomischen Areal betrug 8 (±3,73) im Mittelwert, wobei die Spannweite 3 bis 18 betrug. Das durchschnittliche Behandlungsareal maß 32,28 cm2 (±17,9), das Kleinste 10 cm2, das Größte 80 cm2. Nach 16-wöchiger Behandlung reduzierte sich die Anzahl der AK deutlich von anfänglich durchschnittlich 8 Läsionen pro Patient auf durchschnittlich 3,2 Läsionen (p<0.0001). Eine Abnahme der Anzahl von AK wurde bereits nach vierwöchiger Therapie beobachtet, nämlich von durchschnittlich 8 auf 7,4 Läsionen/Patient (p<0.02).
Der Behandlungserfolg wurde nach einer Woche und dann in vierwöchigen Abständen bis zur sechzehnten Woche evaluiert. Nach 8 Wochen war bei 13 (37,1 %) von den 35 Patienten eine partielle Remission und bei einem Patient (2,9%) eine komplette Remission zu beobachten. Bei 21 Patienten (60%) zeigte sich kein positiver Effekt der Miltefosin Behandlung. Nach 16-wöchiger Behandlung konnte bei 4 (13,3%) der verbliebenen 30 Patienten eine komplette Remission erzielt werden (1A,B), bei 20 Patienten (66,7%) ergab sich eine partielle Remission (1C,D) und bei 6 Patienten (20%) zeigte sich keine Veränderung, eine Zunahme der AK und eine Verschlechterung des klinischen Bildes konnte bei einem Patient beobachtet werden, die Therapie wurde am 84. Tag abgebrochen. Die gesamte Ansprechrate betrug nach 8 Wochen 40%, nach 16 Wochen verdoppelte sich der Therapieerfolg. Die einmalige Applikation täglich in der ersten Woche und die darauffolgende Steigerung auf zweimal täglich wurde von allen Patienten durchwegs eingehalten, es kam jedoch zwischenzeitlich bei 21 Patienten (52,5%) zu einem kurzfristigen Aussetzen der Therapie, bei 8 Patienten (20%) betrug die Therapieunterbrechung jedoch länger als 14 Tage.
25 Patienten (62,5%) berichteten zumindest einmal während der 16-wöchigen Behandlungszeit über Juckreiz, 24 Patienten (60%) berichteten über Brennen und 11 Patienten (27,5%) über Schmerzen im Behandlungsareal. Juckreiz und Brennen wurde von allen Patienten als nicht schwerwiegend eingestuft, die Therapie konnte bei allen Patienten fortgesetzt werden, die Schmerzen wurden von vier Patienten als so stark empfunden, daß bei drei von ihnen die Therapie abgebrochen wurde. An objektiven Hautveränderungen kam es beinahe bei allen Patienten zu einem verstärkten Erythem, zu Schuppenbildung, Hauttrockenheit und geringer Atrophie der Haut, bei 4 Patienten zu vorübergehenden Ulzerationen. Nur bei einem Patient war es deshalb notwendig, die Therapie abzubrechen. Keine relevanten Veränderungen des Blutbildes, der Elektrolyte und der Leberparameter wurden festgestellt.
Da der klinische Verlauf einzelner AK nicht vorhersehbar ist, ist eine adäquate individuelle Therapie angezeigt. Für die Behandlung von multiplen AK stehen derzeit eine Reihe von konventionellen und experimentellen Therapieverfahren zur Verfügung. Konventionelle Verfahren wie die Kryotherapie oder die Kürettage mit anschließender Elektrokauterung sind effektive Behandlungsmethoden. Bei multiplen AK, die wegen der steigenden Prävalenz mit dem Alter bei älteren Personen auftreten, zeigen sich jedoch meist die Nachteile solcher Verfahren. Bei der Kryotherapie kann es zur Blasenbildung kommen mit dem Risiko der Superinfektion, die Kürettage führt zu Vernarbungen. Die topische Applikation von 5-Fluorouracil-Creme, eine Alternative zu den oben erwähnten Verfahren, geht einher mit Erosionsnekrosen und lokalen Ulzerationen und hängt ganz wesentlich von der Compliance der Patienten ab. Die Erfolgsrate bei guter Compliance wird allerdings dann auch mit 93% beziffert [Geilen CC, Wieder T, Reutter W (1992) Hexadecylphosphocholine inhibits translocation of CTP:phosphocholine cytidylyltransferase in Madin-Darby canine kidney cells. J Biol Chem 267:6719-6724]. In der vorliegenden Untersuchung zeigte sich für Miltex eine Gesamtansprechrate von 80%, ein Wert, der beispielsweise auch als Erfolgsrate für andere Verfahren wie bei Retinoiden [Misiewicz J, Sendagorta E, Golebiowska A, Lorenc B, Czarnetzki BM, Jablonska S (1991) Topical treatment of multiple actinic keratoses of the face with arotinoid methyl sulfone (Ro 14-9706) cream versus tretinoin cream: A double-blind, comparative study. J Am Acad Dermatol 24:448–451] angegeben wird. Die Behandlung mit Miltefosin stellt somit eine Alternative zu neueren Behandlungsmethoden wie die Photodynamische Therapie [Dijkstra AT, Majoie IM, van Dongen JW, van Weelden H, van Vloten WA (2001) Photodynamic therapy with violet light and topical 6-aminolaevulinic acid in the treatment of actinic keratosis, Bowen's disease and basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 15:550–554] oder die Applikation eines Diclofenac-Hyaluronsäure-Gels [Rivers JK, Arlette J, Shear N, Guenther L, Carey W, Poulin Y (2002) Topical treatment of actinic keratoses with 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel. Br J Dermatol 146:94–100; Wolf JE, Taylor JR, Tschen E, Kang S (2001) Topical 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol 40:709–713] dar.
Entscheidend neben der Wirksamkeit der gewählten Therapieform ist auch die einfache Durchführbarkeit und die Verträglichkeit der Behandlung, die sich auch in der guten Compliance wiederspiegelte. Beides ist für die Behandlung mit Miltefosin gegeben.
Bislang ist nicht bekannt, in welcher Weise Miltex^® auf atypische Keratinozyten wirkt, obwohl die zytotoxischen Eigenschaften von Miltefosin an einer großen Anzahl von Tumoren beschrieben wurde [vgl. Trimas SJ, Ellis DAF, Metz RD (1997) The carbon dioxide laser: an alternative for the treatment of actinically damaged skin. Dermatol Surg 23:885–889; Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, Christophers E (2001) Successful treatment of actinic keratosis with imiquimod cream 5%: a report of six cases. Br J Dermatol 144:1050–1053]. In biochemischen Studien konnte gezeigt werden, daß die Wirkung von Mitefosin aus einer Vielzahl von Effekten besteht, die sich teils direkt auf den Phospholipidstoffwechsel auswirken [vgl. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J (2001) Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trail of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19:4150–4159], teils Enzyme in der Signaltransduktion betreffen, im Besonderen die Protein Kinase C und die Phospholipase C [Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J (2001) Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trail of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19:4150–4159]. Welcher dieser Effekte im Einzelnen schließlich für die Zytotoxizität verantwortlich ist, ist derzeit unbekannt.
