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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft gebrauchsfertige Lösungen parenteral zu verabreichender Medikamente in kollabierbaren Tuben. Erfindungsgemäß sind die Tuben vor der Befüllung durch eine Methode sterilisiert worden, die speziell nach dem Wirkstoff ausgewählt wurde, der in der Tube abgefüllt werden soll.
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STAND DER TECHNIK
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Parenteral zu verabreichende Medikamente werden standardmäßig nach Produktion in Glasampullen abgefüllt, die eine oder mehrere Dosen aufnehmen können. Zur Verabreichung der Medikamente z.B. durch Spritzenpumpen sind mehrere Handlungsschritte notwendig. In der Praxis gängig sind Glasampullen für Einmaldosen, die mittels einer speziellen Ampullensäge zu öffnen sind oder mit einer Sollbruchstelle versehen werden. Nach Öffnen der Ampulle wird der Inhalt vom medizinischen Personal über eine Injektionskanüle direkt in eine Spritze aufgezogen oder falls nötig in einen weiteren Behälter zum Verdünnen gefüllt und anschließend in die Spritze aufgezogen. Hierbei muss etwas Lösung in der Ampulle verbleiben, um das Ansaugen von Luft zu verhindern. Ein Verschließen der Restlösung bzw. ein Weiterverwenden ist nicht möglich.
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Alternativ werden parenterale Produkte als Einmal- oder Multidosen in sogenannte Stechampullen, auch Vial genannt, abgefüllt. Vials sind in der Regel ebenfalls aus Glas und mit einem Gummistopfen verschlossen. Weiterhin wird der Stopfen durch eine Plastik- oder Metallkappe geschützt. Zur Verabreichung der Injektionslösung muss zunächst die Kappe entfernt und der Stopfen mit einer Kanüle durchstochen werden. Im Vorfeld wird der Stopfen häufig mit einem Desinfektionsmittel gesäubert. Das Durchstechen des Stopfens birgt das Risiko einer Verunreinigung der Injektionslösung mit Gummipartikeln. Zudem ist die Handhabung aufwendig und kann zur Kontamination des Produktes mit unsteriler Luft führen. So wird oft über die Spritze zunächst Luft angesaugt und in das Vial injiziert, um einen Überdruck zu erzeugen. Ohne den Überdruck ist eine Extraktion in die Spritze schwierig, da dann im Vial ein Unterdruck entsteht.
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Auch eine Abfüllung direkt in eine Spritze ist technisch möglich. Eine Spritze weist neben hohen Kosten jedoch den Nachteil auf, dass sie aus mehreren Teilen unterschiedlicher Materialien aufgebaut ist, was die Wahrscheinlichkeit einer Unverträglichkeit des Wirkstoffs oder der Hilfsstoffe mit den Materialien erhöht und so die Haltbarkeit und Lagerung einschränkt. Die Verträglichkeit von Wirkstoffen mit Kunststoff, wie er für Spritzen verwendet wird ist sehr eingeschränkt. (Siehe z.B.:
Peterson, GM.; Aus. Journal hosp. pharm., 1991, 21, 115–118;
McCluskey, SV., Int. Journal pharm. Compd., 2013, 17(6), 515–519 und
Roos, PJ. Pharm. World sci., 1993, 15(3), 139–144) Weiterhin müssen Spritzenkolben- und zylinder meist mit Silikonen beschichtet werden, um eine Funktionsfähigkeit während der ganzen Laufzeit zu gewährleisten. Auch dies erhöht wiederum das Risiko einer Unverträglichkeit des Medikaments mit dem Primärpackmittel. Weitere Lösungsansätze zur Vermeidung der Probleme beim Transfer einer Injektions- oder Infusionslösung vom Lagerbehälter in die Verabreichungsvorrichtung werden im Stand der Technik beschrieben. Vorgestellt sind Ampullen oder Vials, die direkt mit einer Injektionskanüle oder einem Spritzenzylinder verbunden werden können und so ohne Einsatz einer Zwischenkanüle transferiert oder verabreicht werden könnten. Beispielsweise werden Entwicklungen zu thermoplastischen Behältnissen für parenterale Einzeldosen beschrieben.
FR-A-1 566 283 beschreibt ein kollabierbares Behältnis, welches direkt als Einmalspritze genutzt werden kann. Hierzu ist das Behältnis mit einem männlichen Adapter ausgestattet, an den direkt eine Kanüle angesetzt werden kann. Der quetschbare Behälter ist für Medikamente gedacht, die oral verabreicht werden können.
EP-B-1 0 591 156 beschreibt ein Behältnis, das direkt mit einem Spritzenkörper verbunden werden kann, um den Transfer einer Injektionslösung einfacher und sicherer zu gestalten. Das Problem ist dadurch gelöst, dass das Behältnis beispielsweise mit einem Luer Lock Verschluss ausgestattet ist. Des Weiteren sind die Wände des Behälters kollabierbar, was eine Entleerung erleichtert. Das Behältnis ist aus thermoplastischem Material.
US 6,379,342 beschreibt ebenfalls ein flexibles Einmalbehältnis mit einem Luer-Lock Anschluss, welches direkt an Verweilkanülen angeschlossen werden kann. Der direkte Anschluss an einen Venenkatheter ermöglicht die sterile direkte Injektion eines Medikaments wie beispielsweise Heparin. Die zu übertragende Flüssigkeitsmenge liegt im Bereich von 2 cc und weniger oder auch 3–5 cc.
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Auch ein Anschluss an subkutane Kanülen oder Spritzenkörper ist möglich. Auch
EP-B-1 0 088 056 offenbart ein Behältnis für eine Dosiseinheit eines flüssigen Medikaments, das direkt und vollständig in eine Spritze überführt werden kann. Der Behälter ist aus thermoplastischem Material und wurde durch Blow-fill-seal Verfahren gebildet. Die Auslassöffnung des Behälters ist so geformt, dass direkt mit der Spitze einer Spritze eingegriffen und die Lösung auslaufsicher aufgenommen werden kann. Im Besonderen ist der Behälter mit einem Luer-Innenkonus beschrieben. Weiterhin fällt der Behälter beim Entleeren zusammen, was ein Ausleeren erleichtert. Bedingt durch die Herstellprozesse (Spritzgießen, Blasverfahren oder Extrusion), kommen Materialien zum Einsatz, die im polymerisierten zustand noch verformbar sind (thermoplastische Kunststoffe). Darunter fallen z.B. Polyethylen (PE) und Polyvinylchlorid (PVC). Diese Materialen haben den Nachteil, dass sie feuchtigkeitsdurchlässig sind, was dazu führt, dass z.B. Wasser durch die thermoplastischen Wände des Behälters nach außen diffundieren kann und über die Laufzeit des Medikamentes zu einem unerwünschten Gehaltsanstieg des Wirkstoffs führt. Auch Sauerstoffpermeabilität des Materials und somit unerwünschte Oxidation können bei sensiblen Wirkstoffen zu Problemen führen. Eine weitere Ausführungsform des Dosiseinheitsbehältnisses ist dadurch beschrieben, dass das Behältnis in einem feuchtigkeitsundurchlässigen Beutel aus einem Laminat aus Metall und Plastik eingeschlossen ist, um die Permeation von Wasser und Gasen zu erschweren.
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Diese Probleme werden beispielsweise auch in
US 3,660,194 beschrieben und teilweise gelöst. Hier werden Tuben beschrieben, die kollabierbar und undurchlässig für Flüssigkeiten sind. Auch die hier beschriebenen Tuben sind durch den Herstellungsprozess auf thermoplastische Kunststoffe beschränkt.
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Eine Weiterentwicklung wird in
WO 2010/135843 der Firma Hoffmann Neopac AG beschrieben. Hier werden gas- und flüssigkeitsundurchlässige, kollabierbare Tuben aus starren oder halbstarren Folien vorgestellt. Die beschriebenen Folien bestehen aus einer Trägerfolie, die auf beiden Oberflächen mit dem gleichen thermoplastischen Material ummantelt ist. Die Trägerfolie kann eine funktionale, schützende Barriere darstellen. Der Tubenkopf soll aus dem gleichen Thermoplasten hergestellt werden wie die Ummantelung der Folie. Als Materialien für die Trägerfolie werden beispielsweise Aluminium, Polyester, Polyamide, aber auch Cylco Olefin Copolymer (COC) oder Ethylen Vinylalkohol Copolymere (EVOH) vorgestellt. Für die Ummantelung kommen Homo- oder Copolymere, namentlich Polyester, Polyamide, COC und bevorzugt Polyethylenterephthalat (PET), PET-P (PET-Homopolymer) oder thermoplastische Polyester Elastomere/thermoplastische Copolyester (TPE-E/TPC) zum Einsatz. Weitere Anmeldungen der Firma Hoffmann Neopac AG beschreiben alternative Tubenausführungen. So beschreibt beispielsweise
WO 2012/079180 eine Tube, deren Tubenkopf einen weiblichen Luer-Lock-Anschluss darstellt und so gestaltet ist, dass er zusätzlich den Tubenkopf verschließt. Dies wird durch eine Deckelfolie realisiert, die einen Sicherheitsverschluss darstellt und erst bei Einschrauben der Spritze mit männlichem Luer-Lock geöffnet wird. Dies erlaubt es mit einer Spritze mit männlichem Luer-Lock Anschluss direkt Flüssigkeit aus der Tube aufzuziehen. Die Tube wurde konstruiert um anschließend direkt durch Aufsetzen einer Kanüle auf den männlichen Luer Lock das Medikament durch Injektion zu verabreichen. Weiterhin wird vorteilhaft das Material der Tube aus PE oder PP ausgewählt, um eine transparente Tube zu erhalten. Die Trägerfolie soll eine Barriere darstellen und wird bevorzugt aus COC, PCTFE oder EVOH dargestellt.
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Eine weitere Ausgestaltung einer Tube für die Aufbewahrung flüssiger Arzneimittel wird beispielsweise in
EP-B-1 1 883 387 der Firma Vifor beschrieben. Die hier beschriebene Tube verfügt über ein sogenanntes „Knackfroschprinzip“, was bewirkt, dass der Behälter durch einfachen Druck mit dem Daumen in einem Zug entleerbar ist. Diese Tuben sind auf ein Volumen von bis zu 5 ml beschränkt.
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Weiterhin werden im Stand der Technik verschiedene Ausführungen von Infusionsbeuteln beschrieben, die ebenfalls zur Aufgabe haben das Handling des Infusionsvorgangs zu vereinfachen und dabei das Risiko einer Verletzung des medizinischen Personals durch Kanülen zu reduzieren. Standardmäßige Infusionsbeutel, die zum Mischen und zur Verabreichung von Parenteralia eingesetzt werden bestehen aus einem Behältnis (Beutel) zur Aufnahme der Lösung, welcher mit einem Zugangsport ausgestattet ist, der es erlaubt über eine Spritze mit aufgesetzter Kanüle flüssige Materialien zuzuführen oder zu entnehmen.
US-A-1 2005/0059952 beschreibt beispielsweise eine Weiterentwicklung dieser Technik durch die sowohl Kontaminationsrisiken der Infusionslösung als auch Verletzungsrisiken für das medizinische Personal minimiert werden. Beschrieben wird ein Infusionsbeutel, der flüssiges Material aufnehmen kann ohne dass eine Kanüle eingesetzt werden muss. Hierzu ist der Infusionsbeutel mit einer Zugangskammer ausgestattet, die über einen Port mit Ventil verfügt, der einen Luer-Lock Anschluss darstellt.
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Injektionslösungen, insbesondere gebrauchsfertige Lösungen parenteraler Lösungen sind in vielen Fällen in Kunststoffbehältnissen nicht stabil, d.h. der Gehalt des Wirkstoffs verringert sich um mehr als 5 % innerhalb von 12 Monaten bei Lagerung in Kunststoffbehältnissen. Für viele Produkte ist darum die Lagerung in Glas nach wie vor die einzige Möglichkeit. Die Problematik des Gehaltsabfalls von parenteralen Lösungen in Kunststoffbehältnissen wird anschaulich für die Produkte Midazolam, Glycerylnitrat, und Sufentanil in den Publikationen von Peterson et al. (Peterson, GM.; Aus. Journal hosp. pharm., 1991, 21, 115–118) McCluskey et al. (McCluskey, SV., Int. Journal pharm. Compd., 2013, 17(6), 515–519) und Roos et al. (Roos, PJ. Pharm. World sci., 1993, 15(3), 139–144) beschrieben.
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Behälter für die Aufnahme von sterilen Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe müssen vor der Befüllung sterilisiert werden. Zur Sterilisation von Kunststoffbehältern für die Aufnahme von parenteralen Lösungen, die nicht direkt vor der Befüllung steril hergestellt werden stehen verschiedene Methoden zur Auswahl. Bei der Gassterilisation erfolgt beispielsweise die Sterilisation mit Formaldehyd, Ethylenoxid, Ozon oder Wasserstoffperoxid. Bei der Strahlensterilisation wird die Sterilisation mit Ionisierender Strahlung erreicht: entweder mit UV-, Röntgenstrahlung, Gammastrahlung (hauptsächlich radioaktive 60Co-Quellen) oder Elektronenbeschuss (Elektronenstrahlsterilisation; Strahlenergie zwischen 3 und 12 MeV). Eine weitere Möglichkeit der Sterilisation ist die Dampf-Sterilisation im Autoklaven. Der Stand der Technik gibt keinen Hinweis darauf, welche dieser Sterilisationsmethoden für die Verwendung von Tuben als Behälter für parenterale Produkte geeignet ist.
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Obwohl diverse Behältnisse, auch Tuben, zur Lagerung parenteraler Produkte beschrieben sind, sind dennoch viele Wirkstoffe nicht in einer Form verfügbar, die es erlaubt das Produkt direkt und ohne Verletzungsrisiko (ohne Einsatz von Kanülen) in eine Spritze aufzuziehen. Grund hierfür ist vor allem, dass sich im Stand der Technik keine geeigneten Kombinationen aus Primärpackmittel und Wirkstoff finden lassen, die die Anforderungen an die Qualität parenteral zu verabreichender Produkte erfüllen. Vor allem die Stabilität der jeweiligen Wirkstofflösungen in ansonsten geeigneten Behältnissen stellt ein großes Problem dar.
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Beschreibung der Erfindung
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In der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, dass die Stabilität einer Lösung in Kunststoffbehältnissen, die für die Aufnahme von parenteralen Lösungen geeignet sind, abhängig ist von der Methode, mit der das Behältnis vor der Befüllung sterilisiert wurde.
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Überraschend konnte gezeigt werden, dass verschiedene Arzneimittel als Lösungen in kollabierbaren Tuben stabil gelagert werden können, wenn sie in einer Tube, d.h. einem Kunststoffbehältnis sterilisiert und/oder aufbewahrt werden, die vor der Befüllung nach einer Methode sterilisiert wurde, die spezifisch ausgewählt ist für den in der Lösung enthaltenen Wirkstoff.
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Eine Auswahl an Lösungen der bevorzugten Medikamente Atracurium, Cis-Atracurium, Glycerintrinitrat (GTN), Midazolam und Sufentanil wird in den Beispielen näher beschrieben.
