CZ390097A3 - Způsob přípravy derivátů bifenylu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů bifenylu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ390097A3 CZ390097A3 CZ973900A CZ390097A CZ390097A3 CZ 390097 A3 CZ390097 A3 CZ 390097A3 CZ 973900 A CZ973900 A CZ 973900A CZ 390097 A CZ390097 A CZ 390097A CZ 390097 A3 CZ390097 A3 CZ 390097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butyl
- compound
- solvent
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 -ZnCl Chemical compound 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 26
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 20
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- WGJUUNXZYPXXCS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-2-tert-butyltetrazole Chemical compound CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)Br)=N1 WGJUUNXZYPXXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIYHSSNWRHDRPB-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Zn]Br)=N1 Chemical compound CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Zn]Br)=N1 NIYHSSNWRHDRPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 4
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKLWAMMQKBOTCD-UHFFFAOYSA-N butane;diphenylphosphane Chemical compound CCCC.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 QKLWAMMQKBOTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- DGLXYWWKKFMOIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-tert-butyltetrazole Chemical compound CC(C)(C)N1N=NN=C1Br DGLXYWWKKFMOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHMSMPKXABTHKH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1C(=O)N=C2N=C(C)N=C(C)C2=C1 YHMSMPKXABTHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC=NC2=NC(=O)CC=C21 JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIGIQZIXVFCURM-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-bromophenyl)methyl]-2,4-dimethyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 RIGIQZIXVFCURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNODCYFAGKBNL-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Zn]Cl)=N1 Chemical compound CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Zn]Cl)=N1 NTNODCYFAGKBNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWAUPHAHIDQCHS-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;2h-tetrazole Chemical class C1=NN=NN1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NWAUPHAHIDQCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHICUBOARRMLV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-tert-butylphenyl)tetrazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1N1N=NC=N1 UMHICUBOARRMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMJZQFKDOBODS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-1-trityltetrazole Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHMJZQFKDOBODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNYOCAOLVBRDL-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-2-yl-1h-quinolin-2-one Chemical class C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C1=CC=CC=N1 WGNYOCAOLVBRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXFTEXAADGGLM-UHFFFAOYSA-N 8-[[4-[2-(1-tert-butyltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-2,4-dimethyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C)(C)C PKXFTEXAADGGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- SLZKQTBUTFMIQN-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C([Zn])C=C1OC Chemical compound COC1=CC=C([Zn])C=C1OC SLZKQTBUTFMIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNMANZNPIXMPRL-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]C1=CC=CC=N1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]C1=CC=CC=N1 VNMANZNPIXMPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical group Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYALFASAICOWQU-UHFFFAOYSA-L dichlorozinc;pyridine Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].C1=CC=NC=C1 IYALFASAICOWQU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- RWHJVIIQVLECOW-UHFFFAOYSA-N lithium;pyridine Chemical compound [Li].C1=CC=NC=C1 RWHJVIIQVLECOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Způsob přípravy derivátů bifenylu
Oblast techniky:
Tento vynález se .týká zlepšeného .postupu přípravy inter.alia meziproduktu 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-
5-yl) - -bifenyl-4-yl-met.hyl]-2,4-dimethyl-5, 8-dihydro-6H— pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, který je prekurzorem výrobku léčivé, látky 5, 8-dihvdro-2,4-dimethvl-8-[ (2 ' - (IH-tetrazol-
5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin7(6H)-onu. Uvedená léčivá látka je antagonistou angiotensinu II,. zejména vhodná jako antihypertenzní
Činidlo, které je popsáno v patentu· U.S. | 5 . 149 . | 699 | |
(Američan Home | Products Corpcration). | ||
Dále se používají' následující zkratky: | |||
Zkratka | Celý název | ||
acac | acetonyíaceton | ||
db a | dibenzylidenaceton | ||
Dl BAL | diisobutylaluminiumhydrid | ||
DME | dimethoxyethan | ||
DPPB | bis(1,4-difenylfosfino)butan | ||
dooe 4. J- | difenvlfosfinoethan | ||
DPPP | 1,3-(difenylfosfino)propan | ||
OAc ' | acetoxy | ||
OiPr | isopropoxy | ||
trityl | trifenylmethyl | ||
Dosavadní stav | techniky: | ||
E.Negishi, | A.O. King a N. Okukado, J.Org, | Chem. | 42, |
1821 (1977), | popsali, že cross-coupling | arvl- | a |
benzyizinkových derivátů s arylbromidy nebo | jodidy | za |
přítomnosti katalytických množství Ni nebo Pd katalyzátoru poskytne obecně a vysoce chemicko a regioseléktivni
• · · * · ♦ · ♦ φ· · · syntetický postup k nesymetrickým biarylům diarylmethanum, s obsahem homovázaných biarylů menším, než pět procent. J.W. Tilley, J.W.Clader, S'. Zawoiski, M. Wirkus, R.A. LeMathieu,· M.OOonnell, H.Crowley & A. F. Weiton J. Med. 32, 1814 (1989) uvedli příklad Negishiho cross-coupling ve schématu II na straně 1816 a v příkladové části ve sloupci 2, str. 1818, druhý přiklad, v němž je ť připraven methylester 2-brom-3',4'-dimethoxy-1,l-bifenyl-4 karboxylové kyseliny. V tomto příkladu je připraven 3,4dimethoxyfenylzinečnatý reaktant reakcí butyllithia s 3,4dimethoxybrombenzenem, následovanou transmetalaci s chloridem zinečnatým. Katalyzátorem cross-couplingu je bis(trifenylfosfin)paladium dichlorid. A.S. Bell, D.A. Roberts &K.S. Ruddock; Synthesis 843 (1978) popisuji přímou syntézu 6-pyridinyl-2(1H)-chinolinonů paladiem katalyzovaným cross-couplingem chloridu pyridinylzinečnatého s halochinolinony. Reagens chloridu pyridinvlzinečnatého jsou získány transmetalaci halogenidu pyridinvllithného nebo..pyridinylhořečnatého s chloridem zinečnatým.
Odkazy výše popisují přípravu arylzinečnatého derivátu a jejich cross-couplingu, katalyzovanou paladiem, s arylhalogenidy, pro přípravu bifenylových sloučenin. Avšak žádný z těchto odkazů nepopisuje použiti aryltetrazolů .v cross-coupling reakci nebo přípravě bifenvltetrazolů.
Patent US 5 039 814 (Měrek i Co.) popisuje přípravu orto-lithiových aryltetrazolů struktury
R]. = h, t. butyl, fenoxy
R? = H nebo tritvl
Tento orto-lithiový tetrazol • · · ♦ .. .
»··.·* * ,····· · ._···· ·,,· ,j,.
• ·w •· ·· ·♦ ♦ ·· • ·· ·· to · je buď zpracován s elektrofilní látkou nebo s halogenidem kovu M(L)n za vzniku transmetalových sloučenin (M= Zn, Mg, Cu, B, Al nebo Cd) . Tato je potom zpracována s arylhalogenidem za přítomnosti katalyzátoru (paladium nebo sloučenina struktury :
nikl) a získá se bifenylová
f
RX=
R2= r3=
H, t.butyl, fenoxv
H nebo trityl alkyl, CH2OH popsaný, využívá Grignardovy 1-(t.butyl)-3-(2Grignardova činidla tohoto zde například, za vzniku reakce s bromfenyl)tetrazolem,
t.butylfenyltetrazol-2-magnesium bromidu spíše, než orto-lithiového reaktantu A, který je potom transmetalován chloridem zinečnatým. Zde popsaný postup se proto - vyhýbá použití butyllithia pyrofosforečného.
Stupně 3, 4, a 5 z příkladu 3 uvedeného amerického patentu US 5 149 699 (Američan Home Product Corporation) popisují přípravu meziproduktu předmětu, také známého jako f 2, 4-dimethyl-5, 6,8-trihydro-8-[[2'-(1-terc.butyl-lHtetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-vl] methyl]-7H-pyrido[2,3;( d]pyrimidin-7-on, následující reakční sekvencí:
ι
Jak je vidět z výše uvedeného schématu, reaguje 2t.butvl-5-bromfenyl-2H-tetrazol, označovaný t.butylbromtetra2ol , (1) s hořčíkem odpovídajícího Grignardova činidla, které dále jako za vzniku potom dále reaguje za vzniku kyseliny borité (2) . Celkový výtěžek z tohoto stupně je 48 %. Paladium katalyzovalo cross-coupling kyseliny borité (2) a 8-[ (4-bromfenyl)-methyl]5,8-dihydro-
2,4-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-onu, zde označovaného jako brombenzyllaktam, (3), a byl tak poskytnut výtěžek předmětného meziproduktu 66 %. Popsaný postup poskytuje překvapivě, lepší výtěžky a vyhýbá se izolaci kyseliny borité (2).
Přiklad 5 z evropské patentové přihlášky EO 0550313A1 (Synthelabo) popisuje přípravu bifenylových produktů '(5) následující sekvence.
γ | R R Y | R R |
ii — | ífK ZnO, | A |
M J | Ύ- | v |
1 Br | MgBr | 2nQ |
Ri= nebo OMe
t.butyl, trityl
Arvlbromid (4) přejde na organozinek, který se použije v cross-coupling reakci za poskytnutí bifenylového produktu (5) ve výtěžku od 60 do 80 %. Ve zde popsaném postupu je Grignardovo činidlo připraveno z aryltetrazolu. To je výhodné, neboť arylhalogenid, který neobsahuje tetrazolový kruh, může být zcela funkcionalizován.
Schéma IX z EP 0497150 Al (Američan Cyanamid Company), znázorněné dále, uvádí paladiem nebo niklem katalyzované spojeni 5-(2-M-fenyl)-1-(trifenylmethyl)-lH-tetrazolu (1Ó8) s 3-[4-(R^^-fenyl)methyl]-chinazolinoňem (109) ; kde M je vybráno 2 -MgBr, -Sn(nižší alkyl s 1-4 atomy uhlíku nebo fenyl), Li nebo -Zn komplexu, a R^0 je vybrán z I, Br, nebo •OSO2CF3. Konkrétní ilustrace této reakce, pouze, je v příkladu 90, kde M je -MgBr a je brom, to jest tetrazolovým reaktantem je 5-(2-bromfeňyl)-l(trifenylmethyl)-IH-tetrazol, a chinazolinonov.ým reaktantem je 3-[4-bromfenyl)methyl]-2-butyl-6-(1-methoxy-lmethylethyl)-4 (3H)-chihazolinon].
V
Schéma IX (EP 0497 150 AI) ·* 0 ·
·· »·»· »'·
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález sloučeniny vzorce I:
poskytuje způsob
nebo její soli, kde X je chránící skupina a Rp R£, nezávisle vodík, C^-galkyl nebo Ci_-g
R3 a R4 jsou' každý perfluoralkyl, R5 je vodík nebo, když n je 1, R5 spolu s vazbu; m je 1,2 nebo 3;· n je 0 nebo 1,
R3 obsahuje dvojnou a p je 0, 1 nebo 2;
reakcí sloučeniny vzorce II:
(ID nebo její solí;
kde Rj_ až R5, m, n a p jsou stejné, jak je definováno výše, a Rg je chlor, brom, jod nebo třifluormethansulfonyloxy;
se sloučeninou vzorce III:
nebo její solí;
kde X je chránící skupina a R7 je podíl zinku nebo činu (jako je -ZnCl, -ZnBr nebo -Sn(Cý-galkyl)3;
za přítomnosti katalyzátoru paladia nebo niklu.
Termín chránící skupina”, jak se zde používá, označuje skupinu, která zůstává na pozici, zatímco probíhá reakce (například Grignardova, transmetalace a/nebo spojování), ale potom může být snadno odstraněna, například kyselou nebo bazickou hydrolýzou. Běžné příklady chránících skupin zahrnují terč.butyl, C^-dalkoxymethyl, methylthiomethyl, fenýlCi-aalkoxymethyl, p-methoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, benzyloxymethyl, 2(trimethylsilyl)ethyl, tetrahydropyranyl a piperanyl. Další příklady chránících skupin jsou uvedeny v publikaci Prótecting Groups in Organic Synthesis (Druhé vydáni) od Greene & Wurtz, publikované Johnem Wiley & Sons lne., 1991 (ISBN 0-471-62301-6), která je zde začleněna jako reference.
Výhodně X je Cj-gaikylskupína nebo -fenyl nebo benzylskupina, v každém případě výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z C]__galkylu. (např. methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, pentylu a hexylu), Ci-galkoxyskupiny (např. methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxyskupiny), nitro-, amino-, (C^-g) alkylamino-, di(Cj_5)alkylamino-, thio(Ci.g)alkyl nebo fenylsubstítuentů; nebo benzyloxymethylskupina výhodně substituovaná na fenylovém kruhu jedním nebo více substituenty vybranými z C ]__galkylu ( např. methylu,
V» ·· ν>·1 · ·' · 0 · · * · · · · • 0 « · · · 0 ·· • *00 * 0 *···« 0 *··*·* 00* ·»·· ·0 ·* ·**· ·0 ·· ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, pentylu a hexylu), nebo C^-g alkoxysubstituenty (např. metoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-).· Přednostně X je Cj._g alkylskupina výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z C^_g alkoxy- (např. methoxy-,. ethoxy-, propoxy-, butoxy-), nitro-, · amino-, (C]__
g) alkylamino-, di (C^g) alkylamino- nebo thio(Cj__ g)alkylsubstituentu. Výhodně je X větvený řetězec alkylskupiny, jako je terč.butyl.
Výhodně v postupu m je 1, n je 0, . p je 1/ R]_ a ' jsou každý methyl· á R3.a R4 jsou každý vodík.'
Výhodně Rg je brom.,
Výhodně Rg je MgBr. .
Výhodně Rg je brom.
Výhodně, se katalyzátor paladia nebo niklu.generuje ze soli paladia nebo niklu, redukčního činidla a ligandu, nebo, ze soli' paladia nebo niklu a typů, majících dvojí funkci. redukujícího činidla/ligandu,' nebo z komplexu paladia. nebo niklu a ligandu.
Výhodně se katalyzátor vytvoří z Pd(0Ac)£ nebo PdC12(PPh3)2 NiCÍ2(dppe), NÍCI2(PPh3)2, Ni(acac)2 nebo Pd2(dba)3. a jednoho nebo více redukčních činidel/ligandů vybraných ze skupiny sestávající z PPI13, P(o-tolyi)3, P(t.butyl)3, P(2-furyi)3, P(0iPr)3, Cul, CuBr, AsPh3, N2H4 a diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL), 1,3(difenylfosfino)propanu (DPPP) nebo bis(1,4difenylfosfino)butanu (DPPB).
Výhodně se katalyzátor generuje in šitu v reakční nádobě, v níž se reakce sloučenin vzorce II a III provádí.
Výhodně se reakce sloučenin vzorce II a III provádí za
*
přítomnosti typů rozpouštědel, které jsou v podstatě nemisitelné s vodou, výhodně uhlovodíkovým rozpouštědlem, a přednostně aromatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem, jako je toluen nebo xylen.
Výhodné se reakce sloučeniny vzorce II a III provádí za přítomností směsi typů rozpouštědel, která zahrnuje typy rozpouštědla, které jsou,.v podstatě nemisitelné s vodou a typů rozpouštědla ve formě etheru. Výhodně je poměr typů rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou, k typům rozpouštědla ve formě etheru od 5:1 do 1:5. Výhodně je typem rozpouštědla·ve formě etheru tetrahydrofuran (THF)
Výhodně se sloučenina vzorce III připraví transmetaláci sloučeniny vzorce IV
(IV).
nebo jej i soli;
kde X je chránící skupina a Rg je MgBr nebo Mgl;
s cransmetalačním činidlem vybraným z chloridu zinečnatého, bromidu zinečnatého, chloridu tri(C^-g)alkylcínu nebo bromidu tri (Cj._g) alkylcinu. Přednostně se použije jako transmetalačni činidlo chlorid zinečnatý.
Výhodně se reakce sloučeniny vzorce . IV s transmetalačnim činidlem provádí za přítomnosti typu rozpouštědla, které je.v postatě nemisitelné s vodou, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, přednostně aromatický uhlovodík, jako je toluen nebo xylen. Typicky má rozpouštědlo, které je v podstatě nemisitelné s vodou,
11 | .··. *..... ! · .· · | ·* 9 |
• * ’$· '· | • | |
• · ·ΐ· · * · · « « ...... .. | • « 9999 |
·♦ *· • · * · • ♦ ♦· ♦ ♦· 9 9 ·' 9 9 •9 99 nízkou polaritu, a. může být v podstatě nepolární.
Výhodně se reakce sloučeniny IV s transmetalačním činidlem' provádí za přítomnosti směsi typů rozpouštědel, která zahrnuje typ· rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou, a typ rozpouštědla ve formě etheru, jako je tetrahydrofuran (THF). Výhodně je poměr objemu typu rozpouštědla v podstatě nemisitelného s vodou k typu rozpouštědla ve formě etheru od 5:1 do 1:5, výhodně od 5:1 do 1:1.
Výhodně se reakce sloučeniny vzorce IV a in sítu generace katalyzátoru paladia nebo niklu provádí v podstatě ve stejné reakční nádobě. Výhodně reakce sloučenin vzorce II, III a IV a in šitu generace paladiového a niklového katalyzátoru probíhá ve stejné reakční nádobě.
Výhodně se sloučenina vzorce IV připraví .reakci sloučeniny vzorce V:
(V) nebo její soli;
kde X je chránící skupina a Rg je Br nebo I; s hořčíkem.
Výhodně se reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem provádí za přítomnosti rozpouštědla ve formě etheru, jako je THF, dimethoxyethan (DME), diethylether nebo 1,4-dioxan, z nichž nej výhodnější je THF.
Vhodně se alespoň část etherového rozpouštědla *0 ΦΦΦΦ • Φ · Φ Φ · «· φ • 0 · · · 0 φφ ··· · * ® «00 Φ φ • · · Φ Φ Φ φφ φ ▼ ·00 00 ΦΦ ΙΦΦΦ φφ «φ přítomného během reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem vrací během reakce sloučeniny vzorce IV s transmetalačnim činidlem, a vhodně se alespoň část etherového rozpouštědla přítomného během reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem vrací během reakce sloučenin vzorce II a III.
Postup zahrnuje vhodně další krok odstraněni chránění ze sloučeniny vzorce I pro poskytnutí sloučeniny vzorce VI:
nebo její soli;
kde Rp Rj, R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík, Cq-g alkyl nebo C]__g perfiuoralkyl, R5 je vodík nebo, když n je 1, R5 spolu s R3 obsahuje dvojnou vazbu; m je 1, 2,nebo 3;. n je 0 nebo 1, a p je 0, 1 nebo 2.
Ve výhodném provedení poskytuje vynález způsob výroby 8-f 2'-(2(1)-terč.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmethvi]-2,4-dimethyl-5,8-dihvdro-6H-pyrido[2,3-d]pvrimidin-
7-on (nebo takovou sloučeninu, kde je namísto terc.butylové skupiny přítomna benzyiskupina nebo pmethoxybenzylskupina), nebo její soli, přičemž uvedený postup je charakterizovaný :
(A) reakcí 2-terč.buty1-5-(2-brom- nebo jodfenyi)-2Htetrazoiu s hořčíkem za vzniku brom nebo jod[2(2(terc.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-magnesium Grignardova činidla, (B) transmetalací uvedeného Grignardova činidla chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo tributylcínchloridem; a
Φ · « ·
Φ · ♦♦ X ·♦·· * i • · * ·· ·« * · Φ ·♦
Φ ·· _ · · · Φ ·♦ .!* ♦ · ·· · ♦♦·· »· ··«φ·· (C) reakcí transmetalačního produktu s 8-[(4-brom., jod- nebotrifluormethasulfonyloxyfenyl)-methyl]5,8-dihydro-
2,4-dimethyl-pyrido[2,3-d)-pyrimidin-7(6H)-onem za přítomnosti paladiového nebo niklového katalyzátoru za vzniku produktu;· (kde může být přítomna v postupu benzyl nebo pmethoxybenzylskupina namísto terc.butylskupiny).
Výhodně se v kroku (A) použije 2-terc.butyl-5-(2bromfenyl)-2H~tetrazol.
Výhodně je transmetalačnim činidlem v kroku C chlorid zineČnatý.
Výhodně reaguje 8-[ (4-bromfenyl)-methyl]-5,8-dihydro2, 4~dimethyl-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7(6H)-on s chlor- nebo brom[2-[2-(terc.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]zinkem ve stupni C. Výhodně se Grignardovo činidlo připraví reakcí 2terc.butyl-5-(2-bromfenyl)-2H-tetrazolu s hořčíkem.
Výhodně se použije v kroku C paladiový katalyzátor.
Paladiový katalyzátor' se výhodně generuje z PdC12r Pd(0Ac)2ř Pd2(dba)3 nebo PdCl£(PPh3)2, a dále je vybrán ze skupiny sestávající z PPh3, P(o-tolyl)3, P(2-furyl)3. P(t.butyl)3, P(OiPr)3, Cul, CuBr, AsPh3, DPPP,. DPPB a DIBAL.
Výhodně se paladiový katalyzátor generuje v reakční nádobě obsahující chlor- nebo brom[2-([2-(terc.butyl)-2Htetrazol-5-yl]fenyl)zinek.
Výhodně reakce kroků B a C a generace paladiového nebo niklového katalyzátoru probíhají ve stejné reakční nádobě.
V dalším výhodném provedení poskytuje vynález způsob ·· ···· ♦ · · · · «« ♦ · · · * * · * φ φ · · · · · · · φ · φ ···· ΦΦ ΦΦ ΦΦΙΦ «Φ ·· přípravy 8- [2'- (2 (l)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yi)-bifenyl4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (nebo takové sloučeniny, kde je benzyl nebo p-methoxybenzylskupina přítomná namísto terc.butylskupiny), nebo její soli, kdy uvedený postup je charakterizovaný:
(B) transmetalací brom[l-[2(terc.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-magnesium Grignardova činidla chloridem zihečnatým; a '—. (C) reakci transmetalovaného produktu s 8-[(4-bromfenyl)-methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(GH)-onem za přítomnosti paladiového katalyzátoru za vzniku produktu;
(přičemž během postupu . může . být přítomna benzyl nebo p-methoxybenzylskupina namísto terč, butylskupiny). ' .
Výhodně zahrnuje postup další krok, odštěpením chráněni produktu : se získá.. 8-[2' - (lH-tetrazol-5-yi)bifenyl-4-yl'-methyl] -2,· 4-dimethyl-5, 8-dihydro-6Hpyřido[2,3-d]pyrimidin-7-on nebo jeho sůl.
Další předmět vynálezu poskytuje sloučeninu vzorce
VII:
(VH) nebo její sůl,
Χ'γ'5 kde R^o Ci-galkylskupina a R]j je zinečnatý podíl, jako
ZnCl nebo ZnBr.
Výhodně je větvený řetězec alkylskupiny, jako je terč, butyl.
♦ · ···· ·· ·· • · · · • · · to to «o
Výhodný postup podle vynálezu výroby meziproduktu 8[2' - (2 (1)-terč.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifényl-4-ylmethyl]-2, 4-dimethyl-5,8-dihvdro-6H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin7-onu jé znázorněn v následujícím schematickém diagramu
Terc.butylbromtetrazol (1) reaguje s hořčíkem za tvorby odpovídajícího Grignardova činidla (la), které se zpracuje s chloridem zinečnatým za tvorby organozinku (2) . Tento se neizoluje a zpracovává se s brombenzyllaktamem (3j za přítomnosti katalytického množství paladiového nebo niklového katalyzátoru za vzniku požadovaného meziproduktu (4) . Odštěpení chránící skupiny známými postupy (například kysele kytalyzovanou hydroiýzou, např. použitím 2N HC1) a další krystalizací, pokud je nezbytná, se získá požadovaný produkt léčivé látky (5) . Výhodné postupy pro odštěpení chránící skupiny jsou popsány v americkém patentu US 5 149 699 od Ellingboe a kol., (viz příklad 3, stupeň 6;), který je zde začleněn jako reference., a J.W. Ellingboe a' kol., J.Med.Chem.1994, 37,542-550. Například může být chráněná sloučenina smísena s . přibližně deseti molárním přebytkem kyseliny methansulfonové v toluenu a zahřívána pod zpětným chladičem ·· ···♦ *« «« «· «·
2 ········· • 9 · 9 9»999 * · 9 9 9 9 9 ·♦· 9 *
·. * ♦ 99999»
...... 99 9999 999» po asi 18 hodin. Směs se potom koncentruje a přidá se voda a IN KOH za vzniku roztoku o pH 8. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem pro odstraněni nezreagovaného výchozího materiálu, a vodná fáze se okyselí IN HC1 na pH
5. Produkt potom může být extrahován do ethylacetátu a sušen nad MgSO4 a koncentrován a , pokud je to nezbytné, rozetřen (například acetonem/etherem) za vzniku produktu s odštěpenou chránící skupinou' jako pevné látky.
Zejména “výhodný je postup výroby 8-[2'-(2(l)terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-2,4dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu nebo jeho soli, kdy postup je charakterizován:
(A) reakcí 2-terc.butyl-5-(2-bromfenyl)-2H-tetrazolu shořčíkem za vzniku brom[2-[2-(terč.butyl)-2H-tetrazol-5yl]fenyl]-magnesium Grignardovo činidla, (B) transmetalací uvedeného Grignardova činidla chloridem zinečnatým za vzniku brom[2-[2-(terč.butyl)-2Htetrazol-5-yl]fenyl]-zinku,. a (C) reakcí .uvedeného chlor[2-[2-(terč.butyl)-2Htetrazol-5-yl]fenyl]-zinku, s 8-[ (4-bromfenyl)-methyl]-5,8dihydro-2,4-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-onem za přítomnosti paladiového katalyzátoru za vzniku produktu
8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu nebo jeho soli.
Ve výše uvedených reakcích se t.butylbromtetrazol (1) [nebo jiná sloučenina vzorce III] výhodně připraví a použije v molárním přebytku brombenzyllaktamu (3) [ nebo jiné sloučeniny vzorce II] od 1-2 do 1, výhodně 1,1-1,4 do 1, a ještě výhodněji 1,2-1,3 do 1. Transmetalační činidlo se výhodně používá v molárním poměru 1-3 ku 1 , výhodněji v molárním poměru 1,5-3 ku 1, nejvýhodněji v molárním poměru 2-2,5 ku 1, k množství t.butylbromtetrazolu (1) [ nebo jiné sloučeniny vzorce III]. Paladiový nebo niklový katalyzátor se použije v molárním poměru 0,005-0,05 ku 1, výhodně v molárním poměru 0,01-0,03 ku 1, a nejvýhodněji v molárním ·* ···· et tu·« • · · · · * ♦ * © « * • · ♦ · ·',»··· * · · · · · ·'·♦·· · • · · 9 9 9 * 4 ···* ·· ·β »··0 , 9999 poměru 0,015-0,030 ku 1 na brombenzylalaktam (3) (nebo jinou sloučeninu vzorce II] .
Rozpouštědlem použitým ve stupni A (nebo obecněji v reakci sloučenin vzorce V) je ether, jako je tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME), diethylether, nebo dioxan, které se mohou použít ve stupních B a C ( nebo obecněji v reakci sloučeniny vzorce II, III a IV) . ' Preferovaným rozpouštědlem ve stupni A (nebo obecněji vreakci sloučenin vzorce V) je THF. Výhodně se ve stupni B (nebo obecněji v reakci sloučenin vzorce IV) přidává další rozpouštědlo ( přídavné k hlavnímu rozpouštědlu) , kterým je přednostně s vodou nemísitelné rozpouštědlo. Přídavné rozpouštědlo je přítomno výhodně v objemovém poměru 0,1-5 ku 1, výhodně 0,3-4 ku 1, nejvýhodněji 1-2 ku 1, vztaženo na hlavní rozpouštědlo. Výhodně je přídavné rozpouštědlo mísitelné s hlavním rozpouštědlem, ale nemísitelné s vodou. Přídavným rozpouštědlem je výhodně uhlovodík, a ještě výhodnější je aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo. Zvláště výhodným· je jako rozpouštědlo substituovaný fenyl nebo benzyl, jako je toluen nebo xylen.
Teplota se výhodně udržuje v transmetalačním stupni B (nebo obecněji v reakci sloučenin vzorce IV) nízká, aby se předešlo reakci mezi rozpouštědlem a transmetalačním činidlem, ale dostatečně vysoká, aby se zajistilo, že reakční složky zůstanou v roztoku. Vhodné teplotní rozmezí je 30 až 50 °C, výhodně 30 až 40 °C. Ve stupni crosscouplingu C se dává přednost teplotám- 50 až 70 °C, a ještě výhodněji asi 60 až 65 °C.
Stupně 0 a C ( nebo obecněji reakce sloučenin vzorce
II, III a IV) probíhají přednostně v reakční nádobě bez izolace transmetalačního ' produktu ze stupně B (nebo obecněji sloučeniny vzorce III). Výhodně se provádí generace katalyzátoru ve stejné reakční nádobě použité ve stupních B a C (nebo obecněji v reakci sloučenin vzorce II,
III a IV).
v
4« 4 4 4 · ·
Výhodně je v paladiovém nebo niklovém katalyzátoru paladium nebo nikl v oxidačním stupni nula. Paladiový nebo niklový katalyzátor mohou být přidány bud“ předem vytvořené, nebo mohou být generovány in šitu. Výhodně zahrnují předem vytvořené . paladiově nebo niklové katalyzátory pro stupeň C Pd2dba3 Ni(PPh3)4. Alternativně může, být katalyzátor generován in šitu misenim Pd(OAc)2z PdC12, PdC12 (ΡΡΙΊ3) 2/ N1CI2 (dppe), N1CÍ2 (PPh3) 2, Ni(acac)2 nebo Pd2dba3 s jedním nebo více ligandy/redukčními látkami jako aditivy, ~j'ako je PPhg, P(o-tolyl)3, P(t-butyl)3, P (2— furyl)3, P(OiPr)3, Cul, CuBr, AsPh3, DIBAL, dppp nebo dppb. Zejména výhodný in šitu katalyzátor . je generován přidáním Pd(0Ac)2 a PPh3 [acac = acetonylaceton ; dba = dibenzylidenaceton; DIBAL = diisobutylaluminium hydrid; dppp = 1,3-(difenylfosfino)propan; a dppb = bis(l,4difenylfosfino)butan].
Následující příklady prakticky dokládají vynález:
Příklady provedeni:
Příklad 1
Příprava 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-
d]pyrimidin-7-onu (i) Příprava organozinku = Chlor[2-[2-(terc.butyl)-2Htetrazol-5-yl]fenyl]-zinku
640 g t.butylbromtetrazolu (1) se rozpustí v 1080 g tetrahydrofuranu. 10 % z tohoto roztoku
t.butylbromtetrazolu se přidá do míchané suspenze 75,6 g hořčíku (1,37 ekv.) v 1080 g tetrahydrofuranu při 40 °C.
Přidá se.10,9 g 1,2-dibromethanu a reakční směs se míchá po jednu hodinu při 40 °C.Zbytek roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do horečnaté suspenze ustálenou rychlostí po dobu hodin za přidáváni 10 podílů 10,9 g 1,2-dibromethanu každou hodinu. Reakční směs se potom míchá 20 hodin při
* · • ·· °C. 424 g chloridu zinečnatého (1,37 ekv.) v 2020 g tetrahydrofuranu se potom přidává do vzniklého Grignardova reagens při udržování teploty 25-35 °C. Výsledná suspenze se míchá při 30 °C po 1 hodinu.
(ii) Příprava katalyzátoru - 54,1 g 25% DIBAL toluenového roztoku se přidá do suspenze 30,6 g chloridu bis(trifenylfosfinjpaladnatého v 620 g tetrahydrofuranu při 30 °C. Získaný černý roztok se míchá po 1 hodinu při 30 °C.
(iii) Cross-coupling - 8-[2(2(1)-terc.butyl-2H- tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8dihydro~6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
603,4 g brombenzyllaktamu (3) (0,77 ekv. (1)) se přidá do organozinečnaté suspenze, následuje přidání, roztoku, katalyzátoru. Výsledná suspenze reakční směsi se zahřívá po 20 hodin při 64 °C. Potom se reakční směs ochladí na 0°C a přidá se .2,1 1 HC1 a 1214. g toluenu při udržování teploty na 0-10 °C. Získaná směs se míchá po. 30 minut a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje 350 ml IN HC1. Vrstvy se oddělí a přidá se 765 g koncentrovaného hydroxidu amonného při udržování teploty na 0-10 °C. Získají se vrstvy a 1821 g toluenu se přidá do organické vrstvy a potom 2,1 1 2N HC1. Získaná směs se míchá 30 minut při 5 °C. Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 3 x 0,7 1 2N HC1. Všechny 2N HC1 vrstvy se spojí a míchají se s 303 g toluenu. Vrstvy se oddělí , do vodné vrstvy se přidá 2428 g toluenu, následně 2,8 1 koncentrovaného hydroxidu amonného do organické fáze za udržování teploty na 0 až 10 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje 607 g toluenu. Dvě organické vrstvy se spojí a promyjí se 2 x 350 ml vody. Organická vrstva, se suší nad síranem sodným a zkoncentruje se na olej. Výtěžek - 637 g produktu - 78% surový produkt.
* a « 9 β · · · i · · · * · · * · · · ···· ·« ·* ··· «· ♦·
Příklad 2
Příprava 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (i) Příprava organozinku = Chlor[2-[2-(terc.butyl)-2Htetřazol-5-yl]fenyl]-zinku g t.butylbromtetrazolu (1) se rozpustí v 35, 6g tetrahydrofuranu. 10 % z tohoto roztoku se přidá do míchané suspenze 4,8 g hořčíku 35,6. g tetrahydrofuranu při 50 °C. Do tohoto roztoku se přidají 2,4 g 1,2-dibromethanu a reakční směs se míchá 30 minut při 50 °C. Zbytek roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do hořečnaté suspenze ustálenou rychlosti po dobu 4 hodiny při 50 °C a potom se míchá po 2 hodiny při 50 °C. Potom se přidá 0,4 g 1,2dibromethanu a míchá se při 50 °C po dalších 5 hodin. Polovina získaného .Grignardova reagens se přenese do baňky obsahující roztok 10,2 g chloridu zinečnatého ve. 43 g tetrahydrofuranu a výsledný roztok se míchá 1,5 hodiny při 35 °C.
(ii) Příprava katalyzátoru
2,5 ml 25% DIBAL toluenového roztoku se přidá do suspenze 0,476 g trifenylfosfinu a 1,27 g chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého ve 21 g tetrahydrofuranu při 25 °C. Míchá se 1,5 hodiny při 25 °C.
(iii) Cross-coupling - 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H- tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
20,9 g brombenzyllaktamu (3) se přidá do organozinečnaté suspenze a potom katalyzátor. Výsledná směs se zahřívá 2,5 hodiny při 70 °C a potom se ochladí na 0-5 °C. Přidá se 60 ml 13% vodné kyseliny octové a 28 g toluenu.. Získaná směs se míchá a vrstvy se oddělí. Do organické vrstvy se přidá 34,7 g toluenu a 10 ml 13% vodné • · • * * · « · · · • Φ ' φ φ · to ·· · • ·· « φ Ú 4 ·« · ♦· • · · ··· · · · ···· ··_ >φ φφ·φ . »«·· kyseliny octové a směs se míchá. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 10 ml 13% vodné kyseliny octové. Vrstvy se opět oddělí a přidá se 36 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vrstvy se míchají a opět se oddělí. Do organické vrstvy se přidá 17 g toluenu a 60 ml 2N HC1. Výsledná směs se míchá 30 minut při 10 °C, potom se vrstvy oddělí a organická se promyje 2 x 20 ml 2N HC1. 2N HC1 vrstvy se spojí a promyjí se 9 g toluenu. Vrstvy se oddělí , do vodné vrstvy se přidá 69,4 g toluenu, a potom 30 πιΧ'ΝΗ^ΟΗ při udržování teploty na 0 až 10 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje 17 g toluenu. Dvě organické vrstvy se spoji a promyjí se 2 x 10 ml vody a suší se nad síranem sodným a zkoncentrují.se. Přidá se 10 g isopropanolu a výsledná směs se zahřívá na 50 °C. . Přidá se 17,8 g heptanu a výsledná směs se ochladí na 25 °C a potom se míchá 16 hodin při 25 °C a potom 2 hodiny při 0. °C. Výsledná směs se zfiltruje a krystaly se promyjí 2 x 15 ml směsi 2/1 heptanu/isopropanolu za vzniku 19,9 g [vztaženo na (3)] výtěžku = ; 70% krystalický produkt.
Přiklad 3
Příprava 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl—
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5, 8-dihydro-6H-pyrido[2,3-
d]pyrimidin-7-onu (i) Příprava Grignardova reagens = Brom[2-[2(terc.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl]megnezium
600 g t.butylbromtetrazolu (1) se rozpustí v 640 g tetrahydrofuranu. 10% z tohoto roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do míchané suspenze 72,6 g hořčíku ve 320 g tetrahydrofuranu při 50 °C. Do tohoto roztoku se přidají
3,27 g 1,2-dibromethanu, který se potom míchá 30 minut při 50 °C. Zbytek roztoku t.butylbromtetrazolu se potom přidá do této horečnaté suspenze ustálenou rychlostí po dobu 6 hodin, potom následuje 2 hodiny míchání při 50 °C. Dále se do tohoto roztoku přidá 3,27 g 1,2-dibromethanu, následuje míchání při 50 °C po dalších 5 hodin. Ochladí se na 25 °C.
• · Φ» Φ · « Φ φ * ΦΦΦ φ 0 φ · · Φ φ φ • · · « φ φ φ φ φφφφ φφ ·· φφφφ φφ φφ (ii) Příprava katalyzátoru - 38,61 g trifenylfosfinu se rozpustí ve 291 g tetrahydrofuranu . Do tohoto roztoku se přidá 11,01 g acetátu paladia a výsledná suspenze se zahřívá na 60 0 po 3 hodiny a potom se ochladí na 25 °C.
(iii) Příprava organozinku (in sítu) a cross-coupling
8-[2(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on
565,2 g chloridu zinečnatého (2) a .567, 3 g brombenzyllaktamu (3) se. rozpustí v 1640 g tetrahydrofuranu. Přidá se katalyzátor a výsledná směs se zahřeje na 60 °C. Po dobu 8 hodin se potom přidává do směsi Grignardovo reagens při teplotě udržované na 60 °C. Když se adice ukončí, udržuje se reakční směs na 60 °C po další 4 hodiny a potom se ochladl na 25 °C. Ochlazená reakční směs se nalije do 1800.g 10% vodné kyseliny octové a 520 g toluenu. Vrstvy se.oddělí, a do organické vrstvy se přidá 1040 g toluenu a 300! g vody. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje 300 g vody, 675 g hydroxidu amonného a 300 g vody. Potom se do organické vrstvy přidá 300 g vody, 520 g toluenu a 1800 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, a míchá se při 10 °C po 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje 2 x 600 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Extrakty 2N vodné kyseliny chlorovodíkové se spoji a promyjí se 260 g toluenu. 2081 g toluenu se přidá do kyselé vodné . směsi a potom 648 g hydroxidu amonného. Výsledné vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 2 x 300 g vody. Získaná organická vrstva se zkoncentruje na olej, do něhož se přidá 312 g isopropanolu a výsledná směs se zahřeje na 50 °C. Do této směsi se potom přidá 543 g heptanu, následuje ochlazení na 0 °C a potom filtrace. 581 g [vztaženo na (3)], výtěžek 76% krystalického produktu.
» » * .«· «·** • ♦ · * to to * · • ♦ · to v* · · * · « ··»*·· · · ···· ·· ·' ··*· ·« ··
Přiklad 4
Příprava 8-[2(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl“
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-
d]pyrimidin-7-onu
600 g t.butylbromtetrazolu (1) se rozpustí v 640 g tetrahydrofuranu. 10% z tohoto roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do 'míchané suspenze 72,6 g' hořčíku ve 320 g tetrahydrofuranu při 50 °C. Do získané směsi se přidají.
3,27 g 1,2-dibromethanu a směs se míchá 30 minut při 50 °C. Zbytek roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do horečnaté suspenze ustálenou rychlostí po dobu 6 hodin. Získaná směs se míchá další 2 hodiny při 50 °C. Přidá 3,27 g 1,2dibromethanu a míchání pokračuje při 50 °C po dalších 5 hodin. Získané Grignardovo reagens se ochladí na 25 °C.
527,2 g chloridu zinečnatého se potom rozpustí ve směsi 844 g toluenu a 844·h tetrahydrofuranu. Do roztoku chloridu zinečnatého. se · přidá Grignardovo reagens a výsledná suspenze se míchá 15 minut při- 25 °C za vzniku organozinečnaté směsi.
527,2 g brombenzyllaktamu (3) 10,13 acetátu paladia a
23,7 g trifenylfosfinu se postupně přidává do organozinečnaté směsi. Získaná reakční směs se udržuje při 60 °C po 12 hodin. Potom se reakční směs ochladí na 25 °C, přidá se 733 g vody a vrstvy se oddělí.· Vodná vrstva se promyjé 200 g toluenu a výsledná organická vrstva.’se spojí s první organickou vrstvou. Výsledná směs se promyje 3 x 733 g vody, 232 g hydroxidu amonného a 533 g vody. Organická vrstva se zkoncentruje na olej, přidá se 1433 g isopropanolu. Výsledná směs se zahřeje na 50 °C. Směs se ochladí na -10 °C a zfiltruje se. 491 g [vztaženo na (3)], výtěžek = 69 % krystalického produktu.
τ » ·ν * * * · fa fa fa · fa1···· · · ·· » · · ··.» ···· fafa ·· ···· < fa· ··
Příklady 5-8
Příprava 8-[2(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (i) Příprava Grignardova reagens - Roztok
t.butylbromtetrazolu (3,4 g;,0,01 mol) a 1,2-dibromethanu (0,4 g 0,002 mol) se přidá při 25 °C do míchané směsi hořčíku (5,5 g;, 0,23 mol) a THF (26 ml) a teplota se ponechá Zvýšit na asi 55 °C; směs se udržuje za míchání při 55 °C po 30 minut, potom se přidá THF (40 ml) . Druhá část t.butylbromtetrazolu (30,4 g; 0,1 mol) se přidá po kapkách během 4,5 hod. Po skončení přidávání se směs udržuje při 55 °C po dobu 17 hodin.
(ii) Transmetalace - Grignardův roztok' se přenese do dělící nálevky a přidává se po asi 15 minut do míchané směsi ZnCÍ2 ( 30 g;'. 0,22. mol). a toluenu (117 ml), při. 25 °C, za současného ochlazování reakční směsi pro udržení teploty pod 45 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá 30 minut.
(iii) Příprava katalyzátoru (in šitu) a crosscoupling (in šitu).- Do směsi' organozinku se postupněpřidává brombenzylalaktam (30 g; 0,086. mol) a Pd(OAc)2(0,29 g; 0,0013 mol). Reakce se zahřeje až na 60 °C a přidá se ΡΙΊ3Ρ (0,34 g;, 0,0013 mol). Po.. 5 minutách se přidá fosfin (viz ' tabulka 1). Směs se udržuje při 60 ' °C po 21 hodin.
Směs se ochladí na 25-30 °C.,a přidá se voda (40 g) a kyselina octová (4,1 g). Organická fáze se oddělí a promyje se vodou (40 g). Organická fáze se doplní vodou (10 g) 30% hydroxidem amonným (9,3 g); po oddělení fází se organická vrstva doplní vodou (30 g) a kyselinou octovou ( asi 1,66 g) na pH 5. Organická fáze se oddělí a analyzuje se HPLC proti vnějšímu standardu (viz tabulka 1).
Následující příklady še provádějí postupem popsaným v přikladu 5 substituováním fosfinu aditivy (například dppp, atd), uvedenými v tabulce 1. Výtěžky byly vypočteny . proti vyměněnému brombenzyllaktamu.
Tabulka 1
Př. | Fosfin | mmol | Doba (hod) | Výtěžek |
5 | dpppl | 1,3 | 21 | 70,3% |
6 | dppb* 2 | 1,3 | 21 ' | 80,4% |
7 | .(2-furyl) 3P | 2,6 | 21. | 66,3% |
8 | (2-tolyl)3P | 2,6 | 21. | 78,2%. |
^dppp = T,3-(difenylfosfin)propan 2dppb = bis(1,4-difenylfosfin)butan
Přiklad 9
Příprava 8- [2Z-(2 (1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-
d] pyrimidin-7-onu.
(i) Příprava Grignardova reagens-' Roztok
t.butylbromtetrazolu (1) (3,4 g; 0,011 mol) a 1,2dibromethanu (0,4 g 0,002 mol) se přidá při 25 °C do míchané směsi hořčíku (3,9 g 0,16 mol) a THF (26 ml) . a teplota se ponechá zvýšit na asi 55 °C; směs se udržuje za míchání při 55 °C po 30 minut, potom se přidá THF (40 ml). Druhá část t.butylbromtetrazolu (1)(30,4 g; 0,1 mol) se přidá po kapkách během 4,5 hod. Po skončeni přidávání se směs udržuje při 55 °C po dobu 17 hodin.
(ii) Transmetalace- Grignardův roztok se přenese dělící nálevky a přidává se po. asi 15 minut do míchané směsi ZnCl2 ( 30 g; 0,22 mol) a toluenu (117 ml) při 25 °C, za současného ochlazování reakční směsi pro udržení teploty pod 45 °C. Po ukončeni přidávání se směs zahřeje na 45-50 °C a míchá se 1 hod.
(iii) Příprava katalyzátoru (in šitu) a crosscoupling (in šitu).- Do směsi organožinku se postupně přidává brombenzylalaktam (3) (30 g; 0,086 mol) a Pd(0Ac)2 (0,29 g; 0,0013 mol). Reakce se zahřeje až na 60 °C a přidá
-.,- v - wvwv • I · · · · · · B « ·. * ······ · · ··«· ·♦ W“ «··* «« ·♦ se PÍ13P (1,02 g;, 0,039 mol). Směs se udržuje při 60 °C po 20 hodin.
Směs se ochladí na 25-30 °C a přidá se voda (40 g) a kyselina octová (4,2 g) . Organická fáze se oddělí a promyje se vodou (40 g) . Organická fáze se doplní vodou (10 g) a 30% hydroxidem amonným (9,3 g); oddělí se a opět se doplní vodou (30. g) a kyselinou octovou ( 1,7 g) na pH 5.
Organická fáze se oddělí a odpařuje se při 60 °C pod vakuem za vzniku zbytku, který se rozpustí v isopropylalkoholu (85 g) při 50 °C. Roztok se ponechá krystalizovat pomalým ochlazováním na -10 °Ca při této teplotě- se uchovává přes noc. Produkt se spojí filtrací, promyje se isopropylalkoholem a suší se při 60-°C pod vakuem za vzniku 30 g čistého produktu (74,6% výtěžek vztaženo na sloučeninu 3).'
Claims (47)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I:nebo jejích solí;kde X je chránící skupina a R]_, nezávisle vodík, . Cí_galkyl nebo· vodík nebo, když n je 1, R5 spolu s vazbu; m je 1,2 nebo 3; n je 0 nebo 1, R2> cl-6 jsou každýR3 a R4 perfluoralkyl, R5 .jeR3 zahrnuje dvojnou a p je 0, 1 nebo 2;reakcí sloučeniny vzorce II:OD nebo její soli;kde Rq až R5, m, na p jsou stejné, jak je definováno výše, a Rg je chlor, brom, nebo jod;se sloučeninou vzorce III:Ί 328 % nebo její solí;kde X je chránící skupina a R7 je podíl zinku nebo cínu jako je -ZnCl, -ZnBr nebo -Sn (C^-galkyl)3;za přítomnosti katalyzátoru paladia nebo niklu.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že paladiový nebo niklový katalyzátor se generuji 2e soli paladia nebo niklu, redukčního činidla a ligandu , nebo ze. soli paladia nebo niklu a typů majících dvojí funkci redukčního činidla/ligandu.
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se katalyzátor generuje z Pd(0Ac)2 nebo PdC12(PPh3)2 NÍCI2(dppe), N1CI2(ΡΡΗβ)2* Ni(acac)2 nebo Pd2(dba>3 a jednoho nebo více redukčních činidel/ligandů vybraných ze skupiny sestávající z PPh3, P(o-tolyl)3, P(2-furyl·)3,
P(t.butyl)3, P(0iPr)3, Cul, CuBr, AsPh3 a diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL), 1,3-bis- difenylfosfinpropanu difenylfosfinbutanu (DPPB). (DPPP) nebo 1,3-bis- - 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že se katalyzátor generuje in šitu v reakční nádobě, v níž se reakce sloučenin vzorce II a III provádí.
- 5. Způsob podle některého 2 předcho2ích nároků vyznačující se tím, že se reakce sloučenin vzorce II a III provádí za přítomnosti typu rozpouštědla, která jsou v podstatě nemisitelná s vodou.* ·. · φ · φ • · · ··♦ · φ ♦*··· φ · » ·· ·· ·♦♦· ·· φφ
- 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že výhodně typem rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou je uhlovodíkové rozpouštědlo..
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že uhlovodíkovým rozpouštědlem je aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že aromatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem je toluen nebo xylen.
- 9. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce II a III provádí za přítomnosti směsi typů rozpouštědel, která zahrnuje typ rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou a typ rozpouštědla ve formě etheru.
- 10. Způsob podle - nároku >,9 vyznačující, se tím, že poměr typu rozpouštědla, které je1v podstatě nemisitelné s vodou, k typu rozpouštědla ve formě etheru, je od 5:1 do 1:5.
- 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10 vyznačující se tím, že typem rozpouštědla ve formě etheru je tetrahydrofuran (THF).
- 12. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III se připraví transmetalací sloučeniny nebo její soli;(IV)3Λ ♦ · ·φφφφ«φφ« □U · ’ ♦ · φ φ φφφ* * •••♦•••ΦΦΦΦ .··.··<· · φ · ···· ·· ·· ΦΦΦΦ φφ φφ kde X je chránící skupina a Rg je MgBr nebo Mgl;s transmetalačním činidlem vybraným z chloridu zinečnatého, bromidu zinečnatého, chloridu tri(C^-g)alkylcínu nebo bromidu tri (C]__g) alkylcinu. .
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že se použije jako transmetalační činidlo chlorid zinečnatý.
- 14. Způsob podle nároku 12 nebo 13 vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV s transmetalačním činidlem provádí za přítomnosti typu rozpouštědla, které je v postatě nemisitelné s vodou.
- 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že- typem rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou, je uhlovodíkové rozpouštědlo. .
- 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že uhlovodíkovým rozpouštědlem je aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo..
- 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že aromatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem je toluen nebo xylen.
- 18. Způsob podle některého z nároků 14 až 17 vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny IV s transmetalačním činidlem provádí za přítomnosti směsi typů . rozpouštědel, která zahrnuje typ rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou a typ rozpouštědla ve formě etheru.
- 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že objemový poměr typu rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou, k typu rozpouštědla ve formě etheru je od 5:1 do 1:5, výhodně od 5:1 do 1:1.
- 20. Způsob podle nároku 18 nebo 19 vyznačující se tím, že . rozpouštědlem ve formě etheru je tetrahydrofuran (THF).•5 39?«9
- 21. Způsob podle některého z· nároků. 12 až 20 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV připraví reakcí sloučeniny vzorce V:(V) nebo její soli;kde X je chránící skupina a R9 je Br nebo I; s hořčíkem.
- 22., Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, Že se reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem provádí přítomnosti rozpouštědla ve formě etheru.
- 23. Způsob podle. . nároku; ; 22 vyznačující se tím, že se alespoň část' etherového.'·· rozpouštědla přítomného během reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem- vraci během reakce sloučeniny vzorce IV s transmetalačním činidlem.
- 24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že se alespoň část etherového rozpouštědla přítomného během reakce sloučeniny vzorce V 3 hořčíkem vrací během reakce sloučenin vzorce II a III.
- 25. Způsob podle některého z nároků 21 až 24 vyznačující se tím, že se ' reakce sloučenin vzorce IV a V a in šitu generace paladiovéhonebo niklového katalyzátoru provádí v podstatě ve stejné reakční nádobě.
- 26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že reakce sloučenin vzorce II, III, IV a V a in šitu generace paladiového a niklového katalyzátoru se provádí v podstatě ve stejně reakční nádobě.5 3 ·♦ ···« · · ·· • ·
- 27. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že zahrnuje další stupeň odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce I pro poskytnutí sloučeniny vzorce VI:nebo její soli;' kde R],, R£, R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík, C]._g alkyl nebo perfluoralkyl,.R5 je vodík nebo, když n je 1, R5 spolu s R3 obsahuje dvojnou vazbu; m je 1, 2 nebo 3; n je 0 nebo 1, a p je 0, 1'nebo- 2..
- 28. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že m je 1, n je 0, p je 1, R]_ a R£ jsou každý methyl a R3 a R4 jsou každý vodík.
- 29. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že X je C]__galkylskupina nebo fenyl nebo benzylskupina, v každém případě výhodně substituovaná • jedním nebo více substituenty vybranými z C^-galkylu, o C]__galkoxyskupiny, např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, butoxyskupiny, nitro-, amino-, (Ci—g) alkylamino-, di (C].-g) alkylamino-, thio(Ci_g)alkyl nebo fenylsubstituentů.
- 30. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že X je C]__g alkvlskupina výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z Ci-galkoxyskupiny, např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, butoxyskupiny; nitro-, amino-, (C]__g) alkylamino-, di(C]__ g)alkylamino- nebo thio(C]__g)alkylsubstituentů.
©© 355; © 9 9 9 • · * ♦ a • · © v « · • 9 9 9 9 9 © ·♦ 9 • » ♦ · > « 999 « * 9 9 9 9 99 9 · · • · • © • ©··© * · • · • • · - 31.. Způsob podle nároku 30 vyznačující, se tím,, že X je terč.butyl.
- 32. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že Rg je brom.
- 33. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že Rg je MgBr.
- 34. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že Rg je brom.
- 35. Způsob přípravy 8-[2'~(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6Hpyrído[2,3-d]pyrimídin-7-onu, nebo takové sloučeniny, kde je namísto terc.butylskupiny přítomna benzylová nebo pmethoxybenzylová skupina, nebo jeho soli, vyznačující se :(A) reakcí 2-terc.butyl-5-(2-brom- nebo jodfenyl)-2Htetrázolu s hořčíkem· za vzniku brom- nebo jod[2-[2(terc. butyl) -2H-tetrazol.-5-yl] fenyl] -magnesium Grignardova reagens, (B) transmetalaci uvedeného Grignardova reagens· chloridem zinečna.tým, bromidem zinečnatým nebotributylcínchloridem; a (C) reakcí transmetalačního produktu s 8-[(4-brom-, jod-, nebo trisilyl-fenyl)-methyl]-5,8-dihydro-2,4dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-oněm za přítomnosti paladiového nebo niklového katalyzátoru za vzniku produktu.;přičemž během postupu může být přítomna benzylová nebo pmethoxybenzylová' skupina namísto terc.butylskupiny.
- 36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že se použije terc.butylskupina.·
- 37. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že se ve stupni A použije 2-terc.butyl-5-(2-bromfenyl)-2H-tetrazol.\ ·;·· ··0 · · 0 • · · • · · • 00 »« »»HI ····<·0 0 • 0 •0 •00 ······ ·· · • ♦ 0 * * ·* ·· · ·0 · »0 »» ser tím
- 38. Způsob podle nároku 35 vyznačující transmetalačním činidlem ve stupni C je chlorid zinečnatý.že
- 39. Způsob podle nároku 35 vyznačující, se tím, že ve stupni C reaguje 8-[(4-bromfenyl)-methyl]-5,8-dihydro-2,4dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-on s chlor- nebo brom[2-[2-(terč.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-zinkem.·. Λ
- 40.stupni C použije paladiovýZpůsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že se ve katalyzátor.
- 41. Způsob podle nároku 40 vyznačující se tím, že paladiový katalyzátor se generuje z Pd(OAc)2 nebo PdC12(PPh3)2 a přísady vybrané ze skupiny sestávající z PPhg, P(otolyl)3, P(2-furyl)3, P(t.butyl)3, P(0iPr)3, Cul, CuBr, AsPh3 a diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL)..
- 42. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že se fosfinový paladiový katalyzátor generuje v reakční nádobě obsahující chlor, nebo: brom[2-[2-(terč.butyl)-2H-tetrazol-5yi]fenyl]zinek.
- 43. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že reakce ve. stupních B a C a generace paladiového nebo niklového '·{ katalyzátoru, s nebo bez přísady, se provádí ve stejné reakční nádobě.i
- 44. Způsob přípravy 8-[2(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-yl-methyi]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, nebo takové sloučeniny, kde je přítomna benzylová nebo p-methoxybenzylová skupina namísto terč, butylskupiny, nebo jeho soli, vyznačující se:(B) transmetalací brom[2-[2-(terč.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]magnesium Grignardova reagens chloridem j/ zinečnatým; a za vzniku brom[2-[2-(terč.butyl)-2H+ tetrazoi-5-yi]fenyl]-zinku, a λ'·;;<·/>'* :ϊ • · 4«4 44 4 * «4 4 4.44 4 4 (C) reakci transmetalového produktu s 8- [ (4. bromfenyl)-methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethyl-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7 (,6H) -oněm za přítomnosti paladiového katalyzátoru za vzniku produktu;přičemž v průběhu postupu může být namísto terc.butyiskupiny přítomna benzylová nebo pmethoxybenzylová skupina..
- 45. Způsob podle některého z nároků 35 až 44 vyznačující se tía, že- zahr.nu.je další stupeň odštěpení chránící skupiny produktu za vzniku 8-[2'-(lH-tétrazoi-5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-2,4-ďimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu nebo jeho soli.
- 46. Sloučenina vzorce VII:nebo její sůl, . kde Rj_q je Cj._galkylskupina a Ri je zinečnatá část jako je -ZnCi nebo -ZnBr.
- 47. Sloučenina podle nároku 46 , kde R]_q je terc.butyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47859295A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
US08/657,490 US5760220A (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Process for preparation of biphenyl derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ390097A3 true CZ390097A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=27045956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ973900A CZ390097A3 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-06 | Způsob přípravy derivátů bifenylu |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5977372A (cs) |
EP (1) | EP0846117B1 (cs) |
JP (1) | JPH11507625A (cs) |
CN (1) | CN1073110C (cs) |
AT (1) | ATE240325T1 (cs) |
AU (1) | AU718553B2 (cs) |
BR (1) | BR9609403A (cs) |
CA (1) | CA2223783A1 (cs) |
CZ (1) | CZ390097A3 (cs) |
DE (1) | DE69628175D1 (cs) |
EA (1) | EA000622B1 (cs) |
HU (1) | HUP9900871A3 (cs) |
IL (1) | IL122220A (cs) |
NZ (1) | NZ310164A (cs) |
WO (1) | WO1996040684A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1291356B1 (it) * | 1997-05-13 | 1999-01-07 | Zambon Spa | Processo per la rimozione di metalli pesanti |
IT1292437B1 (it) * | 1997-06-30 | 1999-02-08 | Zambon Spa | Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti |
EP2404603A1 (en) | 2000-10-23 | 2012-01-11 | Glaxosmithkline LLC | Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases |
GB0222056D0 (en) * | 2002-09-23 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
PE20100737A1 (es) * | 2005-03-25 | 2010-11-27 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
WO2008134890A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Valorisation-Recherche, Societe En Commandite | Methods for preparing diorganozinc compounds |
WO2021067670A1 (en) * | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Blueprint Medicines Corporation | Process for preparing an activin receptor-like kinase inhibitor |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
US5466692A (en) * | 1993-03-24 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives |
-
1996
- 1996-06-06 CA CA002223783A patent/CA2223783A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 EP EP96918189A patent/EP0846117B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 NZ NZ310164A patent/NZ310164A/xx unknown
- 1996-06-06 DE DE69628175T patent/DE69628175D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 JP JP9501516A patent/JPH11507625A/ja not_active Withdrawn
- 1996-06-06 CN CN96195896A patent/CN1073110C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 AT AT96918189T patent/ATE240325T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 WO PCT/US1996/009117 patent/WO1996040684A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 IL IL12222096A patent/IL122220A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AU AU60902/96A patent/AU718553B2/en not_active Ceased
- 1996-06-06 HU HU9900871A patent/HUP9900871A3/hu unknown
- 1996-06-06 EA EA199800035A patent/EA000622B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 CZ CZ973900A patent/CZ390097A3/cs unknown
- 1996-06-06 BR BR9609403A patent/BR9609403A/pt not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-27 US US09/032,129 patent/US5977372A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5977372A (en) | 1999-11-02 |
CA2223783A1 (en) | 1996-12-19 |
DE69628175D1 (de) | 2003-06-18 |
WO1996040684A1 (en) | 1996-12-19 |
EA199800035A1 (ru) | 1998-08-27 |
IL122220A (en) | 2001-08-08 |
AU718553B2 (en) | 2000-04-13 |
NZ310164A (en) | 2000-01-28 |
BR9609403A (pt) | 1999-05-11 |
HUP9900871A3 (en) | 2000-07-28 |
JPH11507625A (ja) | 1999-07-06 |
IL122220A0 (en) | 1996-06-06 |
HUP9900871A2 (hu) | 1999-07-28 |
AU6090296A (en) | 1996-12-30 |
CN1192214A (zh) | 1998-09-02 |
EA000622B1 (ru) | 1999-12-29 |
EP0846117B1 (en) | 2003-05-14 |
EP0846117A1 (en) | 1998-06-10 |
ATE240325T1 (de) | 2003-05-15 |
CN1073110C (zh) | 2001-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080171875A1 (en) | Process for the synthesis of 9-hydroxy risperidone (paliperidone) | |
AU2005211500B2 (en) | Coupling reactions useful in the preparation of (1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl derivatives | |
WO2014036823A1 (zh) | 一种新的抗血栓药物的制备方法 | |
KR20110015703A (ko) | 발사르탄의 제조 방법 | |
JP2002510314A (ja) | 2−置換−1−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン合成のためのオルトメタル化方法 | |
CN102015625B (zh) | 取代联苯胺的制备方法 | |
CZ390097A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů bifenylu | |
JP3586288B2 (ja) | ビフェニル誘導体の製法 | |
JP2007112800A (ja) | アンジオテンシンii拮抗化合物の製造方法 | |
US5760220A (en) | Process for preparation of biphenyl derivatives | |
WO2005063780A1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
CN102285919B (zh) | 一种制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法 | |
CA2066005A1 (en) | Nitrogen derivatives | |
EP0554098B1 (en) | Process for the preparation of imidazo(4,5-b)pyridine derivatives | |
EP1905770A1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole compounds | |
CN102675294A (zh) | 一种合成氯沙坦及其中间体的方法 | |
JP4108744B2 (ja) | テトラゾールの製法 | |
US5288720A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones | |
US7645910B2 (en) | Process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane | |
JPH10182636A (ja) | ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンa1拮抗剤 | |
JP2003183212A (ja) | 1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |