CN1943618A - 丹参有效部位标准提取物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丹参有效部位标准提取物丹参酚酮、其制备方法以及包含所述丹参提取物的药物组合物及其在制备防治心脑缺血性疾病的药物中的应用。丹参酚酮的制备方法主要包括以下步骤:用二氧化碳超临界提取技术提取丹参酮类化合物,再用水煎煮提取水溶性丹酚酸类并以乙酸乙酯纯化,然后将获得的两种固体粉末按提取率及含量折算后进行混合。该方法使丹参酚酮同时富含丹参脂溶及水溶两类主要心脑血管活性成分且相对比例适当、丹参酚类和丹参酮类活性成分的转移率及其在制剂中的含量大幅度提高,从而可确保丹参酚酮可作为丹参的标准提取物,该标准提取物能代表丹参主要功效和作用并能保证其高的作用强度和更好的临床疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法和应用;更具体的说,本发明涉及丹参有效部位标准提取物丹参酚酮、其制备方法以及包含所述丹参标准提取物丹参酚酮的药物组合物及其在制备治疗心脑缺血性疾病药物中的应用。
背景技术
丹参酚酮所用的原料药丹参为传统常用中药,收载于中华人民共和国历版药典中,有关中药大专院校教材、专著及辞典类中药书籍均作为重点药物收载介绍。丹参为唇形科鼠尾草属植物Salvia miltiorrhiza Bge.的根。长期以来,丹参广泛用于多种疾病的治疗,是代表性的活血化瘀中药。丹参中主要含有二萜醌类、酚酸类化合物,另外还含有鞣质、多糖等。丹参二萜醌主要有丹参酮II A(Tanshinone II A)、隐丹参酮(Cryptotanshinone)、丹参酮I(Tanshinone I)、二氢丹参酮(Dihydrotanshinone)、甲基丹参酮(Methyltashinone)等;酚酸类化合物主要有丹酚酸B(Salvianolic acid B)、丹酚酸A(Salvianolic acid A)、丹参素(Danshensu)、迷迭香酸(Rosmarinic acid)、原儿茶醛(Protocatechualdehyde)、原儿茶酸(Protocatechuic acid)、咖啡酸(Coffeic acid)以及丹酚酸C、D、E等。作为丹参单味中药的制剂有丹参片、丹参膏、丹参舒心片等等。
丹参主要含有的水溶性酚酸类化合物及脂溶性二萜醌类化合物均是丹参的主要有效成分,也是丹参治疗心脑血管疾病的主要活性成分,由于这两类成分性质均不甚稳定,提取工艺的不当可极大影响产品质量,现有丹参制剂大多工艺不太完善,产品标准难于控制产品质量,服用量也大,且迄今尚未有对能真正代表丹参主要功效的“全有效成分”产品,即能真正代表丹参本身进行的***药理、毒理学研究的报告,因此,现有的丹参产品的安全性、有效性及质量可控性和均一性都亟待改进提高。
现有技术中的丹参提取工艺是采用高浓度乙醇提取其脂溶性部分,再用水提取水溶性部分,从理论上讲是合理的。但由于丹参脂、水溶性部分成分都存在对热不稳定问题,因而造成了丹参制剂中丹参主要有效成分的含量常常过低,难以保证药物疗效。加之丹参制剂的质量标准大多以丹参酮II A为指标,因此对丹参提取工艺的改进研究,主要集中于对二萜醌类化合物的提取和保留;另一方面,越来越多的证据先后表明丹参水溶性部分,先是丹参素、后是丹酚酸B以及其它酚酸,如丹酚酸A、迷迭香酸等均是丹参心脑血管作用的重要有效成分,因而对丹参酚酸类成分的研究也日趋深入且有进展。
上述情况表明,由于技术方面的原因,迄今尚未有一个能真正代表丹参全部有效成分的制备技术和产品,以及能真正控制该产品内在质量的质量标准。现有丹参制剂也主要用于心血管疾病且作用温和。
发明内容
本发明目的在于提供一种含有丹参主要有效部位和成分的标准提取物即丹参酚酮及其制备方法和质量控制标准,以及包含该标准提取物的药物组合物,该药物制剂具有显著的抗心脑缺血和活血化淤作用,能代表丹参的全部功效和作用,且其活性成分含量高、均一稳定,药效强度大幅度提高。
本发明所提供的一种从丹参药材原料中提取丹参酚酮组合物的提取方法,工艺组合巧妙合理、能大幅度提高丹参脂、水溶性两类有效成分的转移率,因而具有工业生产推广价值。
本发明目的是通过如下技术方案来实现的:
本发明提供的一种同时含有水溶性酚酸类化合物和脂溶性二萜醌类化合物的丹参有效部位标准提取物,两者总重量占提取物总重量的50-100重量%,其特征在于:丹参总酚总量占该标准提取物总量的40-95重量%,其中主要包括丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸、丹参素、原儿茶醛,其中丹酚酸B的含量为0-80重量%;丹参总酮总量占该标准提取物总量的5-60重量%,其中主要包括丹参酮II A、隐丹参酮、丹参酮I,其中丹参酮II A占0-20重量%。
本发明提供的一种丹参有效部位标准提取物的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:用二氧化碳超临界提取技术提取丹参酮类化合物,再用水煎煮提取水溶性丹酚酸类并以乙酸乙酯纯化,所提得的上述两类化合物按其得率以相同生药量比例混合置备而得。
本发明提供的一种丹参有效部位标准提取物的提取方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
(1)丹参酯溶性成分的提取
将丹参药材净制后碎为粗粉,在超临界萃取(SFE)装置中采用液态CO2提取丹参脂溶性成分,提取条件为:压力:10-40MPa,温度20-65℃,以50-100重量%乙醇为夹带剂,夹带剂用量为4-10倍药材量,提取时间2-8小时。提取物经60℃以下真空干燥,粉碎,即得。
上述步骤中,提取得到的丹参总酮得率为0.8-4.8重量%,含量为30-80重量%,其中丹参酮II A含量为8-40重量%;丹参总酮的保留率为≥80重量%,丹参酮II A的保留率≥80重量%;
(2)丹参水溶性成分的提取与纯化
取步骤1得到的丹参药物残渣,用常规水提工艺提取酚酸类化合物,提取条件为:加入的水量为药材量的10倍,煎煮提取2-3次,每次1小时,提取温度80-100℃。
上述步骤中,丹参总酚酸和丹酚酸B转移率≥80重量%;
将得到的丹参水提液,经浓缩至2-4g生药/ml,用乙酸乙酯直接进行萃取,萃取条件为:pH值为1-4,提取次数为2-8次,提取时间为5-60分钟,每次加入乙酸乙酯的量为丹参提取浓缩液量的2倍,提取液回收乙酸乙酯,干燥,粉碎,即得。
上述步骤中,丹参总酚的转移率为≥70重量%,含量为≥70重量%;丹酚酸B转移率≥65重量%,含量≥35重量%;
(3)丹参有效部位标准提取物(丹参酚酮)的获得
经上述工艺获得的丹参总酮和丹参总酚两种固体粉末按其提取率及含量折算成相对于原生药量进行混合,即得丹参有效部位标准提取物丹参酚酮。
本发明还提供一种含有上述丹参有效部位标准提取物丹参酚酮的药物组合物,其特征在于所述组合物包含药学上可接受的载体,将其制成粉剂、片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、滴丸、口崩片、胃悬剂、栓剂,以及贴剂、酒剂、擦剂等外用剂型及透皮制剂。
上述药物组合物,其特征在于所述药物组合物可单独使用,或者与有类似活性或相辅活性的药物联合使用以增强疗效,扩大治疗范围。
本发明还提供丹参有效部位标准提取物在制备治疗心脑缺血性疾病的药物中的应用。
与现有的含丹参单味活性成分的丹参制剂的提取工艺相比,本发明具有如下优点:
1、与应用现有技术制备的市售单味丹参制剂及主要丹参复方制剂相比,应用本发明技术工艺制备的丹参酚酮片按同量生药所含丹参总酚、丹参总酮、丹参酚酸B、丹参酮IIA等有效成分的含量要高很多,作用也强得多,因此本发明的丹参酚酮制剂可在保持原丹参及丹参制剂日用量的范围内取得更显著的疗效。
2、药效研究表明,与现有技术生产的市售丹参片、丹参制剂的人服生药日剂量折算值相比,本发明的丹参酚酮制剂抗心脑缺血等作用的作用强度成倍强于现有技术生产的丹参片,对脑的缺血性损伤也有良好保护效果,毒理学研究表明本发明的丹参酚酮及其制剂具有很好的安全性。
3、与现有丹参制剂相比,本发明的丹参酚酮制剂,如丹参酚酮片以丹参总酚、丹参总酮、丹参酚酸B、丹参酮IIA四项物质的定量测定指标作为质量控制主要标准,克服了现有丹参制剂仅以单一成分作为质控标准的缺陷,从而本发明的丹参酚酮及其制剂能真正控制质量,质量标准全面且高,可保证产品质量的均一稳定。
4、与现有的丹参有效成分提取方法相比,本发明充分考虑到丹参酚类和丹参酮类这两类成分的理化性质,而发明了一种更为合理的丹参有效成分提取方法工艺,使这两类成分在制剂中的转移率较现行工艺大幅度提高,并具有提取流程短、操作方便、产品质量高的优点。
具体实施方式
下面的实施例仅为了说明本发明,而不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1:从原料丹参中提取丹参有效组分(丹参酚酮)的方法
本发明方法中所用的丹参药材购于市场或丹参GAP生产基地,所用设备均为中药制药领域常用的提取加工设备,二氧化碳超临界提取装置可自制,或从市上购得成品。
本发明的丹参酚酮提取方法为:用二氧化碳超临界萃取技术提取丹参酮类化合物,再用水煎煮提取水溶性丹酚酸类并以乙酸乙酯纯化。该工艺使两类成分在标准提取物及其制剂中的转移率比现行工艺大幅度提高,五批中试的平均转移率丹参总酚为73.93%,丹酚酸B为66.87%,丹参总酮为88.23%,丹参酮II A为87.38%。从而可确保丹参酚酮及其制剂的作用强度和临床疗效。
本发明的丹参有效组分提取物(丹参酚酮)的提取方法的具体步骤如下:
(1)丹参酯溶性成分(丹参总酮)的提取
将丹参药材净制后碎为粗粉,在SFE装置中采用液态CO2提取丹参脂溶性成分,提取条件为:压力:20MPa,温度40℃,以95%乙醇为夹带剂,夹带剂用量为8倍药材量,提取时间6h。
按上述条件80公斤/批投料5批中试提得丹参总酮得率平均为1.46%,含量为46.68%,其中丹参酮II A含量为13.39%。丹参总酮的保留率为88.7%,丹参酮II A的保留率87.4%。倘增加提取时间,还可进一步提高丹参总酮及丹参酮II A的转移率。
(2)丹参水溶性成分(丹参酚酸)的提取与纯化
丹参水溶性有效成分主要为酚酸类化合物,取上述丹参脂溶性成分提取步骤后的残渣,采用常规水提工艺,转移率90%左右,且成本低、操作方便、安全。
水提工艺的条件为:药渣加入的水量为药材量的10倍,煎煮提取2-3次,每次1小时,此时丹参总酚酸和丹酚酸B保留率在88%以上。倘将提取次数增加至3~4次,保留率还可再增加8~10%。
取上述制备得到的丹参水提液,浓缩后采用乙酸乙酯直接进行萃取,萃取条件为:pH值为2.5,酯提次数为4次,提取时间为20分钟,每次加入乙酸乙酯的量为丹参浓缩液量的2倍。经乙酸乙酯提取纯化后丹参水溶性各有效成分的转移率都大于60%以上,且总酚酸的百分含量也高(>60%),可以达到预定的纯化目的。
丹参总酚的转移率为73.75%,含量为74.80%;丹酚酸B转移率66.90%,含量42.20%。增加乙酸乙酯提取纯化次数,转移率还可进一步提高。
(3)标准提取物丹参酚酮的制备
取丹参SFE提取物采用真空低温干燥,取水-乙酸乙酯提取物采用喷雾干燥,获得两种固体粉末后按提取率折算为相同生药量比例进行混合,即为丹参的有效部位标准提取物丹参酚酮。
采用上述方法制备得到丹参有效部位标准提取物丹参酚酮,其由水溶性酚酸类提取物及脂溶性二萜醌类提取物组成,按含量测定方法可测得两类化合物总量占提取物总重量的50%以上(超过65%),其中丹参总酚总量约占提取物总重量的40%以上,主要包括丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸、丹参素、原儿茶醛等,其中丹酚酸B的含量约为丹参总酚量的80%;丹参总酮总量约占提取物重量的10%以上,其中丹参酮II A约占2%以上。
实施例2含丹参酚酮的片剂的制备
取丹参酚酮100g、预胶化淀粉50g、羧甲基淀粉钠26.4g,过60目筛混合至均匀,加入无水乙醇适量制软材,18目筛制粒,40℃干燥,18目筛整粒后加入羧甲基淀粉钠17.6g、硬脂酸镁2g,混匀,压制为1000片,得片芯(素片),于糖衣锅内用8%薄膜包衣预混剂乙醇溶液包衣即得丹参酚酮薄膜衣片,片重250mg,内含丹参酚酮100mg。
实施例3丹参酚酮和丹参酚酮片的成分测定和质量控制
为有效地控制质量,我们对提取产物丹参酚酮和丹参酚酮片进行分析。以丹参总酚酸、丹酚酸B、丹参总酮、丹参酮II A为主要定量质控指标,对上述成分分别应用UV及HPLC方法进行测定,根据具体检测结果制定质量检验指标,见表1。
表1丹参酚酮主要有效部位成分质量指标
丹参总酮 | 丹参酮IIA | 丹参总酚 | 丹酚酸B | |
药材(%)丹参酚酮(%)丹参酚酮片每片量(mg)日服量(mg) | ≥0.45≥8848 | ≥0.2≥2.52.515 | ≥4.5≥5050300 | ≥3.0≥3030180 |
实施例4丹参标准提取物丹参酚酮对犬急性心肌缺血模型的影响
药效学研究结果表明,本发明的丹参标准提取物丹参酚酮在结扎冠状动脉前降支引起犬急性心肌缺血模型上,丹参酚酮40、80、160mg/kg可明显改善心外膜电图标测的缺血程度,其中中、高剂量组分别下降37.1±10.1%(P<0.01)、55.2+7.2%(P<0.01);缺血范围也有不同程度缩小;心肌梗死范围则分别缩小了21.0%(P>0.05)、35.5%(P<0.001)、60.4%(P<0.001);高剂量还能明显抑制血清LDH-L心肌同功酶水平的升高;中、高剂量可降低心肌耗氧量;丹参酚酮80mg/kg抗心肌缺血作用与480mg/kg丹参片(市售)相当。
大鼠灌服丹参酚酮提取物100、200、400mg/kg每天1次,连续5天,能不同程度抑制因冠状动脉前降支结扎引起II导联心电图ST段的抬高,5~60min起效,维持180min以上;能明显缩小心肌梗死范围,梗死区/危险区分别降低了39.2%(P<0.01)、50.0%(P<0.001)、57.3%(P<0.001);能明显抑制血清心肌酶水平升高,AST分别抑制了17.7%(P>0.05)、41.5%(P<0.001)、48.1%(P<0.01);LDH分别抑制了32.3%(P>0.05)、48.5%(P<0.01)、62.6%(P<0.001);CK-MB升高分别抑制了43.3%(P<0.05)、50.9%(P<0.01)、76.3%(P<0.001)。其200mg/kg抗心肌缺血作用与1200mg/kg丹参片(市售)相当。
大鼠每天1次,连续5天灌服丹参酚酮100、200、400mg/kg,能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集,对二磷酸腺苷(ADP)诱导的聚集抑制率分别为24.8%(P<0.05)、35.6%(P<0.001)、45.7%(P<0.001);对花生四烯酸(AA)诱导的聚集抑制率分别为29.0%(P<0.05)、57.4%(P<0.001)、72.3%(P<0.001);对胶原(CG)诱导的聚集抑制率分别为14.6%(P>0.05)、20.6%(P<0.01)、34.3%(P<0.01);电刺激颈动脉内膜损伤所导致的实验性动脉血栓形成时间分别延长6.5%(P>0.05)、16.8%(P<0.05)、21.7%(P<0.01);还可以明显降低高分子右旋糖苷导致的血流变异常大鼠的全血和血浆粘度。其200mg/kg活血化瘀作用与1200mg/kg丹参片(市售)相当。
实施例5丹参标准提取物丹参酚酮对犬急性心肌缺血模型的影响
药效学研究结果表明,本发明的丹参标准提取物丹参酚酮在全脑缺血模型上,每天1次,连续5天灌服丹参酚酮100、200、400mg/kg能抑制双侧颈总动脉结扎法制备全脑缺血模型大鼠脑组织含水量,增加缺血脑SOD活性,降低异常升高的MDA含量;同时抑制大脑中动脉栓塞法制备的急性局灶性脑缺血模型(MCAO)大鼠缺血侧脑组织梗死体积占半侧脑组织的百分率,降低脑缺血再灌注后神经功能损害评分。与对照组相比,脑组织含水量增加分别降低了22.5%(P<0.05)、34.6%(P<0.05)和56.3%(P<0.01);SOD分别增加了32.6%(P<0.05)、44.8%(P<0.01)和62.3%(P<0.01);MDA含量增高抑制了48.3%(P<0.01)、59.2%(P<0.01)和74.8%(P<0.01);脑梗死体积比分别降低了18.2%(P>0.05)、25.6%(P<0.05)和36.5%(P<0.01);神经功能损伤评分分别降低了20.8%(P<0.05)、31.2%(P<0.01)及42.3%(P<0.01),200mg/kg丹参酚酮的抗脑缺血及缺血再灌注损伤作用约与1200mg/kg丹参片的作用相当或略强。
上述药效学研究结果表明:本发明的丹参标准提取物丹参酚酮具有明显抗心脑缺血作用和活血化瘀作用,其作用量-效关系明确,作用强度大为超过现有技术生产的市售丹参片。
实施例6丹参标准提取物丹参酚酮的毒性研究
小鼠与大鼠急性毒性试验丹参酚酮8g/kg灌服无明显毒性反应,大鼠连续给药6月、犬连续给药9个月的长期毒性试验,以及动物一般药理学研究结果均表明本发明的丹参标准提取物丹参酚酮无明显毒性。结合丹参及其制剂临床长期应用未见明显毒性的情况,说明丹参标准提取物丹参酚酮具有大的安全性。
实施例7丹参酚酮片剂与市售丹参片的比较
本发明的丹参酚酮片与现有技术生产的市售丹参片相比,本发明的丹参酚酮片剂的活性成分的量按人日服量计算有很大的提高,比较结果见表2。
表2丹参酚酮片与市售丹参片按日服量计算丹参主要有效成分日服量(mg/d)比较
品名 | 相当生药(g/d) | 丹参总酮(mg/d) | 丹参酮IIA(mg/d) | 丹参总酚(mg/d) | 丹参酸B(mg/d) |
丹参酚酮片市售丹参片市售丹参颗粒市售丹参舒心胶囊 | 81230 | 4835017 | 157.304.7 | 300191262121 | 180906962 |
Claims (9)
1、一种同时含有水溶性酚酸类化合物和脂溶性二萜醌类化合物的丹参有效部位标准提取物,两者总重量占提取物总重量的50-100重量%,其特征在于:丹参总酚总量占该标准提取物总量的40-95重量%,其中主要包括丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸、丹参素、原儿茶醛,其中丹酚酸B的含量为0-80重量%;丹参总酮总量占该标准提取物总量的5-60重量%,其中主要包括丹参酮II A、隐丹参酮、丹参酮I,其中丹参酮II A占0-20重量%。
2、一种丹参有效部位标准提取物的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:用二氧化碳超临界提取技术提取丹参酮类化合物,再用水煎煮提取水溶性丹酚酸类并以乙酸乙酯纯化,所提得的上述两类化合物按其得率以相同生药量比例混合置备而得。
3、如权利要求2所述的提取方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
(1)丹参酯溶性成分的提取
将丹参药材净制后碎为粗粉,在SFE装置中采用液态CO2提取丹参脂溶性成分,提取条件为:压力:10-40MPa,温度20-65℃,以50-100%乙醇为夹带剂,夹带剂用量为4-10倍药材量,提取时间2-8小时;
(2)丹参水溶性成分的提取与纯化
取步骤1得到的残渣,用常规水提工艺提取酚酸类化合物,提取条件为:加入的水量为药材量的10倍,煎煮提取2-3次,每次1小时;将得到的丹参水提液,经浓缩后用乙酸乙酯直接进行萃取,萃取条件为:pH值为1-4,萃取次数为2-8次,萃取时间为5-60分钟,每次加入乙酸乙酯的量为浓缩液量的2倍;
(3)制备丹参酚酮提取物的方法
取丹参SFE提取物,采用真空低温干燥,粉碎;取水-乙酸乙酯提取物采用喷雾干燥;获得的两种固体粉末按提取率及含量折算为相同原生药量再进行混合,即得丹参有效部位标准提取物丹参酚酮。
4、一种用权利要求3所述方法制备得到的丹参有效部位标准提取物。
5、一种含有权利要求1或4中所述丹参有效部位标准提取物的药物组合物,其特征在于所述组合物包含药学上可接受的载体。
6、如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物可单独使用,或者与有类似活性或相辅活性的药物联合使用。
7、如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物可配制成经口给药、腔肠给药、喷雾给药、注射制剂、输液制剂和透皮吸收的药物制剂的剂型。
8、如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于所述口服给药剂型选自:片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂。
9、如权利要求1或4中所述丹参有效部位标准提取物在制备治疗心脑缺血性疾病药物中的应用,包括心、脑缺血性疾病,心、脑缺血再灌注性损伤性疾病,心、脑梗死或栓塞性疾病,以及其它相关心、脑血管疾病。
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2006
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