CN1899560A - 一种用于治疗暑湿型感冒的复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗感冒的复方制剂，它是中药金银花、香薷、佩兰、豆蔻、大腹皮五味中提取有效成分，配制而成的中药复方制剂，其制备方法是：其中香薷、佩兰、豆蔻等用水蒸气蒸馏法提取挥发油，并用倍他环糊精包合；剩下的药液残渣与金银花、大腹皮等一起用水提取，得到浸膏，浸膏干燥后与挥发油一起制成相应的制剂。本发明产品用于治疗暑湿型感冒，症见发热，汗少，微恶风，头昏重胀痛，肢体酸重或疼痛，心烦口渴，鼻流浊涕，咳嗽痰粘，尿少色黄，舌红苔薄黄腻，脉濡数症状者，本发明药物具有解热镇痛、抗菌、抗病毒、增强免疫、镇痛作用。
Description
(一)技术领域：本发明涉及一种由中草药为原料制成的药物，特别是一种治疗暑湿型感冒的复方制剂，本发明还涉及该药物的制备方法。
(二)背景技术：感冒是最常见的疾病，尚无特别有效的治疗方法，文献报道的治疗方法颇多，市场上治疗感冒的药品包括中药和西药达上百种之多。
现代医学认为感冒90％以上是病毒引起，有人用不同种类的病毒滴鼻使人感冒，发现不同的病毒引起的感冒只是潜伏期长短的不同，症状表现基本一样，说明感冒具有相同的病理机制。近来的观点认为，各种致病因素引起的炎症反应是引起感冒全身症状的原因，包括干扰素、缓激肽、***素、组胺、白介素的产生和释放、副交感神经反射等，特别是超敏反应在感冒病理机制中起着重要作用。因此，在症状出现之初的抗炎抗过敏与抗病毒的联合治疗被认为是最有希望的治疗方法。感冒的治疗中普遍存在滥用抗生素的情况，无论是否合并细菌性感染，大多联合使用抗菌药物，所谓的大包围式用药，抗生素成为我国临床治疗感冒实际使用最多的药物，不仅浪费，而且副作用和耐药性增多。
药理学研究证明许多中草药如麻黄、金银花、香薷、佩兰、桂枝、板兰根、贯众、黄芩、大青叶等具有抗感冒病毒作用，有报道，人参提取物、玉屏风散等可提高人体免疫力而防治感冒。金银花具有疏散风热，清热解暑的功能。对多种致病菌均有一定的抑制作用，包括金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、对肺炎球菌、脑膜炎双球菌、绿脓杆菌、结核杆菌亦有效，水浸剂比煎剂作用强。金银花对致病的变形链球菌、放线粘杆菌和引起牙周病的产黑色素杆菌、牙龈类杆菌及伴放线嗜血菌亦显示了较强的抗菌活性。金银花水煎剂在细胞外对柯萨奇病毒及埃柯病毒也有明显的抑制作用。香薷具有清热化湿解暑的功能，为夏月解表祛暑期要药。对流感病毒有一定灭活作用；对金黄色葡萄球菌、乙型链球菌、伤寒杆菌、白喉杆菌、脑膜炎双球菌有较强的抗菌作用。还具有解热作用。可兴奋汗腺而起到解热作用。佩兰具有芳香化湿，祛暑和中的功能，挥发油对于流感病毒有直接抑制作用和祛痰作用。黄芩对伤寒、副伤寒甲、乙菌引起的家兔发热黄等有明显的退热作用，其作用机制为含黄芩血清对兔单核细胞产生内致热原过程中的DNA、蛋白质合成及Ca2+内流有明显的抑制作用，因而能阻止内生致热原的合成。
大量的临床报道，应用传统中药名方如银翘散、麻黄汤、桂枝汤、参苏饮、柴胡桂枝汤、麻黄附子细辛汤、藿香正气丸等治疗感冒有很好的效果，由此研究开发出多种中成药及中本药复合制剂成为人们喜爱的感冒药，如感冒清片、感冒灵片、维C银翘片、清开灵口服液及注射液、抗病毒口服液、双黄连针剂、穿琥宁针剂等。虽然普遍认为，对于感冒等病毒性疾病的治疗希望在于中医药，特别是发现苯丙醇胺的副作用后，多种感冒西药被明令停用，人们对感冒西药心存畏惧，将目光更多的转向中医药，但仍然没有一种感冒药显示出对暑湿型感冒突出的疗效。
(三)发明内容：本发明的任务是按照以上中医原则，提供一种能够工业化生产治疗暑湿型感冒效果好的感冒药物。
本发明的另一个任务是为了确保该药物充分含有各种有效成份，提供一种该药物的制备方法。
中医认为感冒是因外感六邪所致。暑为六邪之一，是夏季的主气，为火热所化。暑为阳邪，其性炎热，暑热伤人常直入气分，导致人体阳热亢盛，心神被扰，汗液外泄，津液亏损，则见心烦口渴，尿少色黄。因此用于夏季感受暑热夹湿之邪所致的暑湿感冒，治宜发表祛暑，清热化湿。本发明按照以上中医原则，提供了一种有效的治疗暑湿型感冒的药物，以金银花、香薷、佩兰、豆蔻、大腹皮等中药组成复方，并经过充分提取有效成分，制成适合临床应用的制剂，具有发表祛暑，清热化湿作用。用于暑湿感冒。症见发热，汗少，微恶风，头昏重胀痛，肢体酸重或疼痛，心烦口渴，鼻流浊涕，咳嗽痰粘，尿少色黄，舌红苔薄黄腻，脉濡数。方中以金银花为君药，以香薷、佩兰等为臣药，豆蔻、大腹皮等共为佐药。
纵观本方不仅具有发表解暑，而且清热祛湿作用，明显优于现有中药产品只具有其中之一功效，具有创新性，特别适用于暑湿感冒，并且具药味简单、针对性强之优势，市场前景广泛。方中还可以在以上药味的基础上，适当增加其它药材，以加强该复方的疗效。