Literatur

1. Hurwitz RM, Monger LE (1995) Solar keratosis: an evolving squamous cell carcinoma. Benign or malignant? Dermatol Surg 21:184
2. Schwartz RA (1996) Premalignant keratinocytic neoplasms. J Am Acad Dermatol 35:223–242
3. Schwartz RA (1997) The actinic keratosis. A perspective and update. Dermatol Surg 11:1009–19
4. Marks R, Rennie G, Selwood TS (1988) Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1(8589):795–797
5. Carag HR, Prieto VG, Yballe LS, Shea CR (2000) Utility of step sections: demonstration of additional pathological findings in biopsy samples intitially diagnosed as actinic keratosis. Arch Dermatol 136:471–475
6. Bercovitch L (1987) Topical chemotherapy of actinic keratoses of the upper extremity with tretinoin and 5-fluorouracil: a double-blind controlled study. Br J Dermatol 116:549–552
7. Misiewicz J, Sendagorta E, Golebiowska A, Lorenc B, Czarnetzki BM, Jablonska S (1991) Topical treatment of multiple actinic keratoses of the face with arotinoid methyl sulfone (Ro 14-9706) cream versus tretinoin cream: A double-blind, comparative study. J Am Acad Dermatol 24:448–451;
8. Dijkstra AT, Majoie IM, van Dongen JW, van Weelden N, van Vloten WA (2001) Photodynamic therapy with violet light and topical 6-aminolaevulinic acid in the treatment of actinic keratosis, Bowen's disease and basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 15:550–554;
9. Rivers JK, Arlette J, Shear N, Guenther L, Carey W, Poulin Y (2002) Topical treatment of actinic keratoses with 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel. Br J Dermatol 146:94–100
10. Wolf JE, Taylor JR, Tschen E, Kang S (2001) Topical 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol 40:709–713
11. Cerburkovas O, Krause M, Ulrich J, Bonnekoh B, Gollnick H (2001) Ausgedehnte aktinische Keratosen. Hautarzt 52:942–946
12. Jeffes EW, Tang EH (2000) Actinic keratosis. Current treatment options. Am J Clin Dermatol 1:167–179
13. Trimas SJ, Ellis DAF, Metz RD (1997) The carbon dioxide laser: an alternative for the treatment of actinically damaged skin. Dermatol Surg 23:885–889
14. Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, Christophers E (2001) Successful treatment of actinic keratosis with imiquimod cream 5%: a report of six cases. Br J Dermatol 144:1050–1053
15. Hilgard P, Stekar J, Voegeli R, Engel J, Schumacher W, Eibl H, Unger C, Berger MR (1998) Characterization of the antitumor activity of Hexadecylphosphocholine (D-18506). Eur J Cancer Clin Oncol 24:1457–1461
16. Hilgard P, Stekar J, Voegeli R, Harleman JH (1992) Experimental therapeutic studies with miltefosine in rats and mice. In: Eibl H, Hilgard P, Unger C (eds): Alkylphosphocholines: New Drugs in Cancer Therapy. Prog Exp Tumor Res Basel, Karger 34:116–130
17. Schaider H, Seidl N, Berger MR, Hofmann-Wellenhof R, Tritthart HA, Smolle J (1998) Hexadecylphosphocholine inhibits invasion of mouse T-cell lymphoma cells in two different invasion assays. Anticancer Res 18:995–998
18. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J (2001) Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trail of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19:4150–4159
19. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J (2001) Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trail of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19:4150–4159
20. Geilen CC, Wieder T, Reutter W (1992) Hexadecylphosphocholine inhibits translocation of CTP:phosphocholine cytidylyltransferase in Madin-Darby canine kidney cells. J Biol Chem 267:6719–6724
21. Uberall F, Oberhuber N, Maly K, Zaknun J, Demuth L, Grunicke HH (1991) Hexadecylphosphocholine inhibits inositol phosphate formation and protein kinase C activity. Cancer Res 51:807–812
22. Physician's desk reference. 52^na ed. Montvale, NJ. Medical Economics Company, Inc; 1998:2461–2462

Claims

Verwendung von Hexadecylphosphocholine (INN: Miltefosine) zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen, wobei die Behandlung durch Auftragen einer wirksamen Menge an Miltefosine auf das betroffene Hautareal über mindestens 16 Wochen erfolgt.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung durch topisches oder lokales Auftragen von Miltefosine erfolgt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als wäßrige Lösung aufgetragen wird.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung aufgetragen wird.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung, welche mindestens ein C3-C9-Alkylglycerol enthält, aufgetragen wird.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung, welche eine Mischung aus C3-, C6- und C9-Alkylglycerolen enthält, aufgetragen wird.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine in einer Menge im Bereich von 1 oder 2 Tropfen pro 10 cm² Hautareal in Form einer 6%igen wäßrigen Miltefosine-Lösung auf die betroffenen Hautstellen über einen Zeitraum von mindestens 16 Wochen aufgetragen wird.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung folgende Therapieschritte umfasst: a) 1. Woche: einmal tägliches Auftragen von 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm² Hautareal (Initialtherapie); dann b) 2.–7. Woche: zweimal tägliches Auftragen von jeweils 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm² Hautareal (eigentliche Therapie); dann c) 8. - mindestens 16. Woche: zweimal tägliches Auftragen jeweils 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm² Hautareal (Stabilisierungstherapie).