CN1997386A - 通过阻断vegf介导的活性来治疗i型糖尿病的方法 - Google Patents

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Abstract

通过阻断或抑制VEGF介导的活性来治疗哺乳动物特别是人的糖尿病的方法。VEGF介导的活性的优选抑制剂是能够结合并阻断VEGF的VEGF拮抗剂，例如SEQ ID NO：2的VEGF融合蛋白捕获剂。本发明方法可以与其他治疗例如胰岛素治疗相组合。

Description

通过阻断VEGF介导的活性来治疗I型糖尿病的方法
背景
发明领域
总的来说，本发明领域涉及通过施用能够降低血糖水平的试剂来治疗糖尿病的方法。尤其是，本发明领域是通过施用能够阻断、抑制或改善VEGF介导的活性的试剂来治疗I型糖尿病的方法。
相关领域描述
链唑霉素(STZ)诱导的糖尿病被广泛接受为人I型糖尿病的动物模型(参见，例如，Susztak等人(2004)Diabetes 53：784-794)。
血管内皮生长因子(VEGF)已被认为是病理条件下血管发生的主要刺激物。阻断VEGF的方法途径已经得到描述，例如在PCTWO/0075319中描述了结合并抑制VEGF的VEGF特异性融合蛋白。
发明概述
本发明部分基于观察到，在人I型糖尿病的动物模型中施用血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂能够使血糖水平恢复正常。
相应地，在第一个方面，本发明的特征在于治疗受试者的I型糖尿病的方法，包括对所述受试者施用能够阻断、抑制或改善VEGF介导的活性的试剂。在具体实施方案中，本发明的治疗方法使得血糖水平降低，葡萄糖耐受量改善和/或血糖控制改善。
在具体实施方案中，能够阻断、抑制或改善VEGF介导的活性的试剂是VEGF拮抗剂。更具体地，该VEGF拮抗剂是VEGF捕获拮抗剂(trapantagonist)，是选自乙酰化的Flt-1(1-3)-Fc、Flt-1(1-3R-＞N)-Fc、Flt-1(1-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3)-Fc、Flt-1D2-VEGFR3D3-FcΔCl(a)、Flt-1D2-Flk-1D3-FcΔCl(a)以及VEGFR1R2-FcΔCl(a)的融合蛋白。在一个优选实施方案中，VEGF拮抗剂是VEGFR1R2-FcΔCl(a)(SEQ ID NO：1-2)。在其他实施方案中，VEGF拮抗剂是VEGF特异性抗体、核酸例如抑制性核酶或反义分子、小分子、适体(aptamer)、糖类、拟肽(peptidomimetic)或半抗原。
可以通过本领域已知的任何方法施用该试剂，包括皮下、肌内、皮内、腹膜内、静脉内、鼻内或口服给药。施用VEGF捕获拮抗剂的优选方法是通过皮下或静脉内给药。
被治疗的受试者优选为患有I型糖尿病的人。
在第二个方面，本发明的特征在于能够阻断、抑制或改善血管内皮生长因子(VEGF)介导的活性的第一种试剂在制备用于治疗或预防哺乳动物受试者的I型糖尿病的药物中的用途。更具体而言，所述第一种试剂为VEGF拮抗剂，它是多肽、抗体、小分子或核酸。在一个更具体的实施方案中，VEGF拮抗剂是由两个相同的融合蛋白组成的二聚体蛋白“捕获剂(trap)”，其中所述融合多肽是乙酰化的Flt-1(1-3)-Fc、Flt-1(1-3R-＞N)-Fc、Flt-1(1-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3)-Fc、Flt-1D2-VEGFR3D3-FcΔCl(a)  、Flt-1D2-Flk-1D3-FcΔCl(a)或VEGFR1R2-FcΔCl(a)(SEQ ID NO：2)。在一个优选实施方案中，融合多肽是VEGFR1R2-FcΔCl(a)。在其他实施方案中，VEGF拮抗剂是选自适体、siRNA和反义分子的核酸。所述第一种试剂可以与第二种试剂例如胰岛素共施用。
其他目的和优点经参阅随后的详细描述将是显而易见的。
附图简述
图1.单次注射VEGF捕获拮抗剂明显降低了糖尿病大鼠的血糖水平。正常对照大鼠(CB+盐水，n＝4)；用盐水处理的糖尿病大鼠(STZ+盐水，n＝6)；用VEGF捕获剂(VGT)(12.5mg/kg)处理的糖尿病大鼠(Dia+VGT12.5mg，n＝6)。
图2.通过重复施用VEGF拮抗剂在糖尿病小鼠中产生了血糖水平的改变。用对照蛋白处理的正常对照小鼠(CB)(hFc，n＝7，-◆-)；用VEGF捕获剂处理的糖尿病小鼠(STZ诱导的)(hVTrap，n＝9，-▲-)；用对照蛋白处理的糖尿病小鼠(STZ诱导的)(hFc，n＝9，-■-)。
发明详述
在描述本方法之前，应当理解本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为此类方法和条件可以改变。还应当理解本文所使用的术语仅用于描述具体实施方案，并不希望用于限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求来限定。
如本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文明确说明否则单数形式的“a”、“an”和“the”包括复数。因此例如提及“一种方法”包括本文所描述的和/或阅读本公开内容等后对于本领域技术人员将是显而易见的类型的一种或多种方法和/或步骤。
除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文所述那些类似或等同的任何方法和材料均可用于本发明的实践或测试中，现在还是描述优选的方法和材料。
一般描述
本发明部分基于这样的发现，即在人I型糖尿病的动物模型中施用能够阻断或抑制VEGF介导的活性的试剂可以降低血糖并改善葡萄糖处置。这些发现第一次表明，能够阻断或抑制VEGF介导的活性的试剂已经显示可改善I型糖尿病。因此，本发明提供了通过施用VEGF拮抗剂治疗哺乳动物的糖尿病的方法。更具体而言，可以用VEGF拮抗剂来实践本发明方法，所述拮抗剂例如VEGF捕获剂(SEQ ID NO：2)(如下所示)或VEGF特异性抗体。
定义
术语“治疗上有效的剂量”是指产生施用预期效应的剂量。确切的剂量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员利用已知技术来确定(参见，例如Lloyd(1999)The Art，Science and Technologyof Pharmaceutical Compounding)。
术语“阻滞剂”、“抑制剂”或“拮抗剂”是指延缓或阻止化学或生理反应或应答的物质。通常的阻滞剂或抑制剂包括但不限于反义分子、抗体、拮抗剂及其衍生物。更具体地，VEGF阻滞剂或抑制剂的实例是基于VEGF受体的拮抗剂，包括，例如，抗VEGF抗体或VEGF捕获剂例如VEGFR1R2-FcΔCl(a)(SEQ ID NO：1-2)。关于基于VEGF受体的拮抗剂(包括VEGFR1R2-FcΔCl(a))的完整描述。
“小分子”在本文中被限定为具有小于约500道尔顿的分子量，并可以包括化学分子和肽分子。
核酸构建体
本发明的VEGF特异性融合蛋白的单个组分可以通过本领域已知的分子生物学方法按照本说明书所提供的指导进行构建。这些组分选自第一种细胞受体蛋白，例如VEGFR1；第二种细胞受体蛋白，例如VEGFR2；多聚化组分，例如Fc。
在本发明方法中有用的VEGF特异性融合蛋白的具体实施方案包含多聚化组分，它允许融合蛋白连接成例如多聚体，优选二聚体。优选地，该多聚化组分包含免疫球蛋白衍生结构域。适当的多聚化组分为编码免疫球蛋白重链铰链区的序列(Takahashi等人1982 Cell29：671-679)；免疫球蛋白基因序列，及其部分。
通过本领域已知方法将编码在本发明方法中有用的融合蛋白的核酸构建体***到表达载体中，其中所述核酸分子与表达控制序列可操作地连接。用于产生蛋白的宿主-载体***是本领域已知的，所述***包含被导入到适合表达该蛋白的宿主细胞中的表达载体。合适的宿主细胞可以是细菌细胞例如大肠杆菌(E.coli)，酵母细胞例如巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)，昆虫细胞例如草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)，或哺乳动物细胞例如COS、CHO、293、BHK或NSO细胞。
反义核酸
在本发明的一个方面，通过使用VEGF反义核酸来阻断或抑制VEGF介导的活性。本发明提供了包含至少6个核苷酸的核酸的治疗或预防用途，所述核酸与编码VEGF或其部分的基因或cDNA是反义的。如本文所使用的，VEGF“反义”核酸指能够借助于一定程度的与编码VEGF的RNA(优选mRNA)的一部分的互补性而进行杂交的核酸。该反义核酸可以与编码VEGF的mRNA的编码和/或非编码区互补。此类反义核酸具有作为阻止VEGF表达的化合物的效用，并且可以用于治疗糖尿病。本发明的反义核酸是双链或单链的寡核苷酸、RNA或DNA或其修饰或衍生物，并且可以直接施用于细胞或可以通过外源导入序列的转录而在细胞内产生。
VEGF反义核酸有至少6个核苷酸，并且优选为具有6个至约50个寡核苷酸的寡核苷酸。在具体方面，该寡核苷酸有至少10个核苷酸、至少15个核苷酸、至少100个核苷酸或至少200个核苷酸。该寡核苷酸可以是DNA或RNA或其嵌合式混合物或衍生物或修饰版本，并且可以是单链的或双链的。此外，反义分子可以是核酸模拟物的聚合物，例如PNA、吗啉代寡聚体和LNA。其他类型的反义分子包括短双链RNA(称为siRNA)，和短发夹状RNA，以及长dsRNA(＞50bp，但通常≥500bp)。
抑制性核酶
在本发明的另一方面，通过利用核酶分子降低VEGF活性的水平可以在患有此类疾病的受试者中治疗糖尿病，所述核酶分子被设计为催化切割编码VEGF的基因mRNA转录物，阻止靶基因mRNA的翻译，从而阻止基因产物的表达。
核酶是能够催化RNA特异性切割的酶促性RNA分子。核酶作用机制涉及核酶分子和互补靶RNA的序列特异性杂交，随后为内切核酸降解性切割事件。核酶分子的组成必须包括一个或多个与靶基因mRNA互补的序列，并且必须包括众所周知的负责mRNA切割的催化序列。关于这个序列，参见例如美国专利号5,093,246。尽管在位点特异性识别序列处切割mRNA的核酶均可用于破坏编码VEGF的mRNA，但优选使用锤头状核酶。锤头状核酶在由侧翼区指示的位置处切割mRNA，所述侧翼区与靶mRNA形成互补碱基对。唯一的要求是靶mRNA具有下述两个碱基的序列：5′-UG-3′。锤头状核酶的构建和产生是本领域众所周知的。本发明的核酶还包括RNA核糖核酸内切酶(在下文中称为“Cech型核酶”)，例如在嗜热四膜虫(Tetrahymena thermophila)中天然出现的那种(被称为IVS或L-19 IVS RNA)。Cech型核酶具有与靶RNA序列杂交的8碱基对活性位点，在所述活性位点上发生靶RNA的切割。本发明涵盖了以存在于编码VEGF的基因中的8碱基对活性位点序列为靶的那些Cech型核酶。
VEGF蛋白的抗体的产生
在本发明的另一方面，可以用能够结合并阻断VEGF活性的抗VEGF抗体或抗体片段来实践本发明。抗VEGF抗体被公开于例如美国专利号6,121,230中，本文特此引入作为参考。如本文所使用的，术语“抗体”指包含来自免疫球蛋白基因的构架区的多肽或其片段，其能够特异性结合并识别抗原。被认可的免疫球蛋白基因包括к、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区，以及无数个免疫球蛋白可变区基因。轻链被分类为к或λ。重链被分类为γ、μ、α、δ或ε，其反过来限定了免疫球蛋白的类别，分别为IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。在每种IgG类别中存在着不同的同种型(例如IgG1、lgG2等)。一般地，抗体的抗原结合区域在决定结合的特异性和亲和力方面将是最关键的。
抗体作为完整的免疫球蛋白或作为许多由各种肽酶消化产生的经良好表征的片段存在。例如，胃蛋白酶在铰链区的二硫键下消化抗体产生F(ab)′2，它是Fab的二聚体，所述Fab自身是通过二硫键与VH-CHl连接的轻链。可以在温和条件下还原F(ab)′2以打开铰链区的二硫键，从而使F(ab)′2二聚体转化成Fab′单体。Fab′单体基本上为含部分铰链区的Fab。尽管各种抗体片段被限定在完整抗体的消化这一方面，但技术人员将理解此类片段可以化学地或通过利用重组DNA方法从新合成。因此，如本文所使用的，术语抗体还包括通过完整抗体的修饰而产生的抗体片段，或利用重组DNA方法从新合成的那些(例如单链Fv)(scFv)，或利用噬菌体展示文库鉴定的那些(参见，例如McCafferty等人(1990)Nature 348：552-554)。
制备抗体的方法是本领域已知的。参见，例如Kohler & Milstein(1975)Nature 256：495-497；Harlow & Lane(1988) Antibodies： a Laboratory Manual.Cold Spring Harbor Lab.，Cold Spring Harbor，NY。编码目的抗体的重链和轻链的基因可以克隆自细胞，例如编码单克隆抗体的基因可以克隆自杂交瘤并用于产生重组单克隆抗体。编码单克隆抗体的重链和轻链的基因文库也可由杂交瘤或浆细胞制得。重链和轻链基因产物的随机组合产生大量具有不同抗原特异性的抗体。产生单链抗体或重组抗体的技术(US 4,946,778；US 4,816,567)可适合于产生用于本发明融合蛋白和方法中的抗体。同样地，转基因小鼠或其他生物例如其他哺乳动物，可以用于表达人或人源化抗体。可替代地，噬菌体展示技术可以用于鉴定与所选择的抗原特异结合的抗体和异侧的Fab片段。
抗体筛选和选择。优选抗体的筛选和选择可以通过本领域已知的多种方法来进行。对靶抗原特异的单克隆抗体的存在的初期筛选可以通过使用例如基于ELISA的方法来进行。优选进行第二级筛选以鉴定并选择用于构建本发明的多特异性融合蛋白所需的单克隆抗体。第二级筛选可以通过本发明已知的任何合适的方法进行。被称为“生物传感器修饰辅助作图(Biosensor Modification-Assisted Profiling)”(“BiaMAP”)的一种优选方法，在2003年10月31日提交的共同未决的USSN 10/699,361中得到描述，本文特此整体引入作为参考。BiaMAP允许快速鉴定产生具有所需特征的单克隆抗体的杂交瘤克隆。更具体而言，基于抗体：抗原相互作用的评估将单克隆抗体分为不同的表位相关群。
给药方法
本发明提供了包括对受试者施用有效量的本发明试剂的治疗方法。在一个优选方面，该试剂是基本上纯化的(例如，基本上不合限制其效果或产生所不希望的副作用的物质)。受试者优选为动物，例如牛、猪、马、鸡、猫、狗等，优选为哺乳动物，最优选为人。
各种递药***是已知的并且可以用于施用本发明试剂，例如封装在脂质体中、微粒、微囊、能够表达该化合物的重组细胞、受体介导的细胞内吞作用(参见，例如Wu和Wu，1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)、构建核酸作为逆转录病毒或其他载体的一部分，等等。导入方法可以是经肠的或肠胃外的，包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内以及口服。所述化合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮的或粘膜与皮肤的衬层(例如口腔粘膜，直肠和肠粘膜等)的吸收，并且可以与其他生物学活性试剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。施用可以是急性的或长期的(例如每日、每周、每月等等)，或者可以与其他试剂组合。
在另一实施方案中，可以在囊泡特别是脂质体中输送活性剂(参见Langer(1990)Science 249：1527-1533)。在另一实施方案中，以控释***输送活性剂。在一个实施方案中，可以利用泵(参见Langer(1990)，同上)。在另一实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Howard等人，(1989)J.Neurosurg.71：105)。在其中本发明的活性剂是编码蛋白质的核酸的另一实施方案中，通过将其构建为合适的核酸表达载体的一部分并施用之从而使得它变成细胞内的，该核酸可施用于体内以促进其编码的蛋白质的表达，例如通过利用逆转录病毒载体(参见，例如美国专利号4,980,286)，或通过直接注射，或通过利用微粒轰击(例如，基因枪；Biolistic，Dupont)，或用脂质或细胞表面受体或转染剂包裹，或通过将其与已知进入核的同源异型框样肽连接施用(参见例如Joliot等人，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1864-1868)等。可替代地，通过同源重组，核酸可以被导入细胞内并整合到宿主细胞DNA内以便表达。
细胞转染和基因治疗
本发明涵盖了编码本发明的VEGF特异性融合蛋白的核酸在体外和体内转染细胞的用途。这些核酸可以被***到众所周知的用于转染靶细胞和生物体的许多载体中的任何一种之中。通过载体与靶细胞的相互作用，离体和体内地将核酸转染到细胞中。经转染的细胞的再导入可以通过本领域已知的任何方法来完成，包括经包封的细胞的再植入。以足以引发治疗反应的量将该组合物施用(例如，通过注射到肌肉内)于受试者。足够达到这个目的的量被定义为“治疗上有效的剂量或量”。
在另一方面，本发明提供了治疗人类糖尿病的方法，包括用编码本发明的VEGF特异性融合蛋白的核酸转染细胞，其中所述核酸包含诱导型启动子，所述启动子与编码VEGF特异性融合蛋白的核酸可操作地连接。关于治疗或预防人类疾病的基因治疗操作，参见例如Van Brunt(1998)Biotechnology 6：1149-1154。
组合治疗
在某些实施方案中，本发明的VEGF特异性融合蛋白可以与胰岛素或胰岛素衍生物组合施用。组合治疗包括施用包含VEGF特异性融合蛋白和胰岛素的单一药物剂量制剂；以及施用VEGF特异性融合蛋白药物剂量制剂和以其自身分开的药物剂量制剂形式的胰岛素。例如，本发明的VEGF特异性融合蛋白和胰岛素可以以单一口服剂量组合物例如片剂或胶囊的形式一起给患者施用，或每种试剂以分开的口服剂量制剂形式施用。使用分开的剂量制剂时，本发明的VEGF特异性融合蛋白和胰岛素可以在基本上相同的时间即同时施用，或在分别错开的时间即顺次地施用。在具体实施方案中，可以通过胰岛细胞转移或利用输注泵来递送胰岛素。
药物组合物
在本发明方法实践中有用的药物组合物包括治疗上有效量的活性剂以及药物学上可接受的载体。术语“药物学上可接受的”指经联邦或州政府管理机构批准的或在美国药典或其他普遍公认的药典中列出的用于动物并且更具体而言用于人的。术语“载体(carrier)”指稀释剂、佐剂、赋形剂或用于施用治疗剂的媒介物。此类药物载体可以是无菌的液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。适当的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙稀、甘醇、水、乙醇等。需要时，该组合物还可包含少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可采取的形式有溶液、悬浮液、乳状液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂等。该组合物可以被配制为含常规粘合剂和载体例如甘油三酯的栓剂。口服制剂可以包括标准载体例如药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。E.W.Martin在″Remington′s Pharmaceutical Sciences″中描述了适当的药物载体的实例。
在一个优选实施方案中，该组合物依照常规操作配制为适合于人类静脉内、皮下或肌内给药的药物组合物。必要时，该组合物还可包括增溶剂和局部麻醉剂例如利多卡因以减轻注射位置处的疼痛。该组合物通过输注施用时，它可以在包含药物级别的无菌水或盐水的输注瓶中分散。该组合物通过注射施用时，可以提供1安瓿的无菌注射用水或盐水，从而使得成分可以在施用前被混合。
本发明的活性剂可以被配制为中性或盐形式。药物学上可接受的盐包括由游离的氨基基团形成的盐，例如从盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等衍生的盐，以及由游离的羧基基团形成的盐，例如从氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生的盐。
将在糖尿病治疗中有效的本发明活性剂的量可以基于本说明书通过标准临床技术来确定。此外，体外测定法可任选用于帮助鉴定最佳剂量范围。用于制剂中的精确剂量还将取决于给药途径以及病状的严重度，并且应该根据从业医生的判断以及每个受试者的情况来决定。从由体外或动物模型测试***得到的剂量-响应曲线可以外推出有效剂量。
对于全身给药，最初可以由体外测定法估计治疗上有效的剂量。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到循环浓度范围，所述循环浓度范围包括如细胞培养中所测定的IC50。此类信息可用于更精确地测定在人中的有用剂量。也可利用本领域众所周知的技术由体内数据例如动物模型估计最初剂量。本领域普通的技术人员基于动物数据可以很容易地优化对人的给药。
可以单独调整剂量和间隔以提供足够维持疗效的化合物的血浆水平。无需过度实验，本领域技术人员将能够优化治疗上有效的局部剂量。
当然，所施用的化合物的量将取决于被治疗的受试者，取决于该受试者的体重、痛苦的严重度、给药方式以及开处方的医师的判断。当症状可检测时或甚至当它们不可检测时，可以间歇地重复该疗法。该疗法可以被单独提供或与其他药物组合提供。
试剂盒
本发明还提供了一种包括包装材料和包含在包装材料内的药物试剂的制品，其中该药物试剂包括至少一种本发明的VEGF特异性融合蛋白，并且其中该包装材料包括标签或药品说明书(package insert)，所述标签或药品说明书指出该VEGF特异性融合蛋白可以用于治疗糖尿病。
本发明的其他特征在下列示例性实施例的描述过程中将是显而易见的，所述实施例为了举例说明本发明而给出并不是希望限制本发明。
实施例
提出下列实施例是为了给本领域普通技术人员提供如何制造并使用本发明方法和组合物的完整公开内容和描述，而不是希望限制本发明人视为其发明的范围。已付出努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的精确性，但某些试验误差和偏差应当被说明。除非另有说明，份是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度数，和压力为大气压或接近大气压。
实施例1.在I型糖尿病大鼠模型中单次注射VEGF捕获剂降低了血糖水平。
成年雄性Sprague Dawley大鼠(n＝16)禁食过夜并在12只大鼠中通过以腹膜内单次注射链唑霉素(60mg/kg，在10mM柠檬酸盐缓冲液中，pH4.5)进行给药来诱导糖尿病。4只动物仅被注射柠檬酸盐缓冲液(CB)并充当非糖尿病的对照。链唑霉素(STZ)处理的24小时内，与对照大鼠的103.0±4.55mg/dL相比，接受STZ注射的大鼠中的平均血糖水平增至367.8±30.7mg/dL。在被注射了STZ的大鼠中未检测到胰岛素水平，确认了糖尿病的诱导。每周监控一次血糖水平以确保接受STZ注射的大鼠保持糖尿病状态。STZ注射两周后，将12只被注射了STZ的大鼠分为2组。一组(n＝6)接受VEGF捕获剂(12.5mg/kg)(SEQ ID NO：2)皮下注射。另一组(n＝6)以及对照大鼠组(n＝4)接受等体积的盐水溶液皮下注射。在即将注射VEGF捕获剂或盐水前以及注射48小时后测量所有大鼠的血糖水平。在统计分析中采用ANOVA和成对t检验。
如附图1中所示，VEGF捕获剂处理的STZ诱导型糖尿病大鼠的血糖水平明显低于VEGF捕获剂处理前的血糖水平。与此相反，接受盐水注射的STZ诱导型糖尿病大鼠的血糖水平没有明显变化。如所预期的，接受注射的对照大鼠的血糖水平也没有变化。
实施例2.对糖尿病小鼠长期施用VEGF捕获剂导致血糖逐步降低至正常血糖水平。
通过以(60mg/kg，在柠檬酸盐缓冲液中)的剂量连续5天每天一次腹膜内注射链唑霉素(STZ)使载脂蛋白E(APOE)缺陷型小鼠获得糖尿病。对照小鼠仅接受柠檬酸盐缓冲液(CB)。STZ或CB最终注射后4天测量血糖水平并从此每天进行监控。尽管对照小鼠的血糖水平相对保持不变，但接受STZ注射的小鼠的血糖水平逐渐升高并在STZ注射后14天超过了两倍(图2)。随后将STZ诱导型糖尿病小鼠分为2组。一组接受VEGF捕获剂(12.5mg/kg)(SEQ ID NO：2)皮下注射，而另一组和对照小鼠接受对照蛋白(hFc，包含人IgG的Fc结构域)皮下注射，每周2次共8周。每2周测量一次血糖水平。VEGF捕获剂处理开始后2周，那些接受VEGF捕获剂的STZ诱导型糖尿病小鼠的血糖水平已经明显低于那些接受对照蛋白的小鼠的血糖水平。虽然对照的STZ诱导型糖尿病小鼠的血糖水平保持升高状态，但接受VEGF捕获剂处理的STZ诱导型糖尿病小鼠的血糖水平继续逐步降低。8周后，接受VEGF捕获剂处理的STZ诱导型糖尿病小鼠的血糖水平几乎降低为那些非糖尿病的对照小鼠的水平(图2)。
本发明可以以其他具体形式体现，而不离开其精神或基本属性。
序列表
<110>Regeneron Pharmaceuticals，Inc.
<120>通过阻断VEGF介导的活性来治疗I型糖尿病的方法
<130>719A-WO
<140>To be Assigned
<141>2005-07-29
<150>60/592,628
<151>2004-07-30
<160>2
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>1377
<212>DNA
<213>智人
<400>1
atggtcagct actgggacac cggggtcctg ctgtgcgcgc tgctcagctg tctgcttctc 60
acaggatcta gttccggaag tgataccggt agacctttcg tagagatgta cagtgaaatc 120
cccgaaatta tacacatgac tgaaggaagg gagctcgtca ttccctgccg ggttacgtca 180
cctaacatca ctgttacttt aaaaaagttt ccacttgaca ctttgatccc tgatggaaaa 240
cgcataatct gggacagtag aaagggcttc atcatatcaa atgcaacgta caaagaaata 300
gggcttctga cctgtgaagc aacagtcaat gggcatttgt ataagacaaa ctatctcaca 360
catcgacaaa ccaatacaat catagatgtg gttctgagtc cgtctcatgg aattgaacta 420
tctgttggag aaaagcttgt cttaaattgt acagcaagaa ctgaactaaa tgtggggatt 480
gacttcaact gggaataccc ttcttcgaag catcagcata agaaacttgt aaaccgagac 540
ctaaaaaccc agtctgggag tgagatgaag aaatttttga gcaccttaac tatagatggt 600
gtaacccgga gtgaccaagg attgtacacc tgtgcagcat ccagtgggct gatgaccaag 660
aagaacagca catttgtcag ggtccatgaa aaggacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720
ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780
accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840
gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900
aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg 960
caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca 1020
gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1080
accctgcccc catcccggga tgagctgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1140
aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1200
aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag 1260
ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1320
gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaatga    1377
<210>2
<211>458
<212>PRT
<213>智人
<400>2
Met Val Ser Tyr Trp Asp Thr Gly Val Leu Leu Cys Ala Leu Leu Ser
 1               5                  10                  15
Cys Leu Leu Leu Thr Gly Ser Ser Ser Gly Ser Asp Thr Gly Arg Pro
            20                  25                  30
Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His Met Thr Glu
        35                  40                  45
Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro Asn Ile Thr
    50                  55                  60
Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro Asp Gly Lys
65                  70                  75                  80
Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser Asn Ala Thr
                85                  90                  95
Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val Asn Gly His
            100                 105                 110
Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn Thr Ile Ile
        115                 120                 125
Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu
    130                 135                 140
Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile
145                 150                 155                 160
Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu
                165                 170                 175
Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe
            180                 185                 190
Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp Gln Gly Leu
        195                 200                 205
Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr
    210                 215                 220
Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225                 230                 235                 240
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
                245                 250                 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
            260                 265                 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
        275                 280                 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
    290                 295                 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305                 310                 315                 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
                325                 330                 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
            340                 345                 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
        355                 360                 365
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
    370                 375                 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385                 390                 395                 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
                405                 410                 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
            420                 425                 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
        435                 440                 445
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    450                 455

Claims (10)

1.能够阻断、抑制或改善血管内皮生长因子(VEGF)介导的活性的第一种试剂在制备用于治疗或预防哺乳动物受试者的I型糖尿病的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述第一种试剂是VEGF拮抗剂。
3.权利要求2的用途，其中所述VEGF拮抗剂是多肽、抗体、小分子或核酸。
4.权利要求3的用途，其中所述VEGF拮抗剂包括VEGF捕获剂，选自乙酰化的Flt-1(1-3)-Fc、Flt-1(1-3R->N)-Fc、Flt-1(1-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3)-Fc、Flt-1D2-VEGFR3D3-FcΔC1(a)、Flt-1D2-Flk-1D3-FcΔC1(a)以及VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO：2)。
5.权利要求4的用途，其中所述VEGF捕获剂是VEGFR1R2-FcΔC1(a)。
6.权利要求3的用途，其中所述VEGF拮抗剂是选自适体、siRNA和反义分子的核酸。
7.如前述权利要求中任何一项所定义的第一种试剂在制备通过与第二种试剂共施用来治疗或预防哺乳动物受试者的I型糖尿病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述第二种试剂是胰岛素。
9.前述权利要求中任何一项的用途，其中所述药物被配制成用于皮下、肌内、皮内、腹膜内或静脉内给药。
10.前述权利要求中任何一项的用途，其中所述哺乳动物受试者为人。
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