本发明复方制剂组分及其用量是经过发明人长期摸索总结得出的，它是由下列药材制成：金银花、香薷、佩兰、豆蔻、大腹皮，各药材用量在下述重量比范围都具有较好的疗效：金银花、香薷、佩兰、豆蔻、大腹皮的重量比7～15∶2～5∶2～5∶2～4∶4～9。
药材金银花∶香薷∶佩兰∶豆蔻∶大腹皮的优选重量比为10∶3∶3∶3∶6。
本发明复方制剂的药材还包括有黄芩、青蒿、紫苏叶，药材金银花、香薷、佩兰、黄芩、青蒿、紫苏叶、豆蔻、大腹皮的重量比7～15∶2～5∶2～5∶3～6∶2～5∶2～5∶2～4∶4～9。
药材金银花、香薷、佩兰、黄芩、青蒿、紫苏叶、豆蔻、大腹皮的优选重量比为10∶3∶3∶4∶2∶2∶3∶6。
本发明复方制剂的制备方法如下：
A)药材香薷、佩兰、豆蔻挥发油的制备：按重量比例称取各药材香薷、佩兰、豆蔻，加6-10倍水浸泡15-90分钟，用水蒸气蒸馏0.5-6小时，提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，以减少贮存过程中的氧化、变质及挥发性损失，包合物干燥后备用，为白色或类白色粉末；
B)药材清膏的制备：将上述提取挥发油后所剩药液药渣与按重量比例称取的药材金银花、大腹皮合并，加水4-8倍浸泡15-90分钟，加水至药材量8-12倍，煎煮30-60分钟；重复上述煎煮1-3次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，浓缩至相对密度在60℃的条件下为1.15～1.20的清膏，干燥后备用；
C)将上述浓缩的清膏与挥发油β-环糊精包合物混匀，得到提取物，即本发明复方制剂的活性成分；
D)上述复方制剂的活性成分，经过常规工序直接或加入药学上接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆、口服液、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、软胶囊、注射剂。
本发明的制备方法，通过考查提取挥发油部分药材的吸水率、加水量和蒸馏时间和倍他环糊精包合工艺，并考察水提药材的吸水率、浸泡时间、加水倍数、提取时间和提取次数，进一步通过以下方式实现：香薷、佩兰、豆蔻用6倍量水浸泡0.5小时后，水蒸气蒸馏2小时，得到的挥发油加8倍量倍他环糊精包合，静置冷藏24小时，滤过，烘干，得挥发油倍他环糊精包合物，为白色或类白色粉末。水蒸气蒸馏后的香薷、佩兰、豆蔻残渣与金银花、大腹皮加12倍量水，一起用水提取，提取2次，每次45分钟。提取液采用减压浓缩法，浓缩至相对密度在60℃的条件下为1.15～1.20的清膏，与挥发油倍他环糊精包合物混匀。
本发明复方中增加其它药材，则根据药材的特性和已有的研究成果，与香薷、佩兰、豆蔻一起提取挥发油或与金银花、大腹皮一起进行水提。本发明复方制剂还含有黄芩、青蒿、紫苏叶，其制备方法为：
A)药材香薷、佩兰、紫苏叶、豆蔻挥发油的制备：按重量比例称取各药材香薷、佩兰、紫苏叶、豆蔻，加6-10倍水浸泡15-90分钟，用水蒸气蒸馏0.5-6小时，提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，以减少贮存过程中的氧化、变质及挥发性损失，包合物干燥后备用，为白色或类白色粉末；
B)药材清膏的制备：将上述提取挥发油后所剩药液药渣与按重量比例称取的药材金银花、大腹皮、黄芩、青蒿合并，加水4-8倍浸泡15-90分钟，加水到药材量的8-12倍，煎煮30-60分钟；重复上述煎煮1-3次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，浓缩至相对密度在60℃的条件下为1.15～1.20的清膏，干燥后备用；
C)将上述浓缩的清膏与挥发油β-环糊精包合物混匀，得到提取物，即本发明复方制剂的活性成分；
D)上述复方制剂的活性成分，经过常规工序直接或加入药学上接受的赋形剂制成临床上接受的剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆、口服液、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、软胶囊、注射剂。
由本发明得到的制剂可以通过以下方式鉴别：
(1)取本发明品(原料药材或提取物)1g，研细，加稀盐酸1ml与乙酸乙酯20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取绿原酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液1μl及对照品溶液0.5μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(1∶15∶1∶1∶2)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。表明本发明品含有绿原酸。
2)取本发明品(原料药材或提取物)2.5g，研细，置250ml圆底烧瓶中，加水100ml，混匀，连接挥发油提取器，自测定器上端加水至刻度，并溢流入烧瓶中为止，再加正己烷3ml，连接回流冷凝管，加热至沸，并保持微沸2小时，放冷，分取正己烷层作为供试品溶液。另取桉油精对照品，加正己烷制成每1ml含10mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液2μl及对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点清晰，立即检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。表明本发明品含有桉油精。
按药剂学方法，可以将本发明得到的提取物可制成多种临床药物剂型，作为治疗暑湿型感冒的药物，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆、口服液、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、软胶囊、注射剂。
本发明的复方制剂中的赋形剂是指常规的赋形剂，如淀粉、PVP、羧甲基淀粉钠、甘露醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸、PEG4000等。
本发明制成的复方制剂，每天服用三次。应用HPLC检测所含的绿原酸，每次服用的制剂中含量不少于30mg，每日服用量中绿原酸不少于90mg。检测的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000。
本发明复方制剂为纯天然制品，无毒副作用，具有发表祛暑，清热化湿作用，用于治疗暑湿感冒引起的发热，汗少，微恶风，头昏重胀痛，肢体酸重或疼痛，心烦口渴，鼻流浊涕，咳嗽痰粘，尿少色黄，舌红苔薄黄腻，脉濡数等症状。本方集具有发表解暑，清热祛湿两种作用，特别适用于暑湿感冒，并按照中医理论并在现代药理学研究的基础上进行合理组方，充分发挥各药材的综合作用，明显优于现有产品的单一作用，具有创新性。
用本发明制备方法制备的复方制剂，能够充分提取中药材中的脂溶性和水溶性的有效成分，用β-环糊精包合挥发油，提高了挥发油的利用率和稳定性。本发明的制备工艺经过β-环糊精包合工艺的研究，显示按挥发油与β-环糊精的比例为1∶4～1∶16的范围内包合的包合率高，口味较佳。配方中还可以在五味主药的基础上，适当增加其它药材，以加强该复方的疗效。
用本发明的处方，按本发明工艺制备后的药物应用于临床，治疗暑湿型感冒，取得较好的效果。按诊断标准纳入病例30例，其中男性11例，女性19例，年龄18～67(平均38.13±15.27)，发病至就诊时间为12小时～10天(平均3.73±2.44)，体温37.2-39℃，全部辨证属暑湿证。服用3天后，症状明显减轻，甚至完全缓解。其主证(发热、头胀、流涕)全部消失，退热时间为12小时～3天，头胀消失时间为1～3天，流涕、肢酸、恶心等症状明显减轻。
治疗前后症状改善情况见表1。
表1：治疗前后症状改善情况
| 症状 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | ||||||
| +++ | ++ | + | - | +++ | ++ | + | - | ||
| 发热头胀流涕咳嗽肢体酸痛恶心、泛恶大便不爽 | 30303030303030 | 4402000 | 218816606 | 8644241214 | 16018801810 | 0000000 | 00010002 | 0005002 | 30303015303026 |
服药后综合疗效评定，痊愈率为40％，显效率为40％，有效率为20％，总有效率达100％。其中证候积分与综合疗效的关系见表2。
表2证候积分与综合疗效的关系
| 积分分度 | 例数 | 临床痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 |
| 轻度(5-10分)中度(11-15分)重度(＞15分) | 6186 | 642 | 084 | 060 | 000 |
全部病例均按要求服药，未发生不良反应。典型病例：
刘×× 女性 67 编号12初诊时间：2005年8月7日
主诉：低热、头胀2天。
现病史：患者近2日低热，头胀如裹，伴心悸胸闷，咳嗽流涕，肢体酸痛。纳差，大便干，舌红，苔白腻，脉濡数。
检查：T：37.5℃，P：90次/分，R：18次/分。BP：120mmHg，咽部充血，扁桃体不大，肺部听诊：阴性
实验室检查：血常规：WBC：4.7×109/L，N：70％。
胸片：阴性。
治疗前总积分：18分。
治疗3天后复查：体温正常，诸证皆消。
治疗后总积分：0分。
疗效判定：痊愈。
由本发明制备方法得到的提取物，通过动物和体外的抗细菌、抗病毒的试验证明其具有以下药理作用，获得了意想不到的效果：
1.解热作用 对酵母引起大鼠及伤寒菌苗引起家兔的体温升高均有明显的抑制效果，提示该药有明显的解热作用。
2.抗病毒作用 体外试验：选用常见与呼吸道感染有关的病毒，通过试验表明，对流感病毒甲3型(A3)、副流感病毒1型(HVJ)、呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒1和2型(HSV-1，HSV-2)均显示出有一定的抑制作用，其中对流感病毒甲3型抑制作用较强。体内试验表明，对流感病毒感染小鼠引起的肺炎均有明显的抑制作用，肺重量指数值明显降低、体重增加，病理检查结果显示，明显抑制小鼠肺间质炎症细胞浸润，改善肺组织病变；对流感病毒感染小鼠所致死亡有明显的保护作用，可明显延长小鼠存活时间。
3.抑菌作用 体外试验显示，对所试的6种细菌56种菌株，均有不同程度的抑制作用；体内试验结果表明，对金黄色葡萄球菌致小鼠死亡有一定抑制趋势。
4.免疫调节作用 能明显提高病毒感染小鼠的网状内皮***吞噬功能，提高T淋巴细胞染色率及抗体形成细胞所分泌的抗体量。
5.抗炎作用 能显著抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增高；明显减轻巴豆油所致小鼠耳肿胀。
6.镇痛作用 对化学刺激诱发的疼痛有明显抑制作用。
(四)具体实施方案：
下面，参照附随的实施例对本发明进行更详细的描述，这些实施例决不是对本发明的限制。
实施例1
配方：取金银花∶香薷∶佩兰∶豆蔻∶大腹皮的重量比7∶2∶2∶2∶4的药材；
制备方法：(1)取上述药材香薷、佩兰、豆蔻加6～10倍水浸泡15～90分钟，用水蒸气蒸馏0.5～6小时，提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，挥发油与β-环糊精的用量重量比为：1∶4～1∶16，得到的包合物干燥后备用，为白色或类白色粉末；
(2)将步骤(1)所剩药液药渣与药材金银花、大腹皮加水浸泡15～90分钟，用8～10倍水煎煮30～60分钟，煎煮1～3次，每次30～60分钟，合并煎液，滤过，减压浓缩，浓缩至相对密度在60℃条件下为1.15～1.20的清膏；
(3)将步骤(2)制得的清膏与步骤(1)干燥后制得的挥发油β-环糊精包合物混合，得到提取物。
实施例2
配方：取金银花∶香薷∶佩兰∶豆蔻∶大腹皮的重量比15∶5∶5∶4∶9的药材；
制备方法同实施例1。
实施例3
配方：取金银花∶香薷∶佩兰∶豆蔻∶大腹皮的重量比10∶3∶3∶3∶6的药材；
制备方法同实施例1。
实施例4
配方：取金银花∶香薷∶佩兰∶黄芩∶青蒿∶紫苏叶∶豆蔻∶大腹皮的重量比10∶3∶3∶4∶2∶2∶3∶6的药材；
制备方法：(1)取上述药材香薷、佩兰、紫苏叶、豆蔻加6～10倍水浸泡15～90分钟，用水蒸气蒸馏0.5～6小时，提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，挥发油与β-环糊精的用量重量比为：1∶4～1∶16，得到的包合物干燥后备用，为白色或类白色粉末；
(2)将步骤(1)所剩药液药渣与药材金银花、大腹皮、黄芩、青蒿加水浸泡15～90分钟，用8～10倍水煎煮30～60分钟，煎煮1～3次，每次30～60分钟，合并煎液，滤过，减压浓缩，浓缩至相对密度在60℃条件下为1.15～1.20的清膏；
(3)将步骤(2)制得的清膏与步骤(1)干燥后制得的挥发油β-环糊精包合物混合，得到提取物。
实施例5
配方：取金银花∶香薷∶佩兰∶黄芩∶青蒿∶紫苏叶∶豆蔻∶大腹皮的重量比7∶2∶2∶3∶2∶2∶2∶4的药材；
制备方法同实施例4。
实施例6
配方：取金银花∶香薷∶佩兰∶黄芩∶青蒿∶紫苏叶∶豆蔻∶大腹皮的重量比15∶5∶5∶6∶5∶5∶4∶9的药材；
制备方法同实施例4。
实施例7本发明提取物制备成颗粒剂
颗粒剂处方：提取物610克，甘露醇368克，阿司帕坦22克，制1000g颗粒剂
颗粒剂工艺：本发明提取物610克与甘露醇及阿司帕坦混合，制粒，即得到棕褐色颗粒；气香，味甜。
用法和用量：用温开水冲服，每次3～5克，一日3次。
实施例8本发明提取物制备成片剂
片剂处方：提取物610克，甘露醇90克，硬脂酸镁1克，制成1000片
片剂工艺：本发明提取物610克与甘露醇制粒，加硬脂酸镁混匀，压片，包薄膜衣；除去薄膜衣后显棕褐色，气香。
用法和用量：口服，每次3～5片，一日3次。
实施例9本发明提取物制备成口服液剂
口服液剂处方：清膏180克，挥发油包合物60克，阿司帕坦1克，苯甲酸钠2.5g，制成1000毫升。
口服液剂工艺：本发明提取清膏180克，加入澄清剂，静置沉淀，滤过，滤液加阿司帕坦，加入本发明挥发油包合物60克、苯甲酸钠，调pH4.0～6.0，加水至规定量，搅匀，灌装，即得。为红棕色液体，气香、味甜。
用法和用量：每次7～12毫升，一日3次。
实施例10本发明提取物制备成糖浆：
糖浆处方：清膏180克，挥发油包合物60克，单糖浆450克，苯甲酸钠2.5克，柠檬酸适量
糖浆工艺：本发明提取清膏180克，加入单糖浆煮沸，放冷加入挥发油包合物60克、苯甲酸钠、柠檬酸，加水至规定量，调pH4.0～6.0，，搅匀，灌装，即得。为红棕色液体，气香、味甜。
用法和用量：每次7～12毫升，一日3次。
实施例11本发明提取物制备成胶囊剂：
片剂处方：提取物610克，制成1000粒
片剂工艺：本发明提取物610克充填胶囊；内容物显棕褐色，气香。
用法和用量：口服，每次3～5粒，一日3次。
实施例12本发明提取物制备成软胶囊：
软胶囊处方：提取物610克，甘油∶明胶∶水＝0.5∶1∶1为胶皮
软胶囊工艺：将本发明提取物610g混匀，以甘油∶明胶∶水＝0.5∶1∶1为胶皮，制成软胶囊。内容物为棕褐色膏状物；气香，味微苦。
用法和用量：口服，每次3～5粒，一日3次。
实施例13本发明提取物制备成咀嚼片
咀嚼片处方：提取物610克，乳糖140克、阿司帕坦10克、甘露醇40克
咀嚼片工艺：提取物610克，加乳糖、阿司帕坦、甘露醇，制粒，压片。为棕色片剂，气香，味甜。
用法和用量：口服，每次3～5粒，一日3次。
实施例14本发明提取物制备成滴丸：
滴丸处方：提取物407克，PEG4000 593克
滴丸工艺：PEG4000加热溶解，加入的提取物，溶散，滴入冷却剂液体石蜡中。
用法和用量：口服，每次5～8克，一日3次。
实施例15本发明实施例1-4得到的提取物药效结果比较
对酵母致发热大鼠体温的影响
方法 取健康大鼠60只，按体重随机分为5组，试验当日晨先测动物基础肛温，以10％的鲜酵母溶液背部皮下注射致热，2ml/100g，3.5小时后测肛温，肛温升高0.8℃以上者用于试验，以肛温升高值调整分组，每组10只。各组分别灌胃给予相应药物，模型对照组灌胃给予相同体积的蒸馏水。药后1、2、4、6小时各测肛温一次，共4次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，作为体温变化的指标。以t检验进行统计学处理。
表3对酵母致热大鼠体温的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 体温(℃) | ||
| 基础 | 致热后 | 升高值 | |||
| 模型对照组实施例1实施例2实施例3实施例4 | --6.06.06.06.0 | 1010101010 | 36.70±0.1936.68±0.2336.67±0.2536.69±0.2036.60±0.14 | 37.79±0.1637.75±0.3037.76±0.3237.77±0.2637.68±0.23 | 1.09±0.151.07±0.161.09±0.171.08±0.191.08±0.17 |
表4对酵母致热大鼠体温的影响(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 药后不同时间体温变化值(℃，X±SD) | |||
| 1h | 2h | 4h | 6h | ||
| 模型对照组实施例1实施例2实施例3实施例4 | --6.06.06.06.0 | 1.78±0.231.52±0.361.62±0.211.54±0.28*1.43±0.21* | 1.97±0.221.62±0.25**1.75±0.22*1.55±0.27**1.44±0.26** | 1.84±0.261.52±0.21**1.62±0.261.37±0.21**1.30±0.28** | 1.52±0.281.30±0.221.29±0.231.23±0.23*1.17±0.33* |
注：与模型对照组相比较*P＜0.05 **P＜0.01
结果表明：各提取物都具有显著的降低酵母诱导的体温增加的作用，其中实施例4得到的提取物比其它提取物的药效为佳。显示所增加的三味药材具有协同增加疗效的作用。
实施例16本发明制备的提取物的药效学研究
1、解热作用
1.1对菌苗致发热家兔体温的影响
方法 取健康家兔，于实验前测正常***温度2次。选肛温在38.5-39.2℃及两次温度相差0.4℃以内的动物供试验用。试验共设5组，分别为模型对照组，阳性对照药玉叶解毒颗粒组，高、中、低(3.6、1.8、0.9g生药/kg)三个剂量组，每组8只。试验当日晨先测动物基础肛温，以0.5ml/kg的伤寒Vi多糖菌苗由家兔耳静脉注射，0.5小时后，测肛温升高值，分组后各组分别灌胃给予相应药物，模型对照组灌胃同体积的蒸馏水。药后0.5及每小时各测肛温一次，共4次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化值。
表5对菌苗致热家兔体温的影响
| 组别 | 剂量 | 0h | 药后不同时间体温变化值(℃，X±SD) | |||
| 0.5h | 1h | 2h | 3h | |||
| 模型对照玉叶解毒本发明提取物 | -3.73.61.80.9 | 1.15±0.141.19±0.181.17±0.181.16±0.131.15±0.23 | 1.43±0.201.21±0.12*1.19±0.23*1.24±0.151.29±0.30 | 1.56±0.261.28±0.18*1.25±0.28*1.30±0.23*1.38±0.41 | 1.29±0.220.96±0.20**0.94±0.28*1.01±0.15*0.96±0.35* | 0.79±0.270.58±0.200.51±0.22*0.63±0.270.66±0.27 |
注：动物数均为8只；与模型对照组相比较*P＜0.05 **P＜0.01
结果 表5结果显示，本发明提取物所试剂量对伤寒菌苗引起家兔的体温升高有不同程度的抑制效果，提示药物有较明显的解热作用。
2.抗病毒作用
方法 取13-15g小鼠，按体重随机分为7组，分别为正常对照组，模型对照组，实施例4提取物高、中、低三个剂量组，阳性对照药利巴韦林颗粒和玉叶解毒颗粒组，每组10只。除正常对照组外，小鼠用***轻度麻醉，以15LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染，每只0.05ml。从感染前一天开始给药，每天2次，连续5天。第6天称取小鼠体重后固定，放血、解剖，摘取全肺称重(10％甲醛固定，送病理室检查)，逐个计算肺重量指数值，并求出肺指数抑制率。
表6对小鼠流感病毒性肺炎的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 体重(g) | 肺重量指数值(g/100g) | 抑制率(％) |
| 感染对照组正常对照组利巴韦林颗粒玉叶解毒颗粒本发明提取物 | ----0.0813.212.06.03.0 | 10101010101010 | 14.5±0.6622.0±1.41**17.8±1.38**15.8±1.29*16.2±1.41**16.3±1.57**15.5±1.56 | 1.70±0.170.99±0.09**1.30±0.14**1.49±0.23*1.44±0.18**1.48±0.18*1.52±0.19* | 55.8029.8535.9630.5425.75 |
与感染对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01
表7对流感病毒性肺炎小鼠肺部炎症(病理观察)的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 炎症程度(秩和检验) | P值 |
| 感染对照组利巴韦林颗粒玉叶解毒颗粒本发明提取物 | --0.0813.212.06.03.0 | 101010101010 | 65.571.568.073.080.0 | ＜0.01＜0.05＜0.01＜0.05＞0.05 |
注：H 0.01＝71，H 0.05＝78。
结果 本发明提取物对流感病毒感染小鼠引起的肺炎均有明显的抑制作用，肺重量指数值明显降低、体重增加，病理检查结果显示，明显抑制小鼠肺间质炎症细胞浸润，改善肺组织病变；对流感病毒感染小鼠所致死亡有明显的保护作用，可明显延长小鼠存活时间。
3.抑菌作用
对细菌感染小鼠致死亡的保护作用
方法 取16-18g健康小鼠，按体重随机分为5组，分别为细菌对照组，实施例4提取物高、中、低剂量组，阳性对照药青霉素钠组。感染细菌前72小时开始给药，每天2次，感染当天，将金黄色葡萄球菌已增菌18小时的培养物，以5％干酵母悬液进行适当稀释(以引起70-90％小鼠死亡的最低细菌浓度作为感染小鼠的菌液浓度)，按0.5ml/20g体重腹腔注射，观察和统计72小时内动物死亡数，计算存活率，以X2进行统计学处理，比较给药组与细菌对照组之间有无显著性差异。
表8对细菌感染小鼠的死亡保护作用
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 死亡数(只) | 存活率(％) | P值 |
| 细菌对照组青霉素钠本发明提取物 | --20万U12.06.03.0 | 3010303030 | 250182023 | 16.6100**40.033.323.3 | 0.000.090.230.75 |
与细菌对照组相比**P＜0.01
结果 试验结果表明，本发明提取物可降低金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率，呈现一定抑菌趋势，但与细菌感染对照组相比P＞0.05(＜0.1)，无显著性差异。
4.免疫调节作用
4.1对小鼠细胞免疫的影响
采用T淋巴细胞酯酶染色法 取13-15g小鼠按体重随机分为6组，分别为正常对照组、病毒对照组、实施例4提取物(12.0、6.0、3.0g/kg)三个剂量组，阳性对照药玉叶解毒颗粒组，每组10只。除正常对照组外，小鼠用***轻度麻醉，以15LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染，每只0.05ml。从感染前一天开始给药，每天2次，连续5天。第6天末次药后1小时，眶静脉丛取血至载玻片上，酯酶染色，测定淋巴细胞的酯酶染色率。
表9对小鼠细胞免疫的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | T淋巴细胞染色率(％) | 提高率(％) |
| 病毒对照组正常对照组玉叶解毒颗粒本发明提取物 | ----13.212.06.03.0 | 101010101010 | 36.2±5.7758.8±8.43**48.3±8.15**49.2±6.97**47.7±8.58**44.5±8.98* | 62.433.435.931.824.3 |
与病毒对照组比较*p＜0.05 **p＜0.01
结果 表9结果表明，病毒感染组T淋巴细胞染色率较正常对照组显著降低(p＜0.01)，而本发明提取物所试剂量能不同程度提高T淋巴细胞染色率。
4.2对小鼠体液免疫的影响
采用绵阳红细胞(SRBC)的定量溶血测定法 取13-15g小鼠按体重随机分为6组，分别为正常对照组、病毒对照组、实施例4提取物(12.0、6.0、3.0g/kg)三个剂量组，阳性对照药玉叶解毒颗粒组，每组10只。除正常对照组外，小鼠用***轻度麻醉，以15LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染，每只0.05ml。从感染前一天开始给药，每天2次，连续5天。给药第2天，用2×109SRBC尾静脉注射致敏。第6天眼球放血，处死小鼠，取出脾脏称取30mg，制备脾细胞悬液，3000转/分，10分钟离心，沉淀细胞，加RPMI-1640溶液至2.0ml，取出上述脾细胞液0.5ml于另一套试管中，加入0.2％SRBC液0.5ml和新鲜豚鼠补体(1∶10)0.5ml。混匀后温浴1小时，离心，取上清液在413nm波长下测定溶血OD值，并进行组间t检验。
表10对小鼠体液免疫的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 溶血值(OD值±SD) | 提高率(％) |
| 病毒对照组正常对照组玉叶解毒颗粒本发明提取物 | ----13.212.06.03.0 | 101010101010 | 0.70±0.141.05±0.17**0.88±0.19*0.95±0.21**0.88±0.22*0.80±0.22 | 49.825.035.925.614.1 |
与病毒对照组比较*p＜0.05 **p＜0.01
结果 从表10可看出，病毒感染对照组SRBC溶血值明显降低，给药后高、中剂量组使其明显提高。表明本发明提取物可增加抗体形成细胞所分泌的抗体量，对小鼠体液免疫有明显的调节作用。
5.抗炎作用
方法 小鼠按体重随机分组，分别为模型对照组、实施例4提取物(12.0、6.0、3.0g/kg)三个剂量组，阳性对照药玉叶解毒颗粒组，每组10只。各组分别灌胃给药，模型对照组给予相同体积的蒸馏水。药后1小时，以2％巴豆油0.05ml涂于左耳前后两面，右耳作对照，致炎后4小时将小鼠处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径6mm的不锈钢冲子在同一部位分别冲下耳片，用电子天平称重。以左右耳片的重量差为肿胀值，以t检验，进行组间差异性比较。
表11对小鼠耳水肿的抑制作用
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 耳肿胀值(mg) | 抑制率(％) |
| 模型对照组玉叶解毒颗粒本发明提取物 | --13.212.06.03.0 | 1010101010 | 20.7±3.0915.8±4.44*15.5±5.36*16.5±3.98*17.3±4.19 | 23.725.120.316.4 |
与模型对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01
结果 本发明提取物三个剂量组对巴豆油致小鼠耳肿胀均有不同程度的抑制作用。
6.镇痛作用
取18-20g小鼠，按体重随机分组，分别为模型对照组、实施例4提取物(12.0、6.0、3.0g/kg)三个剂量组，阳性对照药玉叶解毒颗粒组。各组分别灌胃给药，模型对照组给予相同体积的蒸馏水。药后1小时，按0.1ml/10g小鼠腹腔注射0.7％醋酸，5分钟后观察15分钟内典型的扭体次数(伸展后肢、腹部收缩和扭曲身体)，将扭体次数以t检验进行统计学处理，并计算给药组扭体次数的减少率。
表12对小鼠的镇痛作用(扭体法)(
X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 扭体数(次) | 抑制率(％) |
| 模型对照组玉叶解毒颗粒 | --13.212.06.03.0 | 1010101010 | 30.6±9.7120.4±7.78*19.3±7.75*20.0±7.15*22.4±8.09 | --33.336.934.626.8 |
注：与模型对照组相比*P＜0.05
结果 表12结果表明，本发明提取物三个剂量组均能明显降低小鼠因醋酸刺激引起扭体的发生率，说明对化学性刺激引起的疼痛有明显的抑制作用。
Claims (11)
1.一种用于治疗暑湿型感冒的复方制剂，其特征在于它是由下列药材制成：金银花、香薷、佩兰、豆蔻、大腹皮，药材金银花、香薷、佩兰、豆蔻、大腹皮的重量比7～15∶2～5∶2～5∶2～4∶4～9。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗暑湿型感冒的复方制剂，其特征在于药材金银花、香薷、佩兰、豆蔻、大腹皮的重量比为10∶3∶3∶3∶6。
3.根据权利要求1或2所述的复方制剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
A)药材香薷、佩兰、豆蔻挥发油的制备：按重量比例称取各药材香薷、佩兰、豆蔻，加6-10倍水浸泡15-90分钟，用水蒸气蒸馏0.5-6小时，提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，干燥后备用；
B)药材清膏的制备：将上述提取挥发油后所剩药液药渣与按重量比例称取的药材金银花、大腹皮合并，加水4～8倍量，浸泡15-90分钟，加水至药材量8-12倍，煎煮30-60分钟；重复上述煎煮1-3次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，浓缩至相对密度在60℃的条件下为1.15～1.20的清膏，干燥后备用；
C)将上述浓缩的清膏与挥发油β-环糊精包合物混匀，得到提取物，即本发明复方制剂的活性成分；
D)上述复方制剂的活性成分，经过常规工序直接或加入药学上接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、软胶囊、注射剂。
4.根据权利要求3所述的复方制剂的制备方法，其特征在于挥发油与β-环糊精的用量重量比为1∶4～1∶16。
5.根据权利要求3所述的复方制剂的制备方法，其特征在于将提取的清膏，加辅料，再加入制得的挥发油包合物和辅料，加水，搅匀，灌装，即制得糖浆或口服液制剂。
6.根据权利要求1所述的一种用于治疗暑湿型感冒的复方制剂，其特征在于药材还包括有黄芩、青蒿、紫苏叶，药材金银花、香薷、佩兰、黄芩、青蒿、紫苏叶、豆蔻、大腹皮的重量比7～15∶2～5∶2～5∶3～6∶2～5∶2～5∶2～4∶4～9。
7.根据权利要求6所述的一种用于治疗暑湿型感冒的复方制剂，其特征在于药材还包括有黄芩、青蒿、紫苏叶，药材金银花、香薷、佩兰、黄芩、青蒿、紫苏叶、豆蔻、大腹皮的重量比分别为10∶3∶3∶4∶2∶2∶3∶6。
8.根据权利要求6或7所述的复方制剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
A)药材香薷、佩兰、紫苏叶、豆蔻挥发油的制备：按重量比例称取各药材香薷、佩兰、紫苏叶、豆蔻，加6-10倍水浸泡15-90分钟，用水蒸气蒸馏0.5-6小时，提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合，干燥后备用；
B)药材清膏的制备：将上述提取挥发油后所剩药液药渣与按重量比例称取的药材金银花、大腹皮、黄芩、青蒿合并，加水4～8倍量，浸泡15-90分钟，加水至药材量8-12倍，煎煮30-60分钟；重复上述煎煮1-3次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，浓缩至相对密度在60℃的条件下为1.15～1.20的清膏，干燥后备用；
C)将上述浓缩的清膏与挥发油β-环糊精包合物混匀，得到提取物，即本发明复方制剂的活性成分；
D)上述复方制剂的活性成分，经过常规工序直接或加入药学上接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆、口服液、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、软胶囊、注射剂。
9.根据权利要求8所述的复方制剂的制备方法，其特征在于将提取的清膏，加辅料，再加入制得的挥发油包合物和辅料，加水，搅匀，灌装，即制得糖浆或口服液制剂。
10.根据权利要求8所述的复方制剂的制备方法，其特征在于挥发油与β-环糊精的用量重量比为1∶4～1∶16。
11.根据权利要求1、2、5所述一种治疗暑湿型感冒的中药复方制剂，其特征是每100g提取物中绿原酸中不少于1.0g。
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