DD144544A6 - METHOD FOR PRODUCING NEW OXATHIA COMPOUNDS - Google Patents

Description

3935 - ^A~ Berlin,d,1B.10.19793935 - ^A ~ Berlin, d, 1B.10.1979

AP C07D/213 935 55 685 11AP C07D / 213 935 55 685 11

Verfahren zur Herstellung neuer Oxathiaverbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung;Process for the preparation of new oxathia compounds Field of application of the invention;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxothiaverb indungen, insbesondere 2«Oxo-2,3-dihydro-benzo-/B/thiophen-Verbindungen der FormelThe invention relates to a process for preparing new Oxothiaverb indungen, in particular 2 "oxo-2,3-dihydro-benzo / B / thiophene compounds of the formula

Ph CH-0—Ph CH-O-

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, H, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, und IU Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze mit Basen näeh Patent I30 659.wherein Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, X represents oxygen or sulfur, H represents an optionally substituted heteroaryl radical bonded via a carbon atom, and IU represents hydrogen, and their salts with bases, see patent I30,659.

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Me obigen 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbindungen können auch in tautomerer Form, d.h. als 2-Hydroxy-benzo[b]thiophen-Verbindungen vorliegen.The above 2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene compounds may also be present in tautomeric form, i. are present as 2-hydroxy-benzo [b] thiophene compounds.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bzeichnete organische Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 KohlenstoffatomenIn the context of the present specification, "lower" organic radicals and compounds contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms

Ein über'ein Kohlenstoffatom gebundener, gegebenenfalls substituierter heteroaromatischer Rest ist Y insbesondere ein monocycIischer heteroaromatischer Rest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei mindestens ein Ringglied ein Heteroatom, z.B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.An optionally substituted heteroaromatic radical attached via a carbon atom is in particular Y a monocyclic heteroaromatic radical having 5 or 6 ring members, where at least one ring member is a heteroatom, e.g. is a nitrogen, oxygen or sulfur atom.

Substituenten der obengenannten heteroaromatischen Reste R₁-, wie auch des 1,2-Phenylenrestes Ph sind u.a. Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Tr i fluorine thy 1 oder Nitro, wobei zwei benachbarte Kohlenstoffatome, insbesondere eines hetero- aromatischen Restes, auch durch gegebenenfalls, z.B. wie ein aromatischer Rest, substituiertes l,3-Butadien-l_s4-ylen, d.h. unter Ankondensation eines aromatischen RestesSubstituents of the abovementioned heteroaromatic radicals R ₁ - and also of the 1,2-phenylene radical Ph include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluorines, or nitro, where two adjacent carbon atoms, in particular a heteroaromatic radical, also by optionally, for example, such as an aromatic radical, substituted l, 3-butadiene-l _s 4-ylene, ie, with the condensation of an aromatic radical

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und unter Bildung eines bicyclischen, insbesondere eines benzoheteroaromatischen Restes, substituiert sein kann.and may be substituted to form a bicyclic, in particular a benzoheteroaromatic radical.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, AethyI, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, während Niederalkenyl z.B. Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z.B.Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n -butyl or tert -butyl, while loweralkenyl e.g. Allyl or methallyl, and lower alkynyl e.g.

,-:.- ..;., Propargyl ist. '" " ; . ' _: ," ]^: :./"' [ : ' ' -', -: .- ..;., Propargyl is. '""; , _',' ^']: ./''[''-'

: Ein heteroaromatischer Rest mit einem.Heteroatom ist u.a. monoeyclisches Monoaza-, Monopxa- oder Monothiäaryl, z.B. Pyridyl, wie 2-,3- oder 4-Pyridyl, Furyl, wie 2-Furyl, Thienyl, wie 2-Thienyl. Ein entsprechender Rest mit zwei Heteroatomen ist u.a.6-gliedriges monoey-A heteroaromatic radical containing a heteroatom is i.a. monocyclic monoaza-, monopaxa- or monothia-aryl, e.g. Pyridyl such as 2-, 3- or 4-pyridyl, furyl such as 2-furyl, thienyl such as 2-thienyl. A corresponding residue with two heteroatoms is, inter alia, 6-membered mono-

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- ; ' " · ' ,- - 3 - . . . '. . ;.;. ' ^: . - . : clisches Diazaaryl, ζ.B. Pyridazinyl, wie 3- oder 4-. Pyridazinyl, Pyrimidinyl, wie 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, wie 2-pyrazinyl oder 5-gliedriges monocyclisches Oxazaaryl oder Thiazaaryl, wie Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Tsoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, oder Isothiazolyl, z.B. 2-Isothiazolyl. Entsprechende heteroaromatische Reste, worin zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch l,3-Butadien-l,4-ylen substituiert sind, d.h. benzoheteroaromatische Reste, sind u.a. bicyclisches Benzoazaaryl, ζ.B. Chinolinyl, wie 4-Chinoliriyl, oder Isochinolinyl, oder bicyclisches Benzooxaaryl oder Benzothiazaaryl, z.B. Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl.-; ''', - - 3 - ...', ...; ';' ^: '-:': clical diazaaryl, ζ B. pyridazinyl, such as 3- or 4-pyridazinyl, pyrimidinyl, such as 2- or 4- Pyrimidinyl, or pyrazinyl, such as 2-pyrazinyl or 5-membered monocyclic oxazaaryl or thiazaaryl, such as oxazolyl, for example 2-oxazolyl, tsoxazolyl, for example 3-isoxazolyl, thiazolyl, for example 2-thiazolyl, or isothiazolyl, for example 2-isothiazolyl Heteroaromatic radicals in which two adjacent ring carbon atoms are substituted by 1,3-butadien-1,4-ylene, ie benzoheteroaromatic radicals, include bicyclic benzoazaaryl, ζ.B. quinolinyl, such as 4-quinoliriyl, or isoquinolinyl, or bicyclic benzooxaaryl or benzothiazaaryl for example benzoxazolyl, for example 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, for example 2-benzthiazolyl.

Niederalkoxyist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy.Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnurnmer bis 39, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.Halogen is primarily halogen with an atomic number up to 39, i. Fluorine, chlorine or bromine.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze.mit Basen, vor allem Metall- oder Ammoniumsalze. Metallsalze sind dabei vor allem von Metallen der Gruppen Ia, Ib, Ha und Hb des Periodischen Elementsystems abgeleitete Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze,. z.B. Natrium-,/Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- oder Kupfersalze . Ammoniumsalze sind vor allem Salze mit sekundären oder tertiären organischen Basen; z.B. mit Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Dimethyl- bzw. Diethylamin oder Triäthylamin, in zweiter Linie aber auch Salze mit Ammoniak. Die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I erfolgt dabei wahrscheinlich aus der tautomeren 2-Hydroxy-benzo[b]thiopb.en-form heraus.Salts of compounds of formula I are primarily pharmaceutically acceptable salts. With bases, especially metal or ammonium salts. Metal salts are mainly metal salts derived from metals of groups Ia, Ib, Ha and Hb of the periodic element system, such as alkali metal or alkaline earth metal salts. e.g. Sodium, / potassium, magnesium, calcium, zinc or copper salts. Ammonium salts are especially salts with secondary or tertiary organic bases; e.g. with morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrrolidine, dimethyl or diethylamine or triethylamine, but in the second place also salts with ammonia. Salt formation with compounds of the formula I is probably carried out from the tautomeric 2-hydroxybenzo [b] thiopbene form.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle phärma-.kologische Eigenschaften. Im Vordergrund des Wirksungsspektrums stehen periphere analgetische Wirkungen, die sowohl an der Maus im Phenyl-p-Benzpchinori-Writhing-Test,The new compounds show valuable pheromone-ecological properties. At the forefront of the spectrum of activity are peripheral analgesic effects, both on the mouse in the phenyl p-benzpchinori writhing test,

21 39 35 . *-^Λ" Berlin,d.18.10.197921 39 35. * - ^Λ "Berlin, d.18.10.1979

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als auch an der Katte im Essigsäure-*Writhing-Test analog der von Krupp et al·, Schweiz, med. Wsch., Bd. 105, S. 646 (1975), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg ρ·ο· nachgewiesen werden können. Zusätzlich weisen sie antiinflammatorisohe Wirkungen auf, die z.B. im Kaolinpfotenödem-Test an der Hatte analog der von Menasse und Krupp, Toxicöl, Appl. Pharmacol. Bd. 29 S. 389 (1974) beschriebenen Methode in Dosen von etwa 10 mg/kg bis etwa 100 mg/kg p*o. nachgewiesen werden können. Ferner weisen sie uricosurisehe Wirkungen auf, die z.B. im Phenolrot-Ausscheidungstest, analog der von Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 189 S. 129 (1971), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden. Die Verbindungen werden deshalb als periphere Anaiget ika, z.B. zur Behandlung von Schmerzzuständen verschiedenster Genese oder als Antiphlogistika, z.B. zur Behandlung arthritiseher Entzündungen, oder zur Beeinflussung traumatischer Entzündungs- und Schwellungszustände, sowie als Uricosurika, z.B. zur Behandlung von Gicht verwendet»as well as on the Katte in the acetic acid * writhing test analogous to that of Krupp et al., Switzerland, med. Wsch., Vol. 105, p. 646 (1975), in doses of about 1 to about 10 mg / kg ρ · ο · can be detected. In addition, they have anti-inflammatory effects, e.g. in the kaolin paw edema test on the hat, analogously to that of Menasse and Krupp, Toxicol, Appl. Pharmacol. Vol. 29, p. 389 (1974) at doses of about 10 mg / kg to about 100 mg / kg p * o. can be detected. Furthermore, they have uricosuric effects, e.g. in the phenol red precipitation test, analogously to the method described by Swingle et al., Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 189 p. 129 (1971), in doses of about 30 to about 100 mg / kg p.o. be detected. The compounds are therefore considered to be peripheral anaetics, e.g. for the treatment of ailments of various genesis or as antiphlogistic agents, e.g. for the treatment of arthritic inflammation, or for influencing traumatic conditions of inflammation and swelling, as well as uricosuric agents, e.g. used for the treatment of gout »

Die neuen Verbindungen zeigen ebenfalls antithrombotische Wirkungen, die am Kaninchen in der experimentellen Lungenembolie analog der von Silver et al., Science, Bd. 183» S.. 1085 (1974) ,beschriebenen Methoden in Dosen von etwa O₈I bis etwa 3 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. In vitro hemmen diese Verbindungen außerdem auffallend stark das Prostaglandin-Synthetase-System in Dosen von 0,1 -1 yug/ml (Methode; White und Glassman_s Prostaglandins, Vol. 7* Fo. 2, S. 123 (1974). Sie können deshalb auch als Shrombolytika verwendet werden.The novel compounds also show antithrombotic effects in rabbits in the experimental pulmonary embolism analogously to the methods described by Silver et al., Science, Vol. 183 »1085 (1974), in doses of about O ₈ I to about 3 mg / kg po can be detected. In vitro, these compounds inhibit also strikingly strong prostaglandin synthetase system in doses of 0.1 -1 Yug / ml (method; White and Glassman _s Prostaglandins, Vol 7 * Fo 2, S. 123 (1974) to... can therefore also be used as Shrombolytika.

5 - 5' ·* Berlin,d.18.;iO.i9795 - 5 '· * Berlin, d.18.; IO.i979

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Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durGh Mederalkyl, Hiederalkosy, Niederalkoxyoarbonyl, Carboxy, Halogen-Trifluorniethyl und/oder Nitro substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X fürSauerstoff steht, E₁ einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyw carbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Iiitro substituiertes 6~gliedrigen Mono- oder Diazaaryl- oder 5-gliedrigen Oxa-, Shia-^ Qxaza- oder Thiazaarylrest, insbesondere entsprechendes Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, !Thienyl, Oxazolylj, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl, darstellt, und E₂ für Wasserstoff steht.;The invention relates in the first place to the preparation of compounds of the formula I in which Ph is optionally substituted by alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, N-carboxy, halogeno-Trifluorniethyl and / or nitro substituted 1,2-phenylene, X is oxygen, E _{1 is} an optionally Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy-carbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro-substituted 6-membered mono- or di -zaaryl- or 5-membered oxa-, shia-, quxaza- or thiazaaryl, in particular corresponding pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl , Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or isothiazolyl, and E _{2 is} hydrogen;

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Nieäeralkoxy, z«B_e Methoxy, Hiederalkoxy-, z.B· Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atoninuinmer bis 35» d.h. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, ü, einen gegebenenfalls durch Hiederalkyl. Z₈B, Methyl, Niederalkoxy, ζ_βΒ_β Methoxy, Niederalkoxy-, ζ»Β, Methoxycarbonyl_? Carboxy, Halogen mit Atomnummer bis 35» d».h· Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Füryl, z.B. 2-Euryl, Thienyl, z.B. 2«Thienyl_s Oxasolyl, z*B. 2-Oxazolylj Isoxazolyl, ζ,B« 3-Isoxazolyl, thiazolyl,,Z₄B* 2-iThiazolyl, oder Isothiazolyl, Jj.B. 3-Isothiazolyl, bedeutet, und H^ für Wasserstoff steht»The invention relates primarily to the preparation of compounds of formula I, wherein Ph is optionally substituted by lower alkyl, for example methyl, Nieäeralkoxy, z «B _e methoxy, Hiederalkoxy-, eg · methoxycarbonyl, carboxy, halogen with Atoninuinmer to 35» ie fluorine, chlorine or bromo, or trifluoromethyl substituted 1,2-phenylene, X is oxygen, ü, optionally by lower alkyl. Z ₈ B, methyl, lower alkoxy, ζ _β Β _β methoxy, lower alkoxy, ζ »Β, methoxycarbonyl _? Carboxy, halogen with an atomic number of up to 35 »d» .h · fluorine, chlorine or bromine, trifluoromethyl and / or nitro-substituted pyridyl, for example 2- or 4-pyridyl, furyl, eg 2-euryl, thienyl, eg 2'thienyl _s oxasolyl , z * B. 2-oxazolyl isoxazolyl, ζ, B «3-isoxazolyl, thiazolyl ,, Z ₄ B * 2-iThiazolyl, or isothiazolyl, Jj.B. 3-isothiazolyl, and H ^ is hydrogen »

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2~Phe.nylen ist_? das gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B» Methyl, Niederalkoxy_s The invention relates in the first place to the preparation of compounds of the formula I in which Ph is 1,2-phenylene _. optionally substituted by lower alkyl, for example »methyl, lower alkoxy _s

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ΒθΠ1η,ά..18.1Ο·1979· 55 685 11ΒθΠ1η, ά..18.1Ο · 1979 · 55 685 11

z.B. Methoxy, und/oder Halogen mi Fluor oder Chlor, substituiert e* Substituenten in erster linie in 2,3—Dihy dr o-»b enz o£~hj—thiophene^:1 stoff steht, R^ gegebenenfalls cU Methyl substituiertes Pyridyl, ;;; Furyl, z.B. 2-Euryl, Shienyl, ζ, ζ·Β. 2-Oxazolyl, Isoxaaolyl, z»B Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, oö^ Isothiazolyl, bedeutet, und R-, ffor example methoxy, and / or halogen mi fluorine or chlorine substituted e * substituents primarily in 2,3-dihydroergotamine dr o- »b enz o £ ~ HJ ^thiophene: is material 1, R ^ cU optionally methyl-substituted pyridyl, ;;; Furyl, eg 2-Euryl, shienyl, ζ , ζ · Β. 2-oxazolyl, isoxaaolyl, z »B thiazolyl, eg 2-thiazolyl, oö ^ isothiazolyl, and R-, f

Ziel der ErfindungObject of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht ineuen Verbindungen mit bessere!¹ träglichkeit als bekannte irzne1 tunaerkmalen.The aim of the invention is to make new connections with better ones! ¹ tolerability as known irzne1 tuna features.

Charakteristik der bekannten Ik: ·;,; Characteristic of the known Ik: ·;,;

Es sind eine Reihe von Verbinäw : inf laminat or is eher oder antithrc. die aber alle Nachteile in Fora ter Verträglichkeit oder einem c aufweisen·There are a number of compounds: inf laminate or is rather or antithrc. but all have disadvantages in terms of tolerability or a c

i; Jitomnummer bis 35» z.B. la.kann., wobei sich solche und/oder 6 Stellung desi; Jitom number to 35 »e.g. la.kann., Where such and / or 6 position of the

23 befinden, X für Sauer- '.- ih Niederalkyl, z.B.23, X is oxygen , for example lower alkyl

* Z~> oder 4-Pyridyl, _; 2-Thienyl, Oxazolyl, 5-Methyl-3-ts oxazolyl, Isothiazolyl, z.B.,3^ Wasserstoff steht.* Z ~> or _4-pyridyl; 2-thienyl, oxazolyl, 5-methyl-3-ts oxazolyl, isothiazolyl, for example, 3 ^ is hydrogen.

:;er Bereitstellung von •!rung und besserer 7ermit ähnlichen Struk-: he provision of • tion and better 7 with similar structures

Ischen Lösungen I solutions

- si mit anaiget is chen, anti* : bischer Wirkung bekannt, - si known with anaiget is chen, anti *: bischer effect,

ι Meben®irkungen ,sehlech- : .echten Y/irkungsgradι Meben® irkungen, sehlech-

Darlegung des Wesens der Brf'i&a Explanation of the nature of the Brf 'i & a

Der Erfindung liegt die Aufgabe Herstellung neuer wirksamer Yez antiinf laamatorischer mid :antiiI .zeigen· ν ·' ^: j- :' ' ' ' ' ' ' " \^^y".- .;runde, Verfahren zur .lungen.mit. anaiget is eher, botischer Wirkung aufzu-The invention addresses the problem producing new effective Yez antiinf laamatorischer mid: antiiI .zeigen · ν · ^': j'. '''' '''\ ^ ^Y ".-; round, methods for .lungen.mit. it is more likely to have a botatic effect.

213935 .';. ., IJL'..'* Berliii,d.18.10.1979213935. ';. ., IJL '..' * Berliii, d.18.10.1979

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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, So erhält man sie· ZeBe, indem man in eine Verbindung der FormelThe compounds of the present invention can be prepared in a manner known per se. Thus, they are obtained by adding to a compound of the formula

pn——CH₂ pn - CH ₂

eine Gruppe der Formel -G(=££)~N(K,j)(R₂) (Ia) einführtintroduces a group of the formula -G (= ££) ~N (K, j) (R ₂ ) (Ia)

Das 2-0x0-2,3-⁽äihydro-«benaol/^7't;hiophen--Aussangsiaatea?ial der-Formel II kann auch in tautomerer Form, d_eh. als 2-Hy droxy-benzo^b"__7thiophen-Verbindung, vorliegen*The 2-0x0-2,3- ^(äihydro- "benaol / ^ 7't;? Hiophen - Aussangsiaatea ial of the formula II can also be in tautomeric form, d _e h 2-Hy droxy-benzo ^ b". __7thiophene compound, available *

Die Einführung der Gruppe der Formel Ia kann direkt oder schrittweise erfolgen. So kann man diese direkt mit einer Verbindung der Formel IIIThe introduction of the group of formula Ia can be direct or stepwise. So you can directly with a compound of formula III

•^" - ' . · . • ^ "- '. ·.

R,R

worin R₀ für eine verätherte oder veresterte Hy drossy gruppe ν oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und Rp die Bedeutung von R_P hat, oder worin R und Rp zusam~ men eine. Bindung bilden, umsetzt.wherein R _{0 is} an etherified or esterified Hy drossy group ν or an optionally substituted amino group, and Rp has the meaning of R _P , or wherein R and Rp together one. Form binding, implements.

Eine verätherte Hydroxygruppe R_ ist vorzugsweise durch einen, "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie Miederalkyl, z.B.Methyl oder Aethyl, oder Haiogennie-An etherified hydroxy group R 1 is preferably substituted by an "optionally substituted hydrocarbon radical, such as lower alkyl, for example methyl or ethyl, or halogenated

213935 - * -* Be*lin,d.18.10.1979213935 - * - * Be * lin, d.18.10.1979

^:· ^v. ; · '., . ; ' ^: _: ^ - '.' .' ' ; ' 55 685 11' ' . . ^: · ^V. ; · '., . ; _^': ^ -''. . '';'55 685 11''. ,

deralkyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, und in erster Linie durch gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro enthaltendes Phenyl₉ veräthertes Hydroxy, und stellt z.B. Έiederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Triohloräthoxy, oder Phenyloxy dar, während eine veresterte Hydro-; xygruppe vorzugsweise durch eine starke Mineralsäure verestert ist und in erster Linie Halogen, insbesondere Chlor bedeutet. Eine substituierte Aminogruppe enthält einen und vorzugsweise zwei gegebenenfalls sub-*deralkyl, for example 2,2,2-trichloroethyl, and in particular by optionally substituted, such as lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or nitro-containing phenyl ₉ etherified hydroxy, and represents, for example Έ lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halo-lower, eg , 2,2-Triohloräthoxy, or phenyloxy, while an esterified hydro-; xygruppe is preferably esterified by a strong mineral acid and is primarily halogen, in particular chlorine. A substituted amino group contains one and preferably two optionally sub *

213935 -a-213935 -a

stituierte kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl und/oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiertes Phenyl als Substituenten und stellt, z.B. Niederalkylamino, wie Methylamino oder Aethylamino, Diniederälkylamino, wie Dimethylamino oder Diethylamino, oder Phenylamino und vorzugsweise Diphenylamine dar, wobei der Phenylrest gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder-Brom, und/ oder Nitro, substituiert sein kann. Eine disubstituierte Aminogruppe R kann jedoch auch für den Rest der Formel )(R₂) stehen.substituted hydrocarbon radicals, such as lower alkyl and / or optionally, for example as indicated above, substituted phenyl as substituents and represents, for example, lower alkylamino, such as methylamino or ethylamino, Diniederälkylamino, such as dimethylamino or diethylamino, or phenylamino and preferably diphenylamines, wherein the phenyl radical optionally, for example may be substituted by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, for example methoxy, halogen, for example fluorine, chlorine or bromine, and / or nitro. However, a disubstituted amino group R can also stand for the radical of the formula (R ₂ ).

Die obige Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines entsprechenden anorganischen oder organischen Mittels vorgenommen. Als anorganische Basen kommen in erster Linie Salz-, insbesondere Alkalimetallsalz-bildende Mittel, wie Alkalimetallhydride oder -amide, sowie Alkalimetallorganische Verbindungen, wie entsprechende Niederalkanolate, ferner entsprechende Niederalkyl- oder Pheny!verbindungen, ζ. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, n-Butyllithium oder Pheny Hi thium, in Frage. Geeignete organische Basen sind in erster Linie Amine, wie tertiäre Amine, vorzugsweise Triniederalkylamine, z.B. Triethylamin, heterocyclische tertiäre Basen, insbesondere vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, oder quaternäre Basen, wie Tetraniederalkylammonium- oder Triniederalkyl-phenylniederalkyl-ammonium*- hydroxide. In Gegenwart der Base kommt das Ausgangsmaterial der Formel II in anionischer, d.h. in Salzform, zur Umsetzung mit dem Ausgangsmaterial der Formel III.The above reaction is usually carried out in the presence of a basic agent such as a corresponding inorganic or organic agent. Suitable inorganic bases are, in particular, salts, in particular alkali metal salt-forming agents, such as alkali metal hydrides or amides, and alkali metal organic compounds, such as corresponding lower alkanolates, and also corresponding lower alkyl or phenyl compounds, ζ. As sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxide, n-butyllithium or Pheny Hi thium, in question. Suitable organic bases are primarily amines, such as tertiary amines, preferably tri-lower alkylamines, e.g. Triethylamine, heterocyclic tertiary bases, in particular of the pyridine type, e.g. Pyridine, or quaternary bases, such as Tetraniederalkylammonium- or Triniederalkyl-phenyl-lower alkyl-ammonium * - hydroxides. In the presence of the base, the starting material of formula II comes in anionic, i. in salt form, for reaction with the starting material of the formula III.

Letztere sind der Formel III entsprechende Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Isocyanate, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen.The latter are the formula III corresponding Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide, ureas and isocyanates, and the corresponding sulfur compounds.

Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungs-" oder Verdünnungsmittels, und, wenn netwendig, un-The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent or diluent and, if necessary,

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ter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -1O⁰C bis etwa +120⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-τ, z.B. Stickstoff atmosphäre durchgeführt. \Cooling or heating, for example in a temperature range of about -1O ⁰ C to about +120 ⁰ C, in a closed vessel and / or in an inert gas-τ, for example nitrogen atmosphere carried out. \

Die schrittweise Einführung einer Gruppe der Formel Ia in ein Ausgangsmaterial der Formel II, kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der FormelThe stepwise introduction of a group of the formula Ia into a starting material of the formula II can be carried out in such a way that a compound of the formula

II mit einer Verbindung der Formel R^b-C(=X)-R^a (IV) ,II with a compound of the formula R ^b -C (= X) -R ^a (IV),

a b ooa b oo

worin R und R unabhängig voneinander für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe stehen, umsetzt, und eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung der Formel :. - ^'^; '" .- -^:-. . " · : -'.'X . :., .wherein R and R independently represent an etherified or esterified hydroxy group, and an intermediate compound of the formula:. - ^ '^;'".- - ^: -." ·: -'. 'X. :.,.

^:) . .-. .:. :,; -. n _a --.-.-.r- ^:) . .-. .:. :,; -. n _a --.-.-. r

Ph—-CH —-C-R³ Ph - CH - CR ³

mit einem Amin der Formel R.,-HN-R₂ (V) behandelt.with an amine of the formula R ₁ , - HN-R ₂ (V).

Verätherte oder veresterte Hydroxygruppen R^Etherified or esterified hydroxy groups R ^

b ' ' ' ' ' und R haben z.B. die oben für den entsprechenden Rest R gegebenen Bedeutungen und sind z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor. Geeignete Verbindungen der Formel IV sind z.B. Diniederalkylcarbonate, ZsB. Diäthyl- oder Diphenylcarbonat, Phosgen oder HaIogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisensäureisobutylester, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen. Die Reaktion des Ausgangsrnaterials der Forns 1 Ha mit einer Verbindung der Formel IV wird üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie einer der obengenannten,z.B. eines Alkalimetallhydrids oder eines Triniederalkylamins durchgeführt* Ueblicherweise wird ein Zwischenprodukt der Formel Ha nicht isoliert, sondern direkt mit dem Ami η der Formel V umgesetzt.- . /' \. . [ -\ ; ; <:;. . ' ·' ^: . ;':. - . ; ;. .'b '''''and R have, for example, the meanings given above for the corresponding radical R and are, for example, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, furthermore optionally substituted phenyloxy, or halogen, for example chlorine. Suitable compounds of the formula IV are, for example, di-lower alkyl carbonates, ZsB. Diethyl or diphenyl carbonate, phosgene or haloformic acid lower alkyl esters, for example isobutyl chloroformate, and the corresponding sulfur compounds. The reaction of the starting material of Forns 1 Ha with a compound of the formula IV is usually carried out in the presence of a base, such as one of the abovementioned, for example, an alkali metal hydride or a Triniederalkylamins * Usually, an intermediate of the formula Ha is not isolated, but directly with the Ami η the formula V implemented. / ' \. , [- \ ; ; ;: <. , '·'^:.;':.-.;;. . '

2139 352139 35

.- 11-.- 11-

Die obigen Verfahrensschritte werden in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.j und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -1O⁰C bis etwa +12O⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.The above process steps are in the absence or presence of a solvent or Verdünnungsmittels.j and, if necessary, with cooling or heating, for example in a temperature range from about -1O ⁰ C to about + 12O ⁰ C, in a closed vessel and / or carried out in an inert gas, eg nitrogen atmosphere.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The starting materials are known or can be prepared in a conventional manner.

Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man ein von einem gegebenenfalls wie 'für Ph angegeben substituierten Cyclohexanon abgeleitetes Enamin mit einem Cyanessigsäureester umsetzt, den erhaltenen 2-Amino-4,5,6,y-tetrahydröbenzothiophen-S-earbonsäureester an der Aminogruppe acyliert, das Reaktionsprodukt mit Schwefel dehydriert und den erhaltenen ^-Acylamino-benzothiophen-S-carbonsäureester mit Natronlauge behandelt, oder indem man ein entsprechendes Benzo-· thiophen mit Butyllithium in die 2-Lithiumverbindung überführt, mit Wasserstoffperoxid oxydiert. Ein insbesondere zur Herstellung von halogensubstituierten Verbindungen der Formel II geeignetes^ Verfahren besteht darin, dass man einen entsprechenden Benzothiophen-2-carbonsäureester mit Hydrazin in das Säurehydrazid überführt, dieses mit salpetriger Säure zum Azid umsetzt, dieses zum Isocyanat umlagert, das isocyanat durch Alkoholyse in das Urethan überführt, dieses zur Carbaminsäure hydrolysiert, diese decarboxyliert· und das erhaltene 2-Iminobenzothiopheri hydrolysiert.Starting materials of the formula II can be obtained, for example, by reacting an enamine derived from a cyclohexanone, optionally substituted as indicated for Ph, with a cyanoacetic acid ester, the resulting 2-amino-4,5,6-y-tetrahydrobenzothiophene-S-earbonic ester on the Acylated amino group, the reaction product is dehydrated with sulfur and the resulting ^ -Acylamino-benzothiophene-S-carboxylic acid ester treated with sodium hydroxide, or by passing a corresponding benzo · thiophene with butyllithium in the 2-lithium compound, oxidized with hydrogen peroxide. A particularly suitable for the preparation of halogen-substituted compounds of the formula II ^ method is that one converts a corresponding benzothiophene-2-carboxylic acid ester with hydrazine in the acid hydrazide, this reacts with nitrous acid to the azide, this rearranges to the isocyanate, the isocyanate by alcoholysis in the urethane is converted, this hydrolyzed to carbamic acid, this decarboxylated · and the resulting 2-Iminobenzothiopheri hydrolyzed.

Verbindungen der.Formel III können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln R^-Ct=X)-Rg (IV) UHdHNR₁R₂ (V).Compounds der.Formel III can be prepared for example by reacting compounds of the formulas R ^ -Ct = X) -Rg (IV) UHdHNR ₁ R ₂ (V).

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- -ist- -- -ist- -

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung der FormelThe new compounds can also be obtained by using a compound of the formula

: . . ^:- X ':. , ^: - X '

IIII

Ph —- CH -—-C-N C=OPh - CH - C - N C = O

PhPh

V \V \

SHSH

worin R, für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, oder ein Salz davon ringschliesst.wherein R, is an etherified or esterified hydroxy group or an optionally substituted amino group, or a salt thereof ring.

. Ein Salz des Ausgangsmaterials der Formel VI ist z.B. eine Alkalimetallsalz., A salt of the starting material of formula VI is e.g. an alkali metal salt.

Eine Gruppe R kann z.B. die oben gegebene Bedeutung haben und steht z.B. für Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor, ferner für Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethy!amino oder Diäthylamin, Phenylamino oder Diphenylamine, oder auch die Gruppe der Formel -N(R₁)(R₂).A group R may, for example, have the meaning given above and is, for example, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halo-lower alkoxy, eg 2,2,2-trichloroethoxy, optionally substituted phenyloxy, or halogen, eg chlorine, furthermore lower alkylamino, eg methylamino, di-lower alkylamino , for example dimethylamine or diethylamine, phenylamino or diphenylamine, or else the group of the formula -N (R ₁ ) (R ₂ ).

Die obige Ringschlussreäktion kann in an sich bekannter Weise, wenn notwendig in Gegenwart eines üblicherweise basischen Kondensationsmittels, wie eines Salz-, z.B. Alkalimetallsalz-bildenden Mittels, u.a. auch eines Alkalimetällniederalkanolates, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, vorgenommen werden. Dabei arbeitet man in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereicht von etwa 0⁰C bis etwa 15O⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/ oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.The above Ringschlussreäktion can in known manner, if necessary in the presence of a usually basic condensing agent, such as a salt, for example alkali metal salt-forming agent, including a Alkalimetallniederalkanolates, eg sodium, sodium or potassium tert-butoxide, made. It works in the absence or presence of a solvent or diluent, if necessary, with cooling or heating, for example in a Temperaturbereicht from about 0 ⁰ C to about 15O ⁰ C, in a closed vessel and / or in an inert gas, eg nitrogen atmosphere.

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\, Die Ausgangsstoffe der Formel VI können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man in die benzylische Methylengruppe einer Verbindung der Formel R -S-Ph-CH₉-R, (VII), worin R den Rest der Formel -C(-X)-N(R,)(R₂) (Ia) oder den Rest der Formel -C(=O)-R darstellt, und R für Wasserstoff oder vorzugsweise eine Mercaptoschutzgruppe, wie hydrogenolytisch abspaltbare a-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, steht, eine Gruppe der Formel -C(-X)-N(R,)(R₂) einführt, indem man eine Verbin-The starting materials of the formula VI can be prepared in a manner known per se, for example by adding to the benzylic methylene group of a compound of the formula R -S-Ph-CH ₉ -R, (VII) in which R is the radical of the formula -C (-X) -N (R,) (R ₂ ) (Ia) or the radical of the formula -C (= O) -R, and R is hydrogen or preferably a mercapto protecting group, such as hydrogenolytically removable a-phenyl-lower alkyl, for example benzyl , introduces a group of the formula -C (-X) -N (R,) (R ₂ ) by adding a compound

")' dung der Formel VII mit einem geeigneten Derivat der •Kohlen- bzw. Thiokohlensäure, wie einem entsprechenden Ester, z.B. Diniederalkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, oder Diphenylcarboriat, Dihalogenid, z.B. Phosgen oder Thiophosgen, Halogenester, z.B. Halogenameisensäureniederalkylester, Harnstoff oder Thioharnstoff, ferner Isocyanat oder Isothiocyanat, üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrids, --amids oder -niederalkanolats, oder einer organischen Base, z.B. Triethylamin, umsetzt. Eine Mercaptoschutzgruppe kann dann in üblicherweise z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, abgespalten und so die Mercaptogruppe freigesetzt werden.  ") 'of the formula VII with a suitable derivative of • carbon or thiocarbonic acid, such as a corresponding ester, eg di-lower alkyl carbonate, such as diethyl carbonate, or Diphenylcarboriat, dihalide, for example phosgene or thiophosgene, halo, eg haloformate lower alkyl, urea or thiourea, further Isocyanate or isothiocyanate, usually in the presence of a basic agent, such as an alkali metal hydride, amide or lower alkanolate, or an organic base, eg triethylamine, etc. A mercapto protecting group may then be cleaved in, for example, by treatment with catalytically activated hydrogen, and so on Mercapto group are released.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der ,FormelThe novel compounds of the present invention can also be obtained by reacting in a compound of the formula

' ' . " V ' . ' ' .' '. ^:.:·^;: · · .-' X . ^Λ...: „ " -., ^: . ' ' ':' ' . .^: ''. 'V'. ''. '^{'..: ·;} · .-'. X ^Λ ... "" ^-,.:. ''':'' . , ^:

IIII

Ph — CH C-NPh - CH C-N

..] V (viii)  ..] V (viii)

C= R ^XR_O C = R ^X R _O

• ζ 2• ζ 2

worin R eine gegebenenfalls substituierte, hydrolytisch in die Oxogruppe überführbara Imihogrüppe darstellt, Rwherein R represents an optionally substituted hydrolytically convertible to the oxo group, R

zu Oxo hydrolysiert.hydrolyzed to oxo.

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In einer substituierten Iminogruppe R ist einIn a substituted imino group R is a

'''. - ' . ." .-'. .Z ' -     '' '. - '. ".- '.Z' -

Substituent z.B. ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasser stoff rest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Phenyl, oder eine von einer Carbonsäure oder einem Halbester der Kohlensäure abgeleitete Acylgruppe, z.B. Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Benzoyl,.oder Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder AethoxycarbonyI.Substituent, e.g. an optionally substituted hydrocarbon radical, such as lower alkyl, e.g. Methyl or ethyl, or phenyl, or an acyl group derived from a carboxylic acid or a half ester of carbonic acid, e.g. Lower alkanoyl such as acetyl, or benzoyl,. Or lower alkoxycarbonyl such as methoxy or ethoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII, das auch in der tautomeren Form einer entsprechenden 2- (H-R )-Benzo[b]thiophen-Verbindung vorliegen kann, worin die Gruppe -R-H für eine gegebenenfalls monosubstituierte Aminogruppe steht, wird durch Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimet al lhydroxids, oder einer Mineralsäure, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, in die gewünschte Verbindung der Formel I übergef ührt. ;. '.' .' 'v.. ;:;..." ' ;.'. . ^::-[\--' ... '"' ": .' The starting material of the formula VIII, which may also be present in the tautomeric form of a corresponding 2- (HR) -benzo [b] thiophene compound, wherein the group -RH is an optionally monosubstituted amino group, is obtained by hydrolysis, preferably by treatment with Water in the presence of a basic or acidic agent, such as an inorganic base, for example a Alkalimet al lhydroxids, or a mineral acid, for example hydrochloric or sulfuric acid, in the desired compound of formula I transferred. ;. '.' . ''v.;:...'';.'.. ^:: - [\ - '...'"'":.

Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lb'sungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa +120⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B.'Stickstoffatmosphäre durchgeführt. The reaction is conducted in the presence or absence of a Lb'sungs- or diluent, and, if necessary, while cooling or heating, for example in a temperature range of about -10 ⁰ C to about +120 ⁰ C, in a closed vessel and / or in an inert gas, zB'Stickstoffatmosphäre performed.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der FormelThe starting material of formula VIII may be prepared in a manner known per se, e.g. a compound of the formula

X-- / - . V; -¹V - . . : . ... . X-- / - . V; - ¹ V -. , :. ....

II-II-

Ph — C — C OHPh - C - C OH

Il (IX)Il (IX)

_,C — R_ H_, C - R_ H

21 39 35.21 39 35.

worin R vorzugsweise eine unsubstituierte Iminogruppe darstellt und die Gruppe -R -H deshalb in erster Liniewherein R is preferably an unsubstituted imino group and the group -R-H therefore primarily

.·- . ·.-. . ' ;..'.- . ¹Z . ' .. ,- .;. . .· · -. · .-. , ';..'.-. ¹ z. '.., -.; , ,

für eine primäre Aminogruppe steht, z.B. mit Phosgen oder einem Ohiorameisensäure-niederalkylester umsetzt, und eine so erhältliche Verbindung der Formel .represents a primary amino group, e.g. with phosgene or a lower orthoformate, and a compound of the formula obtainable in this way.

. .:-.'.'^:- " ' "... g ' . ' -V"-:-..:'^::^; , .: -. '.' ^: - "' " ... g'. 'V "-: - ^..:':;

Ph C 0Ph C 0

U ι (χ) νU ι (χ) ν

c .c= οc .c = o

gegebenenfalls nach Einführen eines Substituenten in eine Wasserstoff-enthaltende Iminogruppe R ,z.B. durch Behan-'dein-mit einem Niederälkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetallverbindung-bildenden Reagens, mit einem Amin der Formel R₁-HN-R (V) behandelt und, wenn erwünscht, in einem Äusgangsmaterial der Formel VIII, worin R für eine unsubstituierte Iminogruppe steht, oder in einem Tautomeren davon, worin -R -H für eine unsubstituierte Aminogrup-^·optionally after introducing a substituent into a hydrogen-containing imino group R, for example by treating with a lower alkyl halide in the presence of an alkali metal compound-forming reagent, with an amine of the formula R ₁ -HN-R (V) and, if desired , in a starting material of formula VIII, wherein R represents an unsubstituted imino group, or in a tautomer thereof, wherein -R-H represents an unsubstituted amino group.

ν „ Z .' ' '... . ίν " Z."'' .... ί

pe steht, diese Imino- bzw. Aminogruppe, z.B. durch Niederalkylieren oder Acylieren, letzteres z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten symmetrischen, gemischten oder inneren Anhydrid einer Carbonsäure, substituiert.pe, this imino or amino group, e.g. by lower alkylating or acylating, the latter e.g. by treatment with a suitable symmetrical, mixed or internal anhydride of a carboxylic acid.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenssehritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.The invention also relates to those embodiments of the process starting from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carrying out the missing process steps, or wherein a starting material is formed under the reaction conditions or in the form of a derivative thereof, optionally a salt.

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Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen bzw. lokalen Verwendung an Warmblütern, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.- ' ^: ' ; · '. . ·... . ' ; .. ' /· \ : '; ', ' .·'The present invention also relates to pharmaceutical preparations containing compounds of the formula I and the use of these compounds, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral, such as oral, rectal or parenteral administration or for topical or local use on warm-blooded animals, which contain the pharmacological active ingredient alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier material. The dosage of the active substance depends on the species of warm-blooded animals, the age and the individual condition, as well as on the mode of administration.- ' ^: '; · '. , · .... '; .. '/ · \: ';',' · '

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind beispielsweise solche in Elixier-, Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.The new pharmaceutical compositions contain from about 10% to about 95%, preferably from about 20% to about 90% of the active ingredient. Pharmaceutical preparations according to the invention are, for example, those in elixir, aerosol or spray form or in unit dosage form, such as dragees, tablets, capsules, suppositories or ampoules.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.The pharmaceutical preparations of the present invention are prepared in a manner known per se, e.g. produced by conventional mixing, granulation, coating, solution or lyophilization process.

Präparate zur oralen Anwendung kann man z.B. erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.Geeignete Träger-  Preparations for oral administration can be e.g. obtained by combining the active substance with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and, if desired or necessary after addition of suitable excipients, processing the mixture or granules into tablets or dragee cores. Suitable carriers

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Stoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräpara- te und/oder Caleiumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Caleiumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verblendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reisoder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth,.Methylcellulo^ se, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethyl-Substances are especially fillers, such as sugars, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or caleiumphosphates, e.g. Tricalcium phosphate or Caleiumhydrogenphosphat, also binders such as starch pastes with veneering, e.g. of corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethyl

cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetzt es Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulieruad Schmiermittel, z.B. Kiesesläure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen·, Lösungen von 'geeigenten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügeii können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.  cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants such as the above-mentioned starches, furthermore carboxymethyl starch, it cross-links polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Adjuvants are primarily flow control lubricants, e.g. Gravel, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, which u.a. concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the manufacture of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate. The tablets or dragee coatings may contain dyes or pigments, e.g. for the identification or labeling of different doses of active substance.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem-Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmit-Other orally applicable pharmaceutical preparations are gelatine capsules, as well as soft, closed capsules of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules may contain the active ingredient in the form of granules, e.g. mixed with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants

21 39 35 -is-21 39 35 -is

teln, wie Talk oder Mägnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. .such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added. ,

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht _y welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Poly äthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkaps ein verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen; als Grundmassenstoffe kommen ζ.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlewasserstoffe in Frage.As a rectally applicable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories into consideration _y which are suitable from a combination of the active ingredient with a suppository base, for example natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, poly ethylene glycols or higher alkanols. Further, gelatin rectal caps may also be used which consist of a combination of the active ingredient with a matrix; as basic materials come ζ.B. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, zvB. Natriumcarboxymethy 1 cellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls aus 'Stabilisatoren enthalten.For parenteral administration, aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, whereby suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides used, or aqueous injection suspensions, which viscosity-increasing substances, eg. Natriumcarboxymethy 1 cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally from 'stabilizers.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Creme, die eine flüssige oder semifeste OeI-in-Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein .Konservierungsmittel enthalten) , für die Behandlung der Augen Augentropfen,Pharmaceutical preparations for topical and local use are e.g. for the treatment of the skin, lotions and cream containing a liquid or semi-solid OeI-in-water or water-in-oil emulsion, and ointments (preferably containing a preservative) for the treatment of ocular eye drops,

2139 3 5 -ι a-2139 3 5 -ι a-

welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Traganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die'den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.containing the active compound in aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably prepared in sterile form, for the treatment of nose powders, aerosols and sprays (similar to those described above for the treatment of the respiratory tract), as well as coarse powders caused by rapid Inhalation can be administered through nostrils, and nasal drops containing the active compound in aqueous or oily solution, or for the local treatment of mouth lollipops containing the active compound in a generally formed from sugar and gum arabic or tragacanth, which added flavors may be, as well as lozenges, die'den active substance in an inert mass, eg from gelatin and glycerine or sugar and gum arabic.

Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Antiinflammatorika, Analgetika, Uricosurika, Antiallergika und/oder Thrombolytika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Tagesdosis, die in erster Linie vom Zustand des zu behandelnden Organismus und/oder von der Indikation abhängt, beträgt für einen Warmblüter von etwa 70 kg von etwa 300 mg bis etwa 1 g.The invention likewise encompasses the use of the novel compounds as pharmacologically active substances, in particular as antiinflammatory agents, analgesics, uricosuric agents, antiallergic agents and / or thrombolytics, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The daily dose, which depends primarily on the condition of the organism to be treated and / or on the indication, is from about 300 mg to about 1 g for a warm-blooded animal of about 70 kg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees centigrade.

213935213935

Beispiel 1example 1

Zu einer Suspension von 3 g 6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 3,85 g N-(2-Thiazolyl)-carbaminsäurephenylester in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden bei 10° entöltes Natriumhydrid, erhalten durch Entölen von 0,82 g der 507«>-igen Suspension in Mineralöl, zugegeben. Nach einigen Minuten wird das KUhlbad entfernt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man giesst auf ein Gemisch von 1 Liter Eiswasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure, nut sch ab und wäscht nacheinander mit Eiswasser, Diäthyläther und Hexan, nimmt in 50 ml Aceton auf, erhitzt zum Rückfluss, lässt abkühlen, verdünnt mit 100 ml Diäthyläther, kühlt einige Zeit im Eisbad und nutseht erneut ab. Man erhält das N-(2-Thiazolyl)-6-chlor-2-OXO-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-3-carboxamid vom Smp. 276-289°.To a suspension of 3 g of 6-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-benzo [b] thiophene and 3.85 g of N- (2-thiazolyl) -carbaminsäurephenylester in 30 ml of hexamethylphosphoric triamide at 10 ° de-oiled sodium hydride, obtained by de-oiling 0.82 g of the 507% suspension in mineral oil. After a few minutes, the cooling bath is removed and stirred for 2 hours at room temperature. It is poured into a mixture of 1 liter of ice water and 20 ml of concentrated hydrochloric acid, nutsch from and washed successively with ice water, diethyl ether and hexane, taken up in 50 ml of acetone, heated to reflux, allowed to cool, diluted with 100 ml of diethyl ether, cool some Time in the ice bath and nutseht again. The N- (2-thiazolyl) -6-chloro-2-OXO-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene-3-carboxamide, mp. 276-289 °.

Zu einer Suspension von 3 g 6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 3,75 g N-[3- (5-Methyliscxazo-IyI)]-carbaminsäurephenylester in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden bei 10° entöltes Natritamhydrid, erhalten durch Entölen von 0,82 g der50%-igen Suspension in Mineralöl, zugegeben. Nach einigen Minuten wird das KUhlbad entfernt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man giesst auf ein Gemisch von 1 Liter Eiswasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure, nutseht ab und wäscht nacheinander mit Eiswasser^ Diäthyläther und Hexan, nimmt in 50 ml Aceton auf, erhitzt zum Rückfluss, lässt abkühlen, verdünnt mit 100 ml Diäthyläther, kühlt einige Zeit im Eisbad und nutseht erneut ab. Man erhält das N-[3-(5-Methylisoxäzolyl)]-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo [b] thiophen-3-carboxamid vom Smp. 220-222⁶.To a suspension of 3 g of 6-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-benzo [b] thiophene and 3.75 g of phenyl N- [3- (5-methyl-cis-acyl-1-yl)] -carbamate in 30 ml of hexamethylphosphoric triamide at 10 ° de-oiled Natritamhydrid, obtained by de-oiling 0.82 g of the 50% suspension in mineral oil was added. After a few minutes, the cooling bath is removed and stirred for 2 hours at room temperature. It is poured onto a mixture of 1 liter of ice-water and 20 ml of concentrated hydrochloric acid, extracted and washed successively with ice water ^ diethyl ether and hexane, taken up in 50 ml of acetone, heated to reflux, allowed to cool, diluted with 100 ml of diethyl ether, cooled for some time in the ice bath and nutseht again. The N- [3- (5-methylisoxazolyl)] - 6-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzo [b] thiophene-3-carboxamide of the m.p. 220-222 ^{6 is obtained} .

213935213935

Zu einer Suspension von 3 g 6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-behzo(b]thiophen und 3,75 g N-(2-Pyridyl)-carbaminsäurephenylester in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden bei. 10°. entöltes Natriumhydrid, erhalten; durch Entölen von 0,82 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, zugegeben. Nach einigen Minuten wird das Kühlbad entfernt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man giesst auf ein Gemisch von 1 Liter Eiswasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure, nutscht ab, suspendiert in 50 ml Wasser, versetzt mit 15 ml η-Natronlauge, lässt 4 Stunden rühren, saugt.ab, wäscht mit Wasser nach und saugt trocken. Das Rohprodukt kann durch Lösen in Aceton, Behandlung der Lösung mit Aktivkohle und Einengen des Filtrates, wobei Kristallisation erfolgt, gereinigt werden. Man_er-^ hält das N-(2-Pyridyl).-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxb-benzo[b] thiophen-3-carboxamid in Form des Natriumsalzes vom Smp.To a suspension of 3 g of 6-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-benzo (b) thiophene and 3.75 g of N- (2-pyridyl) -carbaminsäurephenylester in 30 ml of hexamethylphosphoric triamide were at. 10 ° Sodium hydride obtained by de-oiling 0.82 g of the 50% suspension in mineral oil After a few minutes, the cooling bath is removed and stirred for 2 hours at room temperature, poured onto a mixture of 1 liter of ice-water and 30 ml of concentrated hydrochloric acid , filtered off with suction, suspended in 50 ml of water, mixed with 15 ml of sodium hydroxide solution, stirred for 4 hours, filtered off with suction, washed with water and filtered dry of the filtrate, wherein crystallization is carried out, will agree ger. Man_e r- ^ holds the N- (2-pyridyl) .- 6-chloro-2,3-dihydro-2-OXB-benzo [b] thiophene-3-carboxamide in Form of the sodium salt of mp.

Beispiel 4Example 4

Eine Suspension von 2,4 g einer 50%-igen Natriumhydrid-MLneralÖl-Dispersion in 100 ml HexamethyIphosphorsäuretriamid wird unter Kühlen tropfanweise mit einer Lösung von 7,5 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen in 50 ml Hexamethy!phosphorsäuretriamid versetzt, wobei die Temperatur unter 15° gehalten wird. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden unter AussenkUhlung 52 g N-(2-Thienyl)- carbaminsäurephenylester, gelöst in 50 ml Hexame thylpho'sphorsäuretriamid zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur 16 Stunden nach und giesst das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 200 ml 2n-Salzsäure und 1000 ml Eiswasser aus. Es scheidet sich ein OeI ab, das nach etwa 2 Stunden kristallisiert. Das kristalline Produkt, das Lö-A suspension of 2.4 g of a 50% sodium hydride-MLneralÖl dispersion in 100 ml HexamethyIphosphorsäuretriamid is dropwise under cooling with a solution of 7.5 g of 2,3-dihydro-2-oxo-benzo [b] thiophene in the 50th ml of hexamethylphosphoric triamide, the temperature being kept below 15 °. After stirring for half an hour at room temperature, 52 g of N- (2-thienyl) - carbaminsäurephenylester, dissolved in 50 ml Hexame thylphosophorsäuretriamid are added dropwise under AusenkUhlung. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours and the reaction mixture is poured onto a mixture of 200 ml of 2N hydrochloric acid and 1000 ml of ice water. It separates an OeI, which crystallizes after about 2 hours. The crystalline product, the solvent

2139 3 52139 3 5

sungsmittel einschliesst, wird in 2n-Natronlauge gelöst und die Lösung viermal mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, die wässrigen Phasen vereinigt, auf pH = 1 angesäuert und das Rohprodukt abgenut seht und aus Tetrahydrofuran/Aether umkristallisiert. .Man erhält N-(2-Thienyl)-2-0x0-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid vom F. 142-144° (Zers.).is included, is dissolved in 2N sodium hydroxide solution and the solution washed four times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, the aqueous phases are combined, acidified to pH = 1 and the crude product is filtered off with suction and recrystallized from tetrahydrofuran / ether. .N- (2-Thienyl) -2-0x0-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxamide, mp. 142-144 ° (Zers.).

Beispiel 5 -' : ' " -:.- : .:; .;'. . ,. ..^:. . ; Example 5 - ':'"-: .-: .:;:; '.., .. ^: ..;

y 0,8 g N-(2-Thienyl)-2-acetamino-benzo[b]thiophen-y 0.8 g of N- (2-thienyl) -2-aceto-amino-benzo [b] thiophene

3-carboxamid werden in 5 ml Aethanol, 2,5 ml Wasser und 2,5 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und 7 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und zieht das Methanol unter vermindertem Druck ab. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser aufgenommen, abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Man nimmt in verdünnter Natronlauge auf und filtriert vom Unlöslichen ab, säuert die wässrige Phase an und filtriert das ausgefallene N- (2-Thienyl) -2-0X0-2,3-dihydro-3-benzo[b] thiophen-carbo- ;.";' xamid vom Smp. 142-144° (Zers.) ab. " [ :3-carboxamide are suspended in 5 ml of ethanol, 2.5 ml of water and 2.5 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to reflux for 7 1/2 hours. It is allowed to stand overnight at room temperature and the methanol is removed under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in water, filtered with suction and washed with water. It is taken up in dilute sodium hydroxide solution and filtered off from the insoluble matter, the aqueous phase is acidified and the precipitated N- (2-thienyl) -2-0X0-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophene carbo-; . ";' xamid of the mp. 142-144 ° (decomp.). "[ :

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen · _,/' ; .hergestellt werden:; ' . . ; ;.'. . The starting material may be as follows · _, / '; .getting produced:; '. , ; ;. '. ,

In einem Sulfierkblben werden 3g Magnesiumspäne mit 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt und zur Herstellung von Aethylmagnesiumbromid mit 13,5 g Aethylbromid versetzt. Nach Auflösung des Magnesiums tropft man 6,1 g 2-Aminothiophen, gelöst in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran, hinzu, rührt, eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann noch 15 Minuten zum Rückfluss. Dann werden 8 g 2-Acetamidobenzo[b] thiophen-3-carbonsäureester, gelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zugetropft. Dann erhitzt man 15 Minuten zum Rückfluss, lässt 15 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, dampft die Reaktionslösung3g of magnesium turnings with 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran are introduced into a sulfonating block and 13.5 g of ethyl bromide are added to prepare ethylmagnesium bromide. After dissolution of the magnesium is added dropwise 6.1 g of 2-aminothiophene dissolved in 60 ml of absolute tetrahydrofuran, stirred for one hour at room temperature and then heated for 15 minutes to reflux. Then, 8 g of 2-acetamidobenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid ester, dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, are added dropwise at room temperature. The mixture is then heated for 15 minutes to reflux, allowed to stir for 15 minutes at room temperature, the reaction solution is evaporated

2139 35 . _zi ..2139 35. _zi ..

im Vakuum ein, versetzt den Eindampf rückstand mit verdünnter Salzsäure und extrahiert zweimal mit Chloroform. Die Chloroformauszuge werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält rohes N-(2-Thienyl)-2-acetamino-benzo[b]thiophen-3-carboxamid das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. "~in vacuo, the evaporation residue is mixed with dilute hydrochloric acid and extracted twice with chloroform. The chloroform extracts are combined, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. This gives crude N- (2-thienyl) -2-acetamino-benzo [b] thiophene-3-carboxamide which can be used without further purification. "~

Beispiel 6 · . . '· ·· . ' /V ^: -VExample 6 ·. , '· ··. '/ V ^: -V

11,4 g p-Mercapto-phenylmaionsäure-N-(2-thienyl)-amid werden in 50 ml Dimethylformamid und 1 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf 100° erhitzt. Man lässt abkühlen, versetzt mit lOO ml Wasser, saugt ab und nimmt in 100 ml Diäthyläther auf. Aus den organischen Phasen erhält man nach Waschen, zunächst mit η-Natronlauge, dann mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat, Eindampfen, Chromatographieren und Kristallisieren aus Aether das N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-benzo (b)thiophen-carboxamid vom F. 142-144° (zers.)11.4 g of p-mercapto-phenylmaionic acid N- (2-thienyl) -amide are heated for 2 hours at 100 ° in 50 ml of dimethylformamide and 1 ml of concentrated hydrochloric acid. It is allowed to cool, mixed with 100 ml of water, filtered off with suction and taken up in 100 ml of diethyl ether. From the organic phases are obtained after washing, first with η-sodium hydroxide solution, then with water, drying with sodium sulfate, evaporation, chromatography and crystallization from ether, the N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-benzo (b ) thiophene-carboxamide, mp 142-144 ° (decomp.)

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:The starting material can be prepared, for example, as follows:

Durch eine Lösung von 9,4 g o-Mercaptophenylessigsäure in 56 mlη-Natronlauge wird S Stunden unter Rühren ein kräftiger Luftstrom geleitet. Das Reaktionsgemisch wird am. Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampftDer Rückstand wird zweimal mit 50 ml Toluol versetzt und jeweils wieder zur Trockne eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand 90 Minuten am Hochvakuum bei 50° getrocknet, in 180 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren innerhalb von 3 Hinuten mit 7 g Dimethyl-A vigorous air stream is passed through a solution of 9.4 g of o-mercaptophenylacetic acid in 56 ml of sodium hydroxide solution for S hours with stirring. The reaction mixture is evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue is treated twice with 50 ml of toluene and again evaporated to dryness. The residue is then dried at 50 ° for 90 minutes in a high vacuum, suspended in 180 ml of dimethylformamide and, while stirring, within 3 minutes with 7 g of dimethylformamide.

213935213935

sulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren erhitzt auf 110°, dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Die gebildete Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (18 g) wird in 200 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Suspension von 4,8 g 50%- _: igem Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid getropft. Unter leichtem Erwärmen wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung weitergerührt. Danach wird bei 0° langsam die Lösung von 15 g 2-Thienylisocyanat in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann mit Eis und verdünnter Salzsäure versetzt. Das sich dabei abscheidende Produkt wird mit Aethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das ο,ο'-Bis[a-methoxycarbonyl-N-(2-thienyD-carbämy!methyl]-diphenyldisulfid, das ohne Reinigung /eingesetzt werden kann.added to sulfate. The reaction mixture is heated for 1 hour with stirring to 110 °, then cooled and poured onto ice. The resulting suspension is extracted with ethyl acetate, the organic phases combined and washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue (18 g) is dissolved in 200 ml of dimethylformamide and added to a suspension of 4.8 g of 50% _-: sodium hydride was dropped in 200 ml of dimethylformamide. With gentle heating is continued stirring until the evolution of hydrogen. Thereafter, the solution of 15 g of 2-thienyl isocyanate in 100 ml of dimethylformamide is slowly added dropwise at 0 °. The solution is further stirred for 24 hours at room temperature and then treated with ice and dilute hydrochloric acid. The thereby precipitating product is extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The ο, ο'-bis [α-methoxycarbonyl-N- (2-thienyl-carbamoyl) -diphenyl disulfide which can be used without purification / is obtained.

20,0 g rohes ο,ο.¹-Bis-[a-methoxycarbonyl-N-(2-thienyl)-carbamy!methyl]-diphenyldisulfid werden in 300 ml Aethanol suspendiert und unter Rühren portionsweise mit 7g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, mit Wasser versetzt, mit Salzsäure bis zureben kongosauren Reaktion angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Durch Eindampfen erhält man rohes o-Mercapto-phenyImalonsäure-N-(2-thieny)-amid, das ohne weitere Reinigung cyclisiert ^werden kann. ^[:'- [' . ' :'-^:y.} /^::_:- \y, \ ." " · ; · .. -.. .'': . . ·;.. ' ' .' 20.0 g crude ο, ο. ^1- Bis- [a-methoxycarbonyl-N- (2-thienyl) -carbamylmethyl] -diphenyl disulphide are suspended in 300 ml of ethanol and mixed with stirring in portions with 7 g of sodium borohydride. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, evaporated, mixed with water, acidified with hydrochloric acid until cortic acid reaction and extracted with ethyl acetate. Evaporation gives crude o-mercapto-phenylmalonic acid N- (2-thienyl) -amide, which can be cyclized without further purification. ^[: '- ['. . '' - ^{y} _/:::} - \ y, \ ""·;. · .. - ... '':. , ·; .. ''. '

2139321393

trocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst. FDries and the dry granules are again driven through a sieve. Then the remaining wheat starch, the talc and the magnesium stearate are added and the resulting mixture is compressed into tablets of 0.25 g. F

In analoger Weise können Tabletten enthaltend jeweils 0,1 g desIn an analogous manner, tablets containing in each case 0.1 g of the

N-(2-Pyridyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides,N- (2-pyridyl) -6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophene-carboxamides,

. K-13-(5-Methylisoxazolyl) ]-6-0^04-2-0x0-2,3-dihydro~3-benzo[b]thiophen-carboxamides und, K-13- (5-methylisoxazolyl)] -6-0 ^ 04-2-0x0, 2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxamide;

N-(2-Thiazolyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b3thiophen-carboxamides oder dessen Natrium-, Zinkoder Morpholinsalzes hergestelltN- (2-thiazolyl) -6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b3thiophene-carboxamides or its sodium, zinc or morpholine salt

Beispiel 7Example 7

Tabletten enthaltend O, 1 g N-(2-Thienyl)-2-· oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiöphencarboxamid, werden wie folgt hergestellt: /Tablets containing O, 1 g of N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxamide are prepared as follows:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten): Composition (for 1000 tablets):

N-(2-Thienyl)-2-oxo-2_}3-dihydro-3-N- (2-thienyl) -2-oxo-2 _} 3-dihydro-3

benzo[b]thiöphencarboxamid 100,00 gbenzo [b] thiophenecarboxamide 100.00 g

Lactose 50,00 gLactose 50.00 g

Weizenstärke 73,00gWheat starch 73.00g

Kolloidale Kieselsäure 13,00 gColloidal silica 13.00 g

Magnesiumstearat 2,00 gMagnesium Stearate 2.00 g

Talk ;· -; 12,00 gTalc; · -; 12.00 g Wasser . ^: .'.. '_:.- . .·..;.· ..:... . '.' . . . . ' . _:.. -q-.s.'·.' Water . ^: '..' _: .-. · · ..; · · ..: .... '.' , , , , '. _: .. -q-.s. '·.'

Das N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b3-thiophencarboxamid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weitererThe N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b 3 -thiophenecarboxamide is mixed with a portion of the wheat starch, with the lactose and colloidal silica, and the mixture is forced through a sieve. Another

21 39 3521 39 35

Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad ver kl ei st er und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Machenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.Part of the wheat starch is compounded with five times the amount of water on the water bath and the above powder mixture is kneaded with this paste until a slightly plastic mass has formed. The plastic mass is forced through a sieve of about 3 mm mesh size, dried and the dry granules are again driven through a sieve. Then the remaining wheat starch, the talc and the magnesium stearate are added and the resulting mixture is compressed into tablets of 0.25 g.

In analoger Weise können Tabletten enthaltend jeweils 0,1 g desIn an analogous manner, tablets containing in each case 0.1 g of the

N-(2-Pyridyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzoIb3thiophen-carboxamides,N- (2-pyridyl) -6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzoIb3thiophen-carboxamides,

N-[3-(5-Methylisoxazolyl)]-6-chlo4-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b ] thiophen-carboxamides undN- [3- (5-methylisoxazolyl)] - 6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxamide;

N-(2-Thiazolyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzofb]thiophen-carboxamides oder dessen Natrium-, Zinkoder Morpholinsalzes hergestellt werden. ·N- (2-thiazolyl) -6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzofb] thiophenecarboxamide or its sodium, zinc or morpholine salt. ·

Claims (2)

Erfindungsanspruchinvention claim (I)(I) •worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2~Pheny~ lehrest--darstellt, % für Sauerstoff oder Schwefel steht, ICj einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, und B₂ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest alipha^i$c)ien._Charakters bedeutet.Where Ph represents an optionally substituted 1,2-phenyl radical - % represents oxygen or sulfur, ICj represents an optionally substituted heteroaryl radical attached via a carbon atom, and B _{2 represents} hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon radical alipha ^ i $ c) ien._Character means. und ihrer Salze mit Basen nach Patent 130 659 gekennzeichnet dadurch, daß man in eine Verbindung der Formel and their salts with bases according to patent 130,659, characterized in that a compound of the formula '·> . ?-'--\ '.;. (XO '·>. ? -'-- \ '.;. (XO c = o . . ^: ': /· " . ' ' , :. .,c = o. , ^: ': / · ".'',:.., eine Gruppe der Formel -CC=X)-H(R₁)(R₂) (Ia) einführt, oder daß man eine Verbindung der Formela group of the formula -CC = X) -H (R ₁ ) (R ₂ ) (Ia) is introduced, or that a compound of the formula (VI)(VI) 213935 · ,p. 2.8 - Berlin,d. 18.10.1979213935 ·, p. 2.8 - Berlin, d. 18/10/1979 .; ': ,. · . - ':,·. . ^:, > ./: ;,^Vf .-: -^; 55/685 11 . .;,' : .· . ':,. ·. - ':, ·. , ^: , >./:;, ^ Vf .-: - ^; 55/685 11. .;, ':. worin E^, für eine verätherte oder veresterte Hydroxy-'". gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, oder ein Salz davon ringschließt, oder daß man in einer Verbindung der Formel : - - - : · ,-\^'\^:: '.' b'. - ·.^;"' .. ',: ': ' .". :./.' ' ' / .: where E ^, 'is' group or an optionally substituted amino group, or ring-closes a salt thereof, or in that in a compound of formula.: - -: - · - \ ^' is an etherified or esterified hydroxy ^\: '.' b '. - · ^.; "' .. ',: ': '." .: ./.''' /.: /TtJ η Tti / TtJ η Tti worin E„ eine gegebenenfalls substituierte, hydrolytisch in die Oxogruppe überführbare Imihogruppe darstellt, E_z zu Oxo hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt· " ' / ;·."' ϊ_:·;.^:..·...' . :/. '" .y\ ' /.' wherein E "is an optionally substituted imino group hydrolytically convertible to the oxo group, E _{z is} hydrolyzed to oxo and, if desired, a resulting free compound is converted into a salt or a salt obtained in the free compound or in another salt. "' ϊ _: · ;. ^: .. .... : /. '".y \' /. ' 2, Verfahren naoh Punicb 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den Eest der Formel Ia in ein Ausgangsmaterial dex¹ For- mel II einführt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel2, method according Punicb 1, characterized in that one introduces the Eest the formula Ia in a starting material dex ¹ formula II, by reacting a compound of formula II with a compound of formula worin E₀ für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppeoder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und Eg die Bedeutung yon E₂ hat, oder worin H_ und E₂ zusammen eine Bindung bilden, umsetzt.wherein E _{0 is} an etherified or esterified hydroxy group or an optionally substituted amino group, and Eg has the meaning of E ₂ , or wherein H_ and E ₂ together form a bond. 213935 ' w 29 - .:.-Berlin,ä.18.iO.197S213935 'w 29 -.: .- Berlin, ä.18.iO.197S 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß .-man als Verb indungen der Formel III einen Carbaminsäure-. ester, ein Carbaminsaurehalogenid oder ein Isocyanat oder eine entsprechende Schwefelverbindung einsetzt.3. The method according to item 1, characterized in that. -Man as Verb indungen the formula III is a Carbaminsäure-. ester, a carbamic acid halide or an isocyanate or a corresponding sulfur compound. A· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den Best der Formel Ia in ein Ausgangsmaterial der Formel II einführt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IT-C(ti)-R^ (IV), worin R und E° unabhängig voneinander für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe stehen,umsetzt und eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung der FormelA process according to item 1, characterized in that the formula Ia is introduced into a starting material of the formula II by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula IT-C ( ti) -R ^ (IV) wherein R and E ° independently represent an etherified or esterified hydroxy group, and an intermediate compound of the formula ^ - ' . . x ·. ·; " " .. : ' ., · ·. ·. ' ^; ' ^ · ·.. ., ' ^-'-- ' - : , ! -- ^ " - " . -. '- . . V · . .' ' ^; ^ - '. , x ·. ·; ".. ..: '., · ·. ·. '^;'^ · · ...,' ^ -'-- '-: ,! - ^ "-". -. '-. , V ·. . ''^; Ph—GH—G—-ϊζ (Ila)Ph-GH-G - ϊζ (Ila) ,0 s 0, 0 s 0 mit einem Amin der Formel R^-HN-R₂ (V) behandelt.with an amine of the formula R ^ -HN-R ₂ (V). 5· Verfahren nach einem der Punkte Λ bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel 1 gemäß Punkt 1, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hiederalkoxy, Halogen, Trifluormethy1 uhd/bder Nitro substituiertes 1,2-Pheriylen darstellt, X für Sauerstoff steht, R^ gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, frifluormethyl und/oderNitro substituiertes Mono- oder Diazaaryl mit 6 Ringgliedern oder öxa-, QJhia-, Oxaza- oder iDhiazaaryl mit 5 Ringgliedern darstellt, und Ro für Wasserstoff steht oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt· Method according to one of the items Λ to 4, characterized in that compounds of the formula 1 according to item 1, wherein Ph is optionally 1,2-piperiylene substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl / nitro, X is oxygen R 1 is optionally lower alkyl, lower alkoxy, halo, frifluoromethyl and / or nitro substituted mono or di -zaaryl having 6 ring members or oleo, Q-jia, oxaza- or i-diazaaryl having 5 ring members, and Ro is hydrogen or its pharmaceutically acceptable salts with bases · 213935 -"3O- Berlin, d.18.10,1979213935 - "3O- Berlin, d.18.10,1979 55 685 1155 685 11 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man "Verbindungen der Formel I gemäß Punkt 1, worin Ph 1,2-Phenylen darstellt, das gegebenenfalls in ; 4 bzw. 5-Stellung durch ITiederalkyl, N ie der alkoxy oder Halogen mit Atomnussiaer bis 35 substituiert sein kann, X für Sauerstoff steht, B^ gegebenenfalls durch Hiederalkyl, Niederalkoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35 substituiertes Pyridyl, Turyl, Oihienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Ihiazolyi oder Isothiazolyl bedeutet, und Ep^: für Wasserstoff stellt, oder ihre pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen herstellt» 6. The method according to any one of items 1 to 4, characterized in that "Compounds of formula I according to item 1, wherein Ph is 1,2-phenylene, optionally in; 4 or 5-position by ITiederalkyl, ie the X is oxygen, B is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, and / or halogen with atomic number to 35 substituted pyridyl, tyryl, oihienyl, oxazolyl, isoxazolyl, Ihiazolyi or isothiazolyl, and Ep ^: provides for hydrogen, or makes its pharmaceutically acceptable salts with bases » 7· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4-, gekennzeichnet dadurch, daß majiN^(2~Thienyl)-2-0X0-2,3~dihydro~3-benzo£~b_7thiophencarboxamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base herstellt.A method according to any one of items 1 to 4, characterized in that majiN ^ (2-thienyl) -2-0X0-2, 3-dihydro-3-benzo-β-7-thiophenecarboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared with a base , 8· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man N-(2-Pyridyl)-6-chlor-2~oxo~2,3-dihydro^-benzo/^bj^tb-iophencarboxamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base herstellt. Method according to one of the items 1 to 4, characterized in that N- (2-pyridyl) -6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-benzo-bj-tb-iophenecarboxamide or a pharmaceutically usable salt thereof with a base produces. 9· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch^ daß man IT-(2-a}hiazoiyl)-6-chlor-2-.oxo-2,3-dihydro-3-benzo£~b_7thiophencarboxämid oder ein pharmazeu-= tisch, verwendbares Salz davon mit einer Base herstellt.Method according to one of the items 1 to 4, characterized in that IT- (2-a) hiazoiyl) -6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo-β-7-thiophenecarboxamide or a pharmaceut - = table, usable salt thereof with a base manufactures. 10· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man N-/5-(5-Methylisoxazolyl27-6-Ghlor-2-oxo-2,3-dihydrö-3~benzo^~b_7thiophencarboxamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer BaseMethod according to one of the items 1 to 4, characterized in that N- / 5- (5-methylisoxazolyl27-6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo) -4-thiophenecarboxamide or a pharmaceutically acceptable Salt of it with a base ·:;. herstellt. -". ; \ /· ; ' " : : ':: -:/ .// '', ' '-., .. ,.:' . 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