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Lagerstabil ist ein Produkt danach, wenn es so lange in einem Behältnis chemisch stabil ist, dass eine Lagerhaltung sinnvoll ist, das heißt, dass die festgelegten Spezifikationen für das Produkt in dieser Zeit eingehalten werden. Diese Zeit liegt je nach Wirkstoff zwischen 12 und 36 Monaten. Bevorzugt zwischen 18 und 36 Monaten. Wenn möglich, so ist die Lagerung bei Raumtemperatur vorzusehen. Einen Hinweis auf die Lagerstabilität geben Daten bei erhöhter Temperatur. So wird z.B. davon ausgegangen, dass ein Wirkstoff in wässriger Lösung auch für mindestens 18 Monate bei 25 °C stabil ist, wenn er für 6 Monate bei 40 °C stabil ist. Chemisch stabil ist ein Wirkstoff, wenn er in der Lösung nicht in unzumutbarem Maße zu pharmazeutisch unverträglichen Verunreinigungen abgebaut wird. Bei den meisten Wirkstoffen heißt dies, dass der Wirkstoffgehalt nicht unter einen Wert von 95 % des Ausgangswertes sinkt. Wenn die Abbauprodukte nachweislich nicht toxisch sind kann auch eine andere Spezifikation für den Wirkstoffgehalt gelten, wie z.B. bei Atracurium. Nähere Angaben zur Stabilität pharmazeutischer Darreichungsformen, zu Vorgaben für den Gehalt des Wirkstoffs und zu zumutbaren Mengen von Verunreinigungen geben die Fachliteratur und die Arzneibücher. Die Stabilität der Lösung in der Tube für mindestens 12, bevorzugt mindestens 18 Monate ist für die erfindungsgemäße Lehre wichtig, damit die Lösung in der Tube bis zur Verwendung gelagert werden kann. Weiterhin konnte am Beispiel Midazolam und GTN gezeigt werden, dass auch eine terminale Sterilisation der Produkte in kollabierbaren Tuben möglich ist ohne die Qualität des Produktes zu beeinträchtigen, wenn die Methode zur Sterilisation der Tube vor der Befüllung entsprechend ausgewählt wurde. Unter einer terminalen Sterilisation im Sinne der Erfindung wird die Sterilisation des befüllten und verschlossenen Behältnisses bei erhöhter Temperatur verstanden, auch als Autoklavieren bezeichnet. Dies erlaubt es die parenteralen Lösungen, steril, stabil und zum direkten Einsatz in Spritzenpumpen bereitzustellen. Die Sterilisation wird bevorzugt bei 121 °C für 15 Minuten durchgeführt. Eine geringere Temperatur für eine längere Zeit ist nach Arzneibuch auch möglich. Die Verwendung von 121 °C für 15 Minuten hat den Vorteil, dass es sich hier um eine Standard-Methode zur Sterilisation von parenteralen Produkten handelt, die schnell und einfach durchzuführen ist. Eine terminale Sterilisation der Lösung in einer Tube ist immer dann vorteilhaft, wenn bekannt ist, oder gezeigt wurde, dass dies in einem Glasbehältnis möglich ist, d.h. dass der Wirkstoff prinzipiell thermisch stabil ist. Ansonsten ist eine andere Methode zu wählen, um eine sterile Lösung zu gewährleisten.
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Die Definition einer Tube kann den Patentanmeldungen
EP2435331 und
EP1883387 entnommen werden. Demnach ist eine Tube dadurch gekennzeichnet, dass eine zu einer Röhre zusammengeschweißte Folie infolge der Verschweißung zu seinem der Öffnung bzw. dem Tubenkopf gegenüberliegenden Ende spitz zuläuft.
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Bevorzugte gebrauchsfertige parenterale Lösungen im Sinne der Erfindung sind die folgenden wässrigen Lösungen: Atracurium 10 mg/ml; Cisatracurium 10 mg/ml; Cisatracurium 5 mg/ml; Amiodaron 6 mg/ml; Amiodaron 21 mg/ml; Clonidine 0,03 mg/ml; Dobutamin 5 mg/ml; Esketamin 5 mg/ml; Furosemid 5 mg/ml; Glycerintrinitrat (GTN) 1 mg/ml; Insulin 1 IU/ml; Midazolam 1 mg/ml; Midazolam 2 mg/ml; Fentanyl 50 µg/ml; Alfentanil 0,5 mg/ml; Morphin 1.2 mg/ml; Nimodipin 0.2 mg/ml; Noradrenalin 0.06 mg/ml; Noradrenalin 0.12 mg/ml; Noradrenalin 0.18 mg/ml; Noradrenalin 0.36 mg/ml; Noradrenalin 1.0 mg/ml; Sufentanil 15 µg/ml; Sufentanil 10 µg/ml; Sufentanil 5 µg/ml.
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Besonders bevorzugt sind folgende Lösungen:
Midazolam 1 mg/ml; Midazolam, 2 mg/ml; Alfentanil 0,5 mg/ml; Sufentanil 10 µg/ml; Glycerintrinitrat (GTN); 1 mg/ml
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Die Tuben sind aufgebaut aus starren oder halbstarren Folien und bestehen aus einer Trägerfolie, die als Barriereschicht dient. Als Barriereschicht (im Folgenden auch luft- und flüssigkeitsundurchlässige Barriereschicht) wird definitionsgemäß eine Schicht angesehen, die weniger Luft und Flüssigkeiten durchlässt als PE (Polyethylen) oder PP (Polypropylen). Als luft- und flüssigkeitsundurchlässige Barriereschicht wird beispielsweise PCTFE (Polychlortrifluorethylen) angenommen. Andere Barriereschichten können aus Aluminium, Polyester, Polyamid, aber auch Cylco Olefin Copolymer (COC) oder Ethylen Vinylalkohol Copolymer (EVOH), Polyethylenterephthalat PET, oder anderem Material bestehen, das die Eigenschaften einer Barriereschicht erfüllt. Des Weiteren ist die Trägerfolie mit einem Innen- und Außenmantel aus einem thermoplastischen Material überzogen. Die bevorzugte Tube ist aus einer Trägerfolie bestehend aus PCTFE mit einem Innen- und Außenmantel aus PP aufgebaut. Die Barriereschicht ist notwendig, damit die Lösung gegen die Außenluft feuchtigkeits- und luftdicht versiegelt ist, und eine versiegelte Umverpackung der Tube entfallen kann. Die Technik der Folie erlaubt im Gegensatz zu Behältern aus reinen thermoplastischen Materialien, die mittels blow-fill-seal Technologie hergestellt werden den Einsatz verschiedener Folien, die nicht thermoplastisch sein müssen. Somit ist eine größere Auswahl an Materialien möglich als bei der Herstellung von vergleichbaren Behältern, wie sie z.B. durch das Blow-Fill-Seal-Verfahren hergestellt werden. Der Tubenkopf besteht aus dem gleichen Material wie der Innen- und Außenmantel und weist einen weiblichen Luer-Lock Anschluss auf. Der Luer-Lock Anschluss gewährleistet, dass die Tube ohne Verwendung einer Nadel an eine Spritze mit männlichen Luer-Lock Anschluss angeschraubt werden kann, und hierdurch die Verletzungsgefahr minimiert wird. Weiterhin kann der Tubenkopf durch eine Kunststoff- oder Aluminiumfolie versiegelt sein. Möglich ist ebenfalls eine Ausführung einer Tube, in der der Tubenkopf aus COC (Cyclo Olefin Copolymeren) besteht. Eine ähnliche Tube ist beispielsweise beschrieben in Patentanmeldung
WO 2012/079180 der Firma Hoffmann Neopac AG. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es so durch Eindrehen einer standardmäßigen Spritze mit männlichem Luer Lock Anschluss die Kunststoffversiegelung zu durchbrechen und die fertige Infusionslösung ohne Kontaminationsrisiko und ohne Einsatz weiterer Kanülen oder anderer Hilfsmittel direkt in die Spritze aufzuziehen. Die flexible Ausgestaltung der eingesetzten Tube ermöglicht es zudem durch Kollabieren des Tubenkörpers die Lösung vollständig und ohne großen Kraftaufwand in eine Spritze zu überführen.
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Erfindungsgemäß werden sterile Lösung eines parenteral zu verabreichenden Wirkstoffs in einer kollabierbaren Tube bereitgestellt, wobei die Tube aus einer mehrschichtigen starren oder halbstarren Folie hergestellt ist, die mindestens eine Barriereschicht enthält und am Tubenkopf mit einem weiblichen Luer-Lock Anschluss ausgestattet ist. Die kollabierbaren Tuben sind weiterhin erfindungsgemäß vor der Befüllung mit einer Wirkstofflösung durch Dampfsterilisation, Gamma-Bestrahlung, Ethylenoxid- oder Elektronenstrahl-Behandlung sterilisiert worden.
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Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung enthalten einen Wirkstoff ausgewählt aus Adrenalin, Alfentanil, Alprostadil, Alteplase, Amiodaron, Argatroban, Calciumgluconat, Clonidin, Ceftazidim, Ciclosporin, Clonazepam, Dalteparin, Danaparoid, Dihydralazin, Diltiazem, Dobutamin, Drotrecogin, Enalapril, Enoximon, Epoprostenol, Esketamin, Flunitrazepam, Fentanyl, Furosemid, Heparin, Hydrocortison, Insulin, Ketamin, Lepirudin, Levosimedan, Lidocain, Metamizol, Methylprednisolon, Metoprolol, Magnesiumsulfat, Milrinon, Morphin, Molsidomin, Nifedipin, Nimodipin, Noradrenalin, Orciprenalin, Propafenon, Piritramid, Propofol, Rocuronium, Sufentanil, Vasopressin
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In einer besonderen Ausführungsform wird die Tube vor der Befüllung mit einer Lösung eines parenteral zu verabreichenden Wirkstoffs mit Hilfe einer Methode sterilisiert, die spezifisch ausgewählt ist für den in der Lösung enthaltenen Wirkstoff.
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Erfindungsgemäß ist die Sterilisationsmethode zur Sterilisation der Tube für die Wirkstoffe Alfentanil, Atracurium, Cisatracurium, Glyceryltrinitrat oder Midazolam eine Gamma-Strahlensterilisation.
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Erfindungsgemäß ist die Sterilisationsmethode zur Sterilisation der Tube für die Wirkstoffe Adrenalin, Amiodaron, Dobutamin, Fentanyl oder Morphin eine Dampfsterilisation.
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Erfindungsgemäß ist die Sterilisationsmethode zur Sterilisation der Tube für den Wirkstoff Sufentanil eine Sterilisation durch Behandlung mit Ethylenoxid.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Lösung nach der Abfüllung in der Tube bei 121 °C terminal sterilisiert.
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In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine der oben beschriebenen erfindungsgemäß vorbehandelten Tuben dazu verwendet, eine Lösung aufzunehmen, die für die Aufnahme in eine Spritze geeignet ist. Besonders bevorzugt ist die Lösung mindestens für 12 Monate in der Tube stabil.
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Bevorzugte Ausführungsformen der Verwendung einer Tube für die Aufnahme einer Lösung, beinhalten Lösungen mit einem der folgenden Wirkstoffe: Atracurium, Cisatracurium, GTN oder Midazolam.
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In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Tube dazu verwendet, eine sterile Lösung eines parenteral zu verabreichenden Wirkstoffs aufzunehmen, wobei die Tube vor Befüllung durch Gamma-Bestrahlung, Ethylenoxid- oder Elektronenstrahl-Behandlung sterilisiert wurde.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Tube dazu verwendet, einen der parenteral zu verabreichenden Wirkstoffe, ausgewählt aus Atracurium, Cis-Atracurium, GTN oder Midazolam aufzunehmen.
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Beispiele:
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Die folgenden detaillierten Beispiele sind als rein beschreibende Ausführungsbeispiele dargestellt und sind in keiner Weise als Beschränkungen der vorliegenden Erfindung auszulegen.
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Beispiel 1: Midazolam Lösung in einer Tube:
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Die folgende Lösung 2 mg/ml Midazolam in Wasser für Injektionszwecke wurde hergestellt und in Tuben (Trägerfolie Polychlortrifluorethylen (PCTFE), Ummantelung Polypropylen (PP), Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert wurden. Tabelle 1: Formulierung Midazolam 2 mg/ml
| Inhaltsstoff | Menge pro 50 ml |
| Midazolam HCl
NaCl
1 N HCl
WfI | 111.2 mg
431.4 mg
332.3–370 3 mg
49670.2–49707.2 mg |
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Anschließend wurden die Tuben terminal sterilisiert (15 min., 121 °C) und unter Bedingungen der ICH Richtlinie Q1a für halbdurchlässige Behälter in Stabilitätskammern (Bedingungen: 40 °C, 25 % RH) eingelagert. Tabelle 2: Stabilitätsdaten Midazolam 2 mg/ml, Bedingungen: 40 °C ± 2 °C, 25 % ± 5 % RH
| Testparameter | Spezifikation | Ergebnisse |
| T0 | 6 Monate |
| Gehalt Midazolam UV [mg/ml] | 1.900–2.100 mg/ml | 1.988 | 2.050 |
| Verunreinigungen (HPLC) [%] | | | |
| Dihydromidazolam | < 0.20 % | n.d. | 0.009 |
| Desfluoromidazolam | < 0.20 % | 0.010 | 0.011 |
| 6H-Midazolam | < 0.20 % | n.d. | 0.006 |
| O-Midazolam | < 0.20 % | n.d. | 0.006 |
| Lactam | < 0.20 % | 0.006 | 0.033 |
| Quinazolin | < 0.20 % | n.d. | 0.003 |
| Unbekannte VU | < 0.20 % | RRT 0.14–0.053 | RRT 0.14–0.048 |
| (single, max.) | | RRT 0.76–0.023 | RRT 0.17–0.009 |
| | | | RRT 0.31–0.016 |
| | | | RRT 0.32–0.019 |
| | | | RRT 0.35–0.006 |
| | | | RRT 0.48–0.006 |
| | | | RRT 0.54–0.013 |
| | | | RRT 0.58–0.010 |
| | | | RRT 0.64–0.010 |
| | | | RRT 0.76–0.072 |
| | | | RRT 1.68–0.006 |
| Gesamte VU | < 0.50 % | 0.053 | 0.153 |
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Beispiel 2: GTN Lösung in einer Tube
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Die folgende Lösung 1 mg/ml GTN in Wasser für Injektionszwecke wurde hergestellt und in Tuben (Trägerfolie PCTFE, Ummantelung PP, Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert wurden. Tabelle 3: Formulierung GTN 1 mg/ml
| Inhaltsstoff | Menge pro 50 ml |
| GTN Glukose
Glukose Monohydrat
3 N HCl
WfI | 2550.0 mg
250.0 mg
1.3–2.35 mg
48098.7–48097.7 mg |
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Anschließend wurden die Tuben terminal sterilisiert (15 min., 121 °C) und unter Bedingungen der ICH Richtlinie Q1a für halbdurchlässige Behälter in Stabilitätskammern (Bedingungen: 25 °C, 40 % RH und 40 °C, 25 % RH) eingelagert. Tabelle 4: Stabilitätsdaten Glycerin Trinitrat 1 mg/ml, Bedingungen: 40 °C ± 2 °C, 25 % ± 5 % RH
| Testparameter | Spezifikation | Ergebnisse |
| T0 | 6 Monate |
| Gehalt GTN HPLC [%] | 95–105 % | 100 | 98,8 |
| 5-Hydroxymethylfurfural (UV) | < 0.25 | 0.07 | 0.16 |
| Verunreinigungen (HPLC) [%] | | | |
| Glyceryl-1-mononitrat | < 0.5 % | 0.079 | 0.039 |
| Glyceryl-2-mononitrat | < 0.5 % | n.d. | n.d. |
| Glyceryl-1,2-dinitrat | < 2.0 % | 0.786 | 1.541 |
| Glyceryl-1,3-dinitrat | < 1.0 % | 0.290 | 0.512 |
| Unbekannte VU (single, max.) | < 1.0 % | RRT 0.17–0.240 | RRT 0.06–0.014 |
| | | | RRT 0.17–0.669 |
| | | | RRT 0.32–0.026 |
| | | | RRT 0.35–0.011 |
| Gesamte unbekannte VU | < 1.0 % | 0.271 | 0.729 |
Beispiel 3: Atracurium 10 mg/ml Lösung Tabelle 5: Formulierung Atracurium 10 mg/ml
| Inhaltsstoff | Menge pro 1 kg |
| Atracurium besilate*
0.1 % (w/w) solution of benzenesulfonic acid
WFI | 11,5 g
58,9 g
929,6 g |
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90 % der nötigen Menge Wasser für Injektionszwecke wurden mit Stickstoff bis zu einem Restsauerstoffgehalt unter 0.2 mg/ml begast. Anschließend wurde Atracurium Besilat zugegeben und gerührt bis der Feststoff gelöst war. Währenddessen wurde eine 0.1 %ige Lösung Benzolsulfonsäure hergestellt und für 15 min. gerührt. Durch Zusammenführen der beiden Lösungen wurde dann der pH Wert auf 3.4 eingestellt und weiterhin mit Stickstoff begast. Anschließend wurde mit WfI auf das Endvolumen aufgefüllt und für weitere 30 min. unter Begasung gerührt. Anschließend wurde die Lösung durch einen Fluorodyne-Filter filtriert und unter aseptischen Bedingungen in Tuben (Trägerfolie PCTFE, Ummantelung PP, Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert wurden. Die produzierten Tuben wurden unter Bedingungen der ICH Richtlinie Q1a für halbdurchlässige Behälter in Stabilitätskammern (Bedingungen: 5 °C, und 25 °C, 40 % RH) eingelagert. Bei Atracurium handelt es sich um ein Kühlprodukt, dass bei 2 °C–5 °C gelagert werden muss. Eine terminale Sterilisation ist auch im Glasvial nicht möglich. Tabelle 6: Stabilitätsdaten Atracurium 10 mg/ml, Bedingungen: 5 °C ± 3 °C
| Testparameter | Spezifikation | Ergebnisse |
| T0 | 6 Monate | 18 Monate |
| Gehalt Atracurium Besilat [mg/ml] | 9.0–12.0 | 11.39 | 10.96 | |
| Verunreinigungen (HPLC) [%] | | | | |
| 7115 | < 6.5 % | 0.114 | 0.934 | |
| 7140 | < 2.0 % | 0.200 | 0.283 | |
| 7113 trans + cis | < 7.0 % | trans – 0.092
cis – 0.270 | trans – 0.271
cis – 1.058 | |
| 7114 trans + cis | < 5.0 % | trans – 0.121
cis – 0.713 | trans – 0.876
cis – 0.984 | |
| Unbekannte VU (single) | < 0.2 % | RRT 1.19–0.088 | RRT 0.87–0.068
RRT 1.19–0.288 | |
| Gesamt VU | < 17.5 % | 0.183 | 4.568 | |
Tabelle 7: Stabilitätsdaten Atracurium 10 mg/ml, Bedingungen: 25 °C, 40 % RH
| Testparameter | Spezifikation | Ergebnisse |
| T0 | 6 Monate |
| Gehalt Atracurium Besilat [mg/ml] | 9.0–12.0 | 11.39 | 10.02 |
| Verunreinigungen (HPLC) [%] | | | |
| 7115 | < 6.5 % | 0.114 | 3.802 |
| 7140 | < 2.0 % | 0.200 | 1.261 |
| 7113 trans + cis | < 7.0 % | t – 0.092
c – 0.270 | t – 1.097
c – 3.444 |
| 7114 trans + cis | < 5.0 % | t – 0.121
c – 0.713 | t – 0.673
c – 4.098 |
| Unbekannte VU (single) | < 0.2 % | RRT 1.19–0.088 | RRT 1.19 < 0.05 |
| Gesamt VU | < 17.5 % | 0.288 | 13.702 |
Beispiel 4: Alfentanil 0.5 mg/ml Tabelle 8: Formulierung Alfentanil 0.5 mg/ml
| Inhaltsstoff | Menge pro 1 Liter |
| Alfentanil hydrochloride | 0.5438 g |
| Sodium chloride | 0.90 g |
| Water for injections | 994.655–995.155 g |
-
90 % der nötigen Menge Wasser für Injektionszwecke wurden mit Stickstoff bis zu einem Restsauerstoffgehalt unter 0.2 mg/ml begast. NaCl wurde zu der Lösung gegeben und anschließend wurde Alfentanil Hydrochlorid zugegeben und gerührt bis der Feststoff gelöst war. Anschließend wurde mit WfI auf das Endvolumen aufgefüllt und für weitere 30 min. unter Begasung gerührt. Anschließend wurde die Lösung durch einen Fluorodyne-Filter filtriert und in Tuben (Trägerfolie PCTFE, Ummantelung PP, Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert wurden. Die Tuben wurden bei 121 °C 15 Minuten lang autoklaviert. Tabelle 8: Stabilitätsdaten: Alfentanil 0.5 mg/ml, Bedingungen: 25°C, 40 % RH
| Testparameter | Spezifikation | Ergebnisse |
| T0 | 6 Monate |
| Gehalt Alfentanil[mg/mL]
[%] | 0.475–0.525
95–105 | 0.493
98.7 | 0.510
102.0 |
| Verunreinigungen | | | |
| Hydroxymethylpiperidine | NMT0.2% | n.d. | n.d. |
| Methoxymethylpiperidine | NMT0.2% | n.d. | n.d. |
| Unbekannte | NMT0.2% | RRT 0.34–0.057 | RRT 0.30–0.041 |
| Verunreinigungen | | RRT 0.76–0.050 | RRT 0.34–0.099 |
| | | RRT 0.80–0.034 | RRT 0.55–0.017 |
| | | | RRT 0.62–0.030 |
| | | | RRT 0.70–0.040 |
| | | | RRT 0.76–0.035 |
| | | | RRT 0.80–0.027 |
| | | | RRT 1.17–0.014 |
| Unbekannte VU (single)
Gesamt VU | NMT0.5%
NMT 1.0% | 0.122
0.122 | 0.321
0.321 |
Tabelle 8: Stabilitätsdaten: Alfentanil 0.5 mg/ml, Bedingungen: 40°C, 25 % RH
| Testparameter | Spezifikation | Ergebnisse |
| T0 | 6 Monate |
| Gehalt Alfentanil[mg/mL]
[%] | 0.475–0.525
95–105 | 0.493
98.7 | 0.506
101.2 |
| Verunreinigungen | | | |
| Hydroxymethylpiperidine | NMT0.2% | n.d. | n.d. |
| Methoxymethylpiperidine | NMT0.2% | n.d. | n.d. |
| Unbekannte | NMT0.2% | RRT 0.34–0.057 | RRT 0.30–0.079 |
| Verunreinigungen | | RRT 0.76–0.050 | RRT 0.34–0.217 |
| | | RRT 0.80–0.034 | RRT 0.56–0.026 |
| | | | RRT 0.62–0.067 |
| | | | RRT 0.70–0.092 |
| | | | RRT 0.76–0.038 |
| | | | RRT 0.80–0.028 |
| Unbekannte VU (single)
Gesamt VU | NMT0.5%
NMT1.0% | 0.122
0.122 | 0.895
0.895 |
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Beispiel 5
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Versuche zur Bestimmung des Einflusses verschiedener Sterilisationsmethoden auf die Stabilität der in der Tube abgefüllten Produkte. Tabelle 9: Formulierung Sufentanil 0.5 mg/ml
| Inhaltsstoff | Menge pro 1 Liter |
| Alfentanil hydrochloride | 0.5438 g |
| Sodium chloride | 0.90 g |
| Water for injections | 994.655–995.155 g |
-
90 % der nötigen Menge Wasser für Injektionszwecke wurden mit Stickstoff bis zu einem Restsauerstoffgehalt unter 0.2 mg/ml begast. NaCl wurde zu der Lösung gegeben und anschließend wurde Alfentanil Hydrochlorid zugegeben und gerührt bis der Feststoff gelöst war. Anschließend wurde mit WfI auf das Endvolumen aufgefüllt und für weitere 30 min. unter Begasung gerührt. Anschließend wurde die Lösung durch einen Fluorodyne-Filter filtriert und in Tuben (Trägerfolie PCTFE, Ummantelung PP, Kopf PP mit PP-Versiegelung) abgefüllt, die zuvor durch verschiedene Behandlungsmethoden sterilisiert wurden. Die Tuben wurden bei 121 °C 15 Minuten lang autoklaviert. Tabelle 10 Ergebnisse nach terminaler Sterilisation. Verschiedene Vorbehandlung der Tube
| Testparameter | Spezifikation | Ergebnisse |
| | | Gamma
sterilisierte
Tube | Etylen oxid
sterilisierte
Tube | E-Beam
sterilisierte
Tube |
| Gehalt Sufentanil [mg/mL]
[%] | 9.50–10.50
95–105 | 9.14
91.36 | 9.66
96.57 | 8.02
80.2 |
| Verunreinigungen | | | | |
| B | NMT0.5% | 2.685 | 0.019 | 5.958 |
| C | NMT0.5% | 0.227 | 0.056 | 0.183 |
| E | NMT0.5% | 0.112 | 0.089 | 0.020 |
| I | NMT0.5% | n.d | 0.013 | 4.684 |
| Größte unbekannte
Verunreinigung | NMT0.5% | RRT 0.48–1.420 | RRT 0.76–0.101 | RRT 0.32–0.735 |
| Summe unbekannte
Verunreinigungen | NMT1.0% | 1.694 | 0.429 | 11.945 |
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
- FR 1566283 A [0004]
- EP 10591156 B [0004]
- US 6379342 [0004]
- EP 10088056 B [0005]
- US 3660194 [0006]
- WO 2010/135843 [0007]
- WO 2012/079180 [0007, 0020]
- EP 11883387 B [0008]
- US 12005/0059952 A [0009]
- EP 2435331 [0017]
- EP 1883387 [0017]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Peterson, GM.; Aus. Journal hosp. pharm., 1991, 21, 115–118 [0004]
- McCluskey, SV., Int. Journal pharm. Compd., 2013, 17(6), 515–519 [0004]
- Roos, PJ. Pharm. World sci., 1993, 15(3), 139–144 [0004]
- Peterson, GM.; Aus. Journal hosp. pharm., 1991, 21, 115–118 [0010]
- McCluskey, SV., Int. Journal pharm. Compd., 2013, 17(6), 515–519 [0010]
- Roos, PJ. Pharm. World sci., 1993, 15(3), 139–144 [0010]