CZ20002039A3 - Nové pyridazinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Nové pyridazinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002039A3 CZ20002039A3 CZ20002039A CZ20002039A CZ20002039A3 CZ 20002039 A3 CZ20002039 A3 CZ 20002039A3 CZ 20002039 A CZ20002039 A CZ 20002039A CZ 20002039 A CZ20002039 A CZ 20002039A CZ 20002039 A3 CZ20002039 A3 CZ 20002039A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- pyridazin
- methylpropyl
- group
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Pyrrol-, thienyl-, íurano- apyrazol[3,4-d]pyridazinony vzorce
(I), způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je
obsahují, způsob přípravy farmaceutických prostředků a
způsob léčení, který zahrnuje jejich použití.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká některých pyrrol-, thienyl-, furano- a pyrazol-[3,4-d]pyridazinonů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobu přípravy farmaceutických prostředků a způsobu léčení, který zahrnuje j ej ích použití.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
D—R (I) kde B je skupina CH nebo atom dusíku (N) , atom síry (S) nebo atom kyslíku (0); D je atom uhlíku (C) nebo atom dusíku (N); E je skupina CR3 nebo atom dusíku (N) ; pokud D je atom uhlíku, pak B je atom síry nebo atom kyslíku a E je skupina CR3, a pokud D je atom dusíku, pak buď B je skupina CH a E je skupina CH nebo atom dusíku, nebo B je atom dusíku a E je skupina CR3 ;
R1 je skupina NR'R kde R' je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, R je alkylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, nebo R' a R spolu s atomem dusíku, ke keterému jsou vázané tvoří tří až sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, nebo R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyalkylová skupina obsahu9 9 9 jící v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlík alkyloxyalkylcvá skupina obsahující v cykloalkyl cv.<.
a z i a comy u r. i ou, nů uhlíku, fenylová atomů atomů j až 7 atomů ub slit ucváná ac 5 aiomu unlixu a v alxyiove oasu alkenylová skupina obsahující 3 až 6 a skupina, cykloalkylová skupina obsahují uhlíku, cykloalkylmsethylová skupina obsahující 3 až uhlíku, nebo cykloalkenylová skupina obsahující uhlíku, z nichž každá může býc popřípadě jedním nebe několika atomy halogenů;
je methylová skupina nebo alkvlová skupina obsahující 2 az c atomů uhlíku popřípadě suosiiiuovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jinde než v 1-polozs;
je atom vodíku nebo skupina X-R nebo X-Ar‘; X je skupinu -0-, skupina S(0)„, skupina SO;N(R’) nebo skupina C(=0)N(Rý ; n je 0, 1 nebo 2;
je popřípadě substituovaná alkylová nebo alkenyl nebo v případě, že X je skupina S02N(R°) nebo skupině
C(=0'N(R=) , Rs a R5 tvoří dohromady s atomem dusíku, kterému jsou připojeny, popřípadě substituovaný 3
7-členný heterocyklický kruh;
xs e ocorioaoe suesticucvana :o ovnav
R’ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je připojen ke skupině Rs, j ak j e uvedeno výše;
R4 je skupina CHR7Ar2 nebo, nebo v případě, že D je atom uhlíku, skupina C(0)Ar2 nebo CR7(OH)Ar2;
Ar2 je arylová nebo heteroarylová skupina, která může být popřípadě substituovaná;
• · <
• · · • · · js acsnaftenylová skupina, indanylová skupina nebo žIucj nylová skupina, z nichž každá může býo popřípadě substitu V <5.713. ; 5.
ie azcm vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 a: uhlíku,· nebo její farmaceuticky upotřebitelnou atomy nebo
V předkládané přihlášce, pokud není uvedeno jinak, může být alkylový, alkenylový nebo alkylový substituent v alkoxyskupině, alkoxykarbcnylové skupině, (di) alkyaminoskupině, acylamincskupine, alkylsulfcnamidoskupině, alkylamidoskuoine nebo (di)alkyisulfatncylskupině lineární nebo rozvětvený. Alkylové substítuenty v dzalkylamincskupině nebo dialkylsulfamoylskupině mohou Q v r s ~ s i nebo různé.
R~ je skupina NR'R'', kde R' skupina ocsanujici 1 az 6 atc skuoina obsahující 1 až 4 atomv cm vocixu něco a^xvicva unnxu, s vynoocu a_xy_cva (ku, R' obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R' a R'' spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 3 až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, nebo R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku (například propylová, iscpropylová, butylová nebo až S atomů uhlíku (například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isoprcpoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina nebo hexoxyskupina), alkyloxyalkylová skupina obsahující v každé iscbutylová skupina), alkoxyskupina obsahující alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (například skupina -CH2-OCH3) , cykloalkyloxyalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (například -CH2-0-cyklopropylová skupina, -CH2-0-cyklobutylová skupina nebo -CH2-0-cyklopentylová skupina), alke• · »· · « · · • · · ♦ · • · · · · · · • · • « « • · nvicvá skuoina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (například propenylová skupina nebo butenvlová skupina), fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujíc:
uhlíku ínacříklad cvklccroovlovJ az 7, s výhcoou 3 az o atomu kupina, cyklcbutylová skupina něco cvticcencv vk1c a1kvi me t hv1c příklad cyklcorcpylmethylová skupina, cyklcbucylmethylcvá skupina nebo cykiopentylrr.ebhylová skupina) , nebo cykloalker.yiová skupina obsahující 3 až 7, s výhodou 3 až 5 atomů uhlíku (například cykloprcpenylová skupina, cyklobutenylová skupina nebo cyklopencenylová skupina), z nichž každá může být popřípadě substituovaná jedním nebo několika, s výhodou jedním až čtyřmi, například jedním nebo dvěma, atomy halogenu (například fluoru nebo chloru). Pokud skupiny obsahují dvojnou vazbu,
U i. v Π! cx C C í uhlíku skupiny R* nemůže bvr účasti ciermu subs z i ouováná až 4, aocmy
R·* je methylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 2 až 6, s výhodou 2 až 4, aiccmů uhlíku popřípadě alkoxyskupinou obsahující 1 až S, s výhodou 1 uhlíku (například methcxyskupinou, etboxyskupinou, propoxyskupinou, isopropoxyskupincu, butoxyskupinou nebo isobutoxvskupinou) jinde než v 1-poloze. Takže pokud je přítomen aikoxysubstituent, je připojen k jinému atomu uhlíku, než je ten přímo vázanv k atomu dusíku kruhu.
RJ je atom vodíku nebo skupina X-R3 nebo X-Arh
X j e s SO:N (Rs) skunina kup i na - 0 - , S (0)., ' kdí je 0, 1 nebo 2 nebo skupina nebo skupina C(=O)NRh S výhodou X je skupina -O-, S(O)_, kde n je 0, 1 nebe 2, nebo skupina C(=O)NR°.
Skupina P? je popřípadě substituovaná alkylová nebo alkenylová skupina, nebo pokud X je skupina SO2N (Rs) nebo C(=O)N(RS), mohou tvořit R' a Rs spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě substituovaný 3 až 7-členný heterocyklický kruh.
• *
Pokud R5 occříoadě substituovaná alkylová skuoir.a, alkylové skupina obsahuje s výhodou 2 i (Ί zejména 2 az 6, atomů unííku, nebo Dokud kj je popřípadě suostizuovana alkenyiova skupina, alkenylová skupina s výhodou obsahuje 3 acomů uhlíku. Skuoiuy R' ne z v, zej měna enaminv nebe
'.Cd CVC3 rccykl ický :Ec at.oenyiov;
r/hedou substituovány jedním nebo několika, například jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří amidrcká skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (s výhodou alkoxyskupir až 4 azcmv uhlíku) , alkvlthioskuoina obsahu-íící 1 accmu uhlík' (s výhodou alkylthicskupina .Cl atomy uhlíku), alkylkarbonylová skupina obsahuj az 6 atomu unííxu (s výhodou aixyihartonyíova skupí aíxcxyxaroonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku (s výhodou alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku), cvkloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (s výhodou cvkloalkylová skupina obsahující 5 až δ atomů uhlíku), (di)alkylaminoskupina (s výhodou (di)methyiaminoskupina nebo (di)ethylaminoskupina), acylamincskupina obsahující 2 až δ atomů uhlíku (s výhodou acylamincskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku) , alkyl sulfenamidoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (s výhodou alkylsulfonamideskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), tetrahydrofuranylová skupina, dioxolanvlová skupina, imidazolylová skupina, halogenalkylsulfonamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a tetrazolylová skupina. Zejména výhodnými substitučními skupinami jsou hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxylová skupina, methylthioskupina, methylkarbonylová skupina, • · cyklopentylová skupina, skupina -NHC(O)CH3, tetrahydrcfur nylová skupina, dioxolanyiová skupina a imidazclylová skupin;
;ubstí t nvrova sxccma něco oy:
.ova . Fenvlcvá skunina nebo vricviová ;kuoina mohou bvi s vvnccou suostituovane teonim nerv .ixa, na:
:g ec čtyřmi, substituenty nezávisle vybranými vybrané ze skupiny, na, acyiamikterou tvoří karboxylová skupina, hydroxylová no skupina obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, s výhodou obsah: 2 až 4 atomy uhlíku, acylamincskupina, alkylamido ski vsátou i r alkvlové č ač, o :mů uhlíku, s výhodou 1 atomy uhlíku, alkylsulfcnamido skupina obsahující v alkylové části i až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a (di)alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až S, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku. Skupinou Ar' je s výhodou pyridylová skupina, zeiména 2-pvridvlová .skutina.
Fb je skupina CFbAr“ nebo Arý nebe pokud :cm skupina C(O)Ar nebo skupina CR? (OH) Ar2. Pb je s výhodou skupina CHPlAr', skupina C(O)Ar' nebo skupina CR (OH)Ar2.
R7 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová skupina nebo ethylová skupina) nebo nejvýhodněji atom vodíku.
Ar je arylova sxupma něco neteroaryj být popřípadě substituovaná.
skuGina, Která mu:
Příklady vhodných arylových a heteroarylovýoh skupin jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, cinnolinylová skupina, fthalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, furanylová skupina, benzofurar.ylová skupina, thiazolylová skupina, benzothiazolylová skuidolylová skupina, indolizinylcvá skupina, py:
UY-OYÍ skupina, ir.dazylová skupina, imidazolylová skupina, benzimicazoiyiova sxupma, imicazcpyr: skucina, cenzctriazolylcvá skus : xuc ma, oiyícvč .ooyriaviova sxuAr~ skupina může být ocpřípade substituovaná jeanim neoo několika, s výhodou jedním až čtyřma, zejména jedním až třema, substituent1/ nezávisle vybranými vybrané z notou 1 a z 4, atomů S, s výhodou 1 až obsahující 2 až 6, a vt s .tip i ny, t. s ro u :ri atom nalogenu (například fluoru, chloru, bromu nebo jedu), trifluormethylová skupina, trifluormethcxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6, s výhodou 1 až i, atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující i až 6, s výhodou 1 až i, atomů uhlíku, (di)alkylamino skupina obsahující 1 až S, s výilíku, acylamino skupina obsahující i až atomů uhlíku, alkylsulfonamrdo ýhodou 2 až 4, atomů uhlíku,
CONH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atcrr.v sxuoirx
Ar je s výhodou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylevá skupina nebo imidazopyridylová skupina, které mohou být popřípadě substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, kyanoskupina, trifluormethylová skupina alkoxy skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (zejména methoxyskupina) .
Ar1 je acenaftenylová skupina, indanylová skupina nebo fluorenylová skupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná • * __ · * • « · · · · · • ·» · · ···· άπιπ r.e/o neKci i:
Ά suost a, například jedním az čtyřmi su: :y mohou býc stejné jako u Ar2.
Vyncone sloučeniny pco^e ixladaneno wnaiezu
- (2-mezhyl • ad - o. V
1mechy!)-1Hvrrolo [3,4-á] pyrid?
2,6-dihydro-2-(2-mechoxyechyl)-4-(2-methylpropyl)-S-(1-nalCyimechyl) -IH-pyrrclo [3,4-d] pyridazin-1-on,
2,6-díhydro-7-[(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-met :yl) -6-(1-nafcylmethyl) -IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
4-{ [2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl) -Smethyl) -1-oxo-IH-pyrrolo[3,4 -d]pyridazinkvselma, nártvi, o -dihydro- 7 -[(3 -hydrcxypropy propyl)-δ-(1-naftylmethyl)
H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
2, 6-dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfcnyl]-2-methyl-4-(2-mechyl propyl)-6-(1-nafcylmechyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
2-[1-hydroxy-1-(1-naftyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylprcpyl)thieno[2,3-á] pyrídazin-4(ΞΗ)-on,
5-methyl-7-(2-methylpropyl) - 2- ( pyridazin-4(5H)-cn, ylmechyl)thieno[2,3 -d]
3- [ (3-hydroxypropyl)chio] -5-methyl-7-(2-methylpropyl) -2(1-naftylmethyl) -thieno[2,3 -d]pyfidazin-4(5H) -on,
5-methyl- 7 -(2-methylpropyl)-2-(1-naftylkarbonyl)thieno[2,3 - d] pyridazin-4 (5H) - on, ·· · · ·· · · • · · · · · • ···· · · · • · · · · · · ·· β · ·· ·β • · «·
3-[(3-hvdroxyprooyl)sultinyl]-5-methyl-7- (2-methylproč 2 -(1-nafcylmethyl)thieno[2, 3-d] pyridazin-4{5H) -on,
- { [4,5 -dchydr;
:hyl-7- (2-metnylpropy.. ·, - 2- (i-nartyi- na f t vlne t hyi)- 3 -(2 -pyr no [2 , 3 - d] oyrida:
;rij -on,
3-hvdroxvoroovlsulfonvl] - Ξ-mechyl - 7 - (2-mechylprooyl i 2 - (1-naftvlmethyl) thieno [2,3 -d] oyridí •4 (5H) -on,
2-[1-hydroxy-1-fenylmethyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl) thieno [2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
-mecnyc-/-'z-mecnylorooyi, -4(ΞΗ)-on, [2,3
- [ (3-hydroxypropyl)thioi - 5-mechyl- 7 - (2-methylpropyl}- 2 -fenyl methylchieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl] -5-methyl-7-(2-methylpropyl) -2-f nylmethylthieno-[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, , δ-dihydrc-2 - methyl -4 - 2 - methylpropyl) - δ -fenylmethyl IH-pyrrolo[3,4-dj pyridazin-1-on,
2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)- 6-fenylmethyl7-(2-pyridinylthio)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,o-dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-methylpro pyl)- 6 -fenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin-i-on, nyl) methyl-1H-pyrrol o [3,4-d] pyridazin'-1-on
2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)- 6-(3,4,5-trimethoxyfe
2,6-dihydro - 2-nechyl- 6 - (I-nartylnethyi) IH-oyrrolo [3,4 - d] oyridazin-1 -on,
2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6IH-pyrroio [3 4 -dj pyn c r x e ny i ; ne z hy 1 - 2 , 5 - o; nycr^ v x -metnvlernyx amino r/ridinvi) mez:
' z -meznviorctzy
6-(3,5-difluorfenyl)mechyi-2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methyipropyl) -IH-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin-i-on,
6-(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl-2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methyi propyl) -1H-pyrrolo[3,4 -djpyridazin-1-on,
-(3-chlor-2 -fluorfenyl)methyl-2,6-dihydro-2-me zhyl4 - (2-methylprooyl) -IH-pyrrolo[3,4 -dj pyridazin-1-cn,
2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-6-(2-chinclinylmethyl) IH-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin-1-on,
2.5- dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-6-(2-triflucrmezhylfenyl)methyl-IH-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin-l-cn,
2.6- dihydro-6 - (2 -imidazo[1,2 - a]pyridinyl)methyl-2-methyl4 - (2-mezhylpropyl)-IH-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin-1-on,
2, 6-dihydro-Ν'- [3- (1 - 1H-imidazolyl) propyl j -2-methyl-4 - (2-methyIpropyi) -1-oxo-6 -fenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin1-on-5-karboxamid,
2,5-dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-nafzvímethy1) 4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on,
2,6-dihydro-6-methyl-4 -(2-methylpropyl)-2-(1-naftyl methyl)-7H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-on, • · • · · «· ·· ·»· ·· · • · · ···· ···· • · ··· ·· *· · · ·* iihydro-3- [ 3-hydoxypropyl) thio] - 5-methyl -7 - (2-methyipr: :vl) -2 -(1-naftylmethyl) -4H-pyrazolo(3,4-d]pyi [ 1-hydroxy- i ’cyl} methyl ] - 5 - met (2-metnýio
5-~ethvl-7-(2-methylorocyl) -2- (1·
- yl >y-| \ [ 2 3-d] ;xy-l-(3-kyanoíenyl)methyl]-5-methyl-7-í.2-metnyioropyi , 3 - d] pyr ida:
- (3 -kvanofenyl)me chyl methyl-7 -(2 -methylpropyl)fůro[2,3 jvridazin-4(bH)cn,
2-(2-triflucrmethylfenyl)methy]
- 7 -(2-meohyloroov] thieno[2,3 -d]pyridazin-4(5H) -on, hydrochlorid 2 - [ti -hydroxy- 1 -oyndin- 3 - yl ) methyl 1 - 5 -methyl 7 -(2-methylpropyl)thieno[2,3 - d]pyridazin-4(5H)-onu,
5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d] pyridazin-4(5H)-cn,
2- (2-chlor-6-fluorfenyl)methyl-5-methyl-7 - (2-m.ethyiprcpyl) thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-cn,
2-[(1-hydroxy-1-chinolin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methyl propyl)thieno[2, 3-d]pyridí íí -on, hydrochlorid 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(3-chinolinyimethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu,
2-(3-chlorfenyl)methyl-3 -(2-hydroxyethoxy) -7- (methoxymechyh 5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
-[(3-chlorfenyl)methyl]- 7-cyklohexyl-3 -(2-hydroxyethoxy)5-methylthieno[2, 3-d]pyridazin-4(5H)-on, ί(3-chlorfenyl)methyl] -3-(2-hydrcxyethoxy) - 5-methyl - 7 - Lenyj thieno [2 , 3 -d] pyridazin-4 (5H) -on,
-chlorfenyl)methylj -7-cyklopentyl-3 -(2-hydroxyethoxy)Ξ-methylthieno[2,3 - dlcyridazin-4 (5H) -on,
7-oykiopropylmethyl-3-methoxy-5-methyl-2 -[(3 -trifiuormethylfenyl 1 methyl] thienc [2,3-d] pyridazin-4 (5H) -on,
7-cyklopropyimethyl-3-methyl-3 -[2-(methylthio)ethoxy]2- [ (3 - tri f 1 normě thyl f enyl) methyl ] thier.o [2,3 - d] pyr 4 ( 5H i -on,
7-cyklopropyimethyl-3 -(2-methoxyethoxy)-b-methyl-2 -[(3-triflu< methylfenyl)methyl]thieno[2,3-dj pyridazin-4(5H)-on,
3-cyklopentylmethoxy-7-cyklopropylmethyl- 5-methyl-2 -[ (3 -tri f1norměthyifenvl)methyl]thieno[2,3-d]pvridazin-4(5H)-cn, cyklopropyimethyl - 5 -methyl - 3 - (tetrarry 2- [(3 - trifIuormethylfenyl)methyl]th. 4(5H)-on, irof uran- 2-ylmethcxy) .eno [2 , 3-d] pyridazin7-cyklopropyimethyl- 3 - (3-hydroxy-3-methyl-butoxy}- 5-methyl2 - [ (3 -trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazinM-{3-[7-cyklopropyimethyl-□-methyl-4-oxo-2-[(3 - trifIuormethyl fenyl)methyl]-4,5-dihydrothieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]oxypropyl’acetamid,
7-cyklopropyimethyl-3 -((1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-5-methyl2 -[(3 - tri fluormethylfenyl)methyl]thieno[2, 3-d]pyridazin4(5H)-on, a
7-cyklopropylmethyl-5-methyl-3 -(4-oxopentyl)oxy-2 -[(3 -trifluor methylfenyl)methyl]thieno[2,3 - d]pyridazin-4(5H)-on.
13 | • · · · · · · ·· ·· • · · · · · · ···· • · · ····· ···· ·· · · · · · · · · · • · · · · ·· · · · · ·· |
Předkládaný vynález dále poskytuje | : způsob přípravy sloučenin |
vzorce I definovaných výše, který z< | ahrnuje: |
(a) pokud X je skuoina S(C)„ a n | ie 1 nebo 2, oxidaci slou- |
h r i ' i ' 5 | -R4 |
R‘ | i.Iií |
kde R, je skupina S-R5 nebo skupina | • S-Ar1 a 3, D, R1, R2, Rý R5 |
a Ar* jsou definovány výše, v příze | umnosti příslušného množství |
vhodného oxidačního činidla (např | íklad 3-chlorperoxybenzcové |
kyseliny nebo peroxysíranu draselná | ého komerčně doszupnéhc pod |
značkou ' OXCNE ') a vhodného orcar | eického rozocušzědla (naoří- |
kíao Gicaiormetanu) za pocmir.ek ccíjomixun ocore znamyon; nese (b) pokud X je skupina S(0)n a n je 0, reakci odpovídající sloučeniny vzorce (I), ve kterém Ξ je skupina CR* a R, je azom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce III •n 3 n r? ή 3 / -r -r o- '
λ - o - o - re | V ι 11 ! |
kde obě skupiny reprezentují výše | definovanou skupina R' nebo |
skupina Ar*, nebo se sloučeninou obe | zeného vzorce (IV), |
L - S - R3 | (IV) |
kde L je odstupující skupina jako j | ie arylsulfinázová skupina a |
zbytek R3 je definován výše, v p | řítomnosti iithiumdiiscpro- |
pylamidu (LDA) při teplotě od -78 °C do teploty mísznoszi (20 °C); nebo
9 ·
Ί -1 (c) pokud X je skupina vzorce V >O~N (R ) , reaxci sloučeniny o;
výše, se sloučeninou obecného vzorce VI
HNEfR3 (VI) vocr.em jsou skupiny R° a R° definovány výše, :toku hydroc-enuhl ičitanu sodného; nebo laorixiao ve \ GCC.<UCl á vzorce VII
ĎKUoma > J_ GUCcu-. Ω*·/ CCc
R
R (ví/;
ve kterém jsou 3, D, R, R2 a R4 definovány výše, se slouc vzorce (VI
Linovaného vvše v ořítcmnosti 1-(3-dimethvlaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu v přítomnosti rozpouštědla jako je dimethyl formamid ,· nebo (e) pokud D je atom uhlíku, E je skupina CR3, R3 je atom vodíku a R„ je skupina CH(OH)Ar2, reakci sloučeniny obecného vzorce VII ve ktc propyl nebo
Ar CHO (IX) e Ar2 definován výše, v přítcmnoscj při teplotě od -73 °C do teplcoy mís no u H 2. umo. 1 1 SC
-1 (20 °C) pokud D je atom uhlíku, Ξ je skupin vodíku a PÍ ie skupina CHR Ar', redukci niny vzorce I, ve kterém R4 je skupina připravená postupem popsaným v kroku v přítomnosti triethylsilanu a trif nebe a CR3, kde je atom odpovídající sloučeCR7(OH)Ar2 (například (e) uvedeného výše), luoroctové kysellny,(g) pokud D j<
;ora uíhitu skuo:
CR', RJ :m vociku a R je skupina C(O)Ar2, ox vzorce I, ve kterém R4 je v kroku (e) výše, například v selného; nebo dači odpovídající sloučeniny skuoina CH(OH)Ar2 připravená přítomnosti manganiscanu draho) pokud D je atom uhlíku, Ξ je skupina CR', R3 je atom vodíku, R., je skupina CR7(OK)Ar2 a R7 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém R4 je skupina C(O)Ar2 připravená v kroku (g) výše, s alkylačním činidlem obsahující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, což je například Grignardovo činidlo jako
C:-C,-aikylmagnesiumhalcgenid, v přítomnosti rozpoušzěd) například tetrahydrofuranu; nebo (i) ponud C je atom uhlíku, i r/ffce:
e skuoir.a CR3, R3 je atom vodíku je skupina Ar3, reakci sloučeniny vzorce Ví : s I-indanonem, 2-indancnem, 9 -fiucrenonem nebo i.ercnem v přítomnosti lithiumdiiscprcpylamidu a popř :hloridu cerizého při t .i (2 0 °C) , následnou rzhysiianu a ZrifiuorocZové kyseliny; nebo y jí (£>' tom dusíku, ýbÉTje skupina CR3, R3 je atom j } 0-0hC JG vodíku, reakci sloučeniny obecného vzore
N- R ;x) ve kterem R' je alkylová skupina (například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jako methylová skupina) a R‘ a R‘ jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce (XI) ,
R2NH-NK, (XI) ve kzerém Rh je definován výše, v přítomnosti rozpouštědla jako je ethanol za varu; nebo (k) pokud D je atom dusíku, 3 je skupina CH a Ξ je atom dusíku, reakci sloučeniny obecného vzorce (XII), • · · · · · · • · · · · · · • · · · ·.··
• · · · · · · ·· · · · · · · · ve kterém j e R'3 obsahující i až děti nevány výše, v ořitemnost i ro
a1kv1cvá skuoina | (například | alkylová | sk' | udí na |
6 atomů uhlíku j | ako methyl | ) a R' a | R? | j sou |
se sloučeninou v | terce (XI) | definován | .cu | výše |
pouštědla jako je | ethanol za | varu; |
pokud D je atom dusíku, 3 a R3 je atom vodíku, reakc je atom dusíku, Ξ je skup sloučeninv obecného vzore uR
ve kterém je R11 alkylová skupina group (například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl) a R1 a R4 jscu definovány výše, se sloučeninou vzorce (XI) definovanou výše v přítomnosti rozpouštědla, jako je ethanol za varu;
(m) pokud Xje skupina -0 reakci sloučeniny obecného vzorce
(XIIIA)
ve kterém 3, D, R‘, 3é a R4 jsou definovány výše, obecného vzorce (XII13)
Rs (XII13) mici sxucm;
ookuo D je atom un R3 -e skuoina -OR5 .o íku, 3 je atom síry nebo atom kyslíku, a skupina R4 je zbytek CROAr, reakci vzorce XIIIC ec
ve kzerém 3' je atom síry nebo atom kyslíku a R', definovány výše, se sloučeninou vzorce XI definovanou výše v přítomnosti rozpouštědla jako je ethanol za varu;
a popřípadě následné převedení sloučeniny vzorce (I) na další sloučeninu vzorce I a/nebo tvorbu farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce I.
t reakcí sloučeniny R' je atom vodíku, amidem při teplotě .midem v rozpouštědle voda/c h1o rovod í ková
Sloučeninu vzorce V lze snadno připraví vzorce I, ve kterém Ξ je skupina CR3 a s oxidem siřičitým a 1 ithiumdiisopropyl -73 °C, a následnou reakcí s N-chlorsukcini (například ve dvoufázovém systému jako je kyselina/dichlormetan).
Sloučeniny vzorce VII lze snadno připravit reakcí sloučeniny vzorce I, ve kterém E je skupina CR3 a R3 je atom vodíku, s oxidem uhličitým v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu.
• » · · • · · • · · · · • · ·*
Sloučeniny vzorce X lze sne obecného vzorce XIV :no onoravit reakci sicucen
R'
-Cl
Ol ±7 kterém R‘ a R9 jsou definovány výše, ;ioucemncu cceczeic xv;
CN
N— R4 (XVI ve κι i s ce r i. no νάι i vy se , v přiuč mno s c i i_ 2. uo ncu. s ΐ orného a vhodného rozoouštědla ήako je acetonitril.
Sloučeniny vzorce X, ve kterém R9 je skupina CH-Arz lze alter nativně ořioravit ze sloučeniny obecného vzorce (XVI)
ve kterém j sou vzorce XVII,
R9 definovány výše, reakcí se sloučeninou
Ar2CH2L (XVII) ♦ -♦ « » » · · » » · · · • · · • * · · • * · · • · · t • · · · · • · * · ·· ·» ve kterém L je odstupující skupina jako atom halogenu a Ar2 je definován výše. Reakci lze provést v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle, naoříklad v systému hydrid sodný/ dimethylformamid (NaH/DMF) popřípadě v přítomnosti jodidu draselného
I Z O :roe XVI lze ořipravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII
R(XVIII) ve kcerém jsou R1 a R9 definovány výše, s tosylmethylisckyani dem. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze jako je hybrid sodný ve směsi rozpouštědel jako je ether/dimethylsulfoxid.
Příprava sloučenin vzorců XII a XIII je popsána následujícím reakčním schématem, ve kterém je R=R-°sR-y THF označuje tetrahydrofuran, DMF označuje dimethylformamid, Hal označuje atom halogenu a T označuje intermediát:
Trim ethylsilyldiazomethan
N‘
IL
N
CCjH
L.
SiMe.
THF
R’
Známá z literatury (XIV)
σ2)
CSjCO3/DMF / R*Hal
o.
R
(XII)
Sloučeniny vzorce XIIIA. lze připravit podle násled' ční ho s chéma t u:
ího
MoCPH=
suifonyloxaziričin
Ar
O
//° //
Ad
Sloučeniny vzorce XIIIC lze připravit podle následujícího reak čního schématu:
FENHNHj/ EtOH/ var
B • * II
I · « ι » · · • · · ·
• 9
Sloučeniny vzorce III, IV, VI, VIII, IX, XI, XIII3, XIV, XV a XVIII jsou buď komerčně dostupné, známé z literatury, nebo je lze snadno připravit známými technikami.
Sloučeniny vzo r-e i .mi oostuov c-P o5 -;p
X i a o sloučeni n v v z o r c e i hydroxylem substituovanou alkylová skupina, napřík -(CHjVOH, lze převést na sloučeniny vzorce I, kde ?v je kysno skupinou substituovanou alkylová skupina, například skupin -(CHJ.CN, reakcí metansulfonylchicridu (MsCl) triethylaminu a dichlormetanu a následnou reakc sodnvm v ořítomnosti dimethylformamidu. Výsiedn sloučeniny vzore rxuoina s kyanidem sloučeniny vzorce (I) lze dále převést na další sloučeniny vzorce (±), kde R5 je tetrazolylem substituovanou alkylová skupina reakcí s srimetnyloínazidem (Me,SnNj v toluenu z<
a dal kenver:
kde ''Alk' ha1coenu:
JSOU HUSÍ mv na nasleouiícim reaxcnim senematu, ) ZLio-CLl^ S 5.x.<VÍOVa SKí
Ha.
O 22750117 β
• · • · • · • ·
Odborníci v této oblasti vědí, že v pcstuct předklácaneno vynálezu může být žádoucí chránit některé funkční skupiny, jako je hydroxylová nebo aminoskupina, chránícími skupinami. Proto ooslední krok přípravy sloučenin vzorce I může zahrnovat odstranění fedné nebo několika chránících skuoin.
5. CGSurSncill· ΟΠΓλΓ.Ι Cl Cíl Z ÍUZKCfiiCf. SKZOIZ 16 sepsáno v knize „Protective Grcups in Organic Chemistry”, vydal
J.W.p. McOmie, Plenům Pres ne a
XUtS :ieza )1991)
Výše uvedené sloučeniny vzorce I lze převést na farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solváty, s výhodou kyselé adiční soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, ma.t, citrát, oxalát nsutzonat neoo .oizezsu fenát, nebo soli alkalických kovů sako nu:Ct i .
Některé sloučeniny vzorce I jsou schooné existence ve stereoiscmerních formách. Předkládaný vynález zahrnuje všechny ;Ometrické a optické isomery sloučenin vzorce a levot smést včetně racemátů. Tautomery a jejich směsi jsou rovněž seuč; oředkládaného vvnálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodné, protože mají farmakologickou aktivitu u lidí a dalších živočichů. Jsou proto vhodné jako léčiva pro použití pro (profýlaktické) léčení autoimunních, zánětlivých, proliferativních a hyperproliferativníon chorob a imunologicky ovlivněných chorob včetně odmítnutí transplantovaných orgánů nebo tkání a syndromu získané ztráty imunity (AIDS).
Příklady uvedených chorob jsou:
• · • · • · · · * · · · (dýchací cesty) reversibilní obstrukční potíže dýchacích cest zahrnující astma, jako brcnchiální, alergické, vnitrní, vnější a prachové astma, zejména chronické astma (například pozdní astma a přecitlivělost dýchacích cest) ; bronchitida; akutní, alergická, atrofická rinitida a chronická rinitida včetně rhinízis caseosa, hypertrofická rinitida, rhinízis curulezta, rhinízis sieca a rhinízis medicamenZosa; membránová rinitida včetně záškrtové, fibrinové a pseudcmembránové rhinitidy a krtičnaté rhinitidy, sezónní rinitida včetně rhinitis nervosa (senná rýma) a vascmctorická rinizida; sarkoidosa, farmářské plíce a příbuzné choroby, fibroidní plíce a idiopatická intersticiální pneumonie;
)2) (kosti a vazivo) revmatoidní artritida, seronegativní spondylcarthropathie (včetně ankylosní spondylitidy, pscriatické arthritidv a Reiterovy choroby), Behcetc’ Sjogrenův syndrom a svstemická sklerosa;
3) (kůže) psoriasa, atopická dermatitida, kontakzní dermatitida a další ekzémvé dermatitidy, seborrheatická dermatitida, Lichen planus, Pemfigus, volský Pemfigus, Epidermolysi; bullosa, urticaria, angioderma, vaskulitida, erythema, kožní eosinofilia, uveitis, Alopecia areata, allergická konjunktivitida a jarní konjunktivitida;
(4) (gastrointestinální trakt) břišní choroby, prokzitida, ecsinopilická gastroenteritida, mastocytosa, Crchnova choroba, vředová kolitida, alergie na jídlo s účinkem mimo střevo jako je migréna, rinitida a ekzém;
(5) (choroby dalších tkání a systemické choroby) roztroušená sklerosa, atherosklerosa, AIDS, lupus erythematosus, systemická lupus, erythematosus, Hashimotova thyroiditida, • · · · · · · • · ··· · · ·· rayascnema gravis, aiacetes typ i, nezrcuiory synarcrr., ecsincfilia fascitis, hyper IgE syndrome, leprcmatózní leprosy, sezarový syndrom a idiopathická thromrocytcpenia ououra;
j auuzn:
cnrcnicna napri.o ___________ ________, _______, ._____t olic, kostní dřeně, kůže a rohovky; a chronické odmíznutí hostitele.
Sloučeniny' podle předkládaného· vynálezu jsou vhodné použití jako antimikrobiální činidla, a proto je lze pcu: léčení chorob zoůscbených oaZhoqenními mikroorganismy.
oro
Proto předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvázy, jak ne uvedeno výše, oro ocužrZí oři léčení.
V dalším aspekzu pcskyzuje vynález pcužizí sloučenin vzorce I nebo jejich zarmaceuzloky upozřebizelných solí nebo solvázů, jak je uvedeno výše, při výrobě léčiv pro použití při léčení.
Vynález dále poskytuje způsob ovlivnění imununosuprese, který zahrnuje podávání therapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí nebo solvátů, jak je uvedeno výše pacientům.
Vynález dále poskytuje způsob léčení nebo omezení rizika obstrukční reversibilní choroby dýchacích cest u pacientů, kteří trpí nebo jim hrozí uvedená choroba, který zahrnuje podávání therapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí nebo solvátů, výše pacientům.
ja.< je uvedeno • · ···· · · '· · · · · « · · ····· ···· • · · « · r> · · · · ·« · «· · · · · · · · · · «· ··· «· ·· ·· ·· výše uvedené theraoeutické ocu:
aavxcvani samozřejmé značně liší podie použitě sloučeniny, způsobu podá dováného léčení a indikované choroby.
oozasloučeninv vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solváty lze použít samostatné nebo se obecně podávají ve formě farmaceutického prosoředku, ve kierém je sloučenina vzorce I/sůl/sclváz (aktivní složka; přítomna ve spoje' iceutioky upotřebitelnou ;dle zoůscbu cudávání cl misiGcu, iiem něco nosí:
farmaceuticky )d
0,0b CO 9 9 hmoznoszních, výhodněji cd 0,10 do 7í nmot nestnien avtivni slozxy výhodněji od 3 0 do 9 9,90 od 1 do n~ot no s z n ino, nmotncstnino rarmaceuticxy zpeu bitelné přísady, ředidla nebo nosiče. Všechna uvedená procenta
Proto také předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuzícky upotřebitelné soli nebo solváty, jak je uvedeno výše, ve spojení s farmaceuticky upotřebitelnými přísadami, ředidly nebo nosiči.
Vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutické proszředku podle předkládaného vynálezu, který zahrnuje smíchání sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné solí nebo solvátu, jak je uvedeno výše, s farmaceuticky upotřebitelnými přísadami, ředidly nebo nosiči.
maceutický prostředek podle topicky (například do plic předkládaného vynález a/nebo dýchacích ces' lze podár.ebo přes kůži) ve formě roztoků, suspenzí, heptafluoralkanových aerosolů a suchých práškových prostředků; nebo systemicky například perorálně ve formě tablet, tobolek, sirupů, prášků nebo granulí » 8 9 9 9 9 9 4 ·· · · · · 9 9 nezc parerrera^ne ve torve rczúcxu necc stu nebo rektálně ve formě číoku nebo ořeš kůž:
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále ilustrován násl kde pokud není uvedeno jinak, se chromatografie provádí na s: likagelu a organické roztoky se suší síranem horečnatý; Termíny GC, MS, NNM, CDCl. a DMSO označují plynovou chromáte grařii, hmotnostní soektrometrii, jadernou magnetickou řeze nanci, deuterovanv chlorřcrm a dimethylsulfoxid.
Příklad 1
2, 6-Dihydro -2 -me thyl -4 - (2 -me thylpropyl) - 6 - (1 -naf tylme thyl ') 1H-pyrrclo [3,4-d]pyridazin-1-on
Q
a) (E)-methyl-6-methyl-4-oxo-2-heptenoáí
K míchanému roztoku 25 ml 4-methyl-2-pentanonu ve 120 ml meohanolu se při -2 °C přidá najednou pod dusíkem 10,0 ml bromu.
se pak dále míchá při zbarvení. Pak se přidá ak se nasytí solí a pak který se promyje vodným pak nasyceným roztokem poskytne 31 g 1-bromaminovaného asi 10 %
Teplota směsi se zvýší na 5 °C. Směs
-2 °C po dobu 2 hodin až do vymizení 100 ml vody a směs se míchá 16 hodin, p se extrahuje čtyřikrát diethyletherem, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného. Vysušení a odpaření 4-methyl-2-pentanonu jako oleje kont
3-bromisomeru. GC/MS (El) 178/180 (Mj • · • · • · • · • · · • · » · :enu.
:0 g 1-brommethyi-2-penzanonu v 30 m :řidá při 90 °C k míchané suspenzi :oranyliden)acetátu v 300 ml suchého lnyl (zrif enyl ros:h hodinách se husZá žluZá suspenze ochladí a zfilZruje. K nitrátu se přidá 15 ml mezhylbrcmacezátu a směs se při 90 °C míchá 2 hcdir.v. Po ochlazení ze odíilzruý zrifenylfcsfoniumbromidu a til icky čiszí na silikageiu, eiuce směsí ische· iiic nc xyxa ro o ny z me z ny j
7hyiv o' f czrcmatcc:
xan-dichlormezan (10:1). Získá se 10,2 g kezoeszeru uvedeného v ocdnadoisu taxo oleje.
GC/MS (ΞΙ) 170 (Mý , li;
:OzOZa varu, :H NMR (CDClj) : δ 0,95 , 2,13 (m, 1H) , 2,50 (d, 2H) , 3,31 (s,3H), 6,66 (d,lH, J=15,9 Hz), 7,06 (d,1H, u=15,9 Hz)
b) Methyl-4 - (3 -methyl-1 -cxobutyl) -lH-pyrrel-3-karbcxylát
Rozzok 10 g (Ξ) -methyl - 6-mezhyloxo-2-hepzencáZu připraveného postupem popsaným v krcku a) výše a 11,5 g (p-toluensulfonyl)methylisokyanidu ve směsi 30 ml suchého dimethylsulfoxidu a 30 ml diethyletheru se pcd dusíkem během jedné hodiny přidá ke směsi 2,75 g hydridu sodného (60% olejové disperze, 0,063 mol) míchaného v 90 mi suchého diethyletheru. Po další hodině se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem, který se pak dobře promyje vodou, vysuší a odpaří za získání medovitého zbytku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikageiu, eiuce směsí ethylacetát-isohexan (2:3) za získání 3,3 g pevné látky, která se překrystaluje ze směsi ethylacetát-cyklchexan. Získá se eszer uvedený v podnadpisu.
Teplota tání: 136 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) (M+H)‘ 210 • · · · • · · :H NMR (CDC1J : δ 0,36 (d, SH) , (s, 3H) , 7,26 (t, 1H) , 7,3' ,22 (m, 1H), 2,73 (d, 2H), 3,33 (t, 1H) , 3,3 (br, 1H) ý Methyl 4- (3-methyl-l-oxobutyl)-1-(1-naftylmethylj -lE-pyrro, 3-karboxvlát
K 0,42 g hydridu sodného (60% olejové disperze, zbaveného oleje a míchaného v 15 ml sne' se ood dusíkem během 20 minuc po částech ořidá mc· 1) ramedu ,2 g me
4-(3-methyl-1-oxobutyl)-IH-o-yrrol-3-karboxylátů priora' postupem pesaným v krcku b) výše. ?o 10 minutách se 0,01 g jedidu draselného a 1,35 g (1-nafcyl}methylohlori mi dimethyliormamidu. Směs se 4 hodiny míchá a pak
0,5M chlorovodíkové kyseliny a ex' nuje se etnyzace ou ve .je do : á t e m.
Organická vrstva se dobře promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se za získání medovitého zi který se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce etnylacetác-isohexan (1:3) za získání oleje, který se přek taluje z cvklohexanu. Získá se 2,6 g pyrrolu z pednadpisu.
Teolota tání: 81-82 °C ;ytxu, směs:
/sHmccnostní spektrum (A?Ci) 350 (M+H)
H NMR (CDClý : | δ | 0,34 (d, | 6H), 2,2 | (m, | 1H), 2,76 | (d, 2H) | , 3,73 |
(s, 3H), 5, | . 5 0 | (s , 2H) , | 7,17 (d, | 1H, | u=2,7 Hz) , | , 7,23 | (ά, 1H, |
J=2,7 Hz), | 7, | 25 (m, 1H | ), 7,46 | (dd, | 1H), 7,55 | (m, 2H) | , 7,30 |
(m, 1H), 7,95 (m, 2H)
d] 2, 6-Dihydro-2-methyl -4 -(2 -methylpropyl)-6-(1-nafzylmethyl)IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
0,35 g methyl-4-(3-methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naftylmethyl)-1Hpyrrol-3-karboxylátů připraveného postupem popsaným v kroku c) a 0,10 ml methylhydrazinu v 15 ml ethanolu se 16 hodin zah31
Směs se nalili
0,15 g 2,6-dihvdro-2-mechy řívají pod zpětným chladičem k v< chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se ethylacetátem, který ss pak prornyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpař; zazískání medcvitého zbytku. Ten se chromatografleky čistí n; silikagelu, eluce směsí ethylacetát-ischexan (1:1) za získán; pevné látky, která se překrystaluje z cyklohexanu. Získá ss 1-4-(2-mechylprcpylj-6-(1-naftylmeH-pyrrolo[3,4 -d]pyridž šní: 110-112 °C
HmccnosCní spektrum (A?C±) 345 (M+H)'
H NMR (CDClý : | δ | 0, | , 94 | (a, 6H) | , 2,1 | .1 (m, 1H) | , 2 , t c ( li , z - / , 3,7 _ |
(s, 3H) , 5 | 3 | (s, | 2H) , | 7,04 | (d, 1H, > | J = 2 , 1 Hz} , 7,22 (c, | |
1H) , 7,52 | (d | / | 1H, | J=2,1 | Hz) , | 7,53 (m, | 3H) , 7,33 (m, 1K) , |
7,91 (m, 2H | 1 |
Příklad 2
2, 6-Dihydro-2 - (2-methcxyethyi) -4- (2-methylpropyl) -6- (1 -naf tyl methyl)-IH-pyrrolo [3,4-d]pyridazin-1-on
a) 2, 6-Dihydro-4 -(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)-IH-pyrrolo [ 3,4-d]pyridazin-1-on
0,35 g methyl-4-(3-methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naftylmethyl)-1Hpyrrol-3-karboxylátu připraveného postupem popsaným v příkladu
1c) výše a 0,2 ml hydrátu hydrazinu se 2 dny míchají v 10 ml ethanolu. Reakční směs se nalije do vody za vzniku pevné látky, • · · · která se oddělí a překrystaluje ze směsi ethylacetát-cyklohexan. Získá se 0,22 g pyrrolu uvedeného v podnadpisu.
Teplota tání: 183 °C
Hmotnostní spektrum (APCI) 332 (M+H)*
H N?4R (CDC12) : | δ | /λ r· r- i , v 5 | (d, | , 6H) | , 2,11 | (m, | 1H) , | 2,53 | (d, | 2H) , | 5,75 |
(s, 2H), 7, | , 10 | (d, | 1H, | , J — 2 | , 1 Hz) , | ř / t | 2 6 (m | , 1H) , | 7 , | 52 (d, | X « i ; |
J = 2 , 1 Hz) , | / z | 52 ( | m, | 3H) , | 7,82 | (m, | 1H) , | 7,92 | \ *11 / | 2H) , | 9, 08 |
(br, 1H)
b) 2, 6-Dihydro-2- (2 -me thoxye chyl,) 4 - (2 -me zhylcropyl j 6 - (1 -naf zylmethyl) - IH-pvrrolo [3,4 -d]pyri dazin-1 -on g 2,6-dihydro-4-(2-methylpropyl)-6: ylmethyl) -1H pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-onu připraveného postupem popsaným v kroku a) výše se po částech přidá k 0,020 g hydridu sodného (60% olejové disperze, 0,5 mmcl) zbaveného oleje a pcd dusíkem se míchá v suchém dimethylformamidu. Po 0,5 hodině se přidá 0,04 ml bromethylmethyletheru a směs se míchá 16 hodin. Potom se nalije do 0 , 5M chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se ethylacetátem, pak se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, za získání oleje, který se chromatograficky silikagelu, eluce směsí ethylacetát-isohexan (1:1). Získá se 0,027 g 2,6-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-onu.
Teplota tání: 96-38 °C
Hmotnostní spektrum (APCI) 390 (M+H)' vysuší a odoaří čistí na
NMR | (CDC13) : δ 0,94 | (d, | 6H) | , 2,11 (m, | 1H) | , 2,53 | (d, | 2H) | , 3,35 |
(s | , 3H), 3,75 (t, | 2H) | , 4, | 32 (t, 2H) | , 5, | 72 (s, | 2H) , | 7, | 02 (d, |
1H | , J=2,1 Hz), 7, | 22 | (d, | 1H), 7,54 | (m, | 4H) , | 7,82 | (m | , 1H) , |
7, | 90 (m, 2H) | - |
• β · ·· ·· · · ·♦ • · · · · · · ···· • · · · · · · · · ·· · • · · ···· · · · · • · · · · · · ti tt ·«
Příklad 3
2, 6-Dihydro-7 propyl) -6 - (1 f (3 -hydrcxyprcpylthioj -2 -methyl -4- (2 -me zhyl a £tylmethyl)-1H-pyrrclo [3,4-d]pyridazin-1-cn
K 0,345 g 2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-< methyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-onu připravené
303 tuoem popsaným v příkladu 1 výše a 0,72 g S-{3 -[(1,1-dimethylezhyl)dimethylsilyl]oxyprcpyljp-toluenthicsulfonátu (J. Med. Chem., 1395, 33, 2557).v 10 ml suchého tetrahydrofuranu míchaného při teplotě -73 °C v atmosféře dusíku se přidá lithiumdiisoprcpylamid v tetrahydrofuranu (0,3SM roztok, 5,1 ml). Reakční směs se orr noc vytemperuje na teplotu místnosti a pax se prioa nasycený roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem, který se pak promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za získání medovitého zbytku, který se pak chromatcgrafioky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát-isohexan (1:1) . Získá se 0,25 g t-butyldimethylsilyletheru sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
Hmotnostní spektrum (ARCI) 550 (M+H)’
X míchané suspenzi 0,25 g této pevné látky v 10 ml suchého acetonitrilu se přidá 0,07 ml 40% fluorovodíkové kyseliny. Po 16 hodinách se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se částečně odpaří za ponechání zbytku. Ten se extrahuje ethylacetátem, který se promyje nasyceným roztokem chloridu • · · · sccneno, vysusi a capán za zis.<an pevceno zcyzn, nery se chromatograficky čiszí na silikagelu, eluce směsí ezhylacetáz-isohexan (3:2) . Po převrstvení směsí diethylether-ischexan se získá Q,17 g 2,6-dihydro-7-[(3-hydrcxypropyl)thio] -2-methvl-4-(2-methvloroovl) -6-(1-nafcylmethvl) -IH-cyrrolo [3,4-d] mota taní: xox °C imctnosr vrum (APCI) 435 (MeH)
-H NMR (CDC1J : δ 0,30 (d, 6H) , 1,77 (kvint, 2H) , 1,33-2,12 (m, 1H) , 2,43 (d, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,37-4,01 (m, 3K) , 5,37 (s, 2H) , 5,75 (d, ΙΗ) , 7,05 (dd, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H), 7,39-7,
Příklad 4 ,m,
7U1
- / [2, 6-Dihydí (2 -me chvíc· /7.
-cxo-lH-pyrrolc [3,4-d]pyridazin-7-yl] zhic/buzancvá kysslina
a] S- {3 - [4 -Hle thy 1 - 2, 6, Ί - trioxabi cyklo [2,2,2] cktan-i -yl] prcpy p-toluenthicsulfonát
K 9,4 g 1-(3-brompropyl)-4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2,2,2]oktanu (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5571) a 5 ml trielhylaminu v ml suchého hexamethylfosforamidu se přidá 8,5 g p-toluenthiosulfonátu draselného a směs se 3 dny míchá. Pak se přidá ·· · ·% ·· ·· ···· · · · ···· • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
J Ο veda, vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí v ethylacetátu, který se pak promyje vodou, vysuší síranem sodným, odpaří a i?
vrství diethyletherem. Získá se 3,0 g esteru uvedeného v podnadpisu ve formě pevné látky.
Hmotnostní spektrum (APCI) 359 (MtH)'
-K NMR (DMSO-d,) : δ 0,73 (s, 3H) , 1,59 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) , 2,99 (t, 2H) , 3,77 (s, 6H) , 7,43 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H)
:) Methyl -4 - { [2, 6-dihydro-2-mezhvl -4 - (2-methyl propyl) naf tylme thyl} xo-1H-pyrrolo[3, 4-d]pyridazin-7-yl]
-.nio -nuzanoai
K míchanému roztoku 0,345 g 2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl) -1H-pyrrolo [3,4-aj pvridazin-1-onu připravenému postupem popsaným v příkladu 1 výše a 0,70 g
S- {3 -[4-methyl-2,6,7-trioxabicyklolo[2,2,21 oktan-1-yl]propyl) jluenohií . zonatu uvezeno postu;
itosanvm v
-η i ot78 °C vyse v 8 ml suchého tetrahydrofuranu se při atmosféře dusíku po kapkách přidá 5,1 ml roztoku lithiumdiiscpropylamidu v tetrahydrofuranu (0,39M roztok). Po jedné hodině se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem, který se pak promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a získaná medovitá látka se okamžitě rozpustí v methanolickém roztoku chlorovodíku. Po 16 hodinách se se roztok odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se medovitý zbytek, který se chromatograficky čisti na silikagelu, eluce směsí ethylacetát-isohexan (1:3). Získá se 0,24 g esteru uvedeného v podnadpisu ve formě čirého oleje.
Hmotnostní spektrum (APCI) 478 (M+H)
Ή NMR (CDCi.) , vyčnívající píky: δ 3,10 (t, 2H) , 3,62 (s, 3H) ,
3,75 ís, 3H) , 5,95 (s, 2H), 7,02 (s, 1H)
o) 4-{[2, 6-Dihydro-2-methyl-4-(2 -metkvlpropyl)-6-(1-naftyl methyl) -i-oxo-Ir.-pyrrolo [3,4-d]pyridazin-7 -yl] thiojlbutanová xv
0,24 g methyl-4-J i 2,6-dthydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl) -6-(1naftylmethyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrIdazin-7-yl1thiojbutancátu připraveného postupem popsaným v krcku b) výše se míchá s 0,060 g hydrátu hydroxidu lítaného ve směsi tetrahydrofuran-voda-methanol (3:1:1) po dobu 3 hodin. Roztok se pak odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a zředěnou chlorovodíkovou kyselinu. Organická vrstva se promvji vcenvm roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chrcmatografícky čistí na silikagelu ve směsi ethylacetát-ischexan a ;O or ován:
směsi ethylacetát-cvklehex;
0,075 g 4-K2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl) - 6 -(1-naftyimethvl)-1-oxo-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-7-yl]thic) Jbutanové kyseliny.
Teplota tání: 167 °C
Hmotnostní spektrum (ARCI) 464 (M+H) ’
H NMR | (CDC1.) : δ 0, | , 90 | (d, | 6H), 1,86 | (m, 2H) | , 2,05 (m, 1H), 2,49 |
(m, | 2H), 2,70 | (t, | 2H) | , 2,84 (t | , 2H) , | 3,77 (s, 3 H) , 6,0 0 |
(3, | 2 H/ , 6,80 | (d, | 1H) , | 7,10 (s, | 1H), 7, | 40 (t, 1H), 7,58 (m, |
2H) | , 7,85-7,94 | (m, | 3H) |
Příklad 5
2, 6-Dihydro-7-[(3 -hydroxypropyl)sulfinyl]-2-methyl-4-(2-methyl propyl) -6 - (1 -naftylmethyl) - lH-pyrrolo [3,4 -d] pyridazin-1 -on (A) a
• · ·
7-f(3-hydroxypropyl)šulfonyl]-2-methyl-4 -(2-methyl -naftylmezhyl)-1H-pyrrolo [3,4-dlpyridaz in-1-cn (Bj
OH
O, (A)
(B)
... -. - - Ί τ f 'Z- -v, — le Liiví-ί- \ z - u;e 0,34 g 2,6-Dihydro-7 -L(3-hydroxypropyl)thio]-2-ms thylpropyl)-5-(1-naftylmethyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pvridazin-1-onu připraveného postupem posaným v příkladu 3 výše se rozpustí v 7 ml dichlormetanu a přidá se 229 mg 3-chlorpercxybenzoovš kyseliny. Po 4 hodinách se přidá hydrogenuhličitan sodný (vcdný) a metabisulfit sodný (vodný) a směs se třikrát extrahje dichlormetnanem. Spojené organické extrakty roztokem
-bl cridu sodného, vysus z z i11ru i 1 promyj1 nasyceným = odpaří. Zbytek se nejdřív ethvlacechromarcgraficky čistí na silikagelu, eluce cátem a pak směsí ethylacetát:ethanol (19:1 až 9:1) za získání 2 produktů. Polárnější z nich se převrství etherem a získá se 43 mg 2,6-dihyaro-7-[(3-hydroxyprcpyl)sulfinyl]-2-methyl-4 -(2 methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)-IH-pvrrolo[3,4-d]pyridazin-l-onu (A) . Méně polární produkt se překrystaluje ze směsi isohexan-ethylacetát za získání 94 mg 2,6-dihydro-7-[(3-hydroxyprcpyl)sulfonyl]-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-onu (3).
Sloučenina A:
Teolota tání: 164-166 °C
Hmotnostní soektrum (+ve APCI) (M+H)* 452 • · · ·
33 | • · • · • · | • • • · · | • · · · · · • · · · « • · · · · | ||||
*H NMR (DM.SQ- | δ 0,83 | (3H, d) , 0,8 3 (3 | d) , | 1,47 | -1,65 (2 H, | ||
m) , 1,97- | -2,10 | (1H, | m) , 2,53 ( 2 H , d i | z | 3,15- | -3 , 24 | (1H, m), |
3,30-3,35 | (2H | m) , | 3,39-3,43 (1H, m) | / | 3 , 60 | (3 H, | si , 4,56 |
(1H, t) , | 6,30 | (1H, | d) , 6,41 (1H, d) | i | 6,73 | (1H, | d), 7,45 |
(1H, t) , | 7,57 | -7,65 | (2H, m) , 7,33 (1 | u i * / | 3} , | 7,91 | (1H, di, |
7,33-8,02 | (1H, | m) , 8 | ,11-3,14 (1H, m) | ||||
Sloučenina Ξ·: | |||||||
Teplota tání .· | 150 - | 151 °C | |||||
Hmotnostní sp | ektrum (+ve | APCI) (M;HJ* 463 | |||||
:H NMR (DMSO- | d,) Q ' | δ 0,92 | (6H, d) , 1,57-1, | 6 6 | (2H, | mi , | 2,10-2,15 |
(1H, m) , | 2,60 | (2H, | d) , 3,30-3,36 (2 | 7 V i- / | m) , | 3,65 | (3H, s) , |
3,30-3,35 | (2H, | m) , 4 | ,53 (1H, t) , 6,35 | (1 | H, d) | , δ, | 36 (2H,s), |
7,38 (1H | , t) | , 7,53-7,68 (2 R, m) , | 7 | 86 | (1H, | d) , 8,00 | |
(lH,dd), | 3,12 | (1H, d | ) , 3,13 (1H, s) |
Příklad δ
2-[ tydrcxy-1 - (1 -naf ta 1 enyl J methyl ] -5 -methyl -7 - (2 -methyl propyl) thieno [2, 3 -d]pyridazin-4 (5H) -on
a) 2-(3-Methyl -1-oxobutvl) thiofen-3-karboxylová kyselina mmol lithiumdiisopropylamidu v 30 ml tetrahydrofuranu se při °C přidá k roztoku 5 g thiofen-3-karboxylové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu. Jako roztok v 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 4,6 ml isovaleraldehydu a směs se 3 hodiny • · · · · · • · · · · ·
I · · · · * · · « <
• · ··· «· · · · · 4 míchá oři teplete 25 °C. Pak se přidá ICO ml vody a tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu. Získaný zbytek se extrahuje ethylacetátem a vodná fáze se přidá k 12,3 g manganistanu draselného a 1,5 hodiny se zahřívá na teplotu 60 °C. Smés se zfiitruje, ochladí na teplotu místnosti a pak okyselí zředěnou chlorovodíkovou kyselinou. Kyselý vodný roztok se extrahuje ;átem a organický extrakt se vysusi a odpaří.
Zí szoucemny uvedene v oconaooisu ve zořme oieze.
Hmotnostní soektrum (APCI) ((M-Rl)’) 211
-H NMR (CDCi.) : δ 1,0 3 (6H,
7,70 (IR, d) , 7,97 (1H, d) ,37 (1H, in) , 2, ;2H, Oj ,
b) 5 -Methyl -7- (2 -methylpropyl) thieno [2,3 -d]pyridazin-4 (rH; -on
5,3 g 2-(3-methyl-1-oxobutyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny připravené v krcku a) se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se 1,5 ml methylhydrazinu. Výsledná směs se 10 hodin zahřívá pod zpětným chladičem k varu. Potom se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší a espaří. Zbytek se chrcmatogradicky čistí na silikageiu, eiuce směsí isohexan:ethylacetát (2:1 až 1:1). Získá se 3,Q5 g sloučeniny uvedené v podnadpisu ve formě oleje.
Hmotnostní soektrum (APCI) ((M.+H)+) 223 :H NMR (CDClý : δ 1, 00 (6H, d) , 2,05 (1H, m) , 2,75 (2H, d) , 3,85 (3H, s), 7,60 (1H, d), 7,80 (1H, d)
c) 2 -[1-Hydroxy-1 -(1-naftyl)methyl]-5-methyl-7 - (2-methylpropyl) thieno[2,3~d]pyridazin-4(5H)-on • ·
4) · • · • « · · · · ·» • · · φ · · · • ···· · 1 · ♦
6,75 mmol lithiumdiiscpropylamidu v 8 ml tetrahydrofuranu a
0,7 ml 1-naftaidehydu se 5 ml v tetrahydrofuranu
1) th:
va j í k rozteku 1 g 5-methyl-7-(2-methylpropy pyridazin-4(5H)-onu připravenému v kroku b) výší toave prtno [2 , 3 - a] v tetraydrofuranu (20 ml) při teplotě 0 °C. Po dvou dnech se přidá 10 m± voov, toční směs se ckyse) eděnou chlorovcdíkovo;
kyselinou a pak se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se •iednou oromyie zředěnou chlorovodíkovou kvselinou, dvakrát sycenym roztoxem cnioriou sodneno a pax se vysusi a oopart. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí r/m
i s o h e x a n e / e t h y i a c e t á | t (I: t) , a | následuje | HP | LC se | s t | |
mobilním | . systémem. Z | íská se 0,4 g | sloučeniny | uvedené v | nad' | |
Teplota | taní: 165-7 | °C | ||||
Hmotnost | ní spektrum | (APCI) ((M+H)* | ) 379 | |||
t4 NMR ( | DMSO-ds) .· 5 | 0,91 -(6H, d) , | 2,12 (1H, | m) , | 2,57 | (2H, |
3,64 | (3H, s) , 6 | ,77 (IH, d), | 6,84 (1H, | d) , | 7,28 | (1Η, |
7,48 | -53 (2H, m, | 7,57 (1H, t), | 7,79 (1K, | d) | , 7,92 | (4 |
či
7,96 (1H, dd), 8,26 (1H, dd)
Příklad 7
5-Me thyl - 7 - (2-me thylpropyl) - 2- (1 -naf tylme thyl) thi eno [2, 3 - dj pyridazin-4 (5H)-on
K roztoku 0,3 g 2-[1-hydroxy-1-(1-naftyl)methyl]-5-methyl7 -(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu připraveného
4 99 94 99 99
9 99 9 9 4 9 9 9 9
4 · 4 9 4 9 9 9 4 4 4
9 * ·· * » · · 9 9 4 9
4 4 9 4 9 9 4 4 9 4
9 94 4 4 4 9 4 9 9 49 ml tri fluoroctové ml trietbylsiianu. zbytek se rozpustí ' 41 postupem popsaným v příkladu 5 výše a 2 kyseliny v 10 ml dichlormetanu se přidá 0,3 Po 30 minutách se reakční směs odoaří a v ethylacetátu. Tento roztok se prornyje dvakrát nasyceným roz-
tokem bvdvoceruh’ | ičitanu sodného | a | jednou nasyceným roztokem |
chloridu sodného, | pak se vysuší | a odpaří. Zbytek se chromato- | |
graficky čisti na | silikagelu, eli | uce | směsi isonexan/etny1acetac |
a nasiecuje H | PLC, | eluce směsí ischexan: | |
ethylacetát (2:1) | . Z i s κ a se 0,z: | g sl | .oucenmy uvecene v nazvu. |
Teplota tání: 103 | °C | ||
Hmotnostní spektr: | am (APCI) ((M+H) | a a 1 + | 63 |
‘H NMR (DMSO-dJ : | δ 0,86 (6 Η, d) | , 2 | ,04 (1H, m, 2,51 (2H, d) , |
3,65 (3 Η, s) , | 4,81 (2H, s) , 7 | /47 | (1H, s), 7,43-7,53 (3H, m, |
7,60 (1H, d), | 7,89 (1K, C), 7 | , 96 | (1H, Cd), 3,15 (1H, cd) |
Příklad 3
3-[(3 -Hydroxypropyl) thio]- 5-methyl-7 -(2-methylpropyl)-2- (1-naft ylmethyl) thieno[2, 3-d]pyridazin(5H)-on
Připraví se z 385 mg 5-methyl -7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl) thieno[2, 3-d]-pyridazin-4(5H)-onu popsaného v příkladu 7 výše a 600 mg S-(3- [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxypropyl)-p-toluenthiosulfonátu (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) ·· « · · • · • · • · • · · ·· ·» ·· ·· » · · · » <
, ·.·· · ·· <
t ·. « · · · · « » ·« · · · · « ·· ·· ·· ·· postupem popsaným v uvedené v názvu.
příkladu 3 . Získá ;e z 10 mc szcuc?
iolota tání: 123-130 °C
Hmotnostní soektrum (+ve APCi) (M+H)* 453 :H NMR (DMSO-dJ : δ 0,33 (SH, d) , 1,67 (2H, kvin), 1,93-2,0?
ýH, d) , 3,13 (2H, t) , 3,50 (2H
3) , 4,53 \1H, t), 4,53 (2H, 5) , 7,45-7, (1H, d) , 7,95-3,04 (2 H, m)
Kv í , 3,7 (4H, m) ,
Příklad 9
5-Methyl-7 -(2-methylpropyl)-2-(1 -naftylkarbonyl)thieno[2, 3-d] cvridazin-4 (5H) -cn o
ff
i o
0,335 g manganistanu draselného a 10 mg 18-crown-S se při teplotě místnosti přidá k roztoku 0,40 g 2 - [1-hydroxy1- (1-naftyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl) thieno[2 , 3-dj pyridazin-4(5H)-onu (příklad 7) v 30 ml dichlormetanu. Po 1 hodině se přidá dalších 0,30 g manganistanu draselného a míchání pokračuje další hodinu. Směs se zfiltruje, zředí 70 ml dichlormetanu, dvakrát promyje vodou, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát:isohexan (1:2) . Získá se 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu. Ta se dále čistí preparativní HPLC na normální fázi s gradientem ethylacetát-isohexan.
• · · * • · # · « · · ·
4?
_ U -L o-- U CX | cání : | 121 °C | |||||
Hmotnos | tni sp | ektrum (+ve | APCI) | 377 ( ] | M+H) Ί | ||
:H MMR | (DMSO | dý δ 0,93 | (SH, | d), 2,1 | 4 - 2,2 6 | (1H, m) , | 2,74 (2H, |
d) , | 3 , 70 | (3H, s) , 7, | 60-7, | 65 (2H, | m) , 7, | 70 (1H, | dd?, 7,79 |
(1H | , s) , | 7,93 (1K, dd | •) , 3 , | u 7 - 3,11 | (2H, m) | , 3,25 | (1Η, G) . |
Příklad 10 [ (3 -Hvc o<yp rcpyl)sul čin yl ] - 5 -metr -me thyl) thieno [2, 3 -á]pyri
1-7 -(2-me chylprcpyl) azin-4 (5H) -on
OH <
\
iříklad 3) v 20 ml dichlormetanu se oři teplot
K míchanému roztoku 0,14 g 3-([3-hydroxypropyl]thic)- 5-methyl7-(2-methylpropyl)-2-(1-nafcylmethyl)thieno[2,3-djpyridazin4(5H)-onu místnosti přidá 0,055-g 3-chlorperoxybenzccvé kyseliny (30% čistota) . Po 20 hodinách se směs zředí 30 ml dichlormetanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát:isohexan (1:1 až 2:1) . Následuje preparativní KPLC na normální fázi s gradientem ethvlacetatát-isohexan. Získá se 0,05 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny.
Teolota tání: 60-65 °C ·· · · ·· · · • · · · · · • ·«·· · ·· dd
APCI) 469 ((M+H)V
NMR (DMSO | ds) δ | 0,80 (3H, d) , | 0,82 (3H, | d) , 1,81-1,99 | (2H |
m) , 2,03 | -2,15 | (1H, m) , 2,44 | (2H, d) , | 3,23-3,39 (2H, | m) |
3,53 (2H | , kv) , | 3,67 (3H, t), | 4,65 (1H, | t) , 4,8 4 '(1H, | d) |
5,30 (1H | , d) , | 7,51-7,56 (3 Η, | m), 7,61 | (1H, d) , 7,92 | (1H |
d) , 7,95- | -7,99 | (1H, m), 3,14-8, | .17 (1H, m) |
Příklad 1( b-mezhyl-7 -(2-meZhylcropyl}-2 -(1-nafzylmezhyl,
-oxozhieno [2,3 -d]pyridazin-3 -yl] thio/lbuiancrá kyselím
/'
a) 4,4,4-Trímethcxybutyl-4-methylbenzensulzonzhioát ;mes crassme amol soli p-toiuenthiosuifonovs xvs .my ml hexamethvl:
mmol trimethyl-4-bromorthobutyrátu amidu se míchá při teplotě místnosti 43 hodin a pak se nalije do směsi 10:1 hexan/diethylether (500 mi) a intenzivně se třepe. Směs se pak dvakrát promyje 200 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým (MgSO.) a odpaří. Získá se 5,3 nadpisu ve formě oleje obsahujícího g esteru uvedeného v podasi 7 % 4,4,4-trimethoxybutyl- 4-methylbenzensulfondithioátu.
• · * δ 1,95(291, η), 2,37(2Η, Li, 2,44(3Η, si, 3,02(2Κ, ,16(SH, si , 7,33(2Η, d) , 7,30(2Η, ό,' Methyl - 4 - { [4,5-dihydro-5-methyl - 7 zylmeihyl}-4-oxothieno [2, 3-d]pyridaz (2 -me thyl propyl ,> -2 - (1 - na f a-3-ylj thio 'buzanoát
X rozteku 0,30 g 5-mechylthyli-thieno[2 , 3-d]pyridazin-4 4,4,4-trimethoxybutvl-4-methyl rahydrcfuranu se po kapkách pž siku přidá roztek 1,3 mmol lí rahvdrofuranu. Po 2 hodinách
7- (2-methylpropyl) -2- (l-nařc (5H)-onu (příklad 7) a 0, benzensuifonthioátu v 15 ml ni teplotě -73 °C v atmosfér thiumdiiscpropylamidu v 5 ml směs vytemperuj e e au tet plotu místnosti, rozloží se 25 ml IM chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí IM chlorovodíkovou kyselinou, pak roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zřiltrují a odpaří. Zbytek se chromatcgraficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát:isohexan ( 1:4, 1:2, 1:1 a pak 1:0). Získá se 0,25 g sloučeniny uvedené v podnadpisu ve formě oleje.
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 495 ( (MeH) *)
-H NMR (CDC1J δ 0,33 (6H, d) , 2,00 (2H, kvin) , 1,99-2,11 (1H, m), 2,44 (2H, dl, 2,55 (2H, t), 3,20 (2K, t), 3,65 (3H, s), 3,S2 (3H, 3), 4,37 (2H, s) , 7,40-7,50 (4H, m) , 7,84 (1H,
d), 7,90 (1H, dd) , 7,93 (1H, dd) .
c) 4 - /[4,5-Dihydro-5-methyl-7- (2-methylpropyl)-2 -(1-naftylmethyl)-4-oxothieno [2,3-d]pyridazin-3-yl ]thio/butanová kyselina
Roztok 0,035 g hydrátu hydroxidu lithného v 1 ml vody se při teplotě místnosti přidá k roztoku 0,20 g methyl-4 - { [4,5 dihydro-5-methyl-7 -(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)-4-oxo/1
thieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]thio}butanoátu v 6 ml tetrahydrofuranu. Po 2 dnech se ořidá 20 ml 1M chlorovodíkové kyseliny a směs se extrahuje 20 mi echylacetátu. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfii' a odpaří. Zbytek se rozpustí ve smě; (1-.2) a vzniklá sraženina se oddělí. Ta bnviací : iscnexan suspenduje ve 20 mí vroucí;
etnyiacecatu, ccniaoi íninv uvedené v názvu.
oooeli. Tím se zisk;
Hmotnostní spektrum (+ve APCx) 431 ((M+H)')
H NMR | (DMSO dý | 5 0,35 (6H, | d) , 1,76 | (2H, | kvin), | 11 | QJ. | -2,06 |
(1H, | m, 2,33 | (2 Η, t) , 2,45 | (2H, d) , 3 , | 11 | (2H, i), | -S / | . 6 5 | k Z Γ! , |
3) , | 4,33 (2H, | s), 7,45-7,53 | (4H, m, 7, | . 90 | (1H, d), | 7, | , 97 | -3,01 |
(2H, | m) 12,09 | (1H, brs). |
Příklad 12
5-Methyl-7 - (2-methylpropyl) -2- (1-naftylmethyl) -3- (2 -pyridinyl thio) thieno [2, 3-d]pyridazin-4 (5H) -on
0,60 ml roztoku butyllithia v hexanu (2,5M) se při teplotě 0 °C a v atmosféře dusíku přidá k rozteku 0,16 ml diisopropylaminu v ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidají 4 ml výsledného roztoku při teplotě -73 °C k roztoku 0,207 g 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)thieno[2,3-dj pyri* · · · · , u « ···· * ·· *
7 ιζιη-4(5H)-onu (příklad 7) a 0,' : ml t et rsr.ydrof uranu . Směs se :sti, rozloží 25 ml nasyceného
-dipyncylc extrahuje se 50 ml ethylacetátu. Organické extrakt;/ promyjí nasyceným roztokem chloridu amonného, dvakrá' vcenym m;
Z'rr roztoxu cnionau societo, vysusi, zti.
chromatograficky čistí na silikagelu, ; i : 2 ' ' ' e t hy1a o e t č gradientem eonyiacetát/ischexan. Získá' se uvedená v názvu ve terme ceny.
isonexan (1:2 a oak 1:1). Ni it/ischex;
0,077 se
- z_ s
Lcemnv
Hmotnostní spektrum (-ve APG_) 472 ((M+H)
NMR d) , | (DMSO 3 , 59 | ds) δ (3H, | 0 , S5 s) , 4, | (6H , 83 | d) , — ! , (2H, | 1,97 s) , | -2,03 (1H 7,09 (1H, | , m) , d) , | 2 , 7 , | 5 0 (.2 H |
dd) | , 7,3 | 5 (1H, | td) , | 4 3-,7 | , 52 | (3H, m) , | Ί CC | : Z | H, td) |
(3H, m) , 3,3 8 -3,40 (1H, m) .
7,87-7,
Příklad 13
- [ (3 - Hydroxypropyl) s ulfonyl ] - 5 -me thyl -7 - (2 -me thyloropyl) 2-1-naf tyl-methvl) thieno 12, 3-dloyridazin-4 (5H) ^cn
0,27 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (80% čistota) se přidá k míchanému roztoku 0,28 g 3-{[3-hydroxypropyl]thio}5-methyl7 -(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethy1)thieno[2,3 -d]pyridazin4 (5H)-onu (příklad 7) v 10 ml dichlormetanu. Po 24 hodinách se • · «· · · • · · · · « 4 • ···· · · · * směs zředí 40 ml dichlormetanu, promyje se nasyceným roztcxem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, zfiitruje a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikageiu, eiuce směsí ethylacetát: isohexan (1:1 pak 2:1 pak 1:0), a následuje rekrystalizace ze směsi ethylacetát/ischexan. Získá se 0,209 g sloučeniny uvedené v názvu.
emi mře
Lni 160-163 °C
Hmotnostní spektrum (+ve A?Ci) 485 ((M+H)') •H NMR (DMSO dý 8 0,81 (6H, d) , 1,37-1,99 (3H, m) , 2,45 (2H, d) , 3,50 (2H, kv) , 3,71 (3H, s), 3,96-4,05 (2H, m) , 4,70 (1H, t), 5,23 (2H, s), 7,51-7,59 (4H, m), 7,94-9,02 (3H,m).
Příklad 14
-(1 -Hydroxy-1 -fenylmethyi]-5-methyl-7 - (2-methylpropyl) thiano [2,3-d]ovridazin-4 (5H) -on
Roztok 13,6 mmol· 1 ithiumdiisopropylam.idu ve 22 mi směsi tetrahydrof uran/hexan (2:1) se po kapkách přidá při teplotě -70 °C a v atmosféře dusíku k roztoku 2,00 g 5-methyl-7-(2-methylpropyl·) thieno [2 , 3-a] pyridazin-4 (5H)-onu (přiklad 6, krok b) ve 24 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidají 2 ml benzaldehydu (2,00 ml) a po 15 minutách se směs vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá 50 ml IM chlorovodíkové kyseliny a směs se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se dvakrát promyjí IM chlorovodíkovou kyselinou, dvakrát nasyceným rozto--i · ye.nt:
sccmefc, pa k nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zfiltrují a odpaří. Zbytek se chrcmatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylac (1:3 c c:
1:2 pak | l-.l), za získání | 2,43 g lá | + L- - r -X/ z | ze které se |
stí prep | isrstivni HerC na | normální | fázi | s gradientem |
) i c h i c rme | tan. Získá se 0,33 | g sloučeniny | uvedené v náz- | |
mě oleje | ||||
ii spektr | um (rve APCI) 329 | ( (M+H) -) | ||
:MSO dý | δ 0,92 (6H, d) , 2 | r, £. _ O IQ ' / 1 C- t — O \ | Ί v . — 1 - t | m) , 2,60 i. 2 Η , |
,S7 (3H, | s) , S, 11 (1H, a) , | 6,71 (1H, | d) , | 7,23 (1H, t), |
(1H, s) , | 7,39 (2 Η, t) , 7,4 | 9 (2H, d). |
Příklad 15
5-Me thyl - 7 - (2-me thylprcpyl) -2- fenvlme thyl thi eno [2,3 -d] pyri da.zi> -4 (5H) - on
1,0 ml triethylsilanu se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 1,44 g 2-[1-hydroxy-1-fenylmethyl)-5-methyl7 -(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu, připravené ho postupem popsaným v příkladu 14, ve 2 ml trifluoroctové kyseliny a 10 ml dichlormetanu. Po 24 hodinách se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické extrakyty se dvakrát promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce · ·
Ο směsí ethylacetát: isohexan (1:4 až 1:3; sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky.
Získá se 1,1 g
Teplota tání: 97 | -93 | °c | ||
Hmotnostní spekt | rum | (eve APCI) | 313 ( ( | M-rH) A |
H NMR (DMSO d6) | δ 0 , | 90 (6H, d) | , 2 , 0 4 - | 2,16 (1K |
3,67 (3H, s) | d / - 1 | ,32 (2H, S; | z 7/25 | (1H. m, |
di r
s)
Příklad lí
- L (3-Hydroxypropylthiol- o-meZbyl -/-(2-mezhylpropylj -2 methyl zhíeno (2,3-d]pyridazin-4 (5H) -on
-nyi -
1,3 ml 2 , 5M roztoku butyllithia v hexanu se při teplotě 0 °C a v atmosféře dusíku přidá k roztoku 0,45 ml diisopropylaminu,v 6 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se při teplctš -73 °C a v atmosféře dusíku přidá 5 ml vzniklého roztoku k roztoku 0,50 g 5-methyl- 7 -(2-methylpropyl)-2 - fenylmechyltnieno[2,3-d]pyridazin-4 (5H)-onu, připraveného postupem popsaným v příkladu 15, a 0,35 g S-[3-([(1,1-dimethyiethyl)dimethylsilyl]oxy)propyl]4-methylbenzensulfonothioátu, (u. Med. Chem. 1995, 33, 2557) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti, rozloží se přidáním 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu
amonného, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zfiltrují se a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a přidá 50 ml nasyceným roztokem hydrogenuhlicitanu sodného a směs se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší zfiltrují a odpaří. Zbytek se chromatograficky cis? směsí ethvlacetát:isohexan ikaoelu, eluce
Zí skc se
0,51 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 60-65 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 403 ((M+H)*) :H NMR (DMSO ds) δ 0,88 (6H, d) , 1,57 (2H, kvin), 2,08 (1H, m) , 2,53 (2H, d) , 3,00 (2H, t), 3,43 (2H, kv) , 3,70 (3K, s), 4,44 (2H, s), 4,48 (1H, t), 7,22-7,34 (5H, m) .
Příklad 17
3-[(3-Hydroxypropyl)sulfenyl]-b-methyl-7 -(2-methylpropyl) -2-fen ylmethylthieno-[2,3-d]pyridazin-4 (5H)-cn
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 13 z 0,32 g
3-{[3-hydroxypropyl]thio}- 5-methyl- 7 -(2-methylpropyl)-2-fenylmethylthieno[2,3-dlpyridazin-4(5H)-onu a 0,32 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (86% čistota) ve 20 ml dichlormetanu. Získá se 0,18 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny.
* · φφφ
Teolota tání: 105-107 °'C
Hmotnostní spektrum (+ve ARCI) 435 ( (M+H)')
OH NMR (DMSO dý δ 0,89 (6H, d) , 1,74-1,33 (2H, m) , 1,39-2,10
8.36-7.97 <.7 H m) , 4,63 (1H, (1H, m) , 2,57 (2H, , 92 (2H, (5H, m).
3,44 (2H, kv) , 3,71 (3H, s), ), 4,75 (2H, s) , 7,28-7,33
Příklad 13
2, 6-Dihydro-2-ínethy-4- (2 -methylcrccyl) -£-fenylmethyl1H-pyrrolo (3, 4-d] pvridazin-l-cn
a) 2, £-Dihydro-2-methyl -4 - (2-methyloropyl) - IH-pyrro '.
pyridazin-l-cn
0,7 g methyl-4 -(3-methyl-1-oxobutyl) -IH-pyrrol-3-ka připraveného postupem popsaným v příkladu 1 - krok b methvlhydrazinu ve 20 ml ethanolu se zahřívá pod zpě aičem 16 hodin k varu. Roztok se odpaří a zbytek s
4-d] .rboxylátu, , a 0, 6 mi tným chlae roztřeoe mezi ethylacetát a zředěnou chlorovodíkovou kyselinu. Organická fáze se vysuší a odpaří. Získá se 0,65 g 2,6-dihydro- 2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-onu ve formě červeného oleje (0,65 g) .
Hmotnostní spektrum (+ve ARCI) 206 ((MtH)') 'H NMR (CDClj) δ 0,97 (6H, d) , 2,08-2,32 (1H, m) , 2,62 (2H, m,
3,73 (3H, s), 7,24 (1H, t), 7,57 (1H, t), 11,56 (1H, š).
b) 2, 6-Dihydro-2 -methyl-4 - (2-methylpropyl)-6-fenylmethyl IH-pyrrolo(3,4-djpyridazin
Roztok 0,55 g 2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-IH-pyrrolof3, 4-d]pyridazin-1-onu ve 3 ml suchého dimethylformamidu se za míchání po kapkách přidá k 0,15 g hydridu sodného (60% disv 10 ml dimethylformamidu. Fo 2 0 minutách se iodidu draselného. Směs přidá 0,45 ml benzylbromidu a krystal se míchá 11 dní a pak se nalije do zředěné chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se prcmyj e vodou, vysuší a odpaří za získání oleje. Ten se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát/isohexan 3:1). Fo krystalizací z cyklohexanu se získá 0,3 g 2,6-dihydro-2-methyl4 -(2-methylpropyl)-6-fenylmethyi-IH-pyrrolo[3,4 -dj pyridazin1-onu (0,3 g).
Teplota tání: 104 °C
Hmotnostní spektrum (+ve AFCI) 255 ((M+H)’) 'H NMR (CDClý δ 0-95 (SH, s), 2,12 (1H, m, 2,55 (2H, d), 3,72 (3K, s), 5,27 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=2,l Hz), 7,15 (2H, m, 7,37 (.3H, m, 7,49 (1H, d(J=2,l Hz).
Příklad 19
2, 6-Dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)- 6-fenylmethyl - 7-(2-pyri diny!thio)-IH-pyrrolo[3, 4-d]pyridazin-1-on
\ // • · · ·
K míchanému roztoku 0,1 ml diisopropylaminu ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se po kapkách při 0 °C v atmosféře dusíku přidá 32 ml roztoku butyllithia v hexanu (2,5M roztok;. Reakční směs se při 0 °C míchá 30 minut, oak se ochladí na tep
-78 °C a přidá se roztek 0,2 g 2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl) -β-(1-fenylmethyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-onu (připraveného postupem popsaným v příkladu 18) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchán pokračuje 30 minut. Pak se přidá roztok 0,155 g 2,2'-dipyridyldisulfidu ve 2 ml suchého tetrahydrof uranu. Reakční směs se přes noc vytemperuae na ceplctu místnosti, pak se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje do diethyletheru, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se oooar:
za získání žlutého oleje. Ten enrematograzicxy čisti na silikagelu, eluce směsí dichlormetan:aceton (4:1). Následuje HPLC na reverzní fázi s gradientem acetonitril: vodný cctan rnenny.
0,0 o g síoucemny uvecene v naz,vu.
;lota tání: 131-132 °C
Hmotnostní spektrum (+vc APCi) ((M+H)’)
H NMR (CDClý δ 0,97 (d, 6H) , 2,05-2,19 (m, 1H) , 2,55 (d, 2H) ,
3,70 (s, 3H) , 5,44 (s, ,83 (a, 1H) , 5,93 (dd, 1H) ,
7,10-7,12 (m, 2H) , 7,25-7,27 (m, 4H) , 7,40 (t, 1H; , 3,32 (d, 1H) .
Příklad 20
2, 6-Dihydro-7 -[(3-hydroxypropyl) thio]-2-methyl-4 -(2-methyl propyl)- 6-fenylmethyl-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on ···· · · · ···· ·· · ····· · · · · • · · ·· ·· ··· ·· · ·· · ···· ···· ** **’ ** ·β ** ··
cu iscprcp τ η + ί ·
0,32 ml butyllithia (2,5M roztok v hexanu) se při teplotě 0° C v atmosféře dusíku po kapkách přidá k míchanému roztoku 0,11 ml ml suchého tetrahydrofuranu. reakční směs f tomuto
Rtyl} matu ve 2 míchá a pak ochladí na teplotu -73 °C. · rozteku se přidá 0,2 g 2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methyl;
-fenylmethyl-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-onu (připraveného postupem popsaným v příkladu) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání pokračuje dalších 30 minut. Pak se přidá roztek 0/25 g
S- [3-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjpropyl] 4-methylbenzensulfonothioátu, (J. Med. Chem. 1995, 33, 2557) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. reakční směs se přes noc vytemperuje na teplotu místnosti a pak se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje do diethyletheru, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát/isohexan (3:7), poskytne žlutý olej (0,24 g), hmotnostní spektrum (APCI) 500 (M+H)'.
X míchanému roztoku 0,24 g tohoto oleje ve 2 ml methanolu se přidá 0,25 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Po 2 hodinách se pH směsi upraví na alkalické přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ethyl56
acecátem. Následuje převrstvení směsí isohexan:diethylether. Získá se 0,105 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání: 91-92 °C
Hmotnostní spektrum (*ve APCI) ((M+H)) 386
HH NMR (DMSO ds) δ 0,92 (d, 6H) , 1,46 (kvint, 2H) , 2,04-2,14 (m,
1H) , 2,53 (d, 2H) , 2,83 (t, 2H) , 3,30-3,37 (m, 2H) , 3,55 (s, 3H), 4,44 (t, 1H), 5,52 (s, 2H) , 7,11 (s, 1H), 7,14 (d,
1H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,38 (s, 1H).
Příklad 21
2, 6-Dihydro-2-methyl-4 - (2-methylpropyl)-6-(3,4,5-trimethoxyfanyl) methyl -1H-pyr rolo [3,4-d] pyridazin-1 - on
Směs 0,031 g 2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-lH-Oyrrolo [3,4-d)pyridazin-1-onu (připraví sepcstupem popsaným v příkladu 18, krok a), 0,038 g 3,4,5-trimethcxybenzylchloridu a 0,090 uhličitanu česného v 0,3 ml dimethylformamidu se míchá 15 hodin, pak se přidá zředěná chlorovodíková kyselina a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikageiu (dichlcrmetan/ethar.ol 9:1) . Získá se 0,033 g 2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)6 -[3,4,5-trimethoxyfenyl]methyl-1H-pyrrolo[3,4 - d]pyridazin1-onu.
• · · • · · · • · · • · · z; ~7 · · · · · | • · • · • · • · • · | • · • · • · · · • · · • · | |
TecLet a tání ·. | 154,5-155 °C | ||
Kmetnestni sp | ektrum (+ve APCI) 386 ( (M-H) *) | ||
’*H NMR (CDClj | 8 0,96 (6 H, d) , 2,14 (1H, m, 2,56 (2 u | 3,73 | |
(3H, s) , | 3,81 (6H, S) , 3,84 (3K, s), 5,19 (2H, | si , | 6,37 |
(2H, s) , | 7,01 (1H, d, J=2,lHz), 7,50 (1H, d, J=i, | 8Hz) |
Příklad 22
2,6-Dihydro-2-methyl-6-(1-naftylmethyl) -4-(1-methyie 1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-cn umo -
a) Diethyl-1-(1-naftylmethyl)pyrrol-3,4-dikarhoxylát g uhličitanu draselného a 4,60 g 1-(chlormethyl)naftalenu se přidá k rozteku 5,00 g diethyl-3,4-pyrroldikarboxylátu v 50 ml acetonu. Směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti, pak se přidá ICO rděné chlorovodíkove kysel směs se ex:
buje 2 x 100 mi etheru. Organické extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří. Získá se 7,62 g sloučeniny uvedené v podnadpisu ve formě pevné látky.
Ή NMR (CDClj) δ 1,31 (6H, t) , 4,27 (4H, kv) , 5,43 (2H,
7,21-7,28 (3H, m), 7,46 (1H, t), 7,50-7,57 (2H,
7,80-7,93 (3H, m).
s)
m)
b) 2,3 -Dihydro-2 -methyl - 6- (1 -naf tylme thyl) - IH-pyrrolo [3,4-d] pyridazin-1,4 (6H)-dion • · · · • « · · • · · ·
0,55 ml methylhydrazinu se přidá k rozteku 1,00 c diethyl1-(1-naftylmethyl)pyrrol-3,4-dikarbcxylátu v 10 ml ethanolú. Směs se 3 dny zahřívá na teplotu 200 °C v cejchované zkumavce. Pak se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát:methanol (19-.1) . Výsledná pevná látka se suspenduje v 25 ml ethylacetátu, zahřeje se k varu a ponechá ochladnout na teplotu místnosti. Filtrací se získá 0,105 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Hmotnostní scektrum 'H NMR (DMSO ds) δ 3,33 (3K, s), 5,83 (2H,
7,50-7,64 (5H, m) , 7,94 (1H, d) , 7,99
d) , 10,94 (1H, s, š) .
7,32
d.) , 3,19 (1H
c) 4-Chlor-2, 6-dihydro-2 -methyl - 6- (1 -naf tylme thyl) - IH-oyrrolo[3, 4 -d] pyridazin-l-on
Suspenze 0,10 g 2,3-dihydro-2-methyl-6-(1-naftylmethyl)-IH-pyr-
rolo [3,4-dj pyrida | zin-1,4(6H | )-dienu v I ml | fosoforotychloridu se |
30 mniut zahřívá | pod zpětným chladičem k | varu a pak se nechá | |
ochladnout. Potom | se odpaří | rozpouštědlo, | přidá se 25 ml vody a |
směs se extrahuje | 2x25 ml | ethylacetátu. | Organické extrakty se |
vysuší, zfiltrují | a odpaří. | Získá se 0,095 | g sloučeniny uvedené |
v podnadpisu.
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 324/326 ((M+H)ý
d) 2, 6-Dihydro-2-methyl -6-(1-naftylmethyl)-4-(2-propyl)aminoIH-pyrrolo[3, 4-d]pyridazin-l-on ml isopropylaminu se přidá k roztoku 0,095 g 4-chlor-2,6-dihydro-2-methyl- 6 -(1-naftylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin1-onu (0,095g) ve 4 ml ethanolu. Směs se v uzavřené zkumavce zahřívá 3 dny na teplotu 200 °C a pak 24 hodin na teplotu • 9 89 ► « · 4
I · · 4 • 9 9
250 °C. Potom se odpaří a zbytek se chromatcgraficky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem. Potem překrystaluje ze směsi ethylacetát/isohexan a získá se 0,013 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání: 221-222 °C
Hmotnostní spektrum (ave APCI) 347 ( (M+-K)’) :H NMR (DMSO dj δ 1,12 (6H, d) , 3,39 (3H, s) , 3,80-3,92 (1H, m, 5,86 (2H, s) , 5,98 (1H, d) , 7,34 (1H, d) , 7y40 (1H, d) ,
7,44-7,60 (3H, , m), 7,72 (1H, d), 7,95-3,01 (2H, m,
8,07-3,10 (1H, m).
Příklad 23
2, 6-Dihydro - 2-me thyl - 4 - (2 -me thyl propyl) - 6 - (4- pyri dinyl) me thyl IH-pyrrolo [3, 4-d]pyridazin-i-on
a) 2, 6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-IH-pyrrolo[2,4-d] pyridazin-1-cn
7,3 g methyl-4-(3-methyl-1-oxobutyl)-lK-pyrrol-3-karboxylátu (připraveného postupem popsaným v příkladu 1, krok b) a 6 ml methylhydrazinu se pod zpětným chladičem zahřívá 13 hodin k varu. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormetan-ethanol (19:1). Získá se 5,2 g sloučeniny uvedené v podnadpisu ve formě pískově zbarvené pevné látky.
• * · · .-mot nesen rum (eve APCI) ( (M-CH) ') 20‘
NMR (DMSO dý 5 0,91 (d, 6H) , 2,05-2,13 (m, 1H) , 2,54 (d,
2H), 3,54 (s, 3H), 7,46 (t, 1H) , 7,57 (t, 1H) , 12,
1H) .
'bi
b) 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2 -methylpropyl)-6-(4-pyridinyl)methyl -IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-cn
Směs 0,04 g 2,6-dihyaro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-IH-pyrroic(3,4-d]pvridazin-1-onu (připraveného postupem posaným v příkladu 23, krok a.) , 0,2 g uhličitanu česného, 0,035 g hydrochloridu 4-chlormethvlpyridinu a 4,5 ml dimethylíormamidu se periodicky třepe 13 hodin. Reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí HPLC na normální fázi, eluce gradientem dichiormetan:ethanol. Získá se 0,024 g sloučeniny uvedené v názvu.
. O L. CL t, i ml: 91-93 =C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) ((M+H) *) 297
CH NMR (CDClý | δ 0 | , 96 (d | , 6H), 2,07-2,20 (m, | 1H), 2,56 | (d, 2H), |
3,73 (s, | 3H) , | 5,30 | (s, 2H), 6,93-7,01 | (m, 3H) , | 7,51 (d, |
1H), 3,61 | (d, | 2H) . - | |||
Následující s | louč | eniny | se připraví a čistí | postupem | popsaným |
v v příkladu | 23, | kroku | b) , z 2,6-dihyaro-2 - | methyl-4 -( | 2-methyl- |
propyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-onu, uhličitanu česného a příslušného benzylhalogenidu.
• · · · ί · · » · · · · » · · « t · · « • · · · » · · < ti · ·
• · ·» · ·
Příklad 31
2, 6-Dik propyl) ydro-N-[3-(1 -1H-imidazolyl)propyl]-2-methyl-4 -(2-methyl -1-oxo-6 -fenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on 5 - karbcxami d
a) 2,6-Dihydro-2-methyl-4- (2-methylpropyl)- 6 -feny Ime thyl-1Hpyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-cn-5-karboxylové kyselina
2,35 ml butyllithia (2,5M roztok v hexanu) se po kapkách přidá oři teplotě 0 °C v atmosféře dusíku k míchanému roztoku 0,85 ml diisopropylaminu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při ceplctě 0 °C a pak se ochladí na teplotu -78 °C. K této směsi sepřidá roztek 1,5 g 2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)- 6 -(1- fenyimethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d] pyridazin-1-onu (připraveného postupem popsaným v příkladu 14 krok b) v 10 ml suchého telrahydrofuranu. Míchání pokračuje dalších 30 minut. Tento anion se pak přidá k přebytku pevného oxidu uhličitého. Reakční směs se přes noc vytempuruje na teplotu místnosti a pak se rozloží přidáním vody. Směs se extrahuje do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za získání žlutého oleje. Ten se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát:
• · • · • · isohexan (3:7). Získá se 0,91 g sloučeniny uvedené v pcdnadpisu ve formě žluté pevné látky (0,91 g) .
Teolota tání: 129-130 °C
Hmotnostní soektrum (+ve APCI) ((M+H)*) 340 '-H NMR (CDCl3) δ 0,96 (d, 6H) , 2,04-2,13 (m, 1H) , 2,61 (d, 2H) , 3,82 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 7,22-7,33 (m, 6H), 16,43 (s,1H).
b) 3 -(1-imidazolyl)propylamid 2, 6-dihydro-2-methyl-4 -í2-methyl propyl) -6-fenylmezhyl-IH-pyrrolo[3, 4-d:pyridazi 5-karbcxylové kyselíny n-l-cnSměs 0,04 g 2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-fenylmethyl-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on-5-karboxylové kyseliny, 0,5 ml hydroxybenzotriazolu (0,49M roztok v dimethylformamidu), 0,5 ml hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbcdiimidu (0,47M roztek v dimethylformamidu), 0,03 g N-(3-aminopropyl)imidazolu a dimethylformamidu (3 ml) se periodicky třepe 43 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormetan ethanol (19:1). Získá se 0,01 g· sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) ((M+H)') 447
:H NMR | (CDC13 | ) δ 0,98 (d, 6H), 2 | ,12-2,20 (m, 3H), | 2,62 | (d, | 2H) , |
3, | 40 (σ, | 2H) , 3,82 (s, 3H) | , 4,15 (q, 2H), | 6,05 | (s, | 2H) , |
7, | 10 (d, | 2H), 7,20 (s, 1H), | 7,30-7,40 (m, 5H) | , 8,51 | (s, | . 1H, |
11,81 (t, 1H) i
• » • · ·· ♦·
Příklad 32
2, 5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl) 4H-pyrazolo(3,4-d] pyridazin-4-on
a) Ethyl - 4-hydroxy-6-methyl-2-hep tmoa c
K 6,0 ml čerstvého ethyipropiclátu (6,0 ml) v 75 ml suchého tetrahydrofuranu se po kapkách během 40 minut v atmosféře dusíku při teplotě pod -63 °C (udržované externím chlazením) za míchání přidá 22,5 ml n-butyllithia (2,5M roztok v hexanu). Po 30 minutách se během 15 minut přidá 6,5 ml iscvaleraldehydu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu, přitom se teplota udržuje pod -69 °C. Po jedné hodině se přidá 10 ml trimethylsilylchloridu a reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 9,5 g ethyl-4-hydroxy-6-methyl-2-heptinoátu ve formě oleje.
GC/MS (po BSTMA) El: 241(M-15)
b) Ethyl - 6-methyl-4-oxo-2-heptinoát
K 9,5 g ethyl-4-hydroxy-S-methyl-2-heptinoátu ve 30 ml acetonu v ledové lázni (teplota se udržuje kolem 10 °C) se po kapkách za míchání přidá Jonesovo činidlo (připravené ze 4 g oxidu chromového). Po 30 minutách se reakční směsí zředí 300 ml vody a třikrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se • · • · · · · promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 7,0 g ethyl-6-methyl-4-oxo-2-heptinoátu ve formě oleje.
GC/MS El: 167 (M-15)
NHNMR (CDCl3) δ 0,97 (6H, d) , 1,30 (3H, t), 2,20 (1H, m, 2,51 (2H, d), 4,30 (2H, kv).
c) Ethyl-5 -(3-methyl-1-oxcbutyl)-IH-pyrazol-4-karboxylate a ethyl-4-(3-methyl -1-oxcbutyl-1H-pyrazol-5-karboxylát
K 7,0 g ethyl-o-methyl-4-oxo-2-heptinoátu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu v lázni s chladnou vedou se pomalu za míchání v atmosféře dusíku přidá 25 ml crimethylsilyldiazometanu (2,0M roztok v hexanu) . Po 16 hodinách se reakční směs odpaří za získání oleje, který se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetáo:isohexan 1:2). Jako první vymytý produkt se získá 2,33 g ethyl-5-(3-methyl-1-oxobutyl)-IH-pyrazol-4-karboxyláz.
Teplota tání: 105-107 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 225 ((M+H)')
NH NMR (CDC1J 5 0,99 (6H, d) , 1,33 (3H, z), 2,25 (IH, m) , 3,07 (2H, d), 4,35 (2H,kv), 3,12 (1H, s), 11,5 (1H,Š).
Druhý vymytý produkt je 1,22 g ethyl-4-(3-methyl-1-oxobutyl)IH-pyrazol-5-karboxylát (l,22g).
Teplota tání: 61-62 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 226 ((M+H)’) XH NMR (CDClj) δ 0,98 (6H, d) , 1,42 (3H, t), 2,23 (1H, m, 2,79 (2H, d), 4,46 (2H,kv), 8,09 (1H, s), 12,55 (1H, š).
• · · · • · » . » · • · · · · · ·· ·· ·· · φ · * ·
d) Ethyl-3 -(3-methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naf tylmethyl)-IH-pyrazol4-karbcxvlát
V 15 ml | SUChé | ho | domethylformamidu se v atmosféře dusíku | míchá |
24 hodin | 0,75 | 9 e | thyl-5-(3-methyl-1-oxobutyl)-IH-pyrazol- | 4-kar- |
bcxylátu, | , 0,6 | 9 | 1-naftalenmethylchloridu a 1,25 g unii | čitanu |
q θ 3 néric | Čd Π1Θ S | s e | pak zředí chlorovodíkovou kyselinou a | extra- |
huje se ethylacetátem. Extrakt se prmyje chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se v názvu ve formě medcvitého zbytku.
Hmotnostní soektrum A.P+ve 365 (M+l) nasyceným rcztoxem sloučeniny uvedená
H NMR | (CDC13) | 5 | 0,98 | (6H, d) , 1 | O , Λ O | (3H | - 1 / — / | , 2 , | 21-2 | ,37 | (1H, m) , |
c r | 92 (2H, | d) | , 4,2 | i (2K, kv) | , 5, | , 77 | (2H, | s) | , 7, | 39-7 | ,57 (2 Η, |
m) | , 7,50 | (1H | , d) , | 7,61 (1H, | s) , | 7, | 80-7, | , 95 | (2H, | m) , | 7,95 (I |
@ d) .
e) 2,5-Dihydro-5methyl -7 -(2-methylpropyl)-2-(1 - na £tylmethyl-4Hpvrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on
Ve 20 ml ethanolu se pod zpětným chladičem zahřívá k varu 16 hodin 1,8 g ethyl-3 -(3-methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naftylmethyl)IH-pyrazol-4-karboxylátu a 0,6 g methylhydrazinu. Roztok se pak ochladí a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát:isobexan 2:3) . Krystalizací ze směsi ethylacetát/cyklohexan se získá 0,43 g 2,5-dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl) -2-(1-naftylmethyl)-4H-pyrazoio[3,4-d]pvridazin4 -onu.
Teplota tání 166-167 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 347 ((M+H)+) • · • · • * « • · · ·
NMR (CDC13) δ 1,02 (6H, d) , 2,33 (1H, m) , 2,82 (2H, d) , 3,71 (3H, s) , 5,97 (2K, s), 7,35-7,50 (4H, m) , 7,3δ (1H, s) , 7,36 (1H, d) , 7,91 (1H, d) , 7,93 (1H, d) .
Příklad 33
2, 6-Dihydro-6-methyl-4 - (2-methylpropyl)-2-(1-naftylmechyl)7H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
a) Ethyl-4-(3-methyl-1-oxobutyl)-1 -(1-naftylmethyl)-IH-pyrazol3-karbcxylát
V 8 ml suchého dimethylformamidu se 43 hodin míchá 0,62 g ethyl-4-(3-methyl-1-oxobutyl)-IH-pyrazol-5-karboxylátu (připraví se postupem popsaným v příkladu 32, krok c) , 0,53 g 1-naftylmethylchloridu a 1,1 g uhličitanu česného. Směs se pak zředí chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem, promyje se nasyceným, roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 0,15 g ethyl-4-(3-methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naftylmethyl)IH-pyrazol-3-karboxylátu ve formě medovitého zbytku.
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 365 ((M+H)+) :H NMR (CDC13) δ 0,87 (6H, d) , 1,43 (3H, t), 2,12 (1H, m) , 2,66 (2H, d), 4,47 (2H, kv), 5,80 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,4-7,6 (4H, m) , 7,8-7,9 (3H, m)
b) 2,6-Dihydro-6-methyl-4-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)7H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-on • · · • · • · • · · · · ·
Směs 0,15 g ethyl-4-(3-methyl-1-oxcbucyl)-1-(1-naftylmethyl)IH-pyrazol-3-karboxylátu a 0,1 ml methylhydrazinu se ve 2 ml ethanolu zahřívá 13 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší zfilcruj a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na sieluce směsí dichlormecan:ethanol (19:1). Získá se 0,03 q sloučeniny uvedené v názvu.
likagelu,
Teolota tání 163-164 °C
Hmotnostní (+ve ARCI) ( (M+H) ') 347 :H NMR (CDC13) δ 0-35 (d, 6H) , 1,39-2,03 (m, 1H) , 2,44 (d, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 6,03 (s, 2H) , 7,46-7,55 (m, 5H) , 7,90-7,96 (m, 3H).
Příklad 34
2, 5-Dihydro-3 - [ (3-hydoxypropyl) tkiol- 5-methyl-7-(2-methylpropyl)2 -1-nařylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on
K roztoku 0,17 g 2,5-dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1naftylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-onu a 0,34 g
S-[3 -{[(1, 1 -dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxyjpropyl]4-methylbenzensulfonothioátu (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557) v 7 ml • · · · • · • · · · · * · • · · · · • · · · 1 suchého tetrahydrofuranu míchaného při teplotě -73 CC v atmosféře dusíku se pomalu přidají 2 ml lithiumdiisopropylamidu (0,4.M roztok v tetrahydrofuranu) . Po 3 hodinách se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se vytemperuje na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 0,4 g · oleje, který se rozpustí v 7 ml acetonitrilu a přidá se 0,4 ml fluorovodíkové kyseliny (40% roztek). Po 16 hodinách se přidá přebytek nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, směs se e promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, ext a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na (ethylacetát:isohexan 2:1) . Získá se překrystaluje ze směsi cyklohexan/ethylacezát 0,135 g 2,5-dihydro-3-[(3-hydoxypropvi)thio]-5-methyi-7-(2-methyloropyl)-2-(1-naftylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4onu.
rahuje ethy | lacetátem, |
:ho, extrakt | se vysust |
čistí na | silikagelu |
evná látka, | která se |
.cezát. Tím | se ooorzi |
Teolota tání 141-142 °C
Hmotnostní soektrum (+ve APCI) 43/ ((M+H)')
(CDClý | δ 0, 97 (6H, d) , | 1,76 | (2H, kvint), 2,30 | (1H, m) | |
76 | (2H, | d) , 3,27 (2H, t | ) , 3, | 43 (1K, t) , 3,76 | (3H, s) |
3 0 | (2H, | kv) , 6,18 (2H, s) | , 6,8 | 3 (1H, d), 7,3-7,6 | (3H, m) |
81 | (1H, | d) , 7,90 (1H, d) , | 8,27 | (1H, d) . |
Příklad 35
2-[1-Hydroxy-1 -(1-naftyl)methyl]- 5-methyl-7 -(2-methyloropyl)fur or [2, 3 -d] pyr i dazin-4 (5H) on • · · ·
a)
2--( 1 -Hydroxy-3 -methylbutyl) f uran-3 -karboxylová kyselina
2,85 g 3-furanové kyseliny se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a ochladí na teplotu -73 °C. Po kapkách se přidá roztok 56 mmol lithiumdiisoorcDvlamidu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se micna or:
.otě -73 °C
iřidá roztok 3. | , 0 ml 3 -me- |
. Reakční směs | se 1 hodinu |
e vytemperuje | na teplotu |
vodná fáze se | okyselí 2M |
dvakrát extra | huje ethyl- |
acetátem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormetan: ethylacetát roctová kyselina (160:40:1). Získá se 2,75 g sloučeniny uvedené v podnadpisu.
Hmotnostní spektrum (-ve APCI) 197 ((M-H)-)
NMR (CDClý δ 0,96 (6H, m, 1,62-1,89 (3H, m, 5,12 (1H, dd) ,
6,73 (1H, d), 7,32 (1H, d).
b) Trimethylsilylmet.hyl-2- (l-hydroxy-3-methylbutyl) furan3 -karboxyl á t
800 mg 2-(1-hydroxy-3-methylbutyl)furan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 30 ml dichlormetanu a přidá se 2,1 ml roztoku trimethylsilyldiazometanu (2M roztok v hexanu) . Směs se míchá hodin, pak se zředí dichlormetanem a dvakrát se promyje • · · · • · · I · · · ► · · ·
I · · « • · · · chlorovodíkovou kyselinou. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiitruje a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikageiu, eiuce směsí diethylether : isohexan (1:1) . Získá se 435 mg sloučeniny uvedené v podnadpisu .
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 257 ((M-Me)) :H NMR (CDCl3) δ 0,12 (9H, s), 0,95 (6H, dd) , 1,50-1,33 (3H, m,
3,96 (2H, s) , 4,37 (1H, d) , 5,01 (1H, m) , 6,64 (1H, d) ,
7,26 (1H, d),.
c) Trimethylsilylmethyl -2 - (3 -methyl -1 -cxchutyl) f uran -3 -karbcxy1 3.
125 μΐ dimethylsulf oxidu se rozpustí v 10 ml ochladí se na -78 °C. Po kapkách se přidá 30 ul dichlormetanu a oxalylchloridua silvlmethyl-2-(1-hydroxy-3-methylbutyl)furan-3-karboxylátu v 10 ml dichlormetanu a směs se míchá 20 minut, pak se přidá 0,49 ml triethylamínu, směs se míchá 20 minut, pak se vytemperuje na teplotu místnosti, nalije se do vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí nasycenými roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltrují a odpaří. Získá se 170 mg sloučeniny uvedené v podnadpisu.
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 233 ((M+H)+)
d) 5-Methyl -7 - (2 -methylpropyl) fůro [2, 3 -d] pyridazin-4 (5H) -on
V 10 ml xylenu se rozpustí 170 mg trimethylsilylmethyl2-(3-methyl-1-oxobutyl)furan-3-karboxylátu a 40 μΐ methylhydrazinu. Směs se 5 hodin zahřívá pod zpětným chladičem k varu. Pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti, nalije se • · • · do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promvji nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltrují a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ischexan:ethylacetát (3:2) . Získá se 49 mg sloučeniny uvedené v pcdnadpisu.
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 207 ((M+H)’) :H NMR (CDCl,) δ 0,98 (6H, d) , 2,12-2,26 (1H, d) , 2,73 (2H, d) ,
3,84 (3H, s), 7,05 (1H, d), 7,65 (1H, d).
e) 2 - [1 -Hydroxy-1 - (1-naf tyl) methyl] -5-methyl - Ί - (2 -methylpropyl /fůro 1 2,3-d]pyridazin-4 (5H)-on
5 mg 5-methyl-7-(2-methylpropyl)fůro[2,3 - d]pyridazin!(5H)-onu se rozpustí v 5 ml tetrahydrof uranu a ochladí se na teplotu
-73 °C. K roztoku se přidá tetrahydrofuran (1M roztok) přidá 80 μ! 1-naftaldehyau
0,56 ml lithiumdiisoprcpylamidu v a směs se míchá 3 0 minut. pak se a směs se míchá 30 minut. Pak se vytemperuje na teplotu místnosti, nalije se do vody, extrahuje se třikrác ethylacetátem, organické fáze se prcmyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ischexan: ethyiacezá (1:1) . Získá se 50 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání 110-112 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 363 ((M+H)*) ’*H NMR (CDClj) δ 0-91 (6H, dd) , 2,04-2,18 (1H, m) , 2,67 (2H, d) ,
2,81 (Iři, d) , 3,79 (3H, s) , 6,66 (1H, d) , 6,73, (1H, s),
7,48-7,53 (3H, m) , 7,65 (1H, d) , 7,87-7,91 (2H, m) , • 8,04-8,06 (1H, m).
• ·
Příklad 36
5-Methyl-7 -(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)fůro[2, 3 -d]pyri dazín-4(5H)on
Ve 3 ml dichlormethanu se rozpustí 63 mg 2 - [1-hydroxy-1-(1-naftyl)methyl]- 5-methyl- 7 -(2-methylpropylfůro[2,3-d]pyridazin4(5H)onu. Pak se přidá 1' ml trifluoroctové kyseliny a 1 ml tnethylsilanu a směs se míchá 24 hodin. Pak se nalije do 2M roztoku hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí isohexan: ethylacetát (1:1) . Získá se 52 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tár,í 73-75 °C
Hmotnostní spektrum (ν/e APCI) 347 ( (M-i-H)+)
NMR (CDClý δ 0,94 (6H, d) , 2,0 3 - 2,2 2 (1H, m) , 2,69 (2H, d) ,
3,79 (3H, s) , 4,56 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,37-7,53 (4H,
m), 7,81-7,99 (3H, m).
Příklad 37
-[1-Hydroxy-1 -(3-kyanofenyl)methyl]- 5-methyl-7 -(2-methylpropyl ) fůro [2, 3-d] pyridazin-4 - (5H) -on • · • · • ·
CN
Postupem popsaným v příkladu 35, krok e, se připraví z 5-methyl-7-(2-methylpropyl)fůro[2,3-dpyridazin-4 (5H) -onu (přípravěného postupem popsaným v příkladu 35, krok d) a 3-kyanob e n z a 1de hydu.
Teplota tání: 106-103 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 333 ((M+H)’) :H NMR (CDCIý 8 0,93 (6H, a), 2,04-2,13 (1H, m), 2,67 (2H, d) , 3,30 (1H, d) , 3,81 (3H, s), 6,00 (1H, d) , 6,81 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,67 (2H, m), 7,81 (1H, s).
Příklad 33
2- (' 3-Kyano fenyl) methyl - 5-methyl-7 - (2 -methylpropyl) fůro [2, 3-d] pyridazin-4(5H)on
CN
Teplota tání: 76-78 °C
Postupem popsaným v přikladu 36 se připraví z 2-(1-hydroxy1-(3-kyanofenyl)methyl]-5-methyl-7-(2 -methylpropy1)fůro(2,3-d] pyridazin-4(5H)onu.
Hmotnostní
:.<c rum )+ve APCI) 322 ( (M+H) h
;H NMR (CDClj) δ 0,95 (6H, d) , 2,13 (IH, m) , (3H, s) , 4,17 (2H, s), 6,68 (IH, s),
7,53-7,50 (2H, m)
3,63 (2H, d), 3,82
7,44-7,52 (2H, m,
Příklad 39
2(2- Tri fl uorme thyl fenyl) me thyl - 5-me thyl - 7 - (2-me thyl propyl) thi eno [2, 3 -d] pyri dazin-4 (5H) - on
K roztoku 1,00 g 5-methyl-7 -(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu (připraveného postupem posaným v příkladu 6, krok b) ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v atmosféře dusíku přidá po kapkách rozcok 11,3 mmol lithiumdiisopropylamidu v 16 ml směsi tetrahydrofuran/hexan (2.-1) . Po 5 minutách se přidá 1,57 g 2-trifluormethylbenzaldehydu. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě -78 °C, pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se extrahuje 50 ml ethylacetátu, organický extrakt se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného , pak nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny a přidají se 2 ml triethylsilanu. Po 24 hodinách se přidá dalších 5 ml trifluoroctové kyseliny a 2 ml triethylsilanu. Po dalších třech dnech se směs zředí 50 ml vody a extrahuje se 50 ml ethylacetátu.
Organický exorakt se dvakrát promyje 1M roztokem hydroxidu sodného, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší, zfiltruje a odpaří, zbytek se chromatograficky čiszí na silikagelu, eluce gradientem ethylacetát/isohexan. Následuje oreoarativní HPLC na normální fázi s gradientem dichlcrmetan/ethanol a gradientem eohylacezát/isohexan. Získá se 0,055 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání 112-114 °C
Hmconcstní spektrum Jve APCI; 381 ( (M^H)') :H NMR (CDClj δ 0,97 (6H, d) , 2,12-2,24 (1H, m) , 2,59 (2H, d) , 3,31 (3H, s) , 4,41 (2H, s), 7,35-7,43 (3H, m) , 7,53 (1H, t) , 7,70 (1H, d) .
Příklad 40
Hydrochlorid 2 -[(1-hydroxy-1-pyridin-3-yl)methyl]-5-methyl 7- (2-methylpropyl) thieno [2, 3 -d]pyridazin-4 (5H) -onu
Sloučeninu (surový produkt poskytne reakce 1,00 g uvedenou v názvu jako volnou bázi
5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu (připraveného postupem popsaným v příkladu 6, krok b) a 0,96 g 3-pyridinkarboxaldehydu postupem popsaným v příkladu 14. Tato látka se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce gradientem ethylacetát/ethanol. Potom se rozpustí v 50 ml etheru a přidá se 0,5 ml 4M roztoku chlo99 • · ·
· • · rovcáíku v 1,4-dioxanu. Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší ve vakuu. Získá se 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání: 154-156 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 330 ((M+H)*)
Ή NMR | (DMSO | d6) δ | 0 , 96 | (6H, | d) , | 1, | 39 (1H, | s) , | 2,10-2,24 | (1H, |
m) , | 2,59 | (2H, | d) , 3, | , 80 | (3H, | s) | , 6,16 | (1H | , s) , 7,32 | (1H, |
dd) | , 7,43 | (1H, | s) , | 7,81 | (li | i, | dt) , 8, | . 5 5 | (1H, dd), | 8,63 |
(lH,d).
Příklad 41
5-Methyl-7 -(2-methylpropyl)-2-(3-pyridínylmethyl) thieno[2,3-d]pyridazin.-! (5H) -on
Postupem popsaným v příkladu 43b se připraví z 0,54 g hydrochloridu 2 -[(1-hydroxy-1-pyridin-3-yl)methyl]- 5-methyl7 -(2-methylpropyl) thieno [2,3 - d]pyridazin-4(5H)-cnu (připravené ho postupem popsaným v příkladu 40) . Surový produkt zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát: methanol:vodný amoniak (39:0:1,94:5:1 až 89:10:1). Následuje převrstvení etherem. Získá se 0,30 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání: 118-119 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCR) 314 ((M+H)*)
í NMR | (C | DClý | δ 0,96 (6K, d) , 2, | 13-2 , 22 | (1H, m) , | 2,59 | (2H, a) |
3, | 81 | (3H, | s , 4,25 (2H, s) , | 7,23 ( | 1H, dd) , | 7,43 | (1H, s) |
7 , | 57 | (1H, | d) , 8,54-8,57 (2H, | m) . |
Příklad 42
2-(2-Chlor-6-fluorfenyl)methyl-5-methyl-7 - (2 -methylpropyl / thien o - [2,3-d] pyri dazin- 4 (5H) - on
Postupem popsaným v příkladu .14 se ' připraví z 1,00 g 5-methyl- 7 - (2-methylpropyl)thieno(2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu (připraveného postupem posaným v příkladu 6, krok b) a 0,96 g 2-chlor-6-fluorbenzaldehydu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC s gradientem dichlormetan/ethanol. Následuje krystalizace z isohexanu. Získá se 0,07 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teolota tání 35-36 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCi) 365/367 ( (M^-H)+) 3Η NMR (CDClj) δ 0,97 (6H, d) , 2,15-2,24 (1H, m) , 2,59 (2H, d) ,
3,80 (3H, s) , 4,39-4,40 (2H, s), 7,01-7,03 (1H, m),
7,19-7,26 (2H, m), 7,42 (1H, s).
Příklad 43
- [ (1-Hydroxy-1-chinolin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropy
1) thieno [2, 3-d] pyridazin-4 (5H) -on • · • · » · · · · » * · »
Β · · « ·· ··
Postupem popsaným v příkladu 14 se připraví z 1,00 g 5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -onu (připraveného postupem popsaným v příkladu 6, krok b) a 1,06 g 3-chinolinkarboxaldehydu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí ethylacetát:triethylamín (99: 1) a pak ethylacetát/methanol/triethylamin (39:10:1). Získá se 0,50 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
Hmotnostní spektrum (+ve .APCI) 380 ((M+H)') .
Příklad 44
Hydrochlorid.
5-methyl-7 -(2-methylpropyl)-2-(3 -chino!inylmethyl) thienof[2,3-dlpvridazin-4(5H)-onu
K roztoku 2-[(l-hydroxy-l-chinolin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu v 8 ml dichlormetanu se při teplotě místnosti přidá 0,10 ml thionylchloridu. Po 3 hodinách se roztok odpaří a zbytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Přidá se 0,50 ml triethylaminu a roztok se 20 hodin hydrogenuje na 0,035 g palladia na uhlí (5% směs).Směs se • · · · • · · • · » · #· ··· ·· ·· ·· *· » · · · · · <
I ···· · ·· 4 » · · ··· « · | · · · · · · • v ·· ·· ·· zfiitruje a katalyzátor se promyje 50 ml ethylacetátu. Filtrát se promyje vodou, pak dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, zfiitruje, odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikageiu, eiuce směsí ethylacetát: isohexan:triethylamin (50:50:1, 66:33:1 a pak 100:0:1) . Výsledr.ý olej se rozpustí v 50 ml etheru a přidá se 0,5 ml 4M roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší ve vakuu. Získá se 0,09 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání >230 °C (rozklad)
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) 364 ((M+H)) '-H NMR (DMSO dý δ 0,90 (6H, d) , 2,06-2,15 (1H, m, 2,53 (2H, d) ,
3,63 (3H, s) , 4,66 (2H, d) , 7,60 (1H, s), 7,73 (1H, t), 7,95 (1H, t), 3,14-3,20 (2H, m, 8,74 (1H, s), 9,13 (1H, s).
Příklad 45
2-(3-Chlorfenyl)methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-7-(methoxymethyl)5-mezhylthieno [2,3 -d]pyridazin-4 (5H)-on
Cl
a) Methyl -5- [ (3 -chlorf enyl)methyl] -4 -hydroxythiofen-3 -karboxylát
Směs 18,5 g methyl-4-oxotetrahydrothiofen-3-karboxylátu a 48,5 g 3-chlorbenzaldehydu se 15 minut zahřívýá na 100 °C se 4 ml piperidinu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá «* ·· » · · • · · ·· » · · « · · « ·· ·· a přidá se 10 g p-toluensulfonové žlutá pevná látka se 13 hodin míchá ve 300 ml methanolu a pak se oddělí. Žlutá pevná látka se suspenduje ve 300 ml ethanolu a 200 ml dichlcrmetanu kyseliny. Suspenze se pod zpětným chladičem zahřívá 43 hodin k varu. Reakční směs se nechá ochladnout a pak se zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí isohexan:dichlormetan 10:1. Získá se 22,32 g sloučeniny uvedené v poonaapisu.
Hmotnostní spektrum (+ve | APCI) | ( (M+H) ') | 233/5 | ||
:H NMR (DMSO ds) δ 3,7 9 | (3H, | s) , 4 ,03 | (2H, | 5 ) , | 7,04 (1H, s) , |
7,33-7,39 (1H, m, 7 | ,45-7, | 57 (2H, | m, 7, | 6 5 | (1H, s) , 10,76 |
(1H, s) . |
b) Methyl-5-[(3-chlorfenyl)methyl ]-4-{2-(1,l-dímethylethyl)dimetkylsilyl]oxyethoxy)}thiofen-3 -karboxylát
Směs 11 g methyl-5-[(3-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxythicfen3-karboxylátu, 5,45 g uhličitanu draselného a 10 g (2-bromethoxy)(1,1-dimethylethyl)dimethylsilanu se rozpustí ve 250 ml acetonu a 36 hodin se pod zpětným chladičem zahřívá k varu. Potom se nechá ochladnout, zfiltruje se, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí 10:1 ethylacetát :isohexan. Získá se 8 g sloučeniny uvedené v podnadpisu.
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) ((M+H)') 442/4
c) 5-[(3-Chlorfenyl)methyl]4-{2-1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyethoxy/thiofen-3-karboxylové kyselina
Ve směsi 50 ml 1M roztoku hydroxidu lithného, 50 ml methanolu a
150 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 10,2 g methyl-5-[(3-chlorfenyl)methyl]-4 -{2 -[(1, 1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyetho• · • · · 1 • * xyjthiofen-3-karbcxylátu a míchá se 13 hodin. Reakčni směs se zahustí a zbytek se roztřepe mezi dichlormetan a 2M chlorovodíkovou kyselinu, organická vrstva se oddělí, vysuší a zfiltruje. K roztoku se přidá 7 g t-butyl-dimethylsilylchloridu a 3,1 g imidazolu a směs se míchá 72 hodin, reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí v methanolu. Přidá se 5 g uhličitanu draselného a směs se 3 minuty intenzivně míchá. Pak se zfiltruje a zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje 2M chlorovodíkovou kyselinou, vysuší, zfiltruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí 10:1:1 isohexan:ethylacetát:octová kyselina. Získá se 4,2 g sloučeniny z podnadpisu.
Hmotnostní soektrum (-ve APCI) ((M-Me)) 427/9
d) 2 - [ ('3 - Chlor fenyl) methyl] -3 - (2 -hydroxy ethoxy) - Ί - (methoxy methyl) -S-methyl thieno [2.3 -d]pyridazin-4 (5H) -on ml 2, OM roztoku butyllithia v hexanu se zředí 3 ml tetrahydrofuranem a ochladí na teplotu -20 °C. Pomalu se přidá 1 ml 1M roztoku 5-L(3-ohlorfenyl)methyl]-4-(2-[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyethoxy)thiofen-3-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu. Roztok se - 10 minut míchá a pak se přidá 1 mmol 2,N-dimethoxy-N-methylacetamidu v 1 ml tetrahydrofuranu. Roztok se 10 minut míchá a pak se přidá k 5 ml roztoku chloridu amonného. Reakční směs se během 18 hodin odpaří na vzduchu, zbytek se rozpustí v dichlormetanu a dvakrát se promyje vedou. Rozpouštědlo se nechá odpařit na vzduchu a zbytek se rozpustí v 5 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 92 mg methylhydrazinu. Vzniklý roztok se pod zpětným chladičem zahřívá 4 hodiny k varu. Směs se nechá ochladnout a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce gradientem isohexan : ethylacetát . Získají se 4 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Hmocnoszní spektrum MS(+ve APCI) 395/397 (M+H;
NH NMR (DMSO dý δ 3,33 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80-3,84 (2H,
š), 4,12 (2H, s), 4,13-4,16 (2H, m, 4,43 (2H, s), 7,07-7,93 (4H, mj .
Následující sloučeniny se připraví postupem popsaným v příkladu za coužití 'íslušného N,O-dimethylhydroxylamidu.
• · · · · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· » φ· · · ··
• ·
Příklad 49
-Cyklopropy lmethy 1-3-methoxy-5-methyl-2-[(3 - trifluormethylfenyl /methyl]thieno[2,3 - d]pyridazin- 4 (5H)-on
a) Butyl-5-[(3 - trifluormethylfenyl)methyl]-4 -hydroxythiof 3-karboxvlát
Směs 3,2 g methyl-4-oxotetrahydrothiofen-3-karboxylátu a 10,6 g 3-trifluormethylbenzaldehydu se 15 minut zahřívá na 100 °C se 170 mcf oiceridinu. Pak se nechá ochladnout na teolotu místnosti vznixi:
:a pevná láfcxa se mžena 18 hodin ve — 50 m methanolu. Pak se oddělí a suspenduje ve 150 ml butanolu s 10 g p-toluensulfonové kyseliny a 43 hodin se pod zpětným chladičem zahřívá k varu. Reakční směs se zahustí a chromatograficky se čistí na silikagelu, eluce směsí 10:1 isohexan/dichlormetan. Získá se 2,5 g sloučeniny uvedené v podnadpisu.
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) ((M+H)*) 359
b) Butyl-4-methoxy-2-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thiofen3 -karboxylát
V 50 ml acetonu se rozpustí 2,5 g butyl-5-[(3-trifluormethylfenyl )methyl]-4-hydroxythiofen-3-karboxylátu. Pak se přidá 1 g uhličitanu draselného a 0,45 ml methyljodidu a směs se 18 hodin zahřívá pod zpětným chladičem k varu. Směs se nechá ochladnout, pak se zahustí, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se « · · • · • · · 4> · vodou, -vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí 40:1 isohexan:ethylacetát. Získá se 1,75 g sloučeniny uvedené v pcdnadpisu.
CH NMR (DMSO dj δ 0,92 (3H, t), (2H, m, 3,72 (3H, s), 4,13 (21 (4H,m, 8,10 (1H, s) .
,34-1,47 (2H, m, 1,61-1,70
s), 4,21 (2H, d), 7,55-7,62 c? 4-Methcxy-5- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]thiofen-3-karboxyl ová kyselina
Ve směsi 10 ml 1M hydroxidu lichného, 30 ml tecrahydrofuranu a 10 ml methanolu se rozpustí 1,75 g bucyl-4-methoxy-2-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thiofen-3-karboxylátu a roztek se míchá 18 hodin. Reakční směs se pak zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetácu a promyje se 2M chlorovodíkovou kyselinou. Organická vrstva se vysuší a zahustí. Získá se 1,25 g sloučeniny
uvedené v názvu ve | formě | bílé pevné látky (1 | ,25 g) . | |
Hmotnostní spektrum | (-ve | APCI) ((M-H)’) 315 | ||
:H NMR (DMSO d6) δ | 3,71 | (3H, s) , 4,16 (2H, | s) , 7,54-7,61 | (4H |
m) , 8,04 (1H, s | ) , 12, | 64 (1H, s) . |
d) 2 - (2-Cyklopropy lacetyl)-4-methoxy-5 -[(3 -trifluormethyl)fenyl)methyl]thiofen-3-karboxylová kyselina
K roztoku 500 mg 4-methoxy-5-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu se pomalu při teplotě -78 °C přidá 1,75 ml 2M roztoku butyllithia v hexanu. Vzniklý červený roztok se míchá 20 minut a pak se přidá 229 mg 2-cyklopropyl-N-methoxy-N-methylacetamidu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Směs se 20 minut míchá při teplotě -78 °C a pak se vytemperuje na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a • · • · zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí 10:10:1 isohexan:ether:octová kyselina. Získá se 177 mg sloučeniny uvedené v podnadoisu.
Hmotnostní spektrum (+ve APCR) ((M+H) *) 399
CH NMR- (DMSO | r-3 '} | δ | 0,91-1,14 | (2H, m, 0,44-0,49 (2H, m), |
0,94-1,14 | (1H, | m) , | 2,66 (2H, | d), 3,77 (3H, s), 4,26 (2H,s), |
7,56-7,66 | (3K, | m) , | 7,69 (1H, | s), 13,66 (1H, bs). |
e) 7 -Cyklep rop | y lmethyl | -3-methoxy· | -5-methyl -2-[(3-trifluormethyl - |
fenyl)methyl] thieno [2, 3-d] pyridazin.-4 (5H) -on
Ve 125 ml ethanolu se rozpustí 8,65 g 2-(2-cyklopropylacetyl)-4-methoxy-5-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thiofen3-karboxylové kyseliny. K tomuto roztoku se přidá 2,34 ml methylhydr cnlanicem. roztřepe Organická získání 8, azinu a směs se 18 hodin zahřívá k varu ] Pak se nechá ochladnout a zahustí se.
mezi ethylacetát a 2M chlorovodíkovou vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje a 8 g sloučeniny uvedené v názvu.
rod zpětným Zb^uek ss ky selinu. zahustí za
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) ((M+H)ý 409
CH NMR (DMSO dj δ 0,22(2H, m) , 0,48(2H, m) , 1, 00 -1, 10 (1H, m) , 2,61(2H, d) , 3,69(3H, s) , 3,88(3H, s) , · 4,33(2H, s) ,
7,55-7,64(3H, m), 7,69(1H, s).
Příklad 50
-Cyklop ropy lme thyl -5 -methyl - 3 - [2 - (methyl thio) etoxy] -2- [ (3 - tri f luormethyl fenyl) methyl] thieno [2, 3-d] pyridazin-4 (5H) -on
a) 7-Cyklcpropylmethyl-3-hydroxy-5-methyl-2 -[(3 -trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2, 3-d]pyridazin-4(5H)-on
Ve 250 ml dichlormetanu se rozpustí 8,3 g 7-cyklopropylmethyl3-mechoxy-5-methyl-2 -[(3-trifluormethylfenyl)methyl] thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu a ochladí se na -15 °C. Pak se přidá 24 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlormetanu. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 72 hodin. Pak se přidá voda a směs se extrahuje ethylacecácem. Excrakt se vysuší, zfiltruje a zahuscí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsi 1:1 isohexan: ether, a pak se překrystaluje z isohexanu. Získá se 4,5 g sloučeniny uvedené v podnadoisu.
Teolota tání 92-93 °C
Hmotnostní spektrum (+ve APCI) ((M+H)’) 395 :H NMR (DMSO ds) δ 0,21-0,23 (2H, m) , 0,43-0,50 (2H, m) , 1,04-1,08 (IH, m) , 2,60 (2H, d) , 3,67 (3H, s), 4,26 (2H, s), 7,56-7,64 (3H, m, 7,67 (IH, s), 9,27 (IH, s).
b) 7-Cyklcpropylmethyl -5-methyl-3 - [2 - (methyl thio) ethcxyl - 2- [ (3trifluormethylfenyl) methyl] thieno [2, 3 -d] pyridazin-4 (5H) -on
K 5 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 0,64 ml 1M roztoku trifenylfosfinu v tetrahydrofuranu a pak 0,64 ml 1M roztoku diethyldiazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu a pak 0,64 ml 1M • · · · • · · ♦ roztoku 2,6-di-t-butylfenolu v tetrahydrofuranu. Tato 5 minut míchá a- pak se přidá 1,23 ml 0,5M roztoku thylthio)ethanolu v tetrahydrofuran. Roztok se 5 minut míchá a pak se přidá roztok 243 mg 7-cyklcpropylmethyl-3-hydroxy5-methyl- 2 -[(3 -trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridaz i n-4(5H)-onu v 1 mi tetrahydrofuranu. Roztok se periodicky míchá 24 hodin a pak se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce gradientem isohexanu a ethylacetátu. Získá se 77 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotnostní spektrum (SS+ve, TOF) ((M+H)) nalezeno: 469,1241; teoreticky vypočteno: 469,1231
ΓΓιΘ S ΞΘ
- v ~e -
NMR 1, 02 | (DMSO -1,03 | ds) 5 0 (1H, m, 2, | ,21-0,23 11 (3H, | (2H, s) , 2 , | m) , 66 | , 0,48-0150 (2 Κ, d) , 2 , S 5 | (2H, (2H, |
3 , 69 | (3H, | s), 4,30 ( | 2H, t), | 4,40 | (2H, | s) , 7,56-7,64 | (3H |
/ , / z. | (H | J - |
m,
t)
Následující sloučeniny se připraví postupem popsaným v příkladu 50 za použití příslušného alkoholu jako reaktantů.
• · · *· · » · · · · ···· · · · ···· • · · · ···· · ·· · • · · · · · ···· • · · · · · · «« · · ··
Farmakoloorické údaje reakce směsi lidských lymfocytů (MLR)
MLR test se provádí v 96-jamkové mikrotitrační desoe s plochým dnem. Sloučeniny se připraví jako 10mM zásobní roztok v dimethyisulfoxidu. V kultivačním RPMI 1640 buněčném rozteku se provede 50 zředění. Z tohoto roztoku se připraví sériové zředěné roztoky. Do jamek se nanese vždy 10 μΐ těchto 50 zředěných vzorků, aby koncentrace v testu začínala na 9,5 pm a dále klesala. Do každé jamky se nanese l,5xl0= buněk z obou odpovídajících dárců v konečném objemu 0,2 ml RPMI 1640 média doplněného 10 % lidského séra, 2 mM L-glutaminu a penicilinu./ strepcomycinu. Buňky se inkubují při 37 °C ve vlhčené atmosféře s 5% obsahem oxidu uhličitého po dobu 120 hodin. Na posledních 6 hodin inkubace se přidá 3H-thymidin (0,5 pCi úroveň radioaktivity pohlcené buňkami, profilerace T-buněk.
Pak se měří coz je měřízko
Ve výše uvedeném testu sloučeniny z názvů příkladů 1 až 57 vykázaly hoanccy IAS0 menší než lxl0'ĚM.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKYSloučenina obecného vzorce I ve kterém 3 je skupina CH nebo atom dusíku (Ν) , atom síry (S) nebo atom kyslíku (0) ; D je atom uhlíku ÍC) nebo atom dusíku (Ν) ; Ξ je skupina CR3 nebo atom dusíku (N) ; pokud D je atom uhlíku, pak 3 je atom síry nebo atom kyslíku a Ξ je skupina CR3, a pokud D je atom dusíku, pak buď 3 je skupina CH a E j e skupina CR3 nebo atom dusíku, nebo 3 je atom dusíku a E je skupina CR3 ;R1 je skupina NR'R kde R' je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R' a R spolu s atomem dusíku, ke keterému jsou vázané, tvoří tříčlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, nebo R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyloxyalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 5 atomů uhlíku, nebo cykloalke97 nylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů;R2 je methylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jinde než v 1-poloze;R3 je atom vodíku nebo skupina X-R3 nebo skupima X-Ar1; X je skupina -0-, skupina S(0)n, skupina SO,N(R°) nebo skupina C(=O)N(RS); n je 0, 1 nebo 2;R je popřípadě substituovaná alkylová nebo alkenylová skupina, nebo dále v případě, že X je skupina SO;N(R°) nebo skupina C (=^0) N(RS), Rs a R6 tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě substituovaný tříčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;Ar je popřípadě substituovaná fenylová nebo pyridylová skup i na ;Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je připojen ke skupině R5, jak je definováno výše;R4 je skupina CHR7Ar2 nebo Ar3, nebo dále v případě, že D je atom uhlíku, skupina C(0)Ar2 nebo skupina CR7(OH)Ar2;Ab je arylová nebo heteroarylová skupina, která může být popřípadě substituovaná;Ar3 je acenaftenylová skupina, indanylová skupina nebo fluorenylová skupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná; a ···· ··· · · · • · · 9 9 · · 8 · ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 atomy uhlíku;nebo její farmaceuticky upotřebitelná súl nebo solvát.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R: je alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 je alkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyloxyalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylmethylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů .uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituovaná jedním až čtyřmi atomy halogenu.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R2 je methylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jinde než v poloze 1.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které je R4 skupina CHR7Ar2, skupina C(0)Ar2nebo skupina CR7(OH)ArV
- 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které je Ar2 fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, furanylová skupina, benzofuranylová skupina, thiazolylová skupina, benzothiazolylvová skupina, • · · · · ·· · · · · ···· ··· ···· • · · · · · · · · ·· · t · · · « · · ··· ·· ··» ·* ·· ·· ·· indolylcvá skupina, indolizinylová skupina, pyrazolylová skupina, indazylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, imidazopyridylová skupina, triazolylová skupina, benzatriazolylová skupina nebo triazolopyriaylová skupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, triflucrmethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkcxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (di)alkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, skupina CONH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, ve které X je skupina -0-, skupina S(0)n, kde n je 0, 1 nebo 2, nebo skupina C(=O)N(RS). 7. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, ve které R5 je alkylová skupina obsahující 2 a z 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými vybrané ze skupiny, kterou tvoří amidoskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující10044 99 l- · · » · · · ·3 až 7 atomů uhlíku, (di)alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až S atomu uhlíku, acylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamido skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, dioxclanylová skupina, imidazolylová skupina, halogenalkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a tetrazolylová skupina.Sloučenina podle kteréhokoliv nároku i až - 6, V6 k, t Θ Γ ě ΑΓ* js fenylová skupina nebo pyridylová skupina popřípadě substinezávisle vybras kup i na, hydroxyí 2 až 6 atomů 6 a t omů uh1í ku, atomů uhlíku a v každé alkylové tuovaná jedním nebo několika substituenty nými ze skupiny, kterou tvoří karboxylová lová skupina, acvlaminoskupina obsahujíc uhlíku, alkylamidoskupina obsahující 1 až alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 (di)alkylsulfamoylová skupina obsahující části 1 až 6 atomů uhlíku9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je2.6- dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)-1Hpyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,2.6- dihydro-2-(2-methoxyethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4 - d]pyridazin-1-on,2,6-dihydro-7 - [(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,4 -{[2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)1-oxo-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-7-yl]thio}butanová kyselina,2,6-dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naftylmethyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,101 ♦ » ·· » · · » » · · ·2,6-dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-S-(1-naftylmethyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,2-í1-hvdrcxy-1-(1-naftyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2, 3-a]pyridazin-4(5H) -on,5-methyl-7 -(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl) thieno [2,3 -d] pyridazin-4(5H)-on,3-[ (3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftyl methyl )-thieno[2,3 - d]pyridazin-4(5H)-on,5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylkarbonyl)thieno[2,3-d] pyridazin-4(5H)-on,3- ((3-hydroxypropyl)sulfinyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)2 -(1-naftylmethyl)thieno[2,3 -d]pyridazin-4(5H)-on,4- |[4,5-dihydro-5-methyl-7 -(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]thio]butanová kyselina,5- methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)-3-(2-pyridinylthio)thieno[2, 3-d]pyridazin-4(5H)-on,3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)2-(1-naftylmethyl)thieno(2,3-d]pyridazin-4(5H)-cn,2-[1-hydroxy-l-fenylmethyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,5-methyl- 7 -(2-methylpropyl)-2 - fenylmethylthieno[2,3 - d]pyridazin -4(5H)-on,3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-fenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,102 • 9 * tt 9» 999»·· » ř · 99999 9 9 · 9999 9 «9 99 9 9 99 ·· 999 ·· 999 · 9*99 9999 • 9 999 99 99 99 993-[(3-hydroxypropyl)sulfony1]- 5-methyl- 7 -(2-methylpropyl)-2-fenylmethylthieno-[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,2, 6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)- 6-fenylmethyl-IH-pyrroio[3, 4 -d] pyridazin-l-on,2.6- dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-fenylmethyl-7-(2-pyridmyl thio) - IH-pyrrolo [3,4 - d] pyridazin-1 -on,2.6- dihydro-7-[(3 -hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-β-fenylmethyl-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,2.6- dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)- 6 -(3,4,5 -trimethoxyfenyl)methyl-IH-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin-l-on,2.6- áihydro-2-methvl-6-(1-naftyimethyl)-4-(I-methylechyl)amino-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,2.6- dihydro-2-methyl-4-(2-methylorcpyl)-6-(4-oyridinvi)methyllH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,6-(2-chlorfenyl)methyl-2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,6-(3,5-difluorfenyl)methyl-2,6-dihyaro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,6 -(2-chlor-6 - fluorfenyl)methyl-2,6-dihydro-2-methyl- 4 -(2-methyl propyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,6-(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl-2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin-l-on,2,6-dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)- 6 -(2 -chino1inylmethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on, ·· · e» 99 99 999 9 9 9 · 9 · · 9 9 · ·· » 9 9 9 9 9 9 · · · • · · 9 9 « · 9 9 9 ·9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 99 99 9 · 991032.5- dihydro-2-methyl-4 -(2-methylpropyl)-6-(2-trifluormethylfenyl)methyl-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,2.6- dihydro-6-(2 -imidazo(1,2-a]pyridinyl)methyl-2-methyl-4 -(2methylpropyl) -IH-pyrrolo[3,4 -d]pyridazin-1-on,2.5- dihydro-N-i3 -(1-IH-imidazolyl)propyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl )-1-cxo-6 -fenylmethyl-IH-pyrrolo[3,4-d]pyridazinl-on-5-karboxamid,2, 5-dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on,2.6- dihydro-6-methyl-4-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)-7Hpyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-on,2,5-dihydro-3- [ (3-hydoxypropyl)thio]-5-methyl- 7 -(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on2-[1-hydroxy-l-(1-naftyl)methyl]-5~methyl-7-(2-methylpropyl)fůro[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftylmethyl)fůro [2,3 -d] pyridazin-4 (5H) -on,2- [1-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl )fůro[2,3-d]pyridazin-4(5H)cn,2 -(3-kyanofenyl)methyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)fůro[2,3-d]pyridazin-4(5H)on,2-(2-trifluormethylfenyl)methyl-5-methyl-7 -(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, hydrochlorid 2-[(1-hydroxy-l-pyridin-3-yl)methyl]-5-methyl7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onu, • · • ·104 • · · · ♦ · · • · · · · · · • · · · ···· • · · · · · · ·· ··· ·· · ·5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,2-(2-chlor-5- fluorfenyl)methyl- 5-methyl- 7 -(2-methylpropyl)thieno [2 , 3-d] pyridazin-4 (5H)-on,2-[ (l-hydroxy-l-chinolin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl )thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, hydrochlorid 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(3-chinolinylmethyl)thieno[2,3 -d]pyridazin-4(5H) -onu,2-(3-chlorfenyl)methyl-3 -(2-hydroxyethoxy)-7-(methoxymethyl)5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,2-[(3-chlorfenyl)methyl]-7-cyklohexyl-3-(2-hydroxyethoxy)5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,2- [(3-chlorfenyl)methyl]-3-(2-hydroxyethoxy)- 5-methyl- 7 -fenylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,2 -[(3-chlorfenyl)methyl]-7-cyklopentyl-3 -(2-hydroxyethoxy)5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
- 7-cyklopropylmethyl-3-methoxy-5-methyl-2 -[(3-trifluormethylfenyl) methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,7-cyklopropylmethyl- 5-methyl-3 -[2-(methylthio)ethoxy]2 -[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin4(5H)-on,7-cyklopropylmethyl-3 -(2-methoxyethoxy)-5-methyl-2-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,3- cyklopentylmethoxy-7-cyklopropylmethyl-5-methyl-2-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,105 • · • · · · · · · • · · · ·.· · ·Ί-cyklopropylmethyl-5-methyl-3 -(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)2 -[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2, 3 -d] pyridazin4(5H)-on,7-cyklopropylmethyl-3 -(3-hydroxy-3-methylbutoxy)- 5-methyl2- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2,3-a]pyridazin4(5H)-on,N - {3 -[7-cyklopropylmethyl-5-methyl-4-oxo-2 - l(3-trifluormethylfenyl)methyl] -4,5-dihydrothieno[2,3 - d]pyridazin-3-yl]oxypropyljacetamid,7-cyklopropylmethyl-3 -([1,3]aioxolan-4-ylmethoxy)-5-methyl2 -[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazín4 (5H)-on, nebo7-cyklopropylmethyl-5-methyl-3 -(4-oxopentyl)oxy-2-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]thieno [2,3 - d]oyricazin-4(5H)-on.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) pokud X je skupina S(0)n a n je 1 nebo 2, oxidaci sloučeniny obecného vzorce II (II) ve kterém R3' je skupina S-R5 nebo skupina S-Ar1 a B, D, R1, R2,R4, Rs a Ar1 jsou definovány v nároku 1, nebo106 (b) pokud X je skupina S(O)n a n je 0, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém E je skupina CR3 a R3 je atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce IIIR3-S-S-R3 (III)
ve kterém obě skupiny Ra reprezentuj i skupinu R3 nebo s kup i nu Ar1 definované v nároku 1, nebo se sloučeninou obecného vzorce IV, L-S-R (IV) ve kterém L je odstupující skupina a zbytek R je definován výše, nebo (c) pokud X je skupina SO2N(Rs), reakci sloučeniny obecného vzorce V ve kterém L je odstupující skupina a skupiny 3, D, R1, R2 a R4 jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VIHNRSR3 (VI) ve kterém je skupina R6 definována v nároku 1 a R3 je definována výše v kroku (b), nebo (d) pokud X je skupina C(=O)N(R6), reakci sloučeniny obecného vzorce VII • · • ·107 • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · ··· ·· ·· ve kterém jsou 3, D, R1, R2 a R4 sloučeninou vzorce VI definovaného (e) pokud D je atom uhlíku, E je s a R4 je skupina CH(CH)Ar2, vzorce VIII definovány v nároku 1, se výše v krcku (c), nebo kupina CR3, R3 je atom vodíku reakci sloučeniny obecného ve kterém 3, R1 a Rz jsou definovány v nárkoku 1 výše se sloučeninou obecného vzorce IXAr2CHO (ix) ve kterém je skupina Ar2 definována v nároku 1, nebo (f) pokud D je atom uhlíku, E je skupina CR3, R3 j e atom vodíku a R’ je skupina CHR7Ar2, redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém R4 j e skupina CR7(OH)Ar2, nebo (g) pokud D je atom uhlíku, E je skupina CR3, R3 je atom vodíku a R4 je skupina C(O)Ar2, oxidaci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém R4 je skupina CH(OH)Ar2, nebo (h) pokud D je atom uhlíku, E je skupina CR3, R3 je atom vodíku, R4 je skupina CR7(OH)Ar2 a R7 je alkylová skupina103 • · · · ► · · · obsahující 1 až reakci odpovídající 2 sloučeniny vzorce :i) atomy ubliku, , ve kterém R4 je skupina C(0)Ar2, s alkylačním činidlem obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo pokud D je atom uhlíku, E je skupina CRJ, R3 je atom vodíku a R4 je skupina Ar3, reakci sloučeniny vzorce VIII definované výše v kroku (e) s 1-indanonem, 2-indanonem, 9-fluorenonem nebo 1-acenaftenonem a následnou redukci, nebo (j) pokud D je atom dusíku, B je skupina CH, Ξ je skupina CR3 a R3 je atom vodíku, reakci sloučeniny obecného vzorce XR‘ ve kterém R9 je alkylová skupina a R1 a R4 jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XI, r2nh-nh, (XI) ve kterém R je definována v nároku 1, nebo (k) pokud D je atom dusíku, B je skupina CH a E je atom dusíku, reakci sloučeniny obecného vzorce XII,N—R (XII)109 • · · · · · ·· • · · · · · · • ···· · · · · ve kterém je R10 alkylová skupina a R1 a R4 jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou vzorce XI definovanou výše v kroku (j ) ;(1) pokud D je atom dusíku, 3 je atom dusíku, E je skupina CR3 a R je atom vodíku, reakci sloučeniny obecného vzorce XIII ve kterém je R11 alkylová skupina a R1 a R4 jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou vzorce XI definovanou výše v kroku (lžím pokud X je skupina -O-, reakci sloučeniny obecného vzorceXIIIA (XIIIA) ve kterém B, D, R1, R.2 a R4 jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (XIIIB)Ra-L (XIIIB) ve kterém L je odstupující skupina, jako je atom halogenu, a skupina R8 je definována výše v kroku (b) ; nebo110 ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · ···· • · · · · · · • · · · · · ·· · · · · · · · (η) pokud D je atom uhlíku, B je atom síry nebo atom kyslíku, R3 je skupina -OR5 a skupina R4 je zbytek CH2Ar2, reakci sloučeniny obecného vzorce XIIIC ve kterém 3' je atom síry nebo atom kyslíku a R1, R3 a Ar2 jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou vzorce XI definovanou výše v kroku (j);a popřípadě následné převedení sloučeniny vzorce I na další sloučeninu vzorce I a/nebo tvorbu farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce ΐ. - 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo solvát podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 ve spojení s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
- 12. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
- 13. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 pro použití při léčení.• · · ·111Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 pro výrobu léčiva pro použití při léčení.
- 15. Způsob působení na imunosupresi, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 pacientům.Způsob léčení nebo omezení rizika reverzibilních c-bstruktivních chorob dýchacích cest u pacientů trpících nebo ohrožených uvedenými chorobami, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 pacientům.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20002039A CZ20002039A3 (cs) | 1998-12-01 | 1998-12-01 | Nové pyridazinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20002039A CZ20002039A3 (cs) | 1998-12-01 | 1998-12-01 | Nové pyridazinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002039A3 true CZ20002039A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5470860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002039A CZ20002039A3 (cs) | 1998-12-01 | 1998-12-01 | Nové pyridazinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20002039A3 (cs) |
-
1998
- 1998-12-01 CZ CZ20002039A patent/CZ20002039A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69807741T2 (de) | Neuartige verbindungen | |
JP7017521B2 (ja) | アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤 | |
US6028074A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidineone compounds | |
EP2736907B1 (en) | Indazoles | |
US6642241B1 (en) | Alkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles | |
ES2314224T3 (es) | Inhibidores pirimidina y piridina biciclicos de p38 quinasa. | |
RU2553461C2 (ru) | Производные этинила | |
KR20020038963A (ko) | P38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환 | |
KR20150114575A (ko) | 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도 | |
KR20000069605A (ko) | 피롤로[3,4-d]피리미디논 유도체 및 약제로서의 이의 용도 | |
JP2002523511A (ja) | 新規化合物 | |
CA2901766A1 (en) | N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
KR20150056550A (ko) | 키나제 억제제로서의 디히드로피롤리디노-피리미딘 | |
JP2019524669A (ja) | 新規な[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 | |
WO2013092463A1 (en) | 4-azaindole inhibitors of crac | |
EP3436458B1 (en) | Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity | |
JP6968090B2 (ja) | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
CZ20002039A3 (cs) | Nové pyridazinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
TW201625545A (zh) | 取代唑化合物及糖尿病治療藥 | |
CZ360599A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
KR20150130309A (ko) | 야누스 키나제 억제제로서의 시클로알킬 니트릴 피라졸로 피리돈 | |
OA16848A (en) | Indazